包含肽和递送剂的片剂制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及包含GLP-1肽和递送剂(诸如SNAC)的固体组合物及其用途。
【专利说明】包含肽和递送剂的片剂制剂
[0001] 本发明涉及包含药物活性肽和递送剂（其是N-(8-(2-羟基苯甲酰基）氨基）辛 酸盐（NAC)的盐）的固体组合物，以及它们的制备的方法及其用途。
[0002] 背景 蛋白和肽的口服递送的主要挑战之一是这些化合物无法轻易转运跨越胃肠道的膜。先 前已经显示递送剂SNAC改善口服施用的肽的生物利用率。
[0003] WO2012/080471AUWO2008/109385A2 和WO2010/020978Al涉及包含肽药物 和递送剂的口服组合物。然而，仍然需要改进的口服组合物。
[0004] 本发明涉及通过口服施用此类肽、特别是GLP-I肽的组合物进一步改善生物利用 率。
[0005] 概述 在一些实施方案中，本发明涉及包含含有i)不超过15 % (w/w)GLP-I肽和ii)至 少50 % (w/w)NAC盐的颗粒的片剂，其中所述片剂具有a)至少0.90g/cm3的堆积密度， b)不超过I. 5Mm的中值孔径，c)不超过4Mm的最大孔径，和/或d)至少50N的抗碎 强度，其中所述堆积密度通过如本文所述的测定法（Ia)来测定，其中所述中值孔径或最大 孔径通过如本文所述的测定法（IIb)来测定，其中所述抗碎强度通过如本文所述的测定法 (III)来测定，且其中所述崩解时间通过如本文所述的测定法（IV)来测定。
[0006] 在一些实施方案中，本发明涉及包含含有i)不超过15 % (w/w)肽和ii)至少55 % (w/w)NAC盐的颗粒的片剂，其中所述片剂具有a)至少0.90g/cm3的堆积密度，b)不 超过1.5Mm的中值孔径，c)不超过4Mm的最大孔径，和/或d)至少50N的抗碎强度，其 中所述堆积密度通过如本文所述的测定法（Ia)来测定，其中所述中值孔径或最大孔径通 过如本文所述的测定法（IIb)来测定，其中所述抗碎强度通过如本文所述的测定法（III) 来测定，且其中所述崩解时间通过如本文所述的测定法（IV)来测定。
[0007] 在一些实施方案中，本发明涉及如本文定义的片剂，其用于医药，诸如用于治疗2 型糖尿病或肥胖症。
[0008] 在一些实施方案中，本发明涉及如本文定义的颗粒。在一些实施方案中，本发明 涉及用于制备片剂的方法，所述片剂包含含有i)不超过15 % (w/w)肽，诸如GLP-I肽，和 ii)至少50 % (w/w)NAC盐的颗粒，所述方法包括当冲压所述片剂时施加至少5kN，诸如 至少10kN，或至少15kN，或至少4kN/cm2,诸如至少6kN/cm2或至少8kN/cm2的压制力 的步骤，其中所述方法任选地包括预压制步骤，并且其中所述片剂任选地如本文所定义。
[0009] 在一些实施方案中，本发明涉及用于控制一组片剂的孔隙率的方法，所述方法包 括以下步骤：a)测定一个或多个所述片剂的近红外（NIR)光谱；b)将所述光谱与参考NIR 光谱相比较，或者进行所述光谱的统计分析以确定片剂孔隙率；c)任选地调整压片过程中 的压片参数，以便改善片剂的NIR光谱或孔隙率；和d)选择具有预定范围内的NIR光谱或 孔隙率的片剂的亚组；其中所述方法任选地是近线（at-line)或原位（in-line)NIR方法， 并且其中所述片剂任选地如本文所定义。
[0010] 附图概述 图1显示崩解试验前（右）、5分钟之后（中）和10分钟之后（左）片剂A的表面溶 蚀。
[0011] 图2显示汞侵入片剂B(点虚线）、片剂C(断虚线）和片剂E(实线）（分别为表现 差、中和好的片剂）。
[0012] 图3显示具有以下不同孔隙率的包含SNAC和司美鲁肽（Semaglutide)的三种片 剂的NIR反射光谱：24% (实线）、15% (点虚线）和7% (断虚线）。
