一种穿心莲内酯纳米晶体中间体及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是涉及一种穿心莲内酯纳米晶体中间体及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 穿心莲内酯是对诸多感染性疾病有特殊疗效，临床上作为抗病毒首选药，被称为 "天然抗生素"，具有抗菌、消炎、抗病毒、退热、调节免疫功能和抗肿瘤作用，能抑制前列腺 素合成、释放及其致炎活性，主要用于细菌性痢疾、病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性 扁桃体炎等。但穿心莲内酯水溶解度差（22°C条件下69μg/ml)，且稳定性差（pH>12条件 下容易开环、脱水、异构化等），中性PH条件下油水分配系数（LogP)为2. 013,生物利用度 低（口服生物利用度〇· 98% )(魏存芳.穿心莲二萜内酯类化合物的药代动力学研宄.广 州中医药大学硕士学位论文，2009)，所以穿心莲内酯的药理活性并没有得到充分发挥。
[0003] 目前，临床使用的炎琥宁注射剂、穿琥宁注射剂、喜炎平注射剂、莲必治注射剂均 为穿心莲内酯的不同盐类或衍生物制剂，以注射给药应用于临床。虽然穿心莲内酯注射 剂具有分布快，分布广等特点，但随着穿心莲内酯注射剂临床应用的日益广泛，临床顺应性 差，不良反应报道日渐增多，主要有循环系统损害、呼吸系统损害、消化系统损害、血液系统 损害、神经系统损害、肾损害等（曾聪彦，丘凯悦.189例穿琥宁注射剂不良反应文献分析 [J].中国药物警戒.2011 (12) :759-762.贺竞敏，程国印.穿心莲内酯不同盐类注射剂不 良反应分析.中国药业，2011，20(19) :60.王砚，徐艳娇，刘东.278例穿心莲内酯注射剂 不良反应文献分析[J].中国医院药学杂志.2011，31 (08) :701-703.魏兵，李英蛾，朱丽 阳.穿琥宁注射液致儿童血小板减少症5例[J].药物不良反应杂志，2002, 4(6) :405)。
[0004] 此外，穿心莲内酯已开发和正在研发的制剂还有片剂、胶囊、分散片等，已上市穿 心莲内酯片、穿心莲内酯滴丸等制剂。但现有口服常规制剂技术并未显著改善穿心莲内酯 的饱和溶解度或溶出速度，从而相比注射给药途径，穿心莲内酯生物利用度改善依然有限。 也有人将其制备成环糊精包合物，虽然克服了难溶性药物溶解度低的问题，但环糊精包合 物体内代谢缓慢，有严重的肾脏毒性，且成本较高（CN 102343096A)。文献报道的还有将穿 心莲内酯制成固体脂质纳米粒（CN 102716080A);制成固体分散体（CN 101433522A);制成 纳米乳（CN1931130A);制成脂微球（CN 1686108A);制成研磨悬浮液（CN 102614133A)的 方法来改善穿心莲内酯的溶出和吸收，但是需要加入大量的载体材料，制备工艺复杂，且载 药量低、稳定性差，效果均不理想，未见有产品研制成功上市。
[0005] 以上文献与专利所涉及的方法在一定程度上改善了穿心莲内酯的体内吸收，但仍 存在很多问题，如制剂的生物利用度仍然较低、液体制剂稳定性差、制备过程中加入大量的 载体材料或有毒溶剂、制备工艺复杂、成本高等。为了充分发挥穿心莲内酯的药理活性，仍 需要进一步克服现存的问题。
【发明内容】
[0006] 本项发明的目的之一是在于提供一种穿心莲内酯纳米晶体中间体，遇水后可快速 再分散成纳米晶体混悬液，从而显著提高穿心莲内酯的溶解度、溶出速度与生物利用度。由 此提供了下述发明：
[0007] 根据本发明任一项所述的穿心莲内酯纳米晶体中间体，其由有效成分穿心莲内酯 和稳定剂组成。
[0008] 根据本发明任一项所述的穿心莲内酯纳米晶体中间体，其特征在于水中复溶分散 后形成的穿心莲内酯纳米晶体的平均粒径范围为10~1500nm，跨距0. 5~2. 5 ;优选的为 平均粒径范围lOO-lOOOnm，跨距1~2 ;更优选的为平均粒径范围500-700nm，跨距L 2~ 1. 6〇
