一种奥硝唑输液制剂及其制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药用制剂领域，具体涉及一种奥硝唑输液制剂及其制备工艺。
【背景技术】
[0002] 奥硝唑为新一代硝基咪唑类抗感染药物，在临床上主要用于敏感厌氧菌引起的多 种感染疾病，以及用于治疗消化系统严重阿米巴虫病。目前国内已上市的奥硝唑制剂主 要有奥硝唑片、奥硝唑水针（51111、1〇1111)、奥硝唑冻干粉针（〇.250、奥硝唑氯化钠注射液 (100ml:0. 25g、100ml:0. 5g、250ml:0. 2g)、奥硝挫葡萄糖注射液（100ml:0. 5g)等，其中奥 硝唑注射剂特别是方便临床用药的奥硝唑输液制剂，占据了临床用药的大部分比例。
[0003] 中国药典2010年版第二增补本首次收录了奥硝唑原料药、奥硝唑葡萄糖注射液、 奥硝唑注射液、奥硝唑片等多种剂型，为奥硝唑及其制剂的质量控制标准提供了强制的法 规依据。因奥硝唑本身化学性质决定，在药物质量控制上仍存在着诸多不足。尤其对奥硝 唑输液制剂来说，奥硝唑易发生水解反应产生较大含量杂质奥硝唑二醇的问题一直存在， 造成奥硝唑输液制剂生产技术和质量控制难度较大。
[0004] 围绕奥硝唑注射剂及制备方法，相继有专利、文献报道。例如专利文献 CN103239392A公开了一种奥硝唑唑注射剂及其制备方法，添加适量的苹果酸作为助溶剂， 得到一种稳定的、不易结晶的奥硝唑注射剂；专利文献CN102743332A公开了一种非PVC软 袋包装的奥硝唑氯化钠注射液及其制备方法，通过尽量缩短产品灭菌过程中与高温接触的 时间减少降解，使得奥硝唑有关物质降低到了 〇. 64% ;专利文献CN102813622A公开的技术 方案，采用降低药物pH值至3. 1~3. 4的方法，达到奥硝唑灭菌后有关物质含量较低的效 果；还有专利文献CN104127410A、CN102552127A、CN104127379A等，从添加不同比例的乙 醇、丙二醇等有机溶剂方面，优化奥硝唑注射剂生产工艺，提高其质量控制水平，取得了一 定价值的有益效果。蔡春阳等在"奥硝唑输液的制备工艺研宄"（安徽医药，2012, 12(10)) 中的研宄表明，控制奥硝唑输液的pH值约为3. 3，同时控制药物溶解、配制温度在45°C以 下，能够保证奥硝唑输液耐受115°C、30min灭菌，灭菌后有关物质约为0. 69% ;段艳冰等在 "pH值对奥硝唑注射液灭菌稳定性的影响"（医学综述，2010, 16(19))的研宄中，对国内市 售的奥硝唑输液的pH值进行了检测，pH值均在3. 5左右，且其不同pH值奥硝唑输液灭菌 试验表明，PH值高于4. 0的样品灭菌后降解幅度较大，有关物质均超出了标准规定。
[0005] 如上专利文献均是从添加新型的溶剂、降低药物pH值或减少药物与高温接触的 时间方面优化产品，以减少奥硝唑的水解反应程度。可是，这些方法均存在各自的不足：
[0006] (1)苹果酸作助溶剂，目前国内一直无药用级的苹果酸获得国家食品药品管理部 门的批准，药品企业使用苹果酸做为药用辅料时，必需对其生产工艺、质量控制有全面的了 解，制定严格的企业内控标准，并建立完整的质量评估体系。尽管如此，因苹果酸为采用发 酵法生产的有机酸，极易引入不明杂质，质量控制不易把握，苹果酸用于注射剂辅料，相对 普通药用级辅料的风险性更大。另一方面，苹果酸价格较高，在奥硝唑氯化钠注射液生产时 用量较大，造成药物成本升高。