[0013] 图4显示测量的片剂孔隙率和通过NIR光谱预测的片剂孔隙率之间的相关性。
[0014] 图5显示给药后1小时司美鲁肽PK概况与片剂溶蚀的相关性。在1小时 时〈=54%片剂溶蚀（)，在1小时时55-99%溶蚀（?），在1小时时100%溶蚀（ 森）。
[0015] 图6显示给药后1小时SNACPK概况与片剂溶蚀的相关性。在1小时时〈=54% 溶蚀（)，在1小时时55-99%溶蚀（?），在1小时时100%溶蚀（▲)。
[0016] 描述 本发明涉及包含肽诸如GLP-I肽和递送剂（其是NAC盐）的改善的片剂。本发明人令 人惊讶地发现，片剂的物理参数（诸如密度、孔隙率和/或抗碎强度）的要求，以及根据本 发明的片剂的制备方法，提供了具有肽（诸如酰化肽）的改善的生物利用率的片剂。
[0017] 通常，如本文所使用的术语"生物利用率"是指活性药物成分（API)和/或活性部 分，诸如如本文定义的肽或GLP-I肽，到达全身循环的施用剂量的分数。通过定义，当静脉 内施用API和/或活性部分时，其生物利用率为100%。然而，当其以其他途径（诸如口服） 施用时，其生物利用率降低（由于不完全吸收）。当计算用于非静脉内施用途径的剂量时， 关于生物利用率的知识是重要的。
[0018] 将绝对口服生物利用率计算为与静脉内施用后API和/或活性部分的暴露相比， 口服施用后API和/或活性部分在全身循环中的相对暴露（估测为血浆浓度相对于时间曲 线下面积）。
[0019] 组合物 本发明涉及片剂形式的组合物。在一些实施方案中，本发明的组合物用于口服施用。
[0020] 在一些实施方案中，片剂包含含有i)不超过15 % (w/w)肽和ii)至少50 % (w/ w)NAC盐的颗粒，其中所述片剂具有a)至少0.90g/cm3的堆积密度；b)不超过1.5Mm的 中值孔径；和/或c)不超过4Mm的最大孔径。在一些实施方案中，本发明涉及包含含有 i)不超过15 % (w/w)肽和ii)至少50 % (w/w)NAC盐的颗粒的片剂，其中所述片剂具有 a)至少0.90g/cm3的堆积密度；b)不超过1.5Mm的中值孔径；c)不超过4Mm的最大孔 径；和/或d)至少50N的抗碎强度。
[0021] 在一些实施方案中，本发明涉及包含含有i)不超过15 % (w/w)肽和ii)至少 50 % (w/w)NAC盐的颗粒的片剂，其中所述片剂具有a)堆积密度，诸如至少0.90g/cm3的 堆积密度；b)不超过L5Mm的中值孔径；c)不超过4Mm的最大孔径；d)至少50N的抗 碎强度；和/或e)对于具有300-500mg的总重量的包含至少60 % (w/w)NAC盐的片剂， 12-18分钟的崩解时间。
[0022] 在一些实施方案中，在本发明的片剂发生表面溶蚀。术语"表面溶蚀"在本文中意 指从片剂的材料脱离来自片剂表面，如例如图1中所述。表面溶蚀片剂因此是片剂的崩解 类型的对立面，其中所述片剂材料崩解为初级颗粒（particles)或颗粒物（granules),并 由此加速溶解过程。
[0023] 在一些实施方案中，术语"颗粒（granulate) "是指一种或多种颗粒物。在一些实 施方案中，术语"颗粒物"是指聚集为较大颗粒的颗粒。
[0024] 在一些实施方案中，片剂包含含有肽、NAC盐和任选含有粘合剂的颗粒。在一些实 施方案中，组合物包含颗粒内和颗粒外部分，其中所述颗粒外部分包含至少部分润滑剂和 任选包含填料。
