鲁棒性控释肽制剂的制作方法

鲁棒性控释肽制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及形成以下组分的低粘度混合物的组合物：a.25-55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；b.25-55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：i.包括多于50％磷脂酰乙醇胺的极性头部基团，和ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；c.5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂；其中0.1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂溶于或分散于所述低粘度混合物中；且其中所述预制剂在与含水流体接触时形成或能够形成至少一种非层状液晶相结构。本发明还涉及包括施用这样的组合物的治疗方法，且涉及包含制剂的预填充施用装置和药盒。
【专利说明】鲁棒性控释肽制剂
[0001] 领域
[0002] 本发明涉及包括脂质的制剂前体（预制剂），制剂前体（预制剂）在暴露于水或含 水介质例如体液时自发地经历至少一次相变，由此形成任选地是生物粘附的控释基质。
[0003] 背景
[0004] 许多生物活性剂包括药品、营养物、维生素等都具有"功能窗"。也就是说，当这些 生物活性剂的浓度超过一定范围时可以观测到其具有生物学活性。当在身体适当部分中的 浓度（例如，局部地或血清浓度所指示的）落到一定水平以下时，这些生物活性剂就不会产 生有益的效果。类似地，通常会有一个上限浓度，当高于该浓度时，浓度再增加也不会产生 进一步的益处。在一些情况下，增加浓度至特定水平之上会导致不希望的或甚至危险的效 应。
[0005] -些生物活性剂具有较长的生物半衰期和/或较宽的功能窗，因此可偶尔施用而 能在较长的时间里（例如6小时到数天）维持功能性生物浓度。在其它情况下，清除率较 高和/或功能窗较窄，因此为了在该功能窗内维持生物浓度就需要较小量的定期的（或甚 至连续的）剂量。当期望进行非口服途径施用（例如肠胃外施用）时，达到上述要求是特 别困难的。此外，在一些情况下，例如在植入物（例如关节置换或口腔植入体）的装配中， 对于重复施用来说，期望作用的位置可能无法保持一直是易于接近的。在这种情况下，单次 施用必须使活性剂在需要活性的整个时间段里保持在治疗水平。
[0006] 此外，持续的活性在由制剂提供身体抚慰或屏障性质的位置处是重要的。在这样 的情况下，生物学效果可以通过例如分离生物学组织与一些不期望的剂或环境、或通过在 组织和其围绕物之间提供抚慰界面来提供。当组合物提供这样的屏障或界面性质，无论是 包括"药物"类型活性剂还是不包括"药物"类型活性剂，如果组合物足够不变以允许在 施用之间的合理的时间段，这是优势。
[0007] 已经使用和提出了不同方法来用于生物活性剂的缓释。这些方法包括缓释口服组 合物例如包衣片，设计成逐渐吸收的制剂例如透皮贴剂，以及缓释植入物，例如植入到皮肤 下的"条状物（stick)"。
[0008] -种已经提出的逐渐释放生物活性剂的方法称作"贮库（depot) "注射。在该方法 中，将生物活性剂和载体配制在一起，以在数小时、数天、数周或甚至数月里提供活性剂的 逐渐释放。这些方法通常基于逐渐降解和/或分散在身体中的降解基质来释放活性剂。
[0009] 肽（包括蛋白质）用于治疗各种疾病状态以及用于预防和改进受试者的一般健康 和康宁中的用途具有巨大的潜力。然而，被施用的肽试剂的性能通常由于差的生物利用度 而受限制，差的生物利用度又由肽和蛋白质在生物流体中快速降解而引起。这增加了必需 施用的剂量且在许多情况下限制了有效的施用途径。这些效应由肽和蛋白质跨过生物膜的 有限的渗透性进一步放大。
[0010] 被施用至哺乳动物身体（例如，口服、肌内等）的肽和蛋白质经历被整个身体中存 在的各种蛋白酶和体系降解。肽酶活性的熟知部位包括胃（例如，胃蛋白酶）和肠道（例 如，胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和其他）但在整个身体中存在其他肽酶（例如，氨肽酶、羧肽酶 等）。在口服施用之后，胃和肠降解减少了肽或蛋白质的量，肽或蛋白质潜在地可被吸收通 过肠面内层且因此降低了它们的生物利用度。同样地，哺乳动物血流中的游离肽和蛋白质 也经历酶促降解（例如，被血浆肽酶等）。
[0011] 经历治疗的一些患者将通常需要维持治疗剂量持续相当长的时间段和/或正在 进行治疗持续数月或数年。因此，允许在较长的时间段内装载和控释较大剂量的贮库体系 相比于常规递送体系将提供相当大的优势。
[0012] 已确定的最常用的贮库注射法是应用聚合物贮库体系。其典型地是生物可降解的 聚合物例如聚（乳酸）（PLA)和/或聚（乳酸-共-乙醇酸）（PLGA)，其形式可以是在有机 溶剂中的溶液、与引发剂混合的预聚物、包封的聚合物颗粒或聚合物微球。该聚合物或聚合 物颗粒包埋有活性剂，并且通过缓慢扩散和/或当基质被吸收时，其逐渐降解释放出活性 齐[J。这些体系的例子包括在US4938763、US5480656和US6113943中描述的那些，其可以导 致在至多数月的时间里递送活性剂。然而，这些体系却有很多局限性，包括制造复杂和难以 消毒（特别是微球）。乳酸和/或乙醇酸在注射位点释放而引起的局部刺激也是一个显著 的缺点。而且，从粉末前体制备注射剂量也是一个十分复杂的程序，需要在例如通过注射施 用至受试者之前重建体系。
[0013] 肽可由诸如由可生物降解的聚合物的微球组成的Alkermes MediSOrb?递送体 系的体系来递送。这样的聚合物微球制剂通常必须借助于相当大的针，通常具有20规格或 更宽的针来施用。这由于所使用的聚合物剂量体系的性质而是必需的，所使用的聚合物剂 量体系通常是聚合物悬浮液。
[0014] 明显地，提供细颗粒的低粘度例如均匀溶液分散体或L2相的体系将是有利的，该 体系可以容易通过窄的针来施用，因此减少患者在程序期间的不适。当患者将是按照自我 施用方案且已经可以每天自己施用若干次时，该施用简易性是特别显著的。提供具有几天 的持续时间且需要由健康护理专业人员来治疗的施用足够复杂的持续制剂对于每天两次 或每天自己施用的所有患者来说将不是有利的，且可能是更高成本的。提供给出足够长的 持续时间以证明访问健康专业人员的制剂和/或可以自己施用且减少在实际施用之前由 健康护理专业人员或患者的准备时间的制剂全部是重要的问题。
