专利名称：依泽替米贝的片剂制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包括依泽替米贝盐酸盐(ezatiostat hydrochloride)的片剂。
背景技术：
在美国专利第5，763, 570号中披露了依泽替米贝(ezatiostat)和其盐。依泽替米贝具有乙基(2S) -2-氨基-5- [ [ (2R) -3-苄基磺酰基-1-[ [ (IR) _2_乙氧基-2-氧基-I-苯 乙基]氨基]-I-氧代丙-2-基]氨基]-5-氧代戊酸酯的IUPAC (国际理论和应用化学联合会)化学名称。已发现依泽替米贝盐，尤其是盐酸盐，可以形成为晶体无溶剂化物，称为D型，其在美国申请系列号13/041，136中披露，其内容通过引用以其整体合并入本文中。依泽替米贝盐酸盐(Ezatiostathydrochloride) (USAN)具有 566. I 的分子量、Telintra 的商标、以及286942-97-0的CAS注册号。已评估了依泽替米贝盐酸盐对骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗，在I-IIa阶段的研究中使用脂质体制剂(美国专利第7，029，695号)，如在2005年美国血液学学会的年会(摘要#2250)以及由Raza等在Journalof Hematology&Oncology, 2:20 (于2009年5月13日在线发表)中报道的；以及在I阶段的研究中使用片剂制剂，如于2007年美国血液学学会的年会(摘要#1454)和由Raza等在Blood, 113:6533-6540 (于 2009 年 4 月 27 日在线发表)中，以及由 Quddus 等在 Journal ofHematolog&Oncology, 3:16 (于20104月23日在线发表)中的单个患者案例报告中报道的。在本申请中引用的每一篇专利和出版物的整个公开通过引用合并入本申请中。用于治疗MDS (骨髓增生异常综合征)的依泽替米贝盐酸盐的临床片剂制剂采用含有500mg依泽替米贝盐酸盐的片剂。当这样使用时，片剂的尺寸和其被通常为年老的患者吞服的能力成为问题。典型地，片剂采用可以至片剂总重量的90+重量百分比范围内的各种药用赋形剂。当赋形剂的含量这样高时，不太关注片剂的尺寸，因为调整赋形剂的量可以降低片剂的重量，因此，减小其尺寸。在依泽替米贝盐酸盐具有其大分子量和所需量的活性剂(active)的情况下，具有适宜人类患者，尤其是老年患者口服递送水平的尺寸的片剂必须包括约75至82重量百分比的该药物。进而，这在制备适宜片剂中赋予了巨大困难。例如，含有这样多的活性药物的片剂，除了适宜的尺寸，必须满足其中包括以下各项的药物性质流动性质、颗粒密度、颗粒可压缩性、在生产期间适宜的完整性、运输和仓储、适当的货架期、以及当被摄取时适宜的崩解特性。考虑到这些片剂中依泽替米贝盐酸盐的重量百分比，用于制备药物有用片剂的赋形剂的量是严格限制的。因此，虽然需要依泽替米贝盐酸盐的片剂，其允许具有适宜尺寸的片剂含有按重量计约75%至约82%的药物，但是形成含有较多活性药物的片剂的能力是相当有问题的。
发明内容
本发明涉及出乎意料的和未预期的发现，即可以使用75至82重量百分比的药物制备依泽替米贝盐酸盐的药用片剂，同时仍然保持片剂所需的所有性质。因此，在一个实施方式中，本发明涉及包括依泽替米贝盐酸盐、颗粒内赋形剂(intragranular excipient)、和颗粒外赋形剂(extragranularexcipient)的药用片剂，其中，依泽替米贝盐酸盐占片剂的按重量计约75%至 约82%。在本发明的另一个实施方式中，片剂含有约IOOmg至约1250mg的依泽替米贝盐酸盐，并且采用一种或多种颗粒内赋形剂和一种或多种颗粒外赋形剂。在本发明的另一个实施方式中，颗粒内赋形剂包括甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的一种或多种。在另一个实施方式中，颗粒内赋形剂包括这些组分中的每一种的混合物。基于片剂的总重量，颗粒内赋形剂的总量为约17至约21重量/重量百分t匕，优选约19至约20重量/重量百分比。