[0025] 在一些实施方案中，片剂包含少于15% (w/w)肽，至少50% (w/w)NAC盐，少于 10% (w/w)粘合剂，5-40% (w/w)填料，和少于10% (w/w)润滑剂。在一些实施方案中， 片剂包含a)含有i)1-15% (w/w)肽，ii)55-85% (w/w)NAC盐，和iii)1-20 %(w/ w)粘合剂的颗粒；b)10-35% (w/w)填料；和c)0.5-3% (w/w)润滑剂。在一些实施方 案中，片剂包含a)含有i)1-100mg，诸如 10mg，肽，ii)100-1000mg，诸如 300mg，NAC 盐，和iii)1-20mg,诸如8mg,粘合剂，的颗粒；b)20-200mg,诸如100mg,填料；和c) 0.5-8mg，诸如2-8mg，润滑剂。
[0026] 在一些实施方案中，本发明涉及如本文定义的颗粒。在一些实施方案中，所述颗粒 包含i)不超过15%肽，和ii)至少50% (w/w)NAC盐。在一些实施方案中，所述颗粒包含 i)l-15%(w/w)肽，ii) 55-85%(w/w)NAC盐，和iii)l-20%(w/w)粘合剂。在一些实施方案 中，所述颗粒包含i) 1-100mg，诸如10mg，肽，ii) 100-1000mg，诸如300mg，NAC盐，和 iii) 1-20mg,诸如8mg,聚维酮。在一些实施方案中，所述颗粒包含至少80 % (w/w)递送 齐[J，少于10 % (w/w)润滑剂，和任选地包含少于20%填料。在一些实施方案中，所述颗粒包 含肽，至少10 % (w/w)填料和少于40 % (w/w)粘合剂。
[0027] 在一些实施方案中，所述组合物或颗粒包含至少一种药学上可接受的赋形剂。如 本文所使用的术语"赋形剂"泛指除了活性治疗成分以外的任何组分。所述赋形剂可以是 惰性物质，其在它本身实质上不具有任何治疗和/或预防效果的意义上是惰性的。赋形剂 可用于各种用途，例如作为递送剂，吸收增强剂，媒介物，填料（也称为稀释剂），粘合剂， 润滑剂，助流剂，崩解剂，结晶阻滞剂，酸化剂，碱化剂，防腐剂，抗氧化剂，缓冲剂，螯合剂， 络合剂，表面活性剂，乳化剂和/或增溶剂，甜味剂，湿润剂稳定剂，着色剂，增味剂，和/或 用于改善活性物质的施用和/或吸收。本领域技术人员可以根据固体口服剂型的具体期 望特性，通过常规实验并且没有任何过度负担来选择上述赋形剂的一种或多种。所使用的 每种赋形剂的量可以在本领域常规的范围内变化。可用于配制口服剂型的技术和赋形剂 描述于HandbookofPharmaceuticalExcipients,第 6 版，Rowe等人，编辑，American PharmaceuticalsAssociationandthePharmaceuticalPress,RoyalPharmaceutical SocietyofGreatBritain的出版部门（2009);以及Remington:theScienceand PracticeofPharmacy,第 21 片反，Gennaro，编辑，LippincottWilliams&Wilkins (2005)〇
[0028] 在一些实施方案中，组合物或颗粒包含填料，诸如乳糖（例如，喷雾干燥的乳糖， a_ 乳糖，P_乳糖，Tabletose?，各种等级Pharmatose?，Microtose? 或Fast-FloC?)，微 晶纤维素（各种等级的Avicel?，Elcema?，Vivacel?，MingTai? 或Solka-Floc?)，其他纤 维素衍生物，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，糊精，葡聚糖，麦芽糖糊精，右旋糖，果糖，高岭土， 甘露糖醇，山梨糖醇，蔗糖，糖，淀粉或改性淀粉（包括马铃薯淀粉，玉米淀粉和稻米淀粉）， 磷酸钙（例如，碱性磷酸钙，磷酸氢钙，磷酸二钙水合物），硫酸钙，碳酸钙，或海藻酸钠。在 一些实施方案中，填料是微晶纤维素，诸如AvicelPH101，AvicelPH102,或AvicelPH 200。在一些实施方案中，组合物包含5-40% (w/w)，诸如10-30% (w/w)或5-25% (w/w)填 料。在一些实施方案中，所述填料在组合物的颗粒内和/或颗粒外部分中。
