专利名称：：阿肽地尔的制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及阿肽地尔(Aviptadil)及其衍生物的药物制剂。
背景技术：
：阿肽地尔(VasoactiveIntestinalPeptide,VIP，血管活性肠肽)已经在美国和在欧洲国家中在包括人类和动物的控制式试验中使用超过20年。在英国，丹麦和新泽西，用于注射的阿肽地尔结合芬妥胺被证明可用于勃起功能障碍的治疗。自从阿肽地尔在十九世纪七十年代的早期被发现后，内源性肽(endogenousp印tide)阿肽地尔的药理学和毒理学已经大量的被同行评议的期刊中被描写。内源性阿肽地尔也被称为血管活性肠肽(VIP)，是含有28个氨基酸并且具有以下氨基酸序列(从N到C末端)的肽His画Ser-Asp-Ala-Val-Phe画Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg國Leu画Arg-Lys隱Gln-Met國Ala-Va卜Lys隱Lys画Tyr-Leu-Asn画Ser-lle-Leu画Asn。利用二维NMR和圆二色谱得到的阿肽地尔的构象分析显示最初混乱的八个氨基酸残基和两个P折叠的N末端序列，接着的是在残基7-15和19-27的两个螺旋片段，它们通过尚未确定的结构域连接在一起，这带来了相对于肽分子的移动性。内源性阿肽地尔是由一个含有170个氨基酸的前体分子合成的，并通过在内质网(endoplasmicreticulum)的信号肽酶加工成生物活性状态，而且最后通过激素原转变酶和羧肽酶-B类似酶的切割成为阿肽地尔。阿肽地尔最初是从肠中分离出来的。几年后，阿肽地尔在中心和周边神经系统被识别，并被认为是广泛分布的神经肽，在许多器官和组织中，包括心脏、肺、甲状腺、肾、免疫系统、尿道和生殖器官，作为神经递质或者神经调节剂。阿肽地尔在包括人类的哺乳动物中的广泛分布是和它在许多不同生理活动中的参与有关联的，这包括引起全身血管舒张，心输出量增加，支气管扩张以及肺动脉血压调节的平滑肌放松，胃肠平滑肌细胞放松和一些在胃肠道分泌过程和胃运动，高血糖，阻碍平滑肌细胞扩增，激素调节，痛觉缺失，高热症，亲神经效果，学习和行为，以及骨新陈代谢中的不同效果。阿肽地尔在30。C到60。C的等渗盐溶液中是酸稳定和热稳定的。历史上，阿肽地尔在很长一段时间里在受控的不同人类临床试验中通过静脉内的，海绵窦内的或者吸入的方式被使用。当前制备作为单一药物的可临床用阿肽地尔的技术水平方法包括合成生产为白色粉末的阿肽地尔物质，然后在0.9。/。的氯化钠溶液(等渗溶液)重组成浓度0.033mg/mL。在另一个具有芬妥胺的组成中，阿肽地尔被溶解在含有乙二胺四乙酸(EDTA)作为稳定剂(EP0493485;US5236904;US5447912;WO9505188)的磷酸缓冲液(pH值为2到4.5)中。许多因素影响药物产品的稳定性，包括活性成分的化学反应性，活性和非活性成分之间的潜在互相作用，制备过程，药剂形式，容器关闭系统，以及在出货，贮藏，操作时遭遇的环境条件和制备及使用之间的时间。药物产品的稳定性是通过化学稳定性以及制剂的物理稳定性决定的。物理因素包括热和光可能引发或者加速化学反应。制剂的理想物理稳定性是非常重要的，这有至少三个主要原因。第一，当药物产品使用于病人时，它必须新鲜，精细和专业。任何物理外形上的变化例如混浊度的颜色变化会使得患者或者消费者对产品减少信心。第二，由于某些产品是分配在多份剂量容器中，过时活性成分的均匀剂量必须确定。浑浊的溶液或者破的乳剂会引起不均匀的药剂形式。第三，活性成分在制剂的预期存放期必须可用于患者。产品衰弱到无活性或者不希望得到的形式会导致药物对于患者的不可使用性。其次，药物产品的稳定性可以被定义为特殊制剂保持其物理，化学，微生物，治疗和毒性等规格的能力。稳定的溶液在其保质期保持其原始透明度，颜色和气味。溶液透明度的保持力是在维持物理稳定性中的一个主要问题。溶液应该在一个较大温度范围内保持透明，例如4°C到大约37。C。在低温范围内一种成分可能由于在此温度的低溶解性而沉淀，同时在高温，同质性可能会因玻璃容器或者橡胶关闭物中的可提取物而被破坏。因此，活性药物成分的溶液必须可以处理循环温度条件。类似的，制剂在整个温度范围内必须保持其颜色，而且其气味必须保持稳定。小肽通常不稳定并且易受影响降解成水溶液。在这点上，一旦阿肽地尔只有少于90。/。的标志效能，它就不可以认为适合用于患者。不同类型的糖，表面活性剂，氨基酸和脂肪酸被单独或者结合地使用于稳定蛋白质和肽产品，以对抗降解。WangandHanson，丄ParenteralScienceandTechnologySupplement,1988,TechnicalReportNo.10描写了蛋白质和肽的肠胃外制剂。赋形剂的例子比如缓冲液，防腐剂，等渗齐U禾口表面活性齐U被Manninga/.,6PharmaceuticalResearch,1989，被WangandKowak，34丄ParenteralDrugAssociation452,1980禾口Avisa/.，PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications,Vol.1,1992，描写。用于确定目标的适合药物制剂的发展是复杂的。一个目前对于设计成单一或者多份剂量的阿肽地尔药物制剂存在的技术需求是在冷冻或者室温时具有实质稳定性。进一步地，对于包装在适当容器/关闭系统的液体药物制剂存在的技术需求是减少这类肽的物理和化学降解。
