于说明本发明，而 不应作为对本发明权利范围的限制。实施方案中未标注具体条件者，按照常规条件或制造 商建议的条件进行。所用试剂或仪器未标注生产厂商者，均为可以通过市场购买获得的常 规产品。
[0036] 实施例1 :不同平均粒径范围（500nm，600nm，700nm，800nm，900nm)穿心莲内醋纳 米晶体混悬液的制备
[0037] 称取0· 15g的聚乙烯吡咯烷酮-K30 (稳定剂I )加入100mL水溶解，混合均匀 后再加入〇.15g的D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯（稳定剂II )并混合均匀，得到稳定 剂溶液；然后，将〇. 5g的穿心莲内酯分散于稳定剂溶液中，经高速剪切乳化法剪切，转速 为：13000rpm，剪切时间为5min ;制得平均粒径为45 μ m的初混悬液；然后将上述初混悬液 进行高压均质，控制均质温度为l〇°C，分别按下述均质工艺制备不同粒径范围的纳米晶体 混悬液：
[0038] 均质工艺①：先在200bar，400bar，600bar，800bar各均质5次，然后在1000 bar压 力下均质10次，最后在1200bar下均质分别于循环50个循环，制备穿心莲内酯纳米晶体混 悬液，得平均粒径范围在500nm的纳米晶体。
[0039] 均质工艺②：先在200bar，400bar，600bar，800bar各均质5次，然后在1000 bar压 力下均质10次，最后在1200bar下均质分别于循环40个循环，制备穿心莲内酯纳米混悬 液，得平均粒径范围在600nm的纳米晶体。
[0040] 均质工艺③：先在200bar，400bar，600bar，800bar各均质5次，然后在1000 bar压 力下均质10次，最后在1200bar下均质分别于循环30个循环后，制备穿心莲内酯纳米混悬 液，得平均粒径范围在700nm的纳米晶体。
[0041] 均质工艺④：先在200bar，400bar，600bar，800bar各均质5次，然后在1000 bar压 力下均质40个循环后，制备穿心莲内酯纳米混悬液，得平均粒径范围在800nm的纳米晶体。
[0042] 均质工艺⑤：先在200bar，400bar，600bar各均质5次，然后在800bar压力下均质 40个循环后，制备穿心莲内酯纳米晶体混悬液，得平均粒径范围在900nm的纳米晶体混悬 液。
[0043] 实施例2 :不同粒径穿心莲内酯纳米晶体混悬液饱和溶解度的测定
[0044] 溶出度测定采用桨法，以pH 7.4磷酸盐缓冲溶液900mL为溶出介质，转速 IOOr · mirT1，水浴温度37°C，精密移取取上述实例1所制备得的平均粒径为500nm，600nm， 700nm，800nm，900nm 的混悬液各 10ml，混悬液置于溶出杯中 0. 5min，lmin，I. 5min，4min， 6min，10min，20min，30min后取样lmL，经0. 22 μπι微孔滤膜滤过，采用HPLC测定，根据穿心 莲内酯标准曲线为A = 29593C(R2= 0. 9994)，线性范围0. 0456~0. 0912mg/ml，计算其溶 出度，其含量见表1，不同粒径范围的穿心莲内酯纳米晶体混悬液溶出度与时间关系曲线见 附图4。
[0045] 表1不同粒径范围的穿心莲内酯纳米晶体混悬液溶出度比较
[0048] 由体外溶出度研宄实验结果可知，粒径大小对穿心莲内酯的溶出度具有显著影 响。如表1所示，原料药穿心莲内酯30分钟内仅累计溶出35%，而平均粒径为900nm、 800nm、700nm的穿心莲内酯纳米晶体混悬液30分钟内累计溶出达到95%以上。平均粒径 为500nm的穿心莲内醋纳米晶体混悬液在Imin内即可100%完全溶出。可见，纳米晶体粒 径大小的变化能影响溶出速率，且粒径越小，溶出速率越快，进而有利于提高生物利用度。
[0049] 实施例3 :穿心莲内酯纳米晶体中间体粉末的制备