[0015] 从药物递送的观点来看，聚合物贮库组合物也有如下的缺点：其仅能接受相对较 低的药物负载量并具有"突发/滞后"释放曲线。聚合物基质，特别是作为溶液或预聚物使 用时，其性质会导致当第一次施用组合物时药物初始时的突发释放。然后在一段时间里缓 慢释放，同时基质开始降解，最后释放速率增加达到所希望的持续特征。该突发/滞后的释 放曲线会导致施用后活性剂的体内浓度立即突然高于功能窗，然后在滞后期回落到功能窗 的底部，然后才能达到持续的功能浓度。明显，从功能和毒理学的观点来看，该突发/滞后 曲线是不希望有的，并且可能是危险的。它也会限制平衡浓度，由于在"峰值"点处的不良 作用的危险而应该预防。
[0016] 特别受益于"低突发"稳定的体内浓度的非常一类肽激素是促生长素抑制素受 体激动剂例如帕西瑞肽（S0M230)。体内测试表明，当维持在稳定血浆浓度时这些肽是特别 有益的，且作为常规激素，促生长素抑制素和其类似物特别可能受益于稳定血浆水平。这不 仅表明贮库组合物在施用之后将有利避免浓度的"峰值"和/或重复的日剂量，但此外， 这样的贮库组合物应具有在治疗时间期间内尽可能平坦的释放曲线。
[0017] 控释制剂通常由以例如植入物或可注射珠的形式的可生物相容的聚合物产生。帕 西瑞肽例如（帕西瑞肽LAR)的目前主要制剂包括聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）的微粒。 具有奥曲肽的相应制剂。聚合物微球制剂通常必须借助于相当大的针，通常具有20规格或 更宽的针来施用。这由于所使用的聚合物剂量体系的性质而是必需的，所使用的聚合物剂 量体系通常是聚合物悬浮液。提供细颗粒的低粘度例如均匀溶液分散体或L 2相的体系将 是有利的，该体系可以容易通过窄的针来施用，因此减少患者在程序期间的不适。当患者将 是按照自我施用方案时施用简易性是特别显著的，而且当健康护理专业人员正在进行施用 时减轻健康护理专业人员的负担。
[0018] 以前的贮库体系是为了解决突释的问题。特别是，如US6113943和US6630115所 述，已经提出使用水解的聚乳酸和包埋聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物来提供"低突发释放"的 聚合物体系。这些体系提供了改善的曲线，但是仍然有突发/滞后效应，它们也没有解决其 它问题，例如使用聚合物产生酸性降解产物而引起的刺激作用。
[0019] 一种作为替代方案的更确定的基于聚合物的贮库体系是使用包含液晶相的基于 脂质的缓释基质。该类型的体系已经在例如US5151272和W02005/117830中被提出。这样 的组合物具有许多优点且是潜在地高度有效的，但在一些情况下，具有相比于已知文献中 提出的那些组合物，是甚至更耐久的、更耐化学和/或酶促降解和/或更物理鲁棒性的基于 脂质的组合物可以是有利的。
[0020] 在两亲分子（例如，脂质）/水、两亲分子/油和两亲分子/油/水相图中非层状相 在某些区中的形成是一种众所周知的现象。这些相包括非层状液晶相例如立方形P、立方形 D、立方形G、立方形胶束和六角形相，后者在分子水平是流体但是显示出了显著的长程的有 序性，和L3相，它包含双层多重互联的双连续网络，该双层网络是非层状的，但缺乏液晶相 的长程的有序性。根据两亲分子片或层的平均曲率，这些相可描述成是正常的（平均曲率 朝向非极性区）或反向的（平均曲率朝向极性区）。
[0021] 对特定组分的自发的或优选的曲率的认识允许关于将在含水混合物形成哪些结 构或将能够通过含水混合物中的两亲分子形成哪些结构的某些预测度。然而，特别地，当考 虑两亲分子的混合物时，相结构的确切性质和组合物的物理性质将大大地取决于组分彼此 之间和/或组分与溶剂和混合物的其他组分之间的具体的相互作用。
[0022] 通过某些两亲分子及其混合物形成的非层状液晶相和L3相是热力学上稳定的体 系。也就是说，它们不是简单地会分离和/或重新形成层、层状相或类似物的亚稳态，而是 液体/溶剂混合物的热力学稳定形式。
[0023] 使用液晶相开发脂质贮库制剂的早期努力，如在例如US5151272和US5807573中， 在一些情况下在递送方面可以是有效的，但它们的性能在其他关键性质方面是较不理想 的。特定地，立方形液晶相的性质是相对较粘稠的。这使得应用标准注射器有困难，还可能 对患者有害，并且使得过滤灭菌变得不可能，因为组合物不能通过必需的细孔膜。
[0024] W02005/117830,例如，提供具有低粘度以便改进制造、处理和用标准注射器施用 的简易性，允许无菌过滤和减轻在向患者注射时的疼痛的改进体系。然而，对于长期贮库制 剂和/或对于具有保护或抚慰性质的制剂（例如用于例如口服应用的表面涂层制剂），至关 重要的性质与通过预制剂在例如含水体液的存在下形成的凝胶对化学的和/或机械的降 解的鲁棒性相关，化学的和/或机械的降解例如，通过内源性表面活性剂（表面活性剂）、脂 质降解酶和/或物理分解的侵蚀/碎裂/溶解。
[0025] 本发明人现已证实，提供包含特定的两亲组分、生物可耐受的溶剂和包括至少一 种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂，尤其是在低粘度相例如分子溶液中的 预制剂，产生具有大大改进的机械的和/或化学/酶促鲁棒性的预制剂。此外，预制剂保留 先前脂质贮库体系的许多或全部优点，即，其是易于制备的，可进行无菌过滤的，它具有低 粘度（允许容易的且疼痛较少的施用），允许结合入高水平的肽活性剂（从而允许使用较少 量的组合物）和/或形成所期望的具有可控制的"突释"或"非突释"特征的体内非层状贮 库组合物。还可以保留组合物的保护的和/或抚慰性质方面的优点。还可由无毒的、生物 可耐受的和生物可降解的材料形成组合物。
[0026] 由于其对来自通过物理和/或化学方法引起的侵蚀和/或碎裂的降解的改进的耐 受性，预制剂尤其适合于在用于长期药物递送的肠胃外施用之后，例如在肠胃外施用之后 若干天至若干月形成贮库组合物。组合物还有利用于向体腔和/或身体表面或其他地方的 非肠胃外（例如，局部的（local)或局部的（topical))施用。
