一种喷托维林药物中间体1-苯基环戊烷甲酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种喷托维林药物中间体1-苯基环戊烷甲酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 喷托维林为中枢镇咳药。常用其枸橼酸盐，为白色或类白色的结晶性或颗粒性粉 末;无臭，味苦。选择性地直接作用于咳嗽中枢，阻断咳嗽反射，并对痉挛的支气管平滑肌有 松弛作用。镇咳强度为可待因的1/3,适用于干咳无痰的患者。本药毒性低，不良反应少见。 具有中枢及外周性镇咳作用，其镇咳作用强度约为可待因的1/3。除对延髓的呼吸中枢有直 接的抑制作用外，还有轻度的阿托品样作用。可使痉挛的支气管平滑肌松弛，减低气道阻 力。喷托维林为氨基酯类衍生物，对咳嗽中枢有直接抑制作用，其镇咳作用为可待因的1/3， 兼有对呼吸道黏膜的局部麻醉作用，又有微弱的阿托品样作用。大剂量可使痉挛的支气管 松弛，降低呼吸道阻力，因此也有一些末梢镇咳作用。口服吸收，在20~30min内起效，每次 给药作用于持续4~6h。喷托维林吸收后部分由呼吸道排出。1-苯基环戊烷甲酸作为喷托维 林药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经 济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种喷托维林药物中间体1-苯基环戊烷甲酸的合成方法， 包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入亚硫酸氢 钠溶液230ml，氯化亚锡0.15mol，控制搅拌速度130-160rpm，升高溶液温度至50-55°C，缓 慢加入苯乙醛（2)0.63111〇1，1，4-二氨基丁烷(4)0.71-0.73111〇1，滴加时间控制在2-311，升 高溶液温度至60-65°C，继续搅拌反应8-9h，加入溴化钾溶液230ml，降低溶液温度至ΙΟ-? 5 °C ， 析出油状液体 ，为中 间产物 （ 3); 用丙睛洗涤中 间产物 （ 3) 7-9次 ，将油状物加入到 300ml环己烷溶液，加入溴化钾溶液130ml，氯化亚铜0 · 23mol，亚硫酸钾0 · 26mol，升高溶液 温度至150--160°C，回流7-8h，加入2L氯化钠溶液，分子筛脱色，趁热过滤，滤液加入草酸 调节溶液pH为1 一2，析出白色固体，抽滤，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷 中重结晶，得晶体1-苯基环戊烷甲酸(1)。
[0005] 其中，步骤（i)所述的亚硫酸氢钠溶液质量分数为35-40%，步骤（i)所述的溴化 钾溶液质量分数为15-20%，步骤(i)所述的丙睛质量分数为60-65%，步骤（i)所述的环 己烷质量分数为40-45%，步骤（i)所述的氯化钠溶液质量分数为10-15%，步骤（i)所述 的草酸质量分数为30-35%，步骤（i)所述的盐溶液为硫酸钠、溴化钾中的任意一种，步骤 (i)所述的甲苯质量分数为70-75%，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水碳酸钾中 的任意一种。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007] w、，·
[0008] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] -种喷托维林药物中间体1-苯基环戊烷甲酸的合成方法
[0011] 实例 1:
[0012] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为 35%亚硫酸氢钠溶液230ml，氯化亚锡0.15mol，控制搅拌速度130rpm，升高溶液温度至50 °C，缓慢加入苯乙醛(2)0.63mo 1，1，4-二氨基丁烷(4)0.7lmo 1，滴加时间控制在2h，升高溶 液温度至60 °C，继续搅拌反应8h，加入质量分数为15 %溴化钾溶液230ml，降低溶液温度至 10°C，析出油状液体，为中间产物(3);用质量分数为60 %丙睛洗涤中间产物(3)7次，将油状 物加入到300ml质量分数为40%环己烷溶液，加入溴化钾溶液130ml，氯化亚铜0.23mol，亚 硫酸钾0.26mo 1，升高溶液温度至150 °C，回流7h，加入2L质量分数为10 %氯化钠溶液，分子 筛脱色，趁热过滤，滤液加入质量分数为30 %草酸调节溶液pH为1，析出白色固体，抽滤，硫 酸钠溶液洗涤，质量分数为70 %甲苯洗涤，活性氧化铝脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体 1 -苯基环戊烷甲酸98.15g，收率82 %。
[0013] 实例2:
[0014] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为 37%亚硫酸氢钠溶液230ml，氯化亚锡0.15mol，控制搅拌速度150rpm，升高溶液温度至52 °C，缓慢加入苯乙醛(2)0.63mol，l，4-二氨基丁烷(4)0.72mol，滴加时间控制在2h，升高溶 液温度至62 °C，继续搅拌反应8h，加入质量分数为17 %溴化钾溶液230ml，降低溶液温度至 12°C，析出油状液体，为中间产物(3);用质量分数为62 %丙睛洗涤中间产物(3)8次，将油状 物加入到300ml质量分数为42%环己烷溶液，加入溴化钾溶液130ml，氯化亚铜0.23mol，亚 硫酸钾0.26mol，升高溶液温度至155°C，回流7h，加入2L