发明内容本发明的目的是提供有效，更加稳定的液态阿肽地尔制剂，用于根据需要对患者适合于吸入或者注射的给药方式的药物生产。另一方面，本发明的目的是提供液态阿肽地尔制剂，它允许包含阿肽地尔的药物的长期保存，从而有助于简化储藏和运输条件。在又另一方面，本发明的目的是提供液态药物组成，它包含药理学活性量的阿肽地尔和药理学活性量的下述的肽CycloD-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp或者Ser-Pro-Lys-Met-Val-Gln画Gly-Ser-Gly-Cys画Phe画Gly國Arg-Lys-Met-Asp曙Arg-lle画Ser國Ser國Ser-Ser-Gly-Leu國Gly-Cys陽Lys-Val-Leu-Arg-Arg-HJs。上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。图1是实例1所有实验样品的阿肽地尔纯度损失百分比，其用跟参考样纯度值在第O天的百分比差异表示的。具体实施方式本发明描写了在稳定，生物活性和安全药物组成中制备施用于患者的阿肽地尔的方法。肽药物在溶液中进行物理和化学降解，并失去其生物活性。在本发明中所述的药剂形式减少了阿肽地尔的化学降解例如肽键水解，并且在2到8°C保持肽的生物活性形式超过1年。这种药剂形式对于动物和人类也是耐受的。本发明描写了包含大约0.001%到1.0%(w/v)阿肽地尔的液态药物制剂的生产。令人惊奇的是，我们发现含有从0.0066，优选地从0.01，更优选地从0.05和还更优选地从0.1到1.0。/。(w/v)高浓度阿肽地尔的制剂是实质上更稳定的。本发明肽制剂稳定性的增加是通过保持制剂中的pH值在大约4.8到6.7的范围。优选地，制剂的pH值保持在5.0到6.4的范围，更优选地5.5到6.3和最优选地5.7到6.1。特别优选的pH值范围是5.9到6.1。已经显示，如果药物制剂的pH值超过6.7或者低于4.8，那么肽的化学降解提高并且肽的保存期縮短。缓冲范围，缓冲系统，缓冲液和缓冲的溶液中，当引用氢离子浓度或pH值，是指系统的能力，特别是水溶液，在加酸或碱或者稀释溶剂时抗拒改变pH值。缓冲的溶液的特征是在弱酸和弱酸的盐，或者弱碱和弱碱的盐的存在下，加酸和碱时pH值只有微小的改变。pH值的改变是微小的，因为加入的水合氢离子或者羟基离子的量并没有超过缓冲系统中和的能力。为了保持pH在4.8到6.7之间，优选使用的缓冲系统是有适当缓冲能力的。缓冲液的缓冲能力在它的pKa(缔合常数)值时最高，因为未结合的和结合的形式(酸和共轭碱)具有相同的浓度。在加酸时，溶液会立刻被共轭碱的浓度中和；且如果加碱时，酸的浓度大到可以中和它。这种理想的缓冲发生在理想的pH值离缓冲系统的pKa值大约1个pH单位。因此，所有具有pKa值在3.8到7.7之间的缓冲系统是优选地使用于稳定阿肽地尔。优选地，缓冲液的pKa是在范围4.0到7.4，优选地4.5到7.3，更优选地在范围4.7-7.1和特别优选的是有pKa范围4.9到7.1的缓冲液。缓冲系统可以从下组中选择甲酸盐(pKa二3.75)，乳酸盐(pKa-3.86)，苯酸(pKa-4.2)，草酸盐(pKa-4.29)，延胡索酸盐(pKa=4.38)，苯胺(pKa=4.63)，醋酸盐缓冲液(pKa-4.76)，柠檬酸盐缓冲液(pKa2-4.76，pKa3=6.4)，谷氨酸盐缓冲液(pKa-4.3)，磷酸盐缓冲液(pKa-7.20)，琥珀酸盐(pKa1二4.93;pKa2=5.62)，吡啶(pKa=5,23)，邻苯二甲酸盐(pKa=5.41)，组氨酸(pKa-6.04)，MES(2-(N-吗啉代)乙磺酸；pKa=6.15)，马来酸(pKa二6.26)，卡可酸盐(二甲基胂，pKa=6.27)，碳酸(pKa二6.35)，ADA(N-(2-乙酰氨基)亚胺基-乙酰乙酸(pKa-6.62);PIPES(4-哌嗪乙磺酸，BIS-TRIS-丙烷(1，3-二[三(羟甲基)-甲氨基]-丙垸，pKa=6.80)，乙二胺(pKa=6.85)，ACES(2-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]乙磺酸；pKa=6.9)，咪唑(pKa-6.95)，MOPS(3-(N-吗啡)-丙磺酸；pKa=7.20)，二乙基丙二酸(pKa=7.2)，TES(2-[三(羟甲基)甲氨基]乙磺酸；pKa二7.50)禾口HEPES(N-2誦羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸pKa-7.55)缓冲液或者其它具有pKa在3.8到7.7之间和能保持制剂的pH在4.8和6.7之间的缓冲液。优选的缓冲液组是羧酸缓冲液、二元羧酸缓冲液与三元羧酸缓冲液。羧酸缓冲液例如是醋酸盐。