[0007] (2)通过缩短药物灭菌时与高温的接触时间来减少降解的技术方案，在实际生产 中，需要提高灭菌设备在降温速率方面的性能要求，一方面需要增加大幅度灭菌工序的电 力、水、蒸汽、冷却水等的能源消耗，另一方面因目前工业生产用的灭菌设备均为全自动化 程序控制，人为的提高其降温速率的性能，需要大量人工操作，提高劳动强度的同时，显著 降低了生产效率，不适宜大批量的药物生产。
[0008] (3)其它专利文献中提到的降低药物pH值，或者使用不同比例的乙醇、丙二醇等 辅料，能够一定程度上减少奥硝唑水解反应的发生，但是多采用115°C 30min灭菌工艺，灭 菌值不大于8,灭菌R)值较低，用药安全性难以保障；且降低pH值、使用乙醇、丙二醇等 辅料均不可避免增加药物应用时对血管的刺激性，用药不良反应增加。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是提供一种奥硝唑输液制剂，解决奥硝唑输液制剂在配制及灭菌过 程中的水解问题；本发明同时提供其制备方法。
[0010] 本发明所述的奥硝唑输液制剂，含有盐酸半胱氨酸稳定剂。
[0011] 其中，优选的技术方案如下：
[0012] 所述的盐酸半胱氨酸在奥硝唑输液制剂中的质量-体积浓度为0.02~ 0.06kg/1000L〇
[0013] 所述的奥硝唑为外消旋体或左消旋体。
[0014] 本发明奥硝唑输液制剂配方可以有以下两种：
[0015] (1)以奥硝唑输液制剂1000L计，奥硝唑输液制剂各组分的用量如下：
[0016] 等渗调节剂氯化钠 9.0kg 10wt%的稀盐酸 400~IlOOml 盐酸半胱氨酸 0.02~0.06kg 奥硝唑 2.0~5.Okg 活性炭 0.1kg 注射用水 余量。
[0017] (2)以奥硝唑输液制剂1000L计，奥硝唑输液制剂各组分的用量如下：
[0018] 等渗调节剂葡萄糖 50,0kg I Owt%的稀故酸 400~11 OOm I 盐酸半胱氨酸 0.02~0.06kg 奥硝唑 2.0~5.Okg 活性炭 O.ikg 注射用水 余量。
[0019] 所述的奥硝唑输液制剂的制备工艺是先加入处方量的注射用水，再加入处方量的 等渗调节剂，然后加入处方量的IOwt%稀盐酸和盐酸半胱氨酸，最后加入处方量的奥硝唑 及活性炭。
[0020] 具体的制备工艺按照以下进行，以奥硝唑输液制剂1000L计，包括以下步骤：
[0021] (1)加入注射用水，加入等渗调节剂氯化钠9. Okg或者葡萄糖50.0 kg ;
[0022] (2)加入IOwt %的稀盐酸400~IlOOml，调节pH值为3. 0~3. 5 ;
[0023] (3)加入0· 02~0· 06kg的盐酸半胱氨酸；
[0024] (4)升温至40~50 °C，加入2. 0~5. Okg奥硝唑；
[0025] (5)加入活性炭0. 1kg，加入注射用水定量至1000L，搅拌吸附10~15min，依次经 三级过滤器过滤，灌封至玻璃瓶、非PVC袋或聚丙烯输液袋中。所述的奥硝唑输液制剂经 121°C高压水浴灭菌10~15min。
[0026] 本发明中：
[0027] 1、配制开始必需一次性加入配制量95%~100%的注射用水，目的在于防止药液 冷却、投料结束后，再次补加高温注射用水导致药液温度升高，引起药物降解。