[0027] 特定地，相比于现有的脂质贮库体系，本发明的组合物更耐化学的/生物学的降 解，且它们的机械阻力被改进，同时保留自发地原位自组装的能力。当在贮库分解时造成浊 度的降解的碎裂体系中测试时，本制剂的浊度因子已被证明为是低于先前的基于脂质的液 晶形成体系的十个中的因子。这使得本发明的组合物在释放寿命方面特别有效。它们还充 分适合于应用在具有严重的侵蚀/降解问题的区域，例如口服应用，或下胃肠道应用。
[0028] W02006/131730中描述了 GLP-1和其类似物的基于磷脂酰胆碱和其他脂质组分的 基于脂质的缓释组合物。这是高度有效的制剂，但制剂可包含的活性剂的浓度受到其溶解 度的限制。明显地，较高浓度的活性剂连同改进的机械的和/或化学的/酶促的鲁棒性，允 许甚至更长持续时间贮库产品，维持较高全身浓度的产品以及具有较小注射体积的产品的 可能性，所有这些因素在适当情形下相当有利。因此，建立可使得较高浓度的活性剂可包含 在基于脂质的贮库制剂中的方法将是相当有价值的。
[0029] 本发明人现在进一步证实，通过结合至少一种极性溶剂，可以产生克服已知贮库 制剂的许多缺点的预制剂，且所述预制剂可以可适用于提供包括至少一种促生长素抑制素 受体激动剂的肽活性剂的改进的控释。通过使用以经谨慎选择比率的特定组分并且尤其是 与醇和极性溶剂的混合物一起使用，可产生具有超过甚至已知的脂质控释组合物的性能的 性质组合的鲁棒性的贮库制剂。
[0030] 发明概述
[0031] 从第一方面看，本发明因此提供包含以下组分的低粘度非液晶混合物的预制剂：
[0032] a. 25-55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；
[0033] b. 25-55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：
[0034] i.极性头部基团，其包括多于50%磷脂酰乙醇胺，和
[0035] ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳 链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；
[0036] c. 5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂；
[0037] 其中0. 1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活 性剂溶于或分散于所述低粘度混合物中；且其中预制剂在与含水流体接触时形成或能够形 成至少一种非层状（例如，非层状液晶）相结构。
[0038] 通常，含水流体将是体液，例如来自粘膜表面的流体、泪液、汗液、唾液、胃肠液、血 管外液、胞外液、组织间液或血浆，且当与身体表面、区域或体腔（例如体内）接触时在与含 水体液接触时，预制剂会形成液晶相结构。本发明的预制剂在施用之前可以任选地包含某 些量的水，但这将不足以导致形成所需的液晶相。
[0039] 因此，在适用于本发明的所有方面的一个实施方案中，预制剂还包括：
[0040] d.按组分a) +b) +c) +d)的重量计1至20重量％的至少一种极性溶剂，优选地其 中所述极性溶剂具有在25°C下测量的至少28,更优选地在25°C下测量的至少30的介电常 数。
[0041] 在第二方面，本发明提供向人或非人动物（优选地哺乳动物）身体递送包括至少 一种促生长素抑制素受体激动剂的肽活性剂的方法，该方法包括施用包含以下组分的非液 晶低粘度混合物的预制剂：
[0042] a. 25-55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；
[0043] b. 25-55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：
[0044] i.极性头部基团，其包括多于50%磷脂酰乙醇胺，和
[0045] ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳 链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；
[0046] c. 5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂；
[0047] 且0. 1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性 剂溶于或分散于所述低粘度混合物中，借此在施用之后与体内的含水流体接触时形成至少 一种非层状液晶相结构。
[0048] 适合于本发明的上述方法的施用方法将是适合于待治疗的病症和所使用的肽活 性剂的方法。因此，通过肠胃外（例如皮下或肌内）施用将形成肠胃外贮库，而通过向皮 肤表面、粘膜和/或指甲，向眼、鼻、口或内表面，或向腔体如鼻腔、直肠腔、阴道腔或口腔， 牙周袋，或抽取出天然结构或植入结构以后或者插入植入物（例如关节、支架、化妆用植入 物、牙齿、牙齿填充物或其它植入物）之前形成的腔体内施用可形成生物粘附的非肠胃外 的（例如局部）贮库组合物。
[0049] 从另外的方面看，本发明提供了制备液晶组合物的方法，该方法包括将包含以下 组分的非液晶低粘度混合物的预制剂暴露于体内的含水流体：
[0050] a. 25-55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；
[0051] b. 25-55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：
[0052] i.极性头部基团，其包括多于50%磷脂酰乙醇胺，和
[0053] ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳 链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；
[0054] c. 5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂；
[0055] 以及溶于或分散于低粘度混合物中的0. 1-10重量％的包括至少一种促生长素抑 制素受体激动剂的至少一种肽活性剂。