二元羧酸缓冲液例如是延胡索酸盐，酒石酸盐和邻苯二甲酸盐。三元羧酸缓冲液例如是柠檬酸盐。另一组优选的缓冲液的代表是无机缓冲液例如硫酸盐，硼酸盐，碳酸盐，草酸盐，氢氧化钙和磷酸盐缓冲液。另一组优选的缓冲液是含氮缓冲液例如咪唑，二亚乙基二胺，哌嗪。也优选的是磺酸缓冲液例如TES，HEPES，ACES,PIPES，[(2-羟基-1，1-二(羟甲基)乙基)氨基-1-丙磺酸(TAPS)，4一羟乙基哌嗪丙磺酸(EPPS)，4-磺酸丙基吗啉(MOPS)和2-(二乙醇胺基)乙磺酸(BES)。另一个优选的缓冲液组是甘氨酸缓冲液例如甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酸，N，N-二羟乙基甘氨酸和N-[2-羟基-1，1-二(羟甲基)乙基]甘氨酸(Tricine)。也优选的是氨基酸缓冲液例如甘氨酸，酪氨酸，谷氨酸，谷氨酸盐，天冬氨酸，天冬氨酸盐，巴比妥酸盐，5，5-二乙基巴比妥酸盐，甲硫氨酸，精氨酸，丙氨酸，色氨酸，赖氨酸，丝氨酸和组氨酸。也优选的是以下缓冲液:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>优选的缓冲液组是具有有效pH范围从2.7到8.5，更优选的是从3.8到7.7和从4.0到7.4，以及最优选的是从4.5-7.3和特别优选的从5.0到7.0。每个缓冲液的有效pH范围可被定义为pKa-1到pKa+1，其中Ka是缓冲液中弱酸的离子化常数以及pKa=-logK。作为这些缓冲液的阳离子，钠、锂、钾、镁、钙、三羟甲基氨基甲垸、三甲基铵和铵是优选的。适合于药物用的缓冲液例如适合于施用于患者的缓冲液最优选的例如是醋酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐，延胡索酸盐，谷氨酸盐，乳酸盐，磷酸盐，邻苯二甲酸盐和琥珀酸盐缓冲液。特别优选的通常使用的药物缓冲液的例子是醋酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液，谷氨酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液。适合的药物缓冲液的介绍可以在例如"Remington'sPharmaceuticalSciences"中找至U。最优选的是羧酸缓冲液组。这里所使用的术语"羧酸缓冲液"指一元羧酸缓冲液和二元羧酸缓冲液以及三元羧酸缓冲液。当然缓冲液的组合，特别是这里提到的缓冲液是对本发明有效的。一些合适的药物缓冲液，如实例中显示，是柠檬酸盐缓冲液(优选地在最后制剂中的浓度是大约从20到200mM，更优选地最后浓度是从大约30到120mM)或者醋酸盐缓冲液(优选地在最后制剂中的浓度是大约20到200mM)或者磷酸盐缓冲液(优选地在最后制剂中的浓度是大约20到200mM)。在本发明中氯化钠可用来维持理想的pH并且因此作为缓冲液成分。在0.9%(w/v)氯化钠溶液中准备的阿肽地尔制剂的pH在5.3和5.8之间。先有技术的制剂有极端酸性的pH2-4.5。这种高酸性的pH是极大地不同于血和哺乳动物呼吸道细胞的大致中性生理pH。本发明的阿肽地尔制剂的pH是优选地在范围4.8到6.7和更优选地在范围5.0到6.4以及最优选地在范围5.5到6.3。因此，本发明的药物制剂提供了一种药物，它减少膜刺激的出现和其它在使用高度酸性pH制剂例如先有技术中描写的可能出现的副作用。稳定剂可能包括在本制剂中，但重要的是这不是必须的。但是如果包括，本发明实践中有效的稳定剂是碳水化合物或者多元醇或者络合剂。本发明实践中有效的适合碳水化合物或者多元醇是大约1到10%(w/v)的药物成分。适合的络合剂是大致药物制剂的0.04到0.2%。相同的化学结构，就是_CHOH-CHOH-，它负责稳定肽和蛋白质。多元醇包括成分例如山梨醇，甘露醇，甘油醇，肌醇，木糖醇和聚丙烯/乙二醇共聚物，以及多种分子量为200，400，1450，3350，4000，6000和8000的聚乙二醇(PEGs)。这些分子是直链分子。碳水化合物例如甘露糖，核糖，海藻糖，麦芽糖，木糖醇，赤藓醇和乳糖是可能包含酮或者醛基团的环分子。这两类成分被证明在稳定肽和蛋白质抵抗由加高的温度和由冷冻解冻或者冷冻干燥过程引起的变性以及抵抗降解中有效。实践中使用的络合剂是EDTA(乙二胺四乙酸)及其衍生物。这是用于药物和护肤品的稳定剂，它防止确定结构的成分与可存在于水中的微量元素(特别是矿物)结合和其它成分发生不想要的产品变化例如质感，气味和黏稠度问题。特别地，已经被证实微量重金属加快肽和蛋白的天然水解。山梨醇和甘露醇是优选的多元醇。多元醇的另一个有效特征是保持这里描述的低压冻干制剂的紧张性。美国药典(USP)规定有抑制细菌和抑制真菌浓度的抗菌剂必须加入多份剂量容器中所含有的制剂。抗菌剂在阻止微生物的增殖使用时必须有足够的浓度，这些微生物是在用皮下注射针和注射器撤回一部分内容物时或者使用其它用于传输的侵入方法例如注射笔时不小心引入制剂中的。抗微生物剂必须被评估以保障与所有其它制剂成分的兼容性，及其在所有制剂中的活性必须被评估以保障特别药剂在一种形式下有效在另一种形式下无效。特别药剂在一种形式下有效但在另一种形式下无效是普通的。