一种放化疗增敏剂——甘氨双唑酸葡甲胺盐及其制法和用途的制作方法

专利名称：一种放化疗增敏剂——甘氨双唑酸葡甲胺盐及其制法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种放化疗增敏剂——甘氨双唑酸的葡甲胺加成盐的化合物及其制法和用途.
背景技术：
放射和化学治疗是肿瘤病治疗中的重要方法，放化疗效果的好坏直接影响着患者的康复和生存期，影响放射和化学治疗的疗效的因素很多，其中一个重要原因是肿瘤组织中含有10～50％的乏氧细胞，这些乏氧细胞对射线和化疗药物的耐受性比肿瘤中的有氧细胞和正常细胞强大约3倍，对射线及化疗药物有明显抗拒作用，因此，在常规放化疗剂量治疗时，乏氧细胞不能被有效杀死而成为肿瘤转移和存活的“避护所”，这是肿瘤放化疗效果不理想的主要原因，也是导致或加速导致肿瘤转移和复发的根源.放化疗增敏剂就是这样一种化学物质，它能增强射线和化疗药物对肿瘤的乏氧细胞的杀灭作用，而对有氧的正常组织一般损伤较小。
中国发明专利号89102182.5公开了一种放化疗增敏剂——甲硝唑氨酸的制备方法，采用氨三乙酸与甲硝唑在一定条件和环境下进行双酯化反应而生成。由于甲硝唑氨酸(又称作甘氨双唑酸)的水溶性差，在药物制备和应用上十分不便，为了提高其水溶性，临床上采用甲硝唑氨酸的钠盐应用于临床治疗，甲硝唑氨酸钠(CMNa)又称作甘氨双唑钠，其注射剂已由国家食品药品监督管理局批准上市，甘氨双唑钠的化学名为N，N-双[(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-乙氧羰甲基]甘氨酸钠，其分子结构如下
注射用甘氨双唑钠是创新的硝基咪唑类放、化疗增敏剂类药物，对乏氧细胞有确切的放射增敏效果，甘氨双唑酸的亲电子基团能捕获肿瘤细胞受损靶分子(核酸和蛋白质)上的电子，使其形成阳离子自由基，固定损伤，加速肿瘤细胞死亡，另外，还能抑制DNA修复酶，特别是聚合酶β，抑制肿瘤细胞潜在致死性损伤修复(PLDR)和亚致死性损伤修复(SLDR)，彻底杀灭照射后的肿瘤细胞，减少肿瘤的复发和转移。已批准上市的注射用甘氨双唑钠使用时用生理盐水溶解后静脉滴注，其在体内的代谢主产物为甲硝唑，但是应当注意，甲硝唑在钠盐摄入量过多的情况下会引起钠潴留而引起体内电解质代谢紊乱，甘氨双唑钠本身即是钠盐结构，而且使用时又需要用生理盐水溶解，这就有可能在使用甘氨双唑钠时产生某些潜在的、不可预见的副作用。
本发明的目的是提供一种能增加肿瘤乏氧细胞对放、化疗的敏感度，增加放化疗对其杀灭作用的化学药物，这种药物不仅具有较好的水溶性，而且属于甘氨双唑酸的非金属盐结构，避免了使用药物时过多摄入钠而产生的某些副作用。

发明内容
本发明所涉及的放化疗增敏剂是甘氨双唑酸的葡甲胺盐衍生物——甘氨双唑酸葡甲胺盐，以及甘氨双唑酸葡甲胺盐的制备方法和用途.
有关葡甲胺的情况葡甲胺化学名为1-脱氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇，分子式C7H17NO5，葡甲胺分子中存在有碱性基团，是一种安全无毒的游离碱类化合物，在医药工业中常用作助溶剂，其水溶液呈碱性，在多种药物处方中均作为辅助药物添加，而且葡甲胺还具有良好的解毒功能的药理作用.在药物中，葡甲胺常和胆影酸、泛影酸、异泛影酸、钆喷酸等化合物结合成加成盐形式，制成造影剂胆影葡胺、泛影葡胺、碘他拉葡胺、钆喷酸双葡胺等，用于对X射线和磁共振成像时加强显影主药物对电磁波的敏感.