[0029] 在一些实施方案中，所述组合物或颗粒包含粘合剂，诸如乳糖（例如喷雾干 燥的乳糖、a_乳糖、￠-乳糖、Tabletose?、各种等级的Pharmatose?、Microtose?或 Fast-FloC?),微晶纤维素（各种等级的Avicel?、Elcema?、Vivacel?、MingTai? 或 Solka-Floc?)，羟丙基纤维素，L-羟丙基纤维素（低取代的），羟丙甲纤维素（HPMC)(例如 MethocelE、F和K，Shin_Etsu,Ltd的MetoloseSH，诸如例如，4,000cps等级的Methocel E和Metolose60SH, 4,000cps等级的MethocelF和Metolose65SH，4, 000、15, 000 和 100,000cps等级的MethocelK;和 4, 000、15, 000、39, 000 和 100, 000 等级的Metolose90 SH),甲基纤维素聚合物（诸如例如，MethocelA、MethocelA4C、MethocelA15C、Methocel A4M)，羟乙基纤维素，乙基纤维素，羟甲基纤维素钠，其他纤维素衍生物，蔗糖，糊精，麦芽糖 糊精，淀粉或改性淀粉（包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和稻米淀粉），乳酸钙，碳酸钙，阿拉伯 胶，海藻酸钠，琼脂，角叉菜胶，明胶，瓜尔胶，果胶，PEG，或聚维酮。在一些实施方案中，粘 合剂是聚维酮，诸如聚维酮K90。在一些实施方案中，粘合剂的量为0.1-10 % (w/w)，诸如 0.2-4 % (w/w)或0.5-3 % (w/w)，或诸如1.0-2. 5 % (w/w)。在一些实施方案中，所述粘合 剂在组合物的颗粒内和/或颗粒外部分中。
[0030] 在一些实施方案中，所述片剂或颗粒不含超级崩解剂，即改进崩解剂效率的成分， 诸如例如羟乙酸淀粉钠，羧甲基淀粉钠，交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方 案中，所述组合物或颗粒包含崩解剂，诸如海藻酸，海藻酸盐，微晶纤维素，羟丙基纤维 素，其他纤维素衍生物，聚克立林钾（polacrillinpotassium),淀粉或预胶化淀粉。 [0031] 在一些实施方案中，所述组合物或颗粒包含润滑剂，诸如硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂 酸钙或其他金属硬脂酸盐，滑石，蜡，甘油酯，轻质矿物油，甘油山嵛酸酯，氢化植物油，硬脂 酰富马酸钠，聚乙二醇，烷基硫酸盐/酯或苯甲酸钠。在一些实施方案中，所述组合物或颗 粒包含润滑剂，诸如硅酸镁，滑石，或胶态二氧化硅。在一些实施方案中，所述润滑剂是硬脂 酸镁。在一些实施方案中，润滑剂的量为0.1-10% (w/w)或0.5-5% (w/w)，诸如1-3. 5% (w/ w)，0.5-3 % (w/w)或1.0-2. 5 % (w/w)。在一些实施方案中，所述润滑剂在组合物的颗粒 内和/或颗粒外部分中。
[0032] 又进一步，本发明的组合物或颗粒可以如促胰岛素化合物的口服制剂领域中已知 进行配制。
[0033] 在一些实施方案中，片剂的重量在150mg至1000mg的范围内，诸如300-600mg 或诸如300-500mg的范围内。
[0034]制备药物组合物的方法 在一些实施方案中，本发明涉及用于制备片剂的方法，所述片剂包含含有i)不超过15 % (w/w)肽，诸如GLP-I肽，和ii)至少50 % (w/w)NAC盐的颗粒，所述方法包括当冲压所 述片剂时施加至少5kN，诸如5-25kN和/或至少4kN/cm2的压制力的步骤。在一些实施 方案中，压制力在5-25kN的范围内。在一些实施方案中，压制力为至少5kN，诸如至少10 kN，或至少15kN。在一些实施方案中，压制力为不超过25kN，诸如不超过20kN。在一些 实施方案中，压制力为至少4kN/cm2,诸如至少6kN/cm2,或至少8kN/cm2。在一些实施方 案中，所述方法包括预压制步骤。在一些实施方案中，所述片剂或颗粒如本文所定义。