[0009] 根据本发明任一项所述的穿心莲内酯纳米晶体中间体，其中，穿心莲内酯的含量 为 10% -90% (w/w);优选的为 20% -70% (w/w);更优选的为 30% -50% (w/w)。
[0010] 根据本发明任一项所述的穿心莲内酯纳米晶体中间体，其中，稳定剂的含量为 0· 5% -50% (w/w);优选的为 10% -45% (w/w);更优选的为 15% -30% (w/w)。
[0011] 根据本发明任一项所述的穿心莲内酯纳米晶体中间体，其中，所述的稳定剂包括 稳定剂I，优选地，所述稳定剂还包括稳定剂II，更优选地，所述稳定剂还包括所述稳定剂 III。
[0012] 根据本发明所述的穿心莲内酯纳米晶体中间体，其中，稳定剂I的含量为 1%-30%(￥/\￥)，稳定剂11的含量为1%-30%(￥/\￥)，稳定剂111的含量为10%-70%(￥/\￥); 优选地，稳定剂I的含量为2 % -25% (w/w)，稳定剂II的含量为2 % -25% (w/w)，稳定剂III 的含量为30 %-60 % (w/w);更优选地为稳定剂I的含量为5 %-15 % (w/w)，稳定剂II的含 量为 5 %-15 % (w/w)，稳定剂III的含量为 40 %-60 % (w/w);
[0013] 所述的稳定剂I可为卵磷脂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐温80、去氧胆酸钠、 十二烷基硫酸钠、D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯的任何一种或任意多种混合物；
[0014] 所述的稳定剂II可为聚维酮Κ30、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、明 胶、西黄蓍胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠与微晶纤维素的任何一种或其任意多种混合物；
[0015] 所述的稳定剂III可为蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、麦芽糊精、山梨 醇、聚乙二醇、微粉硅胶中的任何一种或其任意多种混合物；
[0016] 特别优选地，所述稳定剂I为D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，稳定剂II为羧 甲基纤维素钠或微晶纤维素，并且稳定剂III为甘露醇。
[0017] 根据本发明任一项所述穿心莲内酯纳米晶体中间体，其为固体粉末或粒子，在水 中可再分散成纳米晶体混悬液，并可实现穿心莲内酯迅速溶出；
[0018] 取适量穿心莲内酯纳米晶体中间体粉末，分别用双面导电胶粘到样品台上，用 LB-3型粒子溅射仪镀上一层厚1~3nm的金膜，扫描电子显微镜下观察形态，结果见附图 1。由附图1可知穿心莲内酯纳米晶体中间体为固体粉末粒子，颗粒大小均一，呈球状粒子。
[0019] 将穿心莲内酯纳米晶体中间体加入适量水复溶分散后，取一滴滴于覆盖碳膜的铜 网上，室温干燥。透射电子显微镜观察穿心莲内酯纳米晶体的形貌，结果见附图2。由附图 2可知，穿心莲内脂纳米晶体为椭圆或近球形形状，大小均匀。
[0020] 穿心莲内酯纳米晶体中间体的DSC分析：对照：空白铝盘；加热及冷却速率： 10°C /min ;扫描温度：40~260°C ;气氛：N2，分别对穿心莲内酯原料药，稳定剂及其纳米晶 体中间体粉末进行DSC分析，结果见附图3。