甘氨双唑酸分子结构中存在有酸性中心，本发明人创造性地将甘氨双唑酸与具有碱性基团的葡甲胺结合而制成甘氨双唑酸葡甲胺盐，甘氨双唑酸葡甲胺盐的结构式如下 分子式为[C18H23N7O10].a[C7H17NO5]，其中a是与甘氨双唑酸成盐的葡甲胺的分子数，亦即甘氨双唑酸葡甲胺盐中两个活性中心葡甲胺与甘氨双唑酸的摩尔数之比，a的取值范围为0.01～50，a的值可以是小数，也可以是整数。在制备时，控制甘氨双唑酸和葡甲胺的投料反应量，可控制a的值不同，制得不同成盐比例的甘氨双唑酸葡甲胺盐。
特别的，由于甘氨双唑酸分子中只有一个-COOH的酸性基团，葡甲胺分子中也只有一个-NH-基的碱性基团，因此甘氨双唑酸与葡甲胺更容易以1∶1的分子数配比成盐，即a＝1时的成盐形式，这时其分子结构式如下(见下页)
由于基团之间会发生电荷转移，上面的分子结构式还可以表示为 本发明的甘氨双唑酸葡甲胺盐属于复合盐结构，其制备方法是将甘氨双唑酸与葡甲胺在合适的溶剂中充分混合，使甘氨双唑酸与葡甲胺在液体环境中接触而成盐，再将溶剂通过过滤或蒸发或冷冻干燥等方法而除去，即得到固体形态的甘氨双唑酸葡甲胺盐。在制备时，调控甘氨双唑酸和葡甲胺的投料反应量及操作方法，可制得不同成盐比例的甘氨双唑酸葡甲胺盐。
另外，本发明领域内的技术人员可以理解到，本发明的甘氨双唑酸葡甲胺盐在结晶过程中，为保持特有的晶体结构，会含有结晶水，因此，本发明的甘氨双唑酸葡甲胺盐还包括其结晶水合物。
至于甘氨双唑酸的制备方法，专利号为89102182.5的专利文献提供了一种简便的合成方法以吡啶为溶剂，以醋酸酐为脱水剂使氨三乙酸脱水生成中间产物氨三乙酸酐，氨三乙酸酐再与甲硝羟乙唑进行酯化反应生成甘氨双唑酸。为了规避该专利所保护的制备方法，本发明采用对脱水和酯化反应具有催化作用的二甲基甲酰胺为溶剂载体进行反应合成甘氨双唑酸，简要如下在二甲基甲酰胺液体的存在下，乙酸酐和氨三乙酸加热反应，使氨三乙酸脱水成氨三乙酸酐，氨三乙酸酐进一步与甲硝唑进化酯化反应，即生成甘氨双唑酸，精制纯化即得纯品的甘氨双唑酸固体。
本发明甘氨双唑酸葡甲胺盐对特定肿瘤乏氧细胞损伤修复的阻断作用，可用于放射治疗和化学治疗中作增敏剂。
本发明甘氨双唑酸葡甲胺用于制备肿瘤放射治疗和化学治疗中作增敏剂的药物，采用恰当的药用辅料和制备方法，可制成任何药物上可以接受的药物剂型，包括注射使用的注射液、注射用粉针剂；口服使用的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液体剂；外用的乳液、膏霜剂；经口腔或舌下给药的口含片剂等.在上述制剂中，还包括通过使用或不使用器械，或者通过其它载体制成强化或延迟药物作用，达到即释或缓释的目的，还包括使药物在人体特定部位吸收的制剂或使用方法，如在十二指肠、肠、胃等部位的吸收.
本发明甘氨双唑酸葡甲胺盐的积极效果是，为甘氨双唑酸在药物上的应用提供了新的化合物形式，开拓了甘氨双唑酸的应用范围；而且甘氨双唑酸葡甲胺盐的水溶性较好，作为肿瘤放化疗增敏剂使用更方便；再者，甘氨双唑酸葡甲胺盐属于非钠离子盐，避免了由于过量钠的摄入而引起钠潴留使体内电解质代谢紊乱等不良反应的发生；另外，葡甲胺还可能在某种程度上能够促进甘氨双唑酸使肿瘤乏氧细胞对射线的敏感性，有一定的药效促进作用；还有，葡甲胺有一定的解毒作用，还能够减轻放化疗药物对身体的损害作用.
具体实施例方式
通过对甘氨双唑酸葡甲胺(1∶1成盐结构)的制备及其药物制剂来进一步说明本发明，但并不表示实施例对本发明的限制.
