专利名称：川芎嗪的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的制备方法，特别涉及一种产率高的川芎嗪的制备方法。
背景技术：
川芎嗪(Ligustrazine)是从伞形科嵩本属植物的根茎中分离提纯出来的一种生物碱单体，化学名称为2，3，5，6-四甲基吡嗪，简称四甲基吡嗪(Tetramethyl Pyrazine TMP)。它具有降压、扩张血管溶栓作用，临床主要用于治疗缺血性心脑血管疾病，如心脑血管病变，脑栓塞、冠心病、心绞痛、脉管炎、慢性肺心病、慢性肾功能衰竭等。近年发现具有钙离子阻滞作用，有化疗增敏逆转肿瘤细胞多药耐药作用。
川芎嗪为无色针状结晶，分子量138.20。mp80～82℃，沸点190℃，密度1.080g/cm3。具特殊芳香气味，有吸湿性，易升华。易溶于热水、石油醚，溶于氯仿，稀盐酸，微溶于乙醚，不溶于冷水。其结构式为 六十年代初，Kosuqe等曾从枯草杆菌的代谢产物中分离出川芎嗪，随后又从波斯树脂、发酵的大豆、可可豆、烟草中分离出川芎嗪，并在生长在尼日利亚的大戟科植物西非痛风麻疯树的茎中也分离出了川芎嗪。我国主要是从川芎中提取分离。上述川芎嗪的提取过程繁琐、耗时，且需耗费大量的有机溶剂，在排放物中残留大量的有机溶剂，对环境污染大。由于川芎嗪熔点低，容易挥发，常压蒸馏也会随水蒸气馏出，因此生产成本高，产率低。1976年，北京制药工业研究所关于川芎I号硷鉴定会资料介绍采用丁酮经两步合成得川芎嗪三水合物，产率为19％左右；1980年无锡第五制药厂赵剑华关于川芎嗪合成方法改进的报道，其产率为28％～30％。
发明内容
本发明的目的是提供一种川芎嗪的制备方法。本发明方法生产川芎嗪的产率高。制备过程中有机溶剂使用量少，利于环保，并且有成本低，操作简单的优点。
实现本发明的技术方案是以3-羟基-2-丁酮(别名乙偶姻)和乙酸铵为原料，加入乙醇，通入氮气，在热浴中搅拌5～8小时，热浴的温度为79～89℃。空气或氧气条件下再搅拌12小时。加入氧化剂，其重量比为氧化剂∶3-羟基-2-丁酮＝0.5～1∶1，搅拌1～2小时，氧化剂为二氧化锰或氧化铜。过滤除去剩余氧化剂。减压蒸馏得到针晶川芎嗪，减压蒸馏的条件是压力为0.072Mp～0.0775Mp，温度为32℃～20℃制备反应的过程为 热浴可以采用油浴或水浴，在热浴的温度为79～89℃条件下，均可达到本发明效果。
本发明方法有以下优点用乙醇做溶剂，在氮气条件下合成制备川芎嗪，其中通入氮气可避免乙偶姻在加热条件下被空气中的氧气氧化。在热浴的温度79～89℃下，搅拌5～8小时，使3-羟基-2-丁酮(乙偶姻)与乙酸铵反应更加充分。
在空气或氧气条件下搅拌，使氧气氧化C8H14N2生成川芎嗪，加入氧化剂可以使氧化反应彻底。
控制减压蒸馏的条件为压力0.072Mp～0.0775Mp，温度32℃～20℃，可以能避免川芎嗪的馏失，保证川芎嗪的产率为72％左右。
本发明与其它制备川芎嗪方法相比较产率高，且制备过程中的有机物反应完全，排放物中有机物残留小，利于环保。采用常规的试剂和生产设备即可制备川芎嗪，因此本发明有生产成本低，操作简单的优点，并且为工业化生产的高产率提供了可靠的途径。
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
图1为用本发明方法制备的川芎嗪的核磁共振氢谱图；图2为用本发明方法制备的川芎嗪的核磁共振炭谱图。
具体实施例方式
所用试剂3-羟基-2-丁酮采用大连金菊香料有限公司生产的同名产品；盐酸、液溴、氢氧化钠、正己烷、乙酸铵、乙醇、乙酸乙脂、二氧化锰、无水硫酸钠等均采用市售的同名分析纯产品；川芎粉采用四川省中药饮片有限责任公司生产的同名产品。