在优选的实施方式中，基于片剂的总重量，在颗粒内赋形剂混合物中使用的甘露醇的量在约13至约15重量/重量百分比的范围内，优选约13. 5至约14. 5重量/重量百分比。甘露醇充当颗粒内团聚体(intragranularagglomerate)中的稀释剂。在优选的实施方式中，基于片剂的总重量，在颗粒内赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量在约I. 5至约3. 5重量百分比的范围内，优选约2至约3重量百分比。交联羧甲基纤维素钠充当颗粒内团聚体中的崩解剂(disintegrant)。在优选的实施方式中，基于片剂的总重量，在颗粒内赋形剂混合物中使用的羟丙甲纤维素的量在约2至约4重量百分比的范围内，优选约2. 5至约3. 5重量百分比。羟丙甲纤维素充当颗粒内团聚体中的粘合剂。根据以下实施例，颗粒内赋形剂混合物是与药物掺混的，以提供粘性团聚体(cohesive agglomerate)。该团聚体形成为颗粒,然后这些颗粒与颗粒外赋形剂混合物相结合，掺混并形成片剂。在一个实施方式中，颗粒外赋形剂包括硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠。在优选的实施方式中，基于片剂的总重量，在颗粒外赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量在约I至4重量百分比的范围内，优选约I. 5至约3. 5重量/重量百分比，更优选约2至约3重量/重量百分比。交联羧甲基纤维素钠充当形成的片剂中的崩解剂。在优选的实施方式中，基于片剂的总重量，在颗粒外赋形剂混合物中使用的硬脂酸镁的量在约O. 5至约I. 5重量/重量百分比的范围内，优选约I重量/重量百分比。硬脂酸镁充当形成的片剂中的润滑剂。如以上使用的，片剂的总重量是基于药物的量、颗粒内赋形剂的量、和颗粒外赋形剂的量。片剂中水的量是可忽略的。可选地，包衣(涂层，coating)可以施加于片剂上。任何这种包衣不包括在为了确定在本文中列出的重量百分比的片剂重量中。可选的包衣包括药用包衣赋形剂。优选，这些赋形剂包括聚乙二醇和羟丙甲纤维素的组合作为包衣剂(Coatingagent)0
如在以下实施例中提供的，出乎意料地已发现了虽然这些片剂中使用的药物的百分数很高，但是本发明的片剂是药用的(药学上可接受的)。
图I是一水合依泽替米贝盐酸盐A型的DSC (差示扫描量热)图。图2是无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐D型的DSC图。图3是无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐D型的XRPD (X-射线粉末衍射)图。图4是无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐D型的高分辨率XRPD图。图5是无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐D型的SS-NMR (固态-核磁共振)谱图。图6是晶体依泽替米贝盐酸盐多晶型A、D和E的比较性DSC图。·
具体实施例方式本发明涉及包含依泽替米贝盐酸盐的片剂。然而，在更详细地描述本发明之前，首先将定义以下术语。如在本文中使用的，术语“包括”或“包含”意图表示包括列举的要素的组合物和方法，而不排除其他。当“基本上由……组成”用于限定组合物和方法时，应意味着排除对于所述目的组合有任何本质上的重要性的其他要素。因而，基本上由本文中限定的要素组成的组合物将不排除不在实质上影响要求的发明的基本和新特征的其他物质或步骤。“由……组成”应意味着排除多于痕量元素(elements)的其他成分和重要的方法步骤。由这些连接术语(transition terms)中的每一个限定的实施方式在本发明的范围内。当在指定的数字之前使用术语“约”时，例如，温度、时间、数量、和浓度，包括范围，表示可以改变(+ )或(_) 15%、10%、5%、或1%的近似值。单数形式“一个”、“一种”、和“该”等等包括复数指代，除非语境清楚地规定为其他情况。