[0056] 在该方法中形成的液晶组合物可以是如本文所述的生物粘附的。因此，本发明的 另外的方面在于通过将本文指出的制剂前体（预制剂）中的任一种施用至身体表面，例如 本文指出的那些身体表面中的任一种来产生生物粘附的制剂。本发明的组合物的增加的鲁 棒性使其特别适合于在增加的持续时间内施用活性剂。此外，组合物表明了改进的耐侵蚀 性，这进一步增加能够施用的持续时间，例如，每月一次或每三个月一次（一季度一次）注 射。特定地，因为本发明的制剂示出对被消化体系例如胆酸降解的最不寻常的和令人惊讶 的耐受性，所以本预制剂的另外的高度有利的应用是口服施用，这是其他贮库类型体系不 适合的。因此对于该组合物，肠胃外和口服的施用方法是最优选的。
[0057] 从又一个方面看，本发明提供形成适合于将肽活性剂施用至（优选地哺乳动物） 受试者的预制剂的方法，所述方法包括形成以下组分的非液晶低粘度混合物
[0058] a. 25-55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；
[0059] b. 25-55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：
[0060] i.极性头部基团，其包括多于50%磷脂酰乙醇胺，和
[0061] ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳 链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；
[0062] c. 5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂；
[0063] 和将0. 1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活 性剂溶于或分散于低粘度混合物中，或在形成低粘度混合物之前将〇. 1-10重量％的包括 至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂溶于或分散于组分a、b或c中的 至少一种中。
[0064] 形成本发明的预制剂的方法将优选地包括混合组分a)、b)和c)(和d)，如果存在 的话），这些组分如本文描述的。在一个实施方案中，这样的混合方法可以包括在加入组分 c)之前混合组分a)和b)。可选择地或另外，混合组分a)、b)和c)可以包括将这些组分的 混合物加热至高于24°C (例如，25至50°C)的温度，持续合适的时间段（例如，持续1至 24小时）。这样的方法将优选地在使得产生单相的澄清的均一混合物的条件下进行。
[0065] 从另一个方面看，本发明还提供以下组分的非液晶低粘度混合物的用途：
[0066] a. 25-55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；
[0067] b. 25-55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：
[0068] i.极性头部基团，其包括多于50%磷脂酰乙醇胺，和
[0069] ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳 链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；
[0070] c. 5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂；
[0071] 其中0. 1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活 性剂溶于或分散于低粘度混合物中，所述低粘度混合物用于制造用于所述活性剂的持续施 用的预制剂，其中所述预制剂能够在与含水流体接触时形成至少一种非层状液晶相结构。
[0072] 这样的用途可以是制造用于治疗、预防和/或减轻本文指出的任何病症的药物。
[0073] 在还另外的方面，本发明提供治疗或预防人或非人（优选地哺乳动物）动物受试 者的方法，该方法包括施用根据本发明的第一方面的预制剂。
[0074] 在相应的方面，本发明提供如在本文任何实施方案中描述的用于治疗，例如用于 本文描述的那些疗法中的任一种的预制剂。因此，预制剂可以用于治疗、预防和/或减轻本 文指出的任何病症。
[0075] 本发明的预制剂是高度有利的，在于它们对于以它们的最终的"即时施用"形式 长期储存是稳定的。因此，它们可以容易地适合于由健康专业人员或由患者或他们的护理 者施用，他们不需要是经充分培训的健康专业人员且可以不具有遵循复杂的重建方案/说 明书来构成制剂的经验或技能。
[0076] 在还另外的方面，本发明提供预装载有一个或多于一个测量剂量的本发明的预制 剂的一次性施用装置（其还包括装置部件）。在一个实施方案中，这样的装置将通常包含 即时施用的单一剂量且将通常是无菌填充的，使得组合物在施用之前被储存在装置内。这 样的实施方案特别地适合于本发明的贮库方面且非常适合于肠胃外贮库方面。合适的装置 包括筒、安瓿且特别地是注射器和注射桶，具有集成的针或具有适合于接受合适的一次性 针的标准（例如，鲁尔接头）配件。在可选择的实施方案中，装置可以包含多个剂量或给药 (例如，2至100剂量或给药）的预制剂。这样的实施方案特别地适合于其中产生非肠胃外 的（例如，局部的）制剂（尤其是生物粘附的制剂）的本发明的方面。
[0077] 在另外的方面，本发明因此提供预装载有至少一个测量剂量的包含以下组分的低 粘度混合物的预制剂的一次性施用装置：
[0078] a. 25-55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；
[0079] b. 25-55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：
[0080] i.极性头部基团，其包括多于50%磷脂酰乙醇胺，和
[0081] ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一种酰基链在碳 链中具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；