实施例1在500ml圆底烧瓶中加入0.57mol的3-羟基-2-丁酮50g，150ml乙醇和0.54mol的乙酸铵35.78g，通入氮气，79～89℃热油浴，磁力搅拌时间5～8小时。搅拌结束后，再敞口或在氧气条件下磁力搅拌12小时。加入0.36mol二氧化锰31.45g，磁力搅拌1～2小时，待反应完全后，用布氏漏斗减压抽滤剩余二氧化锰，在压力为0.072Mp～0.0775Mp，温度为32℃～20℃条件下减压蒸馏，减压蒸馏收取川芎嗪针晶29.12g。用乙酸乙脂50ml和6克活性炭重减压蒸馏，减压蒸馏的条件同前述，烘干，共收到0.21mol的川芎嗪28.32g，其产率为72.50％。
以3-羟基-2-丁酮和乙酸铵为原料，以二氧化锰为氧化剂反应合成川芎嗪，其反应过程为 取上述制备方法所得川芎嗪针晶0.1g，加2ml乙酸乙酯溶解，在薄层硅胶G板上点样。以川芎粉末1g，加乙醚20ml，加热回流1小时，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯2ml溶解，得到的提取物川芎嗪溶液作为对照溶液。照薄层色谱法吸取上述两种溶液各1～2微升，分别点于同一硅胶G(20×100mm薄层板，1053339)以正己烷-乙酸乙酯(9∶1)为展开剂，展开取出晾干，溶剂前沿是2.9cm，喷以改良碘化铋钾试液，置紫外灯下(365nm)检视。在薄层板1.5cm处出现共同的绿色荧光斑点，样品无杂点。计算Rf＝0.362，证实所得川芎嗪针晶与对照药材川芎粉提取物结构成分位移值完全相同。
上述制备方法的川芎嗪针晶经WRR熔点仪测定，其熔点是80.6～80.8℃，与川芎嗪mp80～82℃一致。
取上述制备方法所得的川芎嗪针晶10mg，加入氘代氯仿，用核磁共振氢谱和炭谱检测，图谱显示1HNMR(CDCl3.400MHz)δppm2.470(s，12H，-CH3)，13CNMR(CDCl3.400MHz)δ ppm21.296，148.175，所得川芎嗪针晶结构的图谱与川芎嗪结构的图谱一致。
实施例2本发明还可以酮类如丁酮在酸性条件下卤代得到乙偶姻再用实施例1的方法制备川芎嗪。具体方法是取50g丁酮于250ml三颈烧瓶(装有搅拌器、温度计)中，并加80ml盐酸和液溴120g，搅拌，通入氮气加热至50℃～60℃，时间为2～3小时，再用氢氧化钠碱化，得乙偶姻混合物，通入正己烷萃取，再用无水硫酸钠脱水，得乙偶姻，转入烧瓶，用实施例1的方法制备川芎嗪。
权利要求
1.一种川芎嗪的制备方法，其特征在于包括以下方法以3-羟基-2-丁酮和乙酸铵为原料，加入乙醇，通入氮气，在热浴中，搅拌5～8小时；空气或氧气条件下再搅拌12小时；加入氧化剂，其重量比为氧化剂∶3-羟基-2-丁酮＝0.5～1∶1，搅拌1～2小时；过滤除去剩余氧化剂；减压蒸馏得到川芎嗪。
2.根据权利要求1所述的川芎嗪的制备方法，其特征在于热浴的温度为79～89℃。
3.根据权利要求1所述的川芎嗪的制备方法，其特征在于减压蒸馏的条件是压力为0.072Mp～0.0775Mp，温度为32℃～20℃。
4.根据权利要求1所述的川芎嗪的制备方法，其特征在于氧化剂为二氧化锰或氧化铜。
5.根据权利要求1所述的川芎嗪的制备方法，其特征在于热浴为油浴或水浴。
全文摘要
本发明涉及一种川芎嗪的制备方法。它包括以下步骤以3－羟基－2－丁酮和乙酸铵为原料，加入乙醇，通入氮气，在热浴中，搅拌5～8小时；空气或氧气条件下再搅拌12小时；加入氧化剂，其重量比为氧化剂3－羟基－2－丁酮＝0.5～1∶1，搅拌1～2小时；过滤除去剩余氧化剂；减压蒸馏得到川芎嗪。本发明方法生产川芎嗪的产率高。制备过程中有机溶剂使用量少，利于环保，并且有成本低，操作简单的优点。
文档编号C07D241/12GK1935794SQ200610054510
公开日2007年3月28日 申请日期2006年10月18日 优先权日2006年10月18日
发明者张锋 申请人:张锋