因而，例如，“一种化合物”的指代包括单一的化合物和大量不同的化合物。依泽替米贝盐酸盐的“无溶剂化晶体(晶体无溶剂化物，crystal I ineansolvate)”是依泽替米贝盐酸盐的固体晶型，如，例如，D晶型。D型晶格基本上不含结晶溶剂。然而，存在的任何溶剂不包含在晶格中而是随机分布于晶格外。因此，块状(in bulk)D型晶体可以包含晶格外少量的一种或多种溶剂，如用于其合成或结晶的溶剂。如上文使用的，“基本上不含……”和“少量”指的是优选存在的溶剂低于10，000份每一百万份(ppm)，或更优选的，低于500ppm。“表征”指的是获得可以用于确定化合物的固体形式的数据，例如，为了确定固体形式是无定形的还是晶体以及其是无溶剂化物还是溶剂化物。表征固体形式的方法包括分析收集的关于多晶型的数据以使得本领域的任何普通技术人员能够将一种固体形式与包含相同物质的其他固体形式区别开。通常可以用溶液-状态技术确定固体形式的化学同一性，如13CNMR或1H匪R。虽然这些可以帮助确定用于溶剂化物的物质和溶剂分子，这种溶液-状态技术本身可以不提供固态的相关信息。然而，有可以用于提供关于固态结构信息和区分多晶型固体形式的固态分析技术，如单晶X-射线衍射、X-射线粉末衍射(XRPD)、固态核磁共振(SS-NMR)、红外和拉曼光谱、以及热技术，如差示扫描量热法(DSC)、热重法(TG)、熔点、和热台显微术(hot stage microscopy)。
为了“表征”化合物的固体形式，任何人可以，例如，收集关于该化合物的固体形式的XRPD数据并比较这些形式的XRPD峰。例如，当仅比较两种固体形式I和II时，I型图显示了在一定角度下的峰，在该角度下II型的图没有显示峰，然后该化合物的此峰使I型和II型区分开，并进一步用于表征I型。收集使I型与其他已知形式区分开的峰是收集可以用于表征I型的峰。本领域的普通技术人员将理解通常有多种方式，包括使用相同分析技术的多种方式以表征固体形式。也可以使用另外的峰，但不是必需的，以表征其形成(形式)并且包括整个衍射图。虽然整个XRPD图内的所有峰可以用于表征这种形式，但是典型地那些数据的子集(subset)可以用于表征形式。XRPD图是X轴上的衍射角(典型地。2 Θ )和y轴上的强度的χ-y图。图内的峰可以用于表征晶体的固体形式。如任何数据测定一样，XRro数据有可变性。通常数据仅用峰的衍射角表示，而不包括峰的强度，因为峰强度可以对样品制备(例如，粒度、含水量、溶剂含量，且优先定向效应影响敏感性)特别敏感，所以在不同条件下制备的相同材料的样品可以获得略微不同的图；该可变性通常大于衍射角的可变性(变动性，variability)。衍射角的可变性也可以对样品配制品敏感。可变性的其它来源来自于仪器参数和原始X-射线数据的处理使用不同的参数操作不同的X-射线仪器，这些可以导致相同固体形式略有不同 的XRPD图，并且类似地，不同的软件包不同地处理X-射线数据，这也导致可变性。可变性的这些和其他来源对于药物领域的普通技术人员是已知的。由于可变性的这些来源，通常赋予XRPD图中的衍射角±0.2° 2 Θ的可变性。使用从长细聚焦(long fine focus)X_射线管中的Cu K α福射,在40kV、40mA下操作，在Shimadzu XRD 6000X-射线粉末衍射仪上进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。发散和散射狭缝设置为1°，接收狭缝设置为O. 15_。通过NaI闪烁探测器检测衍射辐射。在3° /min (O. 4秒/0.02°步)下，使用2. 5° -40° 2 Θ的Θ-2 Θ连续扫描。分析硅标准以检查仪器的校准。收集数据并且使用XRD-6000V. 4. I软件分析数据。使用由Optix长细聚焦管产生的Cu Ka福射(45kV, 40mA),在PANalyticalV Pert PRO PW3040衍射仪也进行高分辨率XRTO分析。椭圆分级多层镜(ellipticallygraded multiplayer mirror)用于使通过样品的X-射线聚焦，将这些样品夹在3 μ m的膜之间，以透射几何分析，并旋转以优化定向统计。