[0050] 实验方法：取依照实施例1实验方法制得的平均粒径为500nm的纳米晶体混悬液 样品，加入LOg乳糖（稳定剂III)分散溶解，然后采用喷雾干燥快速固化技术，喷雾干燥热 风温度为120°C，出风温度60°C，泵的蠕动速度为5ml/min，干燥固化即得到穿心莲内酯纳 米晶体中间体粉末。
[0051] 实施例4:以穿心莲内酯原料药为对照组，进行了动物口服给药体内的生物利用 度研宄实验，考察实例3制备的穿心莲内酯纳米晶体中间体粉末在体内的生物利用度。方 法是将雄性SD大鼠12只，随机分为两组，每组6只，分别灌胃给予穿心莲内酯原料药和穿 心莲内酯纳米晶体中间体分散后的混悬液，定时从眼眶取血，处理后，采用LC-MS法测定穿 心莲内酯的血药浓度，计算药动学参数，结果如表2所示：
[0052] 表2穿心莲内酯纳米晶体中间体大鼠体内的生物利用度实验结果
[0053]
[0054] 结果表明，与穿心连内酯原料药相比，穿心莲内酯纳米晶体中间体粉末组的最大 血药浓度显著增加，达峰时间缩短，药时曲线下面积显著增加，口服生物利用度显著提高。
[0055] 实施例5 :穿心莲内酯纳米晶体中间体在分散片制剂加工中的应用
[0056] 取按照实施例3的方法所制备的纳米晶体中间体粉末，加入Ig助流剂微粉硅胶， 混匀后，过100目筛，粉末直接压片法压制成型得纳米晶体分散片，硬度为4. 5kg，水中可快 速均匀分散，可显著改善穿心莲内酯的体外溶出度，与压片前穿心莲内酯纳米晶体中间体 的溶出度相同。处方量如下：
[0057] 穿心莲内酯： 100g; 甘露醇： 200g; 微晶纤维素： 100g; 聚乙烯吡咯烷酮-K30: 50g； D-ot-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯：3g; 微粉硅胶： Ig
[0058] 尽管本发明的【具体实施方式】已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根 据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保 护范围之内。本发明的全部范围由所附专利要求及其任何等同物给出。
【主权项】
1. 一种穿心莲内酯纳米晶体中间体，其特征在于：其为纳米晶体固体粉末或粒子，由 有效成分穿心莲内酯和稳定剂组成；其遇水复溶后可形成粒径均一的纳米晶体混悬液，水 中复溶分散后穿心莲内酯纳米晶体的平均粒径范围为10~1500nm，跨距0. 5~2. 5 ;优选 的为100~lOOOnm，跨距1~2 ;更优选的为500~700nm，跨距L 2~L 6。2. 根据权利要求1所述的穿心莲内酯纳米晶体中间体，其特征在于：穿心莲内酯的质 量含量为10% -90% ;优选的为20% -70% ;更优选的为30% -50% ;稳定剂的质量含量为 0? 5% -50% ;优选的为10% -45% ;更优选的为15% -30%。3. 根据权利要求1所述的穿心莲内酯纳米晶体中间体，其特征在于：所述的稳定剂包 括稳定剂I，优选地，所述稳定剂还包括稳定剂II，更优选地，所述稳定剂还包括所述稳定 剂III ;所述的稳定剂I可为卵磷脂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐温80、去氧胆酸钠、十二 烷基硫酸钠、D-a生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯的任何一种或任意多种混合物；所述的稳 定剂II可为聚维酮K30、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、明胶、西黄蓍胶、聚乙烯 醇、羧甲基纤维素钠与微晶纤维素的任何一种或其任意多种混合物；稳定剂III可为蔗糖、乳 糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、麦芽糊精、山梨醇、聚乙二醇、微粉硅胶中的任何一种 或其任意多种混合物；特别优选地，所述稳定剂I为D-a生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯， 稳定剂II为羧甲基纤维素钠/微晶纤维素，并且稳定剂III为甘露醇。