[0082] c. 5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂；
[0083] 其中0. 1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活 性剂溶于或分散于低粘度混合物中，且其中预制剂在与含水流体接触时形成或能够形成至 少一种非层状液晶相结构。
[0084] 本发明的预填充装置还可以适宜地被包括在施用药盒中，该药盒还形成本发明的 另外的方面。在还另外的方面，本发明因此提供用于施用包括至少一种促生长素抑制素受 体激动剂的至少一种肽活性剂的药盒，所述药盒包含测量剂量的本发明的预制剂和任选的 施用装置或其部件。优选地，剂量将被容纳在装置或部件中，其将适合于i.m.或优选地 s. c.施用。药盒可以包括另外的施用部件例如针、拭子等，且将任选地和优选地包含施用说 明书。这样的说明书通常与通过如本文描述的途径的施用和/或上文指出的疾病的治疗相 关。
[0085] 在还另外的方面，本发明因此另外提供用于施用至少一种促生长素抑制素受体激 动剂的药盒，所述药盒包含测量剂量的包含以下组分的低粘度混合物的制剂：
[0086] a. 25-55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；
[0087] b. 25-55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：
[0088] i.极性头部基团，其包括多于50%磷脂酰乙醇胺，和
[0089] ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一种酰基链在碳 链中具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；
[0090] C. 5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂：
[0091] 其中0. 1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活 性剂溶于或分散于低粘度混合物中，且其中预制剂在与含水流体接触时形成或能够形成至 少一种非层状液晶相结构。
[0092] 详细描述
[0093] 如本文使用的，术语"低粘度混合物"用于表示可容易地向受试者施用的混合 物，且尤其是容易通过标准注射器和排针（needle arrangement)施用的混合物。例如，通过 用手动压力从lml -次性注射器通过22awg(或23标准度量（gauge))针头分配的能力可 表明这一点。在特别优选的实施方案中，低粘度混合物是能通过标准无菌过滤膜如0. 22 μ m 注射器式滤器的混合物。在其它优选实施方案中，适当粘度的类似的功能性定义可以定义 成预制剂的粘度，该粘度可以用压缩泵或加压喷雾装置使用常规的喷雾装置来喷雾。适当 粘度的典型范围是例如〇. 1至5000mPas。粘度优选地是在20°C下1至lOOOmPas，更优选地 1至800mPas，例如50至750mPas，且最优选地50至500mPas。
[0094] 已观察到，通过加入本文指示的少量低粘度溶剂可以获得粘度非常显著的改变。 例如，只加入5 %的溶剂就可以将粘度减小100倍，加入10 %则可将粘度减小至多10, 000 倍。为了在减小粘度方面达到这种非线性的协同效果，采用适当低粘度和合适极性的溶剂 是重要的。这样的溶剂包括在本文下文中描述的那些。
[0095] 本发明的预制剂中采用的溶剂必须是生物相容的。特定地，如果使用的溶剂是非 卤化的尤其是非氯化的溶剂，那么将是优选的。优选地，卤化溶剂尤其是氯化溶剂被排除在 本发明的预制剂之外。因此，在一个实施方案中，本发明的所有方面的预制剂不包含任何显 著量的卤化溶剂。因此，例如，卤化溶剂的量可以低于预制剂的总重量的1重量％ (例如，〇 至1重量％ )。卤化溶剂的量将优选地按重量计小于0. 5%，更优选地小于0. 1 %和更优选 地小于0.01 %。
[0096] 除非另外指定或上下文另外要求，否则在本文指定百分比或比率的地方，这些将 是按重量计。通常，百分比将是相对于指定组的组分，例如组分a)、b)和c)的总重量的％。 然而，在没有指定其他基础的地方，百分比将按总前体制剂（预制剂）的重量计。
[0097] 特别优选的低粘度混合物的实例是分子溶液和/或各向同性相例如L2和/或L 3 相。如上所述，L3是互联层的非层状相，它具有一定的相结构，但缺乏液晶相的长程的有序 性。不像液晶相，液晶相通常是高粘度的，L 3相粘度较低。明显，。相和分子溶液和/或悬 浮在一种或多种组分的大量分子溶液中的L3相的混合物也是合适的。L 2相是所谓的"反向 胶束"相或微乳液。最优选的低粘度混合物是分子溶液、L3相及其混合物。比较不优选L 2 相，除了在下述溶胀L2相的情况下。
[0098] 本发明提供包含组分a、b、c和如本文指出的包括至少一种促生长素抑制素受体 激动剂的至少一种肽活性剂的预制剂。本发明预制剂的一个显著的优点在于组分a和b 可在各种比例内配制。特别是，有可能制备和使用具有较大比例的磷脂组分b)对二酰基 甘油和/或生育酚的本发明预制剂，而不存在预制剂相分离和/或不可接受的高粘度的危 险。因此，组分a : b的重量比率可以为约70 : 30至30 : 70中的任何一个比率（例如， 68. 75 : 31. 25至31.25 : 68. 75)。优选地，比率在40 : 60至60 : 40的范围内。最优 选地，比率在45 : 55至55 : 45,例如48 : 52至52 : 48,尤其是约50 : 50的范围内。
[0099] 在本发明的一个优选的实施方案中，相比于组分a，具有更大比例的组分b。艮P， a : b重量比率低于50 : 50,例如，50 : 50至5 : 95,优选地，48 : 52至20 : 80和更优 选地 45 : 55 至 30 : 70。