光束截捕(beam-stop)和氦吹洗用于使空气散射背景最小化；索勒狭缝(soller slit)(发散狭缝0. 5° ;散射狭缝0. 25。)用于入射和衍射光束以使轴向发散最小化。使用距离样品240mm的扫描位置敏感性V Celerator检测器，在I. 01° -39° 2 Θ的扫描范围内，以1.2° /min的扫描速度(步长0.017° 2 Θ )收集衍射图。分析硅标准以检查仪器的校准。收集数据并且使用Γ Pert PRO数据收集器V. 2. 2b软件分析数据。使用Matchv. 2. 4. O软件(SSCI)进行一水合依泽替米贝盐酸盐的标号(indexing)和 Pawley 精修(Pawley refinement),并且使用 ChekCell V. 11/01/04(http://www.ccpl4.ac.uk/tutorial/lmgp/)验证。使用 DASH ν· 3. I 软件(CambridgeCrystallographic Data Center)进行无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐XRPD图的标号和Pawley 精修。在安装有Anton Paar HTK 1200 高温台(stage)的 Shimadzu XRD-6000 衍射仪上进行变温XRPD (VT-XRPD)分析。将样品装入陶瓷容器(holder)中并以3° /min (0.4秒/0.02°步)从2. 5° -40°分析样品。在每一次XRI3D扫描期间温度保持不变。使用香草醛和磺胺卩比唳(sulfapyridine)标准(品)进行温度校准。分析娃标准以检查仪器的校准；收集数据并且使用XRD-6000V. 4. I软件分析数据。在TA Instruments QlOO或使用铟作为参比物质校准的2920差示扫描量热仪上进行差示扫描量热(DSC)分析。将样品置于带有新盖(未卷曲盖，uncrimped lid)的标准铝DSC盘中，并且准确记录重量。在25° C下平衡样品室，并在速度为10° C/min的氮吹洗下加热样品室至250° C的最终温度。DSC数据的差异受样品制备，特别是加热速率的影响。在室温下，在Varian unityIN0VA400 分光计(拉莫尔频率13C=100. 542MHz,^=399. 800MHz)上进行固态NMR (SS-NMR)13C交叉极化魔角自旋(CP/MAS)分析。将样品装入4mm的PENCIL型氧化锆转子中，并且在磁角下和在12kHz下旋转。使用2. 2 μ s的1H脉冲宽度(90° )、2ms的斜坡振幅(ramped amplitude)交叉极化接触时间、30ms的取数时间、扫描之间5秒的延迟、45KHz具有2700个数据点的谱宽、以及200次共添加扫描(co-addedscans)，在取数时间期间用调相的SPINAL 64高功率1H去耦来获得光谱。使用具有32768个点的Varian VNMR 6. IC软件以及IOHz的指数线扩张因子处理自由感应衰减(FID)以改 进信噪比。使用VNMR线性预测算法返回预测(back predict)FID (自由感应衰减)初始的三个数据点以产生平坦基线。谱峰的化学位移在外部参照176. 5ppm的甘氨酸的羰基碳共振。认为本实验中SS-NMR峰的变化性是±0. 2ppm。在Mettler Toledo DL39卡尔费休滴定仪上进行用于水测定的卡尔费休分析。将约10-15mg的样品置于KF (卡尔费休)滴定容器中，该滴定容器中含有约IOOmL的Hydranaf-Coulomat AD试剂，并混合60秒以确保溶解。然后依靠发电电极滴定溶解的样品，该发电电极通过电化学氧化产生碘。在连接至Thermo Nicolet Magna< 560傅立叶红外转换(FT-IR)分光光度计的TA Instruments model 2050热重(TG)分析仪上进行热重(TG-IR)分析,该分光光度计安装有Ever-Glo中/远IR (红外线)源、溴化钾分光器、和氣化三甘氨硫酸酯(deuteratedtriglycine sulfate)检测器。在90mL/min (吹洗)和10mL/min (平衡)的氦流下操作仪器。将样品置于钼样品盘中，插入TG(热重)炉中，通过仪器准确称重，并以20° C/min的速度从环境(温度)加热。