在普通药物意义上，防腐剂是防止或者阻止微生物生长，并且为了避免由于微生物而随之发生的制剂损坏而可以添加入的药物制剂。虽然防腐剂的量不大，然而它仍可能影响肽的全面稳定性，因此甚至防腐剂的选择也可能非常困难。由于在本发明实践中使用的防腐剂可以是在范围从0.005到1%(w/v)，每种防腐剂的优选范围，单独的或者与其它结合的是苯甲醇(0.2-1%)，或者间甲酚(O.1-0.3%)，或者酚(0.1-0.8%)或者与甲基(0.05-0.25%)和乙基或者丙基或者丁基(0.005%-00.3。/。)对羟基苯甲酸酯结合。对羟基苯甲酸酯是对水杨酸的低烷基酯。每种防腐剂的详细描写在"Remington'sPharmaceuticalSciences"以及PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications,Vol.1，1992，Avisa/.中阐明。如果在液态制剂中，在玻璃容器中阿肽地尔有吸附到玻璃上的趋势，因此，表面活性剂可以进一步稳定药物制剂。表面活性剂在亲水打扰和在盐桥分离的情况下通常引起蛋白质的变性。由于表面活性剂部分和蛋白质上的反应活性部分的强大相互作用，相对低浓度表面活性剂有潜在变性活性。然而，这种相互作用的正确使用可以稳定肽和蛋白质抵抗界面的或者表面的变性和吸附。可以进一步稳定肽的表面活性剂可选择的包含在为全部制剂的大约0.001到0.3%(w/v)的范围，并且包括聚山梨酸酯80(例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯；吐温80)，CHAPS⑧(例如3-[(3-胆固醇氨丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸)，Brij斷例如Brp5，就是聚氧乙烯23月桂醚(Polyoxyethylene23laurylether))，泊咯沙姆或者其它非离子的表面活性阿肽地尔制剂优选的在实质上是等渗的。因此，加入氯化钠或者其它盐去调节药物制剂的紧张性也可以是理想的，依赖于选择的紧张剂(tonicifier)。然而，这是可选的并且取决于选择的特别制剂。其它成分也有可能出现在本发明的肽药物制剂中。这类附加成分可能包括湿剂，乳化剂，膨胀剂，紧张性修饰齐U(tonicitymodifier),金属离子，油质介质，蛋白质(例如人血清白蛋白，凝胶)和两性离子(譬如氮基酸如甜菜碱，牛磺酸，精氨酸，甘氨酸，赖氨酸和组氨酸)。这类附加成分当然不应该相反地影响本发明药物制剂的总体稳定性。对于肠胃外的药物和吸入式药物最重要的介质是水。对于吸入施药适合质量的水必须通过蒸馏或者通过逆渗透准备。只有通过这些方法才有可能足够地分离不同的液体，气体和含有水物质的固体。用于注射的水优选本发明药物制剂中使用的水介质。容器也是吸入或者注射制剂的必须部分并且对于那些没有容器完全不能溶解的或者通过某种方式不影响包含的液体，特别如果液体是水，可被认为是成分。因此，用于吸入的或者肠胃外的药物制剂容器的选择必须以考虑容器组成，以及溶液和它被应用的方式为基础。肽在玻璃小瓶表面的吸附可以通过硼硅酸盐玻璃的使用而减少，例如FIOLAX⑧o.c,Klar玻璃(Schott，德国)，Wheaton-33⑧低提取硼硅酸盐玻璃(WheatonGlassCo.，美国)或者Corning⑤Pyrex7740(Corninglnc.美国)。其它可以使用的玻璃类型譬如无色玻璃，厌水玻璃lplus，根据DINISO8362的6R(Schott,St.Gallen，Switzerland),被认为符合ASTM(美国试验与材料协会)，EP(欧洲药典)和USP(美国药典)类型I硼硅酸盐玻璃的标准。比如，阿肽地尔的生物和化学特征是在FIOLAX⑧o.c,Klar硼硅酸盐玻璃小瓶中，通过公式和低压冻干在有5%甘露醇和0.02%吐温80时达到阿肽地尔最终浓度为0.033mg/MI和2mg/mL而稳定的。玻璃小瓶的塞子，例如特氟隆包被的橡胶塞20mm，FM259/0深灰(Ph.Eur.typeI)(HelvoetPharma，Alken，比利时)或者红色注射橡胶塞20mmV9034，(HelvoetPharma，Alken，比利时)或者任何相同塞子可以被使用作吸入或者注射药物制剂的关闭系统。这些塞子是与阿肽地尔以及制剂的其它成分相容的。上述药物制剂的每个成分是在当前技术中已知的并且描述在PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications,Vol.1，2nded.Avisefa/.Ed.，MarcelDekker，NewYork,N.Y.1992，这全部结合在文献中。任何灭菌过程可以使用于本发明的肽药物制剂生产中。典型的灭菌过程包括过滤，蒸汽(湿热)，干热，气体(例如乙二氧，甲醛，氯二氧，丙二氧，P-丙内酯，臭氧，三氯硝基甲垸，过氧乙酸，溴甲烷及类似物)，辐射照射和无菌处理。过滤是本发明实践中优选的灭菌方法。无菌过滤包括通过0.22pm滤网的过滤。在过滤之后，溶液被注入上述相应的小瓶。本发明的阿肽地尔制剂也可以低压冻干(冷冻干燥)。低压冷冻的产品接着也可以在使用前再水化。