[0028] 2、加入注射用水后，随后加入处方量的等渗调节剂，再加入适量的10wt%的稀盐 酸；每1000L配制批量加入IOwt %的稀盐酸量为400~1100ml，根据药物的制备规格不同， 分别优选为500ml、700ml、1000ml，目的在于调节药液pH值在3. 0~3. 5之间，为后续步骤 中盐酸半胱氨酸和奥硝唑的投料提供稳定的酸性系统。
[0029] 3、奥硝唑投料前，必需控制药液温度在40°C~50°C，优选45°C，以保证奥硝唑投 料后快速溶解、且保持奥硝唑和盐酸半胱氨酸的稳定性。
[0030] 4、每1000L配制批量加入盐酸半胱氨酸的量为0. 02~0. 06kg，优选为0. 04kg ;根 据药物的制备规格不同，每1000L配制批量加入奥硝唑的量2kg、2. 5kg、5. 0kg。如此，在固 定的稀盐酸、盐酸半胱氨酸加入量下，能够保证奥硝唑投料后药液pH值至合适范围。
[0031] 5、每1000L配制批量加入活性炭的量为0. 1kg，搅拌吸附10~15min，依次经三级 过滤器过滤，灌封至玻璃瓶、非PVC袋或聚丙烯输液袋中。
[0032] 6、灌封后，瓶装或袋装产品经121°C高压水浴灭菌10~15min，优选121°C，12min。
[0033] 本发明从奥硝唑水解反应的机理出发，奥硝唑首先分子内亲核生成少量的奥硝唑 环氧化物，在碱性条件下，奥硝唑环氧化物迅速开环，生成奥硝唑二醇。在碱性条件下，第二 步反应的迅速进行，促进奥硝唑两步反应的持续发生。水解反应式如下：
[0035] 实验发现，在弱酸性条件下，奥硝唑输液中加入少量的盐酸半胱氨酸，可以有效地 减少奥硝唑水解生成奥硝唑二醇的反应。盐酸半胱氨酸为酸性氨基酸，1 %盐酸半胱氨酸水 溶液PH值为1. 5~2. 0,在中性条件或碱性条件下极易被氧化，因此一般作为注射剂中的抗 氧剂使用。本发明采用盐酸半胱氨酸作为稳定剂，抑制了奥硝唑碱性水解反应的发生。
[0036] 本发明中，奥硝唑水解生成奥硝唑二醇含量的多少，还与以下几个方面有密切关 系：
[0037] (1)奥硝唑投料前不调节pH值至弱酸性，导致投料后即迅速生成向奥硝唑二醇。 而先调节pH值至弱酸性再投奥硝唑，可减少奥硝唑二醇的生成；
[0038] (2)奥硝唑溶解度较低，40°C以下投料导致溶解时间长，配制总时间延长，相当于 增加了配制阶段水解反应发生的时间，不利于奥硝唑二醇的控制；
[0039] (3)奥硝唑熔点为85°C较低，70°C以上投料易结团，反而不利于提高溶解速度，也 不利于奥硝唑的稳定性；
[0040] (4)盐酸半胱氨酸中性和碱性条件下易氧化，经试验对比，在弱酸性条件投料盐酸 半胱氨酸，能够最佳地发挥其稳定剂的效果；
[0041] (5)奥硝唑投料后，药液的pH值会升高，且不同处方量的奥硝唑导致的pH值升高 幅度不相同。经验证，pH值在3. 0~3. 5下，投入不同处方量的奥硝挫，pH值升高至3. 5~ 4. 0,恰好符合弱酸性条件，利于盐酸半胱氨酸发挥稳定剂的作用。
[0042] 本发明的有益效果如下：
[0043] (1)能够控制降解杂质奥硝唑二醇的含量在0. 3%以下，使奥硝唑输液耐受121°C 高温灭菌工艺，Ftl值不低于10,极大了提高了产品质量，保证了药物临床应用的安全性；
[0044] (2)能够控制药物的pH值在3. 5~4. 0之间，较已上市产品提高了产品pH值，减 少对血管的刺激性；
[0045] (3)盐酸半胱氨酸是注射剂更常用的药用辅料，且半胱氨酸是人体内正常存在的 氨基酸，作为药用辅料完全无毒性。同苹果酸、乙醇、