4. 根据权利要求3所述的穿心莲内酯纳米晶体中间体，其特征在于：所述的稳定剂 I的质量含量为1% -30%，稳定剂II的质量含量为1% -30%，稳定剂III的质量含量为 10% -70% ;优选地，稳定剂I的质量含量为2% -25%，稳定剂II的质量含量为2% -25%， 稳定剂III的质量含量为30% -60% ;更优选地为稳定剂I的质量含量为5% -15%，稳定剂 II的质量含量为5% -15%，稳定剂III的质量含量为40% -60%。5. 根据权利要求1至4中任一项所述穿心莲内酯纳米晶体中间体，其特征在于：制备 方法为： (1) 制备初混悬液：将配方量的稳定剂I用水溶解，混合均匀后再加入配方量的稳定 剂II并混合均匀，得到稳定剂溶液；或者将配方量的稳定剂II用水溶解，混合均匀后再加入 配方量的稳定剂I并混合均匀，得到稳定剂溶液；然后，将配方量的穿心莲内酯分散于稳定 剂溶液中，经高速剪切乳化法剪切，转速为：10000~25000rpm，剪切时间为2~15min ;制 得平均粒径范围为20~150 ym的初混悬液； (2) 制备纳米晶体混悬液：采用低温-高压分级均质法，控制均质温度为4~25°C，分 别在 200bar，400bar，600bar，800bar 各循环 5 ~30 次；然后 1000 bar ~1500bar 条件下循 环20_50次，制得纳米晶体混悬液； (3) 制备纳米晶体中间体：向上述制备的纳米晶体混悬液中加入配方量的稳定剂III 分散溶解，然后采用喷雾干燥快速固化技术，喷雾干燥热风温度为105~150°C，出风温度 50-80°C，泵的懦动速度为1~20ml/min，干燥固化即得到纳米晶体中间体粉末。6. 根据权利要求5中所述的穿心莲内酯纳米晶体中间体，其特征在于：可应用于治疗 细菌性痢疾、病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性扁桃体炎等药物中。7. -种治疗细菌性痢疾、病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性扁桃体炎等的药物， 其特征在于：其是含有有效量的权利要求6所述的穿心莲内酯纳米晶体中间体及可药用载 体和/或赋形剂的剂型。8.根据权利要求7所述的治疗细菌性痢疾、病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、急性 扁桃体炎等的药物，其特征在于：所述的剂型是片剂、分散片，胶囊、颗粒剂、混悬剂、干混悬 剂、散剂、吸入剂、冲剂或丸剂。
【专利摘要】本发明属于药物制剂领域，该发明涉及一种穿心莲内酯纳米晶体中间体及其制备方法。本发明的穿心莲内酯纳米晶体中间体遇水后可快速分散成纳米状态，显著提高穿心莲内酯的溶解度、溶出速度与生物利用度；并可进一步加工成含有该纳米晶体中间体的制剂剂型，遇水能(崩解)分散成纳米晶体，增强了药物的稳定性并且提高了药效。本发明制备工艺简单，不使用有毒溶剂，成本低，易于工业化，具有很好的应用前景。
【IPC分类】A61P11/00, A61K9/14, A61K47/26, A61P31/04, A61K47/34, A61K47/38, A61P31/12, A61K31/365, A61P11/04, A61P1/12
【公开号】CN104983688
【申请号】CN201510429953
【发明人】岳鹏飞, 杨明, 但济修, 郑琴, 伍振峰, 胡鹏翼, 王雅琪
【申请人】江西中医药大学
【公开日】2015年10月21日
【申请日】2015年7月21日