本发明的制剂优选地是打算供吸入施药使用。其它可能的施药途径包括肌肉内的，静脉内的，空洞内的，皮下的，皮内的，关节内的，膜内的，粘膜的以及类似物。本发明描写制造包含阿肽地尔的液体药物成分的过程和方法包括以下步骤1.产生缓冲液系统，在阿肽地尔药物活性量缺乏时此系统能维持pH值在4.8和6.7之间以及至少一种稳定剂。2.在这种缓冲液中添加药物活性量的阿肽地尔以及至少一种稳定剂。优选地，缓冲液是水，或者主要地水缓冲液。术语"主要地水"表示有机溶剂可以被添加到每个体积的15。/。，优选地到水缓冲液每个体积的10%。适合的有机溶剂是酒精和/或异丙醇。进一步被发现有益的是在包含阿肽地尔的溶液中添加至少一种稳定剂。特别有效的稳定剂包括EDTA和/或甘露醇或者山梨醇。除阿肽地尔之外，液态药物组成可以包括药物活性量的Cyclo(D画Asp-Pro-D画Val画Leu-D-Trp)和/或Ser-Pro画Lys画Met-Val-Gln-Gly曙Ser曙Gly-Cys-Phe-Gly-Arg-Lys画Met画Asp-Arg-lle-Ser-Ser-Ser画Ser-Gly-Leu國Gly-Cys-Lys-Val画Leu-Arg-Arg-His。本发明揭露的缓冲液有能力维持pH值恒定至少四个星期，优选地至少六个星期，更加优选地至少十个星期，甚至更优选地一年，特别优选地两年以及最优选地三年。在这期间，pH值保持在4.8和6.7之间，优选地在5.0和6.4之间，更优选地在5.5和6.3之间，最优选地在5.7和6.1之间，特别优选地在5.9和6.1之间。根据本发明的液态药物组成适合用于预防和/或治疗肺动脉高血压(PAH)，包括特发性肺动脉高压，家族性肺动脉高压，胶原血管病(例如硬皮病，红斑狼疮)结合性肺高血压，先天性体肺动脉分流(大的，小的，矫治的或者未矫治的)结合性肺高血压，门静脉高血压结合性肺高血压，HIV感染结合性肺高血压，麻药(例如anorexigens)和毒素结合性肺高血压，糖原病结合性肺高血压，戈谢病结合性肺高血压，遗传性出血性毛细血管扩张症结合性肺高血压，血红蛋白病结合性肺高血压，骨髓增生性疾病结合性肺高血压，肺静脉闭塞结合性肺高血压，肺多发性毛细血管瘤结合性肺高血压和新生婴儿持续性肺高血压的药物的制造。根据本发明的液态药物组成适合用于预防和/或治疗左侧心脏疾病结合性肺高血压包括左侧心房疾病或者心室疾病结合性肺高血压和左侧心瓣疾病结合性肺高血压的药物的制造。根据本发明的液态药物组成适合用于预防和/或治疗慢性肺疾病和/或组织缺氧结合性肺高血压包括肺高血压结合肺慢性阻塞性疾病(COPD)，肺高血压结合间质性肺疾病，肺高血压结合睡眠呼吸障碍，肺高血压结合肺泡换气不足症，肺高血压结合高海拔的慢性照射和肺高血压结合异常发展的药物的制造。根据本发明的液态药物组成适合用于预防和/或治疗慢性血栓形成和/或栓塞结合性肺高血压包括由于慢性血栓形成疾病和/或栓塞疾病(例如近身体中心的肺静脉血栓栓塞堵塞，远身体中心的肺静脉血栓栓塞堵塞)引起的肺高血压，肿瘤引起的肺栓塞，寄生物，外来物，肺高血压结合原位血栓形成的药物的制造。根据本发明的液态药物组成适合用于预防和/或治疗的不同性质疾病结合性肺高血压包括肺高血压结合类肉瘤病，肺高血压结合组织细胞增生症X，肺高血压结合淋巴管瘤病，肺高血压结合镰刀状贫血，艾森曼格综合征和慢性疲劳综合征药物的制造。根据本发明的液态药物组成适合用于预防和/或治疗自身免疫疾病包括支气管性气喘，类风湿性关节炎，狼疮，硬皮病，干燥综合征，肺出血肾炎综合征，韦格纳肉芽肿病，糖尿病类型1，桥本病，甲亢，多发性硬化症，格林-巴利综合征，阿狄森氏病，急性播散性脑脊髓炎，抗磷脂抗体综合征，再生障碍性贫血，重症肌无力，斜视眼阵挛-肌阵挛综合征，视神经炎，甲状腺炎和类肉瘤病的药物的制造。根据本发明的液态药物组成适合预防和/或治疗急性呼吸窘迫综合征和急性肺损伤的药物的制造。根据本发明的液态药物组成适合用于预防和/或治疗肺慢性阻塞性疾病(COPD)的药物的制造。根据本发明的液态药物组成适合用于预防和/或治疗间质性肺疾病(ILDs)包括慢性纤维变性间质肺炎(Hamman-Rich)综合症，特发性肺纤维化，闭塞性毛细支气管炎，过敏性肺炎，淋巴管腺肌瘤病(LAM)，普通型间质性肺炎(UIP)，糖原贮积症和遗传性毛细血管扩张症的药物的制造。根据本发明的液态药物组成适合用于预防和/或治疗中心神经系统紊乱包括帕金森氏病和阿尔茨海默氏病的药物的制造。根据本发明的液态药物组成适合用于预防和/或治疗小细胞肺癌的药物的制造。发明的药物是优选地为吸入或注射施药制备的。适合于施用本发明的阿肽地尔制剂的报告在下面的实例6和7中。进一步地，优选的可溶药物组成是在无菌形式下准备的。长期稳定研究显示，揭露的液态药物组成和药物與先有技术的制剂相比是更长期的适用。现在发明会在以下不限制实例中被更详细的描述。本发明的制剂大致如上所述。本发明中提供有用的多种不同制剂实例。这些实例不是用以限定本发明，并且熟悉此技术的普通技术人员根据其构造的其它制剂，皆在权利要求的范围内。实施例在以下实例中不同阿肽地尔制剂的稳定性通过以HPLC测定阿肽地尔纯度以及阿肽地尔的化验(Assay)(质量)而评定。阿肽地尔的主要降解途径是肽键水解。