[0021] 附图3所示穿心莲内酯原料药、穿心莲内酯纳米晶体中间体、稳定剂的DSC曲线， 结果表明穿心莲内酯原料药显示出明显的晶体熔化特征230°C，出现最强吸收峰；而穿心 莲内酯纳米晶体中间体在230°C呈现出与穿心莲内酯原料药相似的晶体熔化特征，说明穿 心莲内酯纳米晶体与原料药具有相同的晶体结构或晶型结构，仅仅由于粒径减小导致吸热 峰强度变小，穿心莲内酯以纳米晶体状态存在，而不是分子状态或无定型状态。
[0022] 本发明的发明目的之二是提供上述穿心莲内酯纳米晶体中间体的制备方法。
[0023] 实现上述目的的技术方案如下：
[0024] -种穿心莲内酯纳米晶体中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0025] (1)制备初混悬液：将配方量的稳定剂I用水溶解，混合均匀后再加入配方量的 稳定剂II并混合均匀，得到稳定剂溶液；或者将配方量的稳定剂II用水溶解，混合均匀后 再加入配方量的稳定剂I并混合均匀，得到稳定剂溶液；然后，将配方量的穿心莲内酯分 散于稳定剂溶液中，经高速剪切乳化法剪切，转速为：1〇〇〇〇~25000rpm，剪切时间为2~ 15min ;制得平均粒径范围为20~150 μ m的初混悬液；
[0026] (2)制备纳米晶体混悬液：采用低温-高压分级均质法，控制均质温度为4~ 25°C，分别在 200bar，400bar，600bar，800bar 各循环 5 ~30 次；然后 1000 bar ~1500bar 条件下循环20-50次，制得纳米晶体混悬液；
[0027] (3)制备纳米晶体中间体：向上述制备的纳米晶体混悬液中加入配方量的稳定剂 III分散溶解，然后采用喷雾干燥快速固化技术，喷雾干燥热风温度为105~150°C，出风温 度50-80°C，泵的蠕动速度为1~20ml/min，干燥固化即得到纳米晶体中间体粉末。
[0028] 本发明的发明目的之三是提供按上述发明方法制备的穿心莲内酯纳米晶体中间 体在制备用于治疗细菌性痢疾、病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性扁桃体炎等药物中 的应用，即以有效量的穿心莲内酯纳米晶体中间体及可药用载体和/或赋形剂制成用于治 疗细菌性痢疾、病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性扁桃体炎等的药剂，所制成的药剂 可以是任何一种药剂学上所述的剂型，片剂、分散片，胶囊、颗粒剂、混悬剂、干混悬剂、散 剂、吸入剂、冲剂或丸剂。
[0029] 上述穿心莲内酯纳米晶体制剂生物利用度高，与现有技术（固体分散体、微乳、微 丸等）相比，显示出如下的优越性：①药物本体纳米化，药物以纳米晶体状态高度分散，比 表面积大，提高了药物的可润湿性、饱和溶解度及溶出速度；②可增强与生物膜的黏附性， 延长粘附时间和滞留时间，有效地提高药物生物利用度；③制备工艺简单，避免了复杂工 艺，成本低，易于工业化大生产；④不含其他载体材料，使用辅料安全，毒性小。
[0030] 由于纳米晶体混悬液中的穿心莲内酯纳米晶体属于热力学与动力学不稳定体系， 容易沉降、团聚或聚结，且穿心莲内酯易分解、稳定性差无法达到提高其溶解度和生物利用 度的目的。本发明创造性地运用低温-高压分级均质技术与快速固化技术制备固体化形式 的穿心莲内酯纳米晶体，并可克服穿心莲内酯稳定性的瓶颈问题，同时固体化形式的纳米 晶体中间体水化后可再分散成纳米晶体混悬状态，从而可实现纳米化给药的目的，最终提 高其溶解度与生物利用度。
【附图说明】
[0031] 图1为穿心莲内酯纳米晶体中间体粉末粒子的扫描电镜形貌；
[0032] 图2为穿心莲内酯纳米晶体中间体复溶后的混悬液的透射电镜形貌；
[0033] 图3为穿心莲内酯纳米晶体中间体的DSC相变特征图；
[0034] 图4为实施例2中不同粒径范围的穿心莲内酯纳米晶体混悬液溶出度与时间关系 曲线。
【具体实施方式】
[0035] 以下结合具体实施例对本发明的实施方案进行详细描述，仅用