[0100] 本发明预制剂中组分c的量将至少足以提供组分a、b和c的低粘度混合物（例如 分子溶液，参见以上），且用标准方法很容易确定各组分的任何特定的组成。相行为本身可 用下列技术来分析，例如目视观察联合偏振光显微镜检查、核磁共振、X射线衍射和低温透 射电子显微镜技术（低温-TEM)，来寻找溶液、。或"相、或液晶相。可直接用标准方法测 量粘度。如上所述，适当的可应用的粘度是可以被有效注射且尤其是无菌过滤的粘度。如 本文所示将很容易评估粘度。所包括的组分c的最大量将取决于预制剂的正确应用，但一 般来说，所需的性质是通过形成低粘度混合物（例如分子溶液，参见以上）和/或具有充分 低粘度的溶液的任何量来提供的。由于通常不希望向受试者不必要地施用大量溶剂，因此 组分c的量将通常限制在不超过形成低粘度混合物所需的最小量的10倍（例如3倍），优 选不超过5倍，最优选不超过该最小量的2倍。然而，本发明组合物可包含比速释剂量组合 物中可接受量更多的溶剂量。这是因为活性剂缓慢释放的过程（例如形成本文所述的液晶 相的外壳）也有助于延缓溶剂从组合物中通过。结果是，溶剂经过比即时释放更长的一段 时间（例如数分钟或数小时）才释放，因此可以更好地被身体所耐受。
[0101] 作为一般性指导，组分C的重量通常是组分a)、b)和c)的总重量或组分a)、b)、 c)和d)(当存在组分d)时）的总重量的约5%至25%。该比例优选是在按重量计7%至 20%，例如9%至18 %的范围内。对于非肠胃外的（例如，口服）贮库，组分c)优选地在 5%至20%的范围内。更优选地，组分c)在按重量计5%至15%的范围内。
[0102] 在适合于本发明的所有方面的一个实施方案中，预制剂还包括组分d)至少一种 极性溶剂，其通常以按组分a)+b)+c)+d)的重量计1-20%存在。优选地，组分d)将大于预 制剂的按重量计1%，例如1.2-20重量％，尤其是2-18重量％。更优选地，组分d)以5-15 重量％，尤其6-12重量％的范围存在。优选地所述极性溶剂可以具有在25°C下测量的至少 28,更优选地在25°C下测量的至少30的介电常数。
[0103] 组分a)-二酰基甘油/生育酚
[0104] 如本文指出的组分"a"是包含极性"头部"基团和非极性"尾部"基团的中性 脂质组分。通常，该脂质的头部和尾部部分是通过酯部分相连的，但该连接也可通过醚、酰 胺、碳碳键或其它连接。特别地，在本发明的预制剂中，组分a是二酰基甘油且具有两个非 极性"尾部"基团。
[0105] 单酰基（"溶"）脂质通常在体内耐受性较差且当存在时将形成组分a)的较少部 分（例如，小于10% )。优选地，对于肠胃外组合物，将具有小于10%单酰基脂质作为组分 a)的部分存在。对于非肠胃外（例如，口服）组合物，优选地，将具有小于20%单酰基脂质 作为组分a)的部分存在。单酰基脂质的实例包括甘油单油酸酯（GM0)。
[0106] 两个非极性基团可具有相同或不同数目的碳原子，且各自独立地是饱和或不饱和 的。非极性基团的实例包括C 16-C2(l烷基和烯基，它们通常作为长链羧酸酯的形式存在。经 常参考碳原子数和碳链内的不饱和数来描述这些基团。因此，CX:Z表示具有X碳原子和Z 不饱和基团的烃链。实例特别地包括棕榈酰基（C16:0)、植烷酰基（phytanoyl) (C16:0)、棕 榈油酰基（C16:1)、硬脂酰基（C18:0)、油酰基（C18:1)、反油酸酰基（elaidoyl) (C18:1)、亚 油酰基（linoleoyl) (C18:2)、亚麻酰基（linolenoyl) (C18:3)和花生四烯酰基（C20:4)。 因此，典型的非极性链基于天然酯脂质的脂肪酸，包棕榈酸、植烷酸、棕榈炔酸、硬脂酸、油 酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸，或相应的醇。优选的非极性链是c16-c2CI(例如， C16-C18)基团，尤其是C18基团。如果组分a)的非极性尾部基团基本上由不饱和的C18基 团组成是最优选的。尤其优选的是C18:l和C18:2基团（和它们的混合物），例如油酰基 (C18:l)和/或亚油酰基（C18:2)。因此，二油酰基、二亚油酰基和/或油酰基/亚油酰基 二酰基甘油和其所有混合物是高度适合的。
[0107] 当用作整个组分"a"或其一部分时，二酰基甘油可以是合成的，或来自纯化的和 /或化学改性的天然来源例如植物油。任意数量的二酰基甘油的混合物可用作组分a。最 优选地，该组分包括至少一部分二酰基甘油（DAG)，尤其是二油酸甘油酯（GD0)。特别优选 的实例是包含至少50 %，优选至少70 %，甚至基本上包含100 %⑶0的DAG。当⑶0的量超 过50%或超过70%时,大量剩余部分（例如，超过50%或超过75%或剩余部分）可以是二 亚油酰基甘油和/或油酰基亚油酰基甘油。
[0108] 用作整个组分a)或其一部分的作为替代方案的或另外特别优选的化合物种类是 生育酚。如本文使用的，术语"生育酚"用于表示非离子的脂质生育酚，这些生育酚通常被 称为维生素 E和/或其任何适当的盐和/或其类似物。适当的类似物是具有相行为，不具有 毒性，和在暴露于含水流体时会进行相转变的那些类似物，它表现了本发明组合物的特征。 当纯化合物溶于水时，这些类似物通常不会形成液晶相结构。最优选的生育酚是生育酚本 身，它具有以下结构。明显，尤其是当生育酚是从天然来源纯化出来的时候，可存在少量非 生育酚"污染物"，但该污染物不足以改变有利的相行为或无毒性这一点。通常，生育酚包 含按重量计不多于10%的非生育酚类似物的化合物，优选地不多于5%，且最优选地不多 于2%。
[0109]
【权利要求】
1. 极性头部基团，其包括多于50%磷脂酰乙醇胺，和 ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上 具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度； c. 5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂； 其中0. 1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂 溶于或分散于所述低粘度混合物中； 且其中所述预制剂在与含水流体接触时形成或能够形成至少一种非层状液晶相结构。
2. 根据权利要求1所述的预制剂，其中所述至少一种肽活性剂是6-10个α-氨基酸的 限制肽，优选地包括选自由以下组成的组中的至少一种或由选自由以下组成的组中的至少 一种组成：SST-14、SST-28、奥曲肽、兰瑞肽、帕西瑞肽和伐普肽或其盐。