由于在玻璃小瓶上的吸附，在化验(质量)上的主要损失也会发生。在所有的实例中，试验样品与参考样品比较，参考样品与在第o天测量的样品是一样的。因此，对于所有测试样品纯度的百分比损失和试验的百分比损失是用跟参考样品纯度值或者参考样品试验值在第O天的百分比差异表示的。所有测试的制剂在贮藏时间后，药物组成的外观是清澈和无色的。实施例1阿肽地尔的稳定性在pH范围5到7以及下表1-4显示的温度和时间长度测定。pH对于纯度和化验的值，对于肽在150mM柠檬酸盐缓冲液和1mMEDTA显示在表1，对于肽在150mM醋酸盐缓冲液显示在表2，对于肽在150Mm磷酸盐缓冲液显示在表3和4。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>从这些表中可以发现阿肽地尔在大约pH6时最稳定。图1总结了上表纯度损失数据从而更清楚地显示了在大约pH6时阿肽地尔增加的稳定性。实施例2本实例描写了使用柠檬酸盐缓冲液或者不包含缓冲液成分的0.9%氯化钠的阿肽地尔液态制剂。氯化钠溶液的pH在5.3和5.8之间。具有pH值大约6的溶液被证明增加阿肽地尔的稳定性(见实施例1)。制剂另一个重要特征是阿肽地尔在溶液中的量。令人惊奇地，发明人发现包含阿肽地尔量从0.0066%到0.2%的制剂中的阿肽地尔比包含阿肽地尔量少于0.0066。/。的制剂更加稳定，如测量的试验百分比损失(见表5)。在不同浓度阿肽地尔时，样品的纯度并不显示任何显著变化。当阿肽地尔的浓度从0.033mg/MI增加到0.066mg/mL，存放期增长大约3倍。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>含0.003和0.2。/。阿肽地尔的上述制剂D通过气管内施用于老鼠的肺。没有发现肺或者气管的刺激。肺和气管的组织形态研究没有显示任何涉及这个阿肽地尔制剂的形态学变化。上述含有0.0033%阿肽地尔物质的制剂稳定性是在5°C和25。C测量的。阿肽地尔的化验和纯度是通过HPLC确定的。大约化验15%的损失和纯度7%的损失被认为是可以接受的。根据直接测量，药物制剂在25。C的存放期是至少27天(见表6)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表7<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>如实例2中所示，高浓度的阿肽地尔更加稳定。上述含0.0033%药物的制剂显示在10个星期后存放于5。C试验损失为大约4.4c/。，然而含0.0066。/。药物的制剂没有显示任何损失。通过外推法研究这些数据，阿肽地尔至少两年的存放期是可以预见的。在制剂中柠檬酸盐也可以用醋酸盐代替。制剂E成分重量％(w/v)阿肽地尔0.001-1.0醋酸盐缓冲液(30mM,pH5.7)醋酸盐钠三水合物0.732冰乙酸0.0371甘露醇.4.3用于注射的水100mL在制剂中柠檬酸盐可以用磷酸盐代替。制剂F成分重量％(w/v)阿肽地尔0.001-1.0磷酸盐缓冲液(50mM，pH6.0)磷酸氢二钠0.0422磷酸二氢二钠单水合物0.649氯化钠0.4聚山梨酸酯800.02用于注射的水■mL制剂G成分重量％(w/v)阿肽地尔0.001-1.0磷酸盐缓冲液(20mM，pH5.8)磷酸氢二钠0.023磷酸二氢二钠单水合物0.254甘露醇4.2聚山梨酸酯800.02用于注射的水100mL实施例425表面活性剂的增加可以减少阿肽地尔在玻璃小瓶表面的吸附。制剂H<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>液态药物制剂也可以被低压冻干。经低压冻干的制剂的存放期在25°C是至少一年。阿肽地尔也可以和甘露醇或者和甘露糖微量制备。制剂J成分重量(％)阿肽地尔0.001-1.0甘露醇5.0用于注射的水100mL实施例6以下提供用于药物剂量，pH值在5.3-6.0之间的药物制剂对于慢性患者吸入施药是安全和有效的临床实例。室中隔后缺损一位患有肺高血压结合室中隔后缺损(post-VSD)的患者吸入100毫克的阿肽地尔作为单一剂量没有任何肺的刺激。药物的效力通过肺血管抵抗力21o/。的减少而显示，这包括心输出量增加和普通动脉肺压减少，同时没有系统副作用并与患者的基线特征做比较。用于这位患者的每天剂量包括400毫克阿肽地尔，分成4个单独的每次100毫克的剂量。这样，对于这样的患者每周剂量是2800毫克的阿肽地尔。特发性肺动脉高血压一位患有特发性肺动脉高血压(IPAH)的患者吸入100毫克阿肽地尔作为单一剂量没有任何肺的刺激。药物的效力通过肺血管抵抗力20%的减少而显示，这包括心输出量增加和普通动脉肺压减少，同时没有系统副作用并与患者的基线特征做比较。用于这位患者的每天剂量包括400毫克阿肽地尔，分成4个单独的每次100毫克的剂量。这样，对于这样的患者每周剂量是2800毫克的阿肽地尔。肢端硬化综合症一位患有肺高血压结合硬皮病(肢端硬化综合症-钙质沉着，雷诺氏病，食管肌肉控制损失，指硬皮病，毛细管扩张)的患者吸入100毫克阿肽地尔作为单一剂量没有任何肺的刺激。