[0035] 本发明的组合物可以如本领域已知进行制备。在一些实施方案中，所述组合物或 颗粒可以如本文实施例中所述进行制备。所述组合物可以包含一种或多种颗粒内部分和一 种颗粒外部分，其中所述颗粒内部分已经制粒，并且其中所述颗粒外部分已经在制粒后添 力口。颗粒外部分可以包含润滑剂。
[0036] 在一些实施方案中，掺合组合物的两种或更多种成分。为了准备压片材料的干掺 合物，将各种组分进行称重，任选去块（delumped)，然后组合。可以进行组分的混合直到获 得均匀的掺合物。
[0037] 在一些实施方案中，至少部分组合物经干法制粒或湿法制粒。颗粒可通过本领域 技术人员已知的方式生产，例如通过干法制粒技术生产，其中将药学活性剂和/或递送剂 与赋形剂一起压实，以形成相对大的模制品例如预压片（slugs)或条带（ribbons)，然后再 通过研磨粉碎，并且所述磨碎材料作为压片材料被随后压制为片剂。用于干法制粒的合适 设备包括但不限于，来自Gerteis的辊压设备，诸如GerteisMINI-PACT0R。在一些实施方 案中，颗粒通过辊压来制备。在一些实施方案中，来自辊压过程的模制品被粉碎成颗粒。或 者，颗粒可以通过湿法制粒来获得，所述湿法制粒可以通过将溶解于水的药学活性剂与递 送剂的干掺合物和任选一种或多种赋形剂混合，随后将颗粒干燥来实施。
[0038] 为了将压片材料压制成固体口服剂型，例如片剂，可以使用压片机。在压片机中， 将压片材料填充（例如加力进料或重力进料）至模具型腔中。然后通过冲压机在压力下 压制压片材料。随后，将所得压块或片剂从压片机中弹出。上述压制过程随后在本文中称 为"压制过程"。适合的压片机包括但不限于旋转式压片机和偏心式压片机。压片机的实 例包括但不限于，Fette102i(FetteGmbH)、KorschXL100、KorschPH106 旋转式压片机 (KorschAG,德国）、KorschEK-O偏心式压片机（KorschAG,德国）、DIAFTM20 压片机 (丹麦）以及ManestyF-Press(ManestyMachinesLtd.，英国）。术语"施加压制力"因 此意指用指定力（如例如以牛顿测量，诸如例如至少5kN或至少4kN/cm2)压制压片材料。
[0039] 如本文所使用的"预压制"意指临应用第二主压制力之前应用预压制力。在预压 制步骤过程中，将粉末压块的高度减小至不超过最终片剂的高度的2倍，诸如不超过片剂 的最终高度的2倍或不超过1. 3倍。
[0040] 在一些实施方案中，本发明涉及通过如本文定义的方法获得的药物组合物。
[0041] 在一些实施方案中，片剂通过施加5-25kN的范围内的压制力来制备。在一些实施 方案中，片剂通过施加至少5kN，诸如至少10kN，或至少15kN的压制力来制备。在一些 实施方案中，片剂通过施加不超过25kN，诸如不超过20kN的压制力来制备。一些实施方 案中，术语"片剂的抗压碎性"或"抗碎强度"具有欧洲药典7. 5,第7版，2012的部分2. 9. 8 中定义的含义；抗碎强度可以使用20N/s的夹片速度（jawspeed)尤其以牛顿（N)或千 克力（kP)测量（IkP等于9. 8〇7N)。
[0042] 在一些实施方案中，术语"棍压力（rollercompactionforce) "意指当将材料压 成压制材料的连续条带时，辊压机的辊之间的力，其通过将液压压力转换成电信号的压力 传感器测定；辊压力可以以千牛顿（kN)或以每单位辊宽度的千牛顿（kN/cm)测量。