3. 根据权利要求1至2中任一项所述的预制剂，其中所述肽活性剂包括相关的氯化物、 醋酸盐、双羟萘酸盐或酒石酸盐、或由相关的氯化物、醋酸盐、双羟萘酸盐或酒石酸盐组成。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的预制剂，其中所述肽活性剂由帕西瑞肽和奥曲 肽或其盐组成。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的预制剂，其中所述预制剂递送在5至150mg/ml， 例如10至l〇〇mg/ml，优选地10至70mg/ml，例如20至60mg/ml，最优选地30至60mg/ml的 范围内的肽活性剂剂量。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的预制剂，其中所述液晶相结构是反六角形相结 构或反立方形相结构或其混合物，优选地，其中所述液晶相结构选自η 2、12或其混合物。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的预制剂，其中组分a)的非极性尾部基团各自独 立地基本上由不饱和的C18基团组成。
8. 根据权利要求1至6中任一项所述的预制剂，其中组分a)基本上由至少一种生育酚 组成。
9. 根据权利要求1至6中任一项所述的预制剂，其中组分a)基本上由⑶0和生育酚的 混合物组成。
10. 根据权利要求1至9中任一项所述的预制剂，其中组分b)选自磷脂酰乙醇胺，或磷 脂酰乙醇胺与选自以下物质中的至少一种的混合物：磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇和鞘磷脂，优 选地磷脂酰胆碱例如SPC和/或D0PC。 II. 根据权利要求1至10中任一项所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括多于50% PE，优选地至少75% PE，例如至少80% PE或至少90% PE，且最优选地基本上100% PE。
12. 根据权利要求1至11中任一项所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括基本上由 100%磷脂酰乙醇胺组成的具有极性头部基团的磷脂。
13. 根据权利要求1至12中任一项所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)还包括至少一 种具有以下的磷脂： i.极性头部基团，其包括至少90%磷脂酰胆碱，和
11. 两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上 具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；
14. 根据权利要求1至13中任一项所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括至少10% PC，例如至少20% PC或至少30% PC，优选地SPC、DOPC或其混合物。
15. 根据权利要求1至14中任一项所述的预制剂，其中组分b)包括多于50% PE且小 于50 % PC，例如51 % PE和49 % PC，优选地约70 % PE和约30 % PC，更优选地约80 % PE和 约20 % PC，且最优选地约90 % PE和约10 % PC。
16. 根据权利要求1至15中任一项所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)与在36至 40°C的范围内的温度下的过量的水接触形成六角形相。
17. 根据权利要求1至16中任一项所述的预制剂，所述预制剂具有0. 1至5000mPas的 粘度。
18. 根据权利要求1至17中任一项所述的预制剂，所述预制剂具有分子溶液L2和/或 L3相结构。
19. 根据权利要求1至18中任一项所述的预制剂，所述预制剂具有按重量计在80 : 20 和5 : 95之间，优选地在40 : 60至60 : 40之间的范围内的a)与b)的比率。
20. 根据权利要求1至19中任一项所述的预制剂，其中组分c)选自醇、酮、酯、醚、酰 胺、亚砜及其混合物。
21. 根据权利要求1至20中任一项所述的预制剂，其中组分c)包括乙醇、NMP或其混 合物。
22. 根据权利要求1至21中任一项所述的预制剂，所述预制剂另外包含按a)+b)的重 量计至多10%的荷电两亲分子。
23. 根据权利要求1至22中任一项所述的预制剂，所述预制剂还包含： d.按组分a)+b)+c)+d)的重量计1至20重量％的至少一种极性溶剂，优选地其中所述 极性溶剂具有在25°C下测量的至少28,更优选地在25°C下测量的至少30的介电常数。
24. 根据权利要求23所述的预制剂，其中组分d)包含水或丙二醇或其混合物或由水或 丙二醇或其混合物组成。
25. 根据权利要求23或权利要求24所述的预制剂，其中组分d)包含至少2%水。
26. 根据权利要求23至25中任一项所述的预制剂，其中组分d)以按重量计1. 2至20 重量％，优选地2至20重量％，更优选地5-18重量％，最优选地8-15重量％的水平存在。
27. 根据权利要求23至26中任一项所述的预制剂，其中组分c)包括至少一种生物相 容的、有机单醇溶剂，优选地选自由乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物组成的组的至少一种，更 优选地乙醇。
28. 根据权利要求23至27中任一项所述的预制剂，其中组分c)包含NMP或NMP和乙 醇的混合物。
29. 根据权利要求23至28中任一项所述的预制剂，其中组合的组分c)和d)以小于或 等于按重量计30 %，更优选地按重量计25 %，例如在15-20重量％的范围内的总水平存在。
30. 根据权利要求1至29中任一项所述的预制剂，所述预制剂是通过注射可施用的。
31. 根据权利要求1至29中任一项所述的预制剂，所述预制剂是通过喷雾、浸渍、冲洗、 从垫或滚珠中应用、涂抹、点滴、气溶胶喷雾或泵喷雾可施用的。
32. 根据权利要求1至29中任一项所述的可注射的预制剂，所述预制剂形成提供至少 两周的活性剂的持续释放的贮库，其中所述活性剂包括选自以下物质中的至少一种： a. 奥曲肽； b. 帕西瑞肽；