药物的效力通过肺血管抵抗力14%的减少而显示，这主要包括心输出量增加，同时没有系统副作用并与患者的基线特征做比较。用于这位患者的每天剂量包括400毫克阿肽地尔，分成4个单独的每次100毫克的剂量。这样，对于这样的患者每周剂量是2800毫克的阿肽地尔。外源性过敏性肺泡炎一位患有肺高血压结合外源性过敏性肺泡炎的患者吸入100毫克阿肽地尔作为单一剂量没有任何肺的刺激。药物的效力通过肺血管抵抗力21%的减少而显示，这主要包括心输出量增加和普通动脉肺压减少，同时没有系统副作用并与患者的基线特征做比较。用于这位患者的每天剂量包括400毫克阿肽地尔，分成4个单独的每次100毫克的剂量。这样，对于这样的患者每周剂量是2800毫克的阿肽地尔。肺慢性阻塞性疾病一位患有肺高血压结合肺慢性阻塞性疾病的患者吸入100毫克阿肽地尔作为单一剂量没有任何肺的刺激。药物的效力通过肺血管抵抗力20%的减少而显示，这主要包括普通动脉肺压减少，同时没有系统副作用并与患者的基线特征做比较。用于这位患者的每天剂量包括400毫克阿肽地尔，分成4个单独的每次100毫克的剂量。这样，对于这样的患者每周剂量是2800毫克的阿肽地尔。一位患有肺高血压结合肺慢性阻塞性疾病的患者吸入200亳克阿肽地尔作为单一剂量没有任何肺的刺激。药物的效力通过肺血管抵抗力25%的减少而显示，这主要包括心输出量增加和普通动脉肺压减少，同时没有系统副作用并与患者的基线特征做比较。用于这位患者的每天剂量包括800毫克阿肽地尔，分成4个单独的每次200毫克的剂量。这样，对于这样的患者每周剂量是5600毫克的阿肽地尔。实施例7以下提供用于药物剂量，pH值在5.3-6.0之间的药物制剂对于有急性威胁生命的状况例如由于脓血症，灼烧，气体中毒以及局部贫血引起的呼吸窘迫综合征的患者吸入施药是安全和有效的临床实例。急性呼吸窘迫综合征一位患有急性呼吸窘迫综合征的患者通过静脉注射接受以下阿肽地尔剂量50pmol阿肽地尔每公斤体重每小时共12小时，并且如果患者重71公斤(四舍五入到75公斤)，那么他接受3.750pmol阿肽地尔每小时。这相当于150毫克阿肽地尔在12个小时的注射中，或者注射12.5Kig阿肽地尔每小时。患者没有系统副作用，存活并且离开深切治疗部和医院。由于来自腹膜炎的脓血病而引起的急性呼吸窘迫综合征一位患有由于来自腹膜炎的脓血病而引起急性呼吸窘迫综合征的患者通过静脉注射接受以下阿肽地尔剂量50pmol阿肽地尔每公斤体重每小时共12小时，并且如果患者重63公斤(四舍五入到65公斤)，那么他接受3.250pmol阿肽地尔每小时。这相当于130毫克阿肽地尔在12个小时的注射中，或者注射10.8pg阿肽地尔每小时。患者没有系统副作用，存活并且离开深切治疗部和医院。由于证明的安全性，阿肽地尔的注射施药在50pmol阿肽地尔每公斤体重每小时是容易延长到24小时和36小时的。附图的描述附图1显示了阿肽地尔的依赖于缓冲溶液pH的稳定性。附图1展现了实例1所有实验样品的阿肽地尔纯度损失百分比，这是用跟参考样品纯度值在第O天的百分比差异表示的。以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的结构及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但是凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。权利要求1.一种液态药物制剂，包含大约0.001到大约1.0％(w/v)的阿肽地尔以及pH为大约4.8到大约6.7的缓冲液。2.如权利要求1所述的液态药物制剂，前述液态药物制剂在本质上是等渗的。3.如权利要求1或者2所述的液态药物制剂，其更包含大约1%到大约10%的碳水化合物或者多元醇作为稳定剂。4.如权利要求1，2或者3所述的液态药物制剂，其更包含防腐剂。5.如权利要求1-4任一项所述的液态药物制剂，其中所述缓冲液为选自下组甲酸盐，乳酸盐，苯酸，草酸盐，延胡索酸盐，苯胺，醋酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液，谷氨酸盐缓冲液，磷酸盐缓冲液，琥珀酸盐，吡啶，邻苯二甲酸盐，组氨酸，2-(N-吗啉代)乙磺酸，马来酸，卡可酸盐，碳酸，N-(2-乙酰氨基)亚胺基-乙酰乙酸，4-哌嗪乙磺酸，BIS-TRIS-丙垸，乙二胺，2-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]乙磺酸，咪唑，3-(N-吗啡)-丙磺酸，二乙基丙二酸，2-[三(羟甲基)甲氨基]乙磺酸和N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸。6.如权利要求1-5任一项所述的液态药物制剂，其中所述液态药物制剂包含大约0.0066%到1.0。/。(w/v)的阿肽地尔。7.如权利要求1-6任一项所述的液态药物制剂，其中所述缓冲液是醋酸盐缓冲液或者柠檬酸盐缓冲液。8.如权利要求1-7任一项所述的液态药物制剂，其中所述液态药物制剂的pH值在范围5.0到6.4之间。9.如权利要求8所述的液态药物制剂，其中所述液态药物制剂的pH值在范围5.7到6.1之间。10.