首先启动热重仪，随后立即启动傅立叶红外转换仪。每隔12. 86秒收集红外光谱；每一条红外光谱表示在4CHT1的光谱分辨率下收集的32次共添加扫描。在实验开始之前收集背景扫描。使用聚苯乙烯进行波长校准。热重校准标准为镍和Alumel 。在安装于Leica DM LP显微镜上的Linkam FTIR 600热台上进行热台显微分析。使用带有交叉偏振镜和λ补偿器的20Χ物镜观察样品。然后将盖玻片置于样品上。随着台的加热视觉观察每一个样品。使用带有SPOT软件V. 3. 5. 8的SPOT Insight 彩色数字照相机拍摄图像。使用USP (美国药典)熔点标准校准热台。术语“不经受多晶转变”指的是当暴露于至约75%的相对湿度和在至约40° C下至约6个月时，当通过XRPD或HPLC或其他等价灵敏技术分析时，晶型的多晶转变是不可观察到的。“干燥剂”指的是在适当密封良好的容器中，在其局部附近引起或保持干燥状态的物质。干燥剂可以吸收或吸附水，或通过二者的结合作用。干燥剂也可以通过其他原理起作用，如水分子的化学结合。预包装的干燥剂可以用于去除将降解产物的多余湿度(水分)。干燥剂的非限制性实例包括硅胶、硫酸钙、氯化钙、蒙脱粘土、和分子筛。
“室温”指的是(22±5) ° C。“保存”或“储存”指的是保存无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐。在一种优选的实施方式中，晶体依泽替米贝盐酸盐包括无溶剂化D型或包含该D型的组合物，以便至多约10%，更优选至多约5%，还更优选至多约3%，或最优选至多约1%的无溶剂化D型经受向另一种化合物的转化。本发明的方法片剂的制备优选以下制备的依泽替米贝盐酸盐片剂是改良的囊状包衣片剂，其含有500mg的依泽替米贝盐酸盐。用于片剂的依泽替米贝盐酸盐可以是水合物或晶体无水形式(尽管说明书和权利要求中的重量和重量百分比是基于无水依泽替米贝盐酸盐的)。 通过将水合依泽替米贝盐酸盐加热至约125° C以上的温度(所需的温度取决于水合的初始水平每分子的依泽替米贝盐酸盐含有约5分子水的多水合物约130° C至一水合依泽替米贝盐酸盐约153° C)可以获得依泽替米贝盐酸盐的晶体无水形式，或可以通过在环境温度下和在甲基叔丁醚中或在诸如60° C的升高的温度下和在己烷中使水合依泽替米贝盐酸盐形成浆液获得。如果依泽替米贝盐酸盐在其合成结束时结晶，那么可以通过以下方式获得晶体无水依泽替米贝盐酸盐在约其5. 6倍其重量的乙醇中分散粗水合依泽替米贝盐酸盐，加热至约65° -70° C，过滤，用少量(例如按重量计约2%的初始依泽替米贝盐酸盐)晶体无水依泽替米贝盐酸盐种晶，冷却至约40° C，加入依泽替米贝盐酸盐的约13. 5倍重量的乙酸乙酯，逐步冷却至约20° -25° C，然后至-5° -0° C，然后过滤，用乙酸乙酯洗涤，并干燥。该晶体无水形式具有约166° C的熔点，其特征为正交晶空间群(orthorhomb i c space group ) (P2&2 或单元晶胞尺寸约为a=64.2 士 0.2 A，b=18.3±0.1 A>c=5.1±0.1 A。每一种片剂包含在制剂中的依泽替米贝盐酸盐，该制剂包含甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁，并且该片剂可选地包有羟丙甲纤维素和聚乙二醇400的混合物(也称为Opadry8Clear)。在处理期间去除在制粒和包衣期间使用的纯水。在表I中提供了依泽替米贝盐酸盐片剂的定量组成。表I依泽替米贝盐酸盐片剂的定量组成
权利要求
1.一种包含依泽替米贝盐酸盐、颗粒内赋形剂、和颗粒外赋形剂的药用片剂，其中，所述依泽替米贝盐酸盐按重量计占所述片剂的约75%至约82%。
2.根据权利要求I所述的药用片剂，其中，所述依泽替米贝盐酸盐包括晶型D。
3.根据权利要求I所述的药用片剂，其中，所述片剂包括约IOOmg至约1250mg的依泽替米贝盐酸盐。
4.根据权利要求I所述的药用片剂，其中，所述颗粒内赋形剂选自由甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、和羟丙甲纤维素所组成的组。