33. -种向人或非人动物（优选地哺乳动物）身体递送包括至少一种促生长素抑制素 受体激动剂的肽活性剂的方法，该方法包括施用预制剂，其中所述预制剂是根据权利要求1 至32中任一项所述的预制剂。
34. -种制备液晶组合物的方法，所述方法包括将预制剂暴露于体内的含水流体中，其 中所述预制剂是根据权利要求1至32中任一项所述的预制剂。
35. -种形成适合于将包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的肽活性剂施用至 (优选地哺乳动物）受试者的预制剂的方法，所述方法包括形成以下组分的非液晶低粘度 混合物 a. 25-55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚； b. 25-55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂： i. 极性头部基团，其包括多于50%磷脂酰乙醇胺，和 ii. 两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上 具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度； c. 5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂； 和将0. 1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂 溶于或分散于所述低粘度混合物中，或在形成所述低粘度混合物之前将〇. 1-10重量％的 包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂溶于或分散于组分a、b或c 中的至少一种中。
36. 根据权利要求35所述的方法，其中所述预制剂是根据权利要求1至32中任一项所 述的预制剂。
37. 以下组分的非液晶低粘度混合物的用途： a. 25-55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚； b. 25-55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂： i. 极性头部基团，其包括多于50%磷脂酰乙醇胺，和 ii. 两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上 具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度； c. 5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂； 其中0. 1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂 溶于或分散于所述低粘度混合物中，所述低粘度混合物用于制造用于所述活性剂的持续施 用的预制剂，其中所述预制剂能够在与含水流体接触时形成至少一种非层状液晶相结构。
38. 根据权利要求37所述的用途，其中所述预制剂是根据权利要求1至32中任一项所 述的预制剂。
39. -种治疗或预防人或非人动物受试者的方法，所述方法包括施用根据权利要求1 至32中任一项所述的预制剂。
40. 根据权利要求39所述的方法，用于治疗选自以下的病症：库欣氏病；肢端肥大症； I型或II型糖尿病尤其是其并发症，例如血管病、糖尿病增值性视网膜病、糖尿病性斑点水 肿、肾病、神经病和黎明现象，和其他与胰岛素或胰高血糖素释放相关的代谢病症，例如，月巴 胖症，例如，病态肥胖症或下丘脑性肥胖或高胰岛素血性肥胖；肠外瘘和胰瘘；肠易激综合 征；炎性疾病，例如Grave病、炎性肠病、牛皮癣或风湿性关节炎；多囊肾病；倾倒综合征； 水泻综合征；AIDS相关的腹泻；化疗相关性腹泻；急性或慢性胰腺炎和胃肠激素分泌肿瘤 (例如，GEP肿瘤，例如舒血管肠肽瘤、高血糖素瘤、胰岛素瘤、类癌以及类似的）；淋巴细胞 恶性肿瘤，例如，淋巴瘤或白血病；肝细胞癌；以及胃肠出血，例如静脉曲张食道出血。
41. 根据权利要求39所述的方法，用于预防选自以下的至少一种病症：库欣氏病；肢 端肥大症；I型或II型糖尿病尤其是其并发症，例如血管病、糖尿病增值性视网膜病、糖尿 病性斑点水肿、肾病、神经病和黎明现象，和其他与胰岛素或胰高血糖素释放相关的代谢病 症，例如，肥胖症，例如，病态肥胖症或下丘脑性肥胖或高胰岛素血性肥胖；肠外瘘和胰瘘； 肠易激综合征；炎性疾病，例如Grave病、炎性肠病、牛皮癣或风湿性关节炎；多囊肾病；倾 倒综合征；水泻综合征；AIDS相关的腹泻；化疗相关性腹泻；急性或慢性胰腺炎和胃肠激素 分泌肿瘤（例如，GEP肿瘤，例如舒血管肠肽瘤、高血糖素瘤、胰岛素瘤、类癌以及类似的）； 淋巴细胞恶性肿瘤，例如，淋巴瘤或白血病；肝细胞癌；以及胃肠出血，例如静脉曲张食道 出血。
42. -种预填充施用装置，包含根据权利要求1至32中任一项所述的预制剂。
43. 根据权利要求42所述的装置，所述装置是注射器或注射桶、无针注射器、单用途或 多用途注射器、桶或小瓶
44. 根据权利要求42至43中任一项所述的装置，所述装置包含1至200mg，优选地1 至150mg的单剂量的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂，优选地帕西瑞肽双羟萘酸 盐的肽活性剂。
45. 根据权利要求42至44中任一项所述的装置，所述装置包含以在预定给药之间约 0. 2至4mg每天，优选地约0. 6至3mg每天，尤其是1至2mg/天的包括至少一种促生长素抑 制素受体激动剂，优选地帕西瑞肽双羟萘酸盐的肽活性剂。
46. 根据权利要求42至45中任一项所述的装置，所述装置包含不超过5ml，优选地不 超过2ml，更优选地约1. 5ml的施用总体积。
47. -种药盒，包含根据权利要求42至46中任一项所述的施用装置。
【文档编号】A61K47/14GK104093399SQ201280066168
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2012年11月28日 优先权日:2011年12月5日
【发明者】弗雷德里克·蒂贝里, 马库斯·约翰松 申请人:卡穆鲁斯公司