如权利要求1-9任一项所述的液态药物制剂，其中所述缓冲液的pKa值在范围3.8到7.7之间。11.如权利要求10所述的液态药物制剂，其中所述缓冲液的pKa值在范围4.5到7.3之间。12.如权利要求1-11任一项所述的液态药物制剂，其中所述的pH值是用氯化钠保持以及其中所述的液态药物制剂包含大约0.0066%到1.0。/。(w/v)的阿肽地尔。13.如权利要求3所述的液态药物制剂，其中所述多元醇选自下组山梨醇，甘露醇，甘油，肌醇，木糖醇，聚丙烯/乙二醇共聚物，聚乙二醇200，聚乙二醇400，聚乙二醇1450，聚乙二醇3350，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000和聚乙二醇8000。14.如权利要求3所述的液态药物制剂，其中所述碳水化合物选自下组甘露糖，核糖，海藻糖，麦芽糖，肌醇，赤藓醇以及乳糖。15.如权利要求4所述的液态药物制剂，其中所述防腐剂选自下组苯甲醇，甲酚，对羟基苯甲酸苯酯，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丁酯和酚。16.如权利要求4或者15所述的液态药物制剂，其中所述防腐剂是大约0.1。/。(w/v)到大约0.3。/。(w/v)的甲酚。17.如权利要求1-16任一项所述的液态药物制剂，其中所述的液态药物制剂进一步包含表面活性剂。18.如权利要求17所述的液态药物制剂，其中所述的表面活性剂选自下组聚山梨酸酯80(例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯；吐温80)，CHAPS⑧(例如3-[(3-胆固醇氨丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸)，Brij斷例如Brij35，就是聚氧乙烯23月桂醚)，泊咯沙姆或者非离子的表面活性剂。19.如权利要求17或者18所述的液态药物制剂，其中所述的表面活性剂是0.02。/。(w/v)的聚山梨酸酯80。20.如权利要求1-19任一项所述的液态药物制剂，其中所述液态药物制剂进一步包含药理学活性肽Cyclo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)和/或者Ser-Pro-Lys-Met-Val-Gln-Gly-Ser-Gly画Cys-Phe-Gly画Arg-Lys画Met-Asp-Arg-lle-Ser-Ser-Ser-Ser-Gly-Leu画Gly-Cys-Lys-Val-Leu-Arg-Arg-His。21.如权利要求1-20任一项所述的液态药物制剂，其中所述液态药物制剂是低压冻干的。22.上述权利要求中任一项所述的液态或者低压冻干的药物制剂的使用是用于预防和/或治疗以下疾病的药物的生产特发性肺动脉高血压，家族性肺动脉高血压，胶原血管病(例如硬皮病，红斑狼疮)结合性肺高血压，先天性体肺动脉分流(大的，小的，矫治的或者未矫治的)结合性肺高血压，门静脉高血压结合性肺高血压，HIV感染结合性肺高血压，麻药(例如anorexigens)和毒素结合性肺高血压，糖原病结合性肺高血压，戈谢病结合性肺高血压，遗传性出血性毛细血管扩张症结合性肺高血压，血红蛋白病结合性肺高血压，骨髓增生性疾病结合性肺高血压，肺静脉闭塞结合性肺高血压，肺多发性毛细血管瘤结合性肺高血压，新生婴儿持续性肺高血压，左侧心房疾病或者心室疾病结合性肺高血压，左侧心瓣疾病结合性肺高血压，肺高血压结合肺慢性阻塞性疾病，肺高血压结合间质性肺疾病，肺高血压结合睡眠呼吸障碍，肺高血压结合肺泡换气不足症，肺高血压结合高海拔的慢性照射，肺高血压结合异常发展，由于慢性血栓形成疾病和/或栓塞疾病(例如近身体中心的肺静脉血栓栓塞堵塞，远身体中心的肺静脉血栓栓塞堵塞)引起的肺高血压，肿瘤引起的肺栓塞，寄生物，外来物，肺高血压结合原位血栓形成，肺高血压结合类肉瘤病，肺高血压结合组织细胞增生症X，肺高血压结合淋巴管瘤病，肺高血压结合镰刀状贫血，艾森曼格综合征，慢性疲劳综合征，支气管性气喘，类风湿性关节炎，狼疮，硬皮病，干燥综合征，肺出血肾炎综合征，韦格纳肉芽肿病，糖尿病类型1，桥本病，甲亢，多发性硬化症，格林-巴利综合征，阿狄森氏病，急性播散性脑脊髓炎，抗磷脂抗体综合征，再生障碍性贫血，重症肌无力，斜视眼阵挛-肌阵挛综合征，视神经炎，甲状腺炎，类肉瘤病，急性呼吸窘迫综合征，急性肺损伤，肺慢性阻塞性疾病，慢性纤维变性间质肺炎综合症，特发性肺纤维化，闭塞性毛细支气管炎，过敏性肺炎，淋巴管腺肌瘤病(LAM)，普通型间质性肺炎(UIP)，糖原贮积症，遗传性毛细血管扩张症，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病或者小细胞肺癌。全文摘要本发明涉及阿肽地尔及其衍生物的药物制剂。阿肽地尔制剂的稳定性被证明可以通过一种制剂提高，这种制剂含有明确浓度的阿肽地尔并在具有明确pH值范围的缓冲液中制备。文档编号A61K31/00GK101247794SQ200680007236公开日2008年8月20日申请日期2006年3月7日优先权日2005年3月18日发明者多里安·巴菲克,巴赫·吉洛德申请人:盟多生化授权股份公司