实施例一甘氨双唑酸的制备
1.氨三乙酸脱水成酐取1mol氨三乙酸，于2000ml三口反应瓶中在1000ml二甲基甲酰胺为溶剂载体进行反应，在适量乙酸酐的存在下，于30～50℃渐调控温度下搅拌反应约5小时，使氨三乙酸脱水成氨三乙酸酐。
2.与甲硝唑酯化反应在上述混合液中加入1.7mol的甲硝唑，于40～45℃搅拌反应4～6小时，使氨三乙酸酐与甲硝唑进行酯化反应。
3.精制除去2中液体成份，得到含甘氨双唑酸粗品的混合物，用蒸馏水调制成混悬液，调节pH值约3.8使甘氨双唑酸析出后过滤，水清洗滤饼数次后用乙醇溶解，脱色，过滤后将母液置冰箱使甘氨双唑酸沉淀，过滤后烘干即制得甘氨双唑酸精品。
实施例二甘氨双唑酸葡胺的制备方法一.取按上面方法制备的甘氨双唑酸0.5mol溶解于600ml药用乙醇中，另取0.5mol葡甲胺用适量乙醇调制成混悬液，或用适量蒸馏水溶解后滴注至甘氨双唑酸的乙醇溶液中，于35℃保温搅拌30min后逐渐降至室温，料液静置于冰箱过夜后抽滤，清洗滤饼后真空干燥即得甘氨双唑酸葡甲胺盐(1∶1)，亦可称为甘氨双唑葡胺。
方法二.取甘氨双唑酸0.5mol，用少量乙醇浸润后加入1200ml蒸馏水调制成混悬液状态，搅拌。另取0.5mol葡甲胺用适量蒸馏水溶解后缓慢加入甘氨双唑酸的水混悬液中，升温搅拌至甘氨双唑酸全部溶解呈澄清溶液，降温并将料液置于冰箱冷却使结晶析出后抽滤，清洗滤饼后真空干燥即得甘氨双唑葡胺。
实施例三甘氨双唑葡胺冻干粉针剂的制备取蒸馏水适量加热至40℃左右，加入适量冻干赋形剂甘露醇和甘氨双唑葡胺300克，搅拌至全部溶解，加入针用活性炭混匀后静置15分钟，滤除活性炭后调节溶液pH值约7.5，微孔滤膜滤过，分装至1000瓶西林瓶内，移入冷冻干燥仪按冷冻干燥制备工艺进行冻干，即制得注射用甘氨双唑葡胺冻干粉针剂，每瓶含甘氨双唑葡胺300mg。
权利要求
1.甘氨双唑酸与葡甲胺的加成盐化合物。
2.根据权利要求1所述的甘氨双唑酸葡甲胺盐，其特征是具有以下分子结构式 其中a是与甘氨双唑酸成盐的葡甲胺的分子数，a的取值范围为0.01～50。
3.根据权利要求1所述的甘氨双唑酸葡甲胺盐，其特征是甘氨双唑酸与葡甲胺以1∶1的分子数配合成盐，其分子结构式如下
4.根据权利要求1至3中任何一项所述的甘氨双唑酸葡甲胺盐，其特征是甘氨双唑酸葡甲胺盐还包括其结晶水合物。
5.根据权利要求1至3中任何一项所述的甘氨双唑酸葡甲胺盐，其制备方法包括使甘氨双唑酸和葡甲胺在液体环境中接触。
6.甘氨双唑酸葡甲胺盐用于放射治疗和化学治疗中作增敏剂使用的用途。
7.根据权利要求5所述的药物，其特征是采用恰当的药用辅料和制备方法，可制成任何药物上可以接受的药物剂型。
全文摘要
本发明涉及一种放化疗增敏剂——甘氨双唑酸的葡甲胺加成盐化合物及其制法和用途。甘氨双唑酸葡甲胺盐属于甘氨双唑酸的非金属盐化合物，其制备方法是使甘氨双唑酸与葡甲胺在液体环境中充分混合接触而成盐。本发明甘氨双唑酸葡甲胺盐具有较好的水溶性，为甘氨双唑酸在药物上的应用提供了新的化合物形式，开拓了甘氨双唑酸的应用范围，促进了甘氨双唑酸的药用效果。
文档编号C07D233/00GK1580048SQ20041004449
公开日2005年2月16日 申请日期2004年5月15日 优先权日2004年5月15日
发明者杨喜鸿 申请人:杨喜鸿