5.根据权利要求4所述的药用片剂，其中，所述颗粒内赋形剂包括甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、和羟丙甲纤维素的混合物。
6.根据权利要求5所述的药用片剂，其中，所述颗粒内赋形剂占所述片剂的按重量计约17%至约21%。
7.根据权利要求6所述的药用片剂，其中，所述颗粒内赋形剂的总量为所述片剂的按重量计约19%至约20%。
8.根据权利要求7所述的药用片剂，其中，在所述颗粒内赋形剂混合物中使用的甘露醇的量在所述片剂的按重量计约13%至约15%的范围内。
9.根据权利要求7所述的药用片剂，其中，在所述颗粒内赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量在片剂的按重量计约I. 5%至约3. 5%的范围内。
10.根据权利要求7所述的药用片剂，其中，在所述颗粒内赋形剂混合物中使用的羟丙甲纤维素的量在所述片剂的按重量计约2%至约4%的范围内。
11.根据权利要求I所述的药用片剂，其中，在所述颗粒内赋形剂混合物中使用的甘露醇的量为所述片剂的按重量计约13. 5%至约14. 5%，在所述颗粒内赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量为所述片剂的按重量计约2%至约3%，以及在所述颗粒内赋形剂混合物中使用的羟丙甲纤维素的量为所述片剂的按重量计约2. 5%至约3. 5%。
12.根据权利要求I所述的药用片剂，其中，所述颗粒外赋形剂选自交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁中的一种或多种。
13.根据权利要求12所述的药用片剂，其中，在所述颗粒外赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量为所述片剂的按重量计约I. 5%至约3. 5%。
14.根据权利要求12所述的药用片剂，其中，在所述颗粒外赋形剂混合物中使用的硬脂酸镁的量为所述片剂的按重量计约O. 5%至约I. 5%。
15.根据权利要求12所述的药用片剂，其中，在所述颗粒外赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量为所述片剂的按重量计约2%至约3%，以及硬脂酸镁的量为所述片剂的按重量计约1%。
16.根据权利要求I所述的药用片剂，其中，在所述颗粒内赋形剂混合物中使用的甘露醇的量为所述片剂的按重量计约13. 5%至约14. 5%，在所述颗粒内赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量为所述片剂的按重量计约2%至约3%，以及在所述颗粒内赋形剂混合物中使用的羟丙甲纤维素的量为所述片剂的按重量计约2. 5%至约3. 5% ;以及 进一步地其中，在所述颗粒外赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量为所述片剂的按重量计约2%至约3%，以及在所述颗粒外混合物中使用的硬脂酸镁的量为所述片剂的按重量计约1%。
17.根据权利要求I所述的药用片剂，其中，所述片剂进一步包括膜包衣。
18.根据权利要求I所述的药用片剂，其中，所述片剂包括约500mg的依泽替米贝盐酸盐。
19.根据权利要求I所述的药用片剂，其中，所述片剂包括约750mg的依泽替米贝盐酸盐。
20.根据权利要求I所述的药用片剂，其中，所述片剂包括约Ig的依泽替米贝盐酸盐。
21.根据权利要求I所述的药用片剂，其中，所述片剂包括约I.25g的依泽替米贝盐酸盐。
22.根据权利要求I所述的药用片剂，其中，所述片剂保存在含有干燥剂的容器中。
全文摘要
本发明披露的是包含依泽替米贝盐酸盐的片剂，其中依泽替米贝盐酸盐占片剂的按重量计约75%至约82%。
文档编号A61K38/06GK102917694SQ201180027219
公开日2013年2月6日 申请日期2011年3月29日 优先权日2010年6月7日
发明者罗伯特·T·卢姆, 斯特凡·D·帕伦特, 乔春生, 史蒂文·R·修 申请人:泰立克公司