[0043] 物理特性和体外方法 密度为质量与体积的比率。粉末压制被定义为由于应用机械力导致的粉末体积的降 低。压制过程中在颗粒物之间形成粘合体（bonds)，这是因为压制过程中完成的颗粒表面的 接近度增加，这为粉末压块提供了粘合性和机械抗性。在压制过程中，颗粒物的再包装和变 形（弹性变形或塑性变形）将发生。堆积密度是片剂质量除以由片剂的外边界界定的片剂 总体积。该体积通过冲压机尺寸（杯体积）、模具孔表面积和用于压制成片剂的片剂带厚度 来确定。堆积密度可以被计算为（片剂质量/ (2x(杯体积）+ (模具孔表面积）X((片剂 厚度）_ 2x(杯深度））））。或者，堆积密度可以通过以下来测定：将片剂浸入大气压力下 的非润湿液体，如汞，并测定置换体积。在一些实施方案中，本发明的片剂具有至少〇. 90g/ cm3,诸如至少0. 95g/cm3,或至少1.0g/cm3,或诸如至少I.Ig/cm3或至少1.2g/cm3的堆 积密度。在一些实施方案中，堆积密度为1.10-1.19g/cm3,诸如1.13-1.18g/cm3,诸如约 1. 14,约1. 15,约1. 16,或约1. 17g/cm3。在一些实施方案中，堆积密度为不超过1. 19g/ cm3。本发明的组合物的堆积密度可以如本文中的测定法⑴或（IIb)中所述测定。
[0044] 药物固体剂型的微结构（孔隙率、孔体积-大小分布、比表面积）可以通过不同 的方法，例如，压汞孔隙率法，来研究。孔隙率是片剂中空隙空间的量度，并且是空隙体积 (即，孔的体积）相对于总体积的分数，在0-1之间，或者作为0-100%之间的百分比。孔隙 率可以计算为（1-(片剂堆积密度/颗粒物密度））或（1 -(片剂堆积密度/片剂骨架密 度））。或者，孔体积可以通过汞侵入片剂来测定。由于汞不润湿大多数物质，并且不会通过 毛细管作用自发地渗入孔，所以它必须通过应用外部压力迫使进入孔中。在实践中，将片剂 抽真空，然后浸入汞。在实验室压力下，汞将不会进入片剂的孔。然后将汞上的压力以逐步 的方式升高，迫使汞进入片剂的孔中。当压力足够高时，汞将侵入所有孔。侵入片剂中的汞 体积的测量直接地提供了孔体积。孔径是片剂中开口的平均或有效直径。孔径和在给定压 力下汞侵入量之间存在直接关系。在任何压力下，其中已经侵入汞的孔具有大于以下的直 径 (1) D= -4ycos0/P 其中D是直径，Y是汞的表面张力，且0是样品和汞之间的接触角，P是压力。通过 测量用各压力变化侵入样品材料的汞的体积，对应大小等级中的孔的体积是已知的。汞与 大部分固体的接触角在135°和142°之间，所以可以采取140°的平均值，而无许多误差。 汞在20°C在真空下的表面张力为480mN/m。然后等式（1)可以简化为： (2) D= (1470kPaxMm)/P 总侵入体积（ml汞/克片剂）是在最高应用压力下侵入样品的汞的总体积，并且是从 其可以计算孔隙率的孔体积的量度。中值孔径可以从累积汞侵入体积确定，作为其中已经 添加总体积的50%的孔径。最大孔径可以从累积汞侵入体积确定，作为其中汞开始侵入样 品的孔径。在一些实施方案中，片剂具有不超过1.5Mm，诸如不超过1.3Mm或不超过1.0 Mffl的中值孔径。在一些实施方案中，片剂具有不超过4Mm，诸如不超过3.5Mm或不超过3 Mffl的最大孔径。本发明的组合物的孔隙率（包括中值孔径和最大孔径）可以如本文中的测 定法（IIa)或（IIb)中所述测定。
[0045] 片剂的抗碎强度是引起片剂通过断裂而破裂（fail)所需要的压制应力（直径方 向施加）。在一些实施方案中，片剂具有50-400N，诸如50-300N的抗碎强度。在一些实 施方案中，片剂具有至少50N，诸如至少75N，或至少100N的抗碎强度。在一些实施方案 中，片剂具有不超过300N，诸如不超过250N的抗碎强度。本发明的组合物的抗碎强度可 以如本文中的测定法（III)所述测定。
[0046] 本发明的组合物的崩解时间可以如本文中的测定法（IV)所述测定。在一些实施 方案中，片剂具有11-18分钟，诸如12-18分钟，12-17分钟或13-15分钟的崩解时间。在一 些实施方案中，片剂具有11-18分钟，诸如12-18分钟，12-17分钟或13-15分钟的崩解时 间，且其中所述片剂具有300-500mg，诸如250-750mg的总重量，且包含至少60 % (w/w) NAC盐。在一些实施方案中，崩解时间为不超过22分钟，和/或堆积密度为不超过1.19g/ cm3。在一些实施方案中，崩解时间为不超过21分钟，诸如不超过20分钟。在一些本发明的 片剂的实施方案中，活性成分和递送剂通过表面溶蚀而释放；因此，片剂通过主要从非崩解 片剂的表面溶解而随着时间变得越来越小。表面溶蚀可以通过崩解试验过程中的目视检查 显示；如果片剂在崩解试验的前8分钟过程中没有破裂成较小部分，则片剂正在表面溶蚀。
[0047] 本发明的组合物的溶解可以如本文中的测定法（V)所述测定。在一些实施方案 中，肽和NAC盐从片剂共同释放，如本文所述的测定法（V)测定。在一些实施方案中，两种 或更多种成分的共同释放被定义为根据本文所述的测定法（V)，与溶解试验过程中任何时 间点具有最低溶解相对量的成分相比，具有最高溶解相对量的成分的+/-50%，诸如+/-25% 或+/- 10%内所述成分的溶解相对量；其中所述溶解相对量是相对于所述成分的总量的溶 液中的成分的量。
[0048] 本发明的组合物的口服生物利用率和吸收动力学可以根据如本文所述的测定法 (VI)进行测定。
[0049] Cmax在本文中与NAC盐关联使用，用于施用第二剂量之后和施用第二剂量之前血 浆中NAC盐的最大浓度，即施用之后NAC盐的血浆峰值浓度。
[0050]肽 在一些实施方案中，本发明的组合物包含肽。在一些实施方案中，肽包含亲脂性侧链， 诸如包含具有至少14个碳原子的烷基部分的肽。在一些实施方案中，肽是酰化肽。在一些 实施方案中，肽包含取代基，所述取代基包含脂肪酸或脂肪二酸，诸如式（X)
【权利要求】
1?片剂，其包含含有i)不超过15% (w/w)GLP-1肽，和ii)至少50% (w/w)N-(8-(2-羟基苯甲酰基）氨基）辛酸（NAC)的盐的颗粒，其中所述片剂具有 a) 至少0.90g/cm3的堆积密度， b) 不超过1.5Mm的中值孔径， c) 不超过4Mm的最大孔径， d) 至少50N，诸如50-400N的抗碎强度，和/或 e) 对于具有300-500mg的总重量的包含至少60 % (w/w)NAC盐的片剂，12-18分钟 的崩解时间， 其中所述堆积密度通过如本文所述的测定法（la)来测定， 其中所述中值孔径或最大孔径通过如本文所述的测定法（lib)来测定， 其中所述抗碎强度通过如本文所述的测定法（III)来测定，和 其中所述崩解时间通过如本文所述的测定法（IV)来测定。 2?片剂，其包含含有i)不超过15% (w/w)肽，和ii)至少55% (w/w)N-(8-(2-羟基 苯甲酰基）氨基）辛酸（NAC)的盐的颗粒，其中所述片剂具有 a) 至少0.90g/cm3的堆积密度， b) 不超过1.5Mm的中值孔径， c) 不超过4Mm的最大孔径， d) 至少50N，诸如50-400N的抗碎强度，和/或 e) 对于具有300-500mg的总重量的包含至少60 % (w/w)NAC盐的片剂，12-18分钟 的崩解时间， 其中所述堆积密度通过如本文所述的测定法（la)来测定， 其中所述中值孔径或最大孔径通过如本文所述的测定法（lib)来测定， 其中所述抗碎强度通过如本文所述的测定法（III)来测定，和 其中所述崩解时间通过如本文所述的测定法（IV)来测定。 3?片剂，其包含含有i)不超过15% (w/w)肽，和ii)至少60% (w/w)NAC盐的颗粒， 其中所述片剂具有 a) 堆积密度，诸如至少0.90g/cm3的堆积密度； b) 不超过1.5Mm的中值孔径； c) 不超过4Mm的最大孔径； d) 至少50N，诸如50-400N的抗碎强度；和/或 e) 对于具有300-500mg的总重量的包含至少60 % (w/w)NAC盐的片剂，12-18分钟 的崩解时间。
4.根据前述权利要求中任一项的片剂，其中所述肽包含取代基，所述取代基包含脂肪 酸或脂肪二酸，诸如式（X)
并且其中所述肽任选地包含一个或多个8-氨基-3, 6-二氧杂辛酸（OEG)。
5. 根据前述权利要求中任一项的片剂，其中所述肽为GLP-1肽，诸如司美鲁肽。
6. 根据前述权利要求中任一项的片剂，其中所述NAC盐为NAC单钠（SNAC)，诸如无水 SNAC单钠盐。
7. 根据前述权利要求中任一项的片剂，其中所述NAC盐的量为50-90 % (w/w)，诸如 55-85 % (w/w)或 70-80 % (w/w)。
8. 根据前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂包含颗粒内和颗粒外部分，其中 所述颗粒外部分包含润滑剂和任选包含填料。
9. 根据前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂包含 a) 颗粒，所述颗粒包含 i) 1-15 % (w/w)肽，诸如GLP-1 肽， ii) 55-85 % (w/w)NAC盐，和 iii) 1-20 % (w/w)粘合剂； b) 10-35 % (w/w)填料；和 c) 0? 5-3 % (w/w)润滑剂。
10. 根据前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂不包含超级崩解剂。
11. 根据前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂用于口服施用。
12. 根据前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂通过施加至少5kN，诸如5-25 kN，至少10kN或至少15kN，或至少4kN/cm2,诸如至少6kN/cm2或至少8kN/cm2的压制 力来制备。
13. 如前述权利要求中任一项定义的片剂，其用于医药，诸如用于治疗2型糖尿病或肥 胖症。
14. 用于制备片剂的方法，所述片剂包含含有i)不超过15 % (w/w)肽，诸如GLP-1肽， 和ii)至少50% (w/w)NAC盐的颗粒，所述方法包括当冲压所述片剂时施加以下压制力的 步骤： a) 至少5kN，诸如5-25kN，至少10kN或至少15kN，和/或 b) 至少4kN/cm2,诸如至少6kN/cm2或至少8kN/cm2， 其中所述方法任选包括预压制步骤，和 其中所述片剂任选如权利要求1-11中任一项所定义。
15. 用于控制一组片剂的孔隙率的方法，所述方法包括以下步骤： a) 测定一片或多片所述片剂的近红外（NIR)光谱， b) 将所述光谱与参考NIR光谱相比较，或者进行所述光谱的统计分析以确定片剂孔 隙率， c) 任选在压片过程中调整压片参数，以改善片剂的NIR光谱或孔隙率，和 d) 选择具有预定范围内的NIR光谱或孔隙率的片剂的亚组， 其中所述方法任选是近线或原位NIR方法，和 其中所述片剂任选如权利要求1-11中任一项所定义。
【文档编号】A61K9/16GK104487056SQ201380032636
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2013年6月19日 优先权日:2012年6月20日
【发明者】布杰雷加尔德 S., 索尔伯格 P., S. 尼伊森 F., L. 佩德森 B., 斯基布斯特 E. 申请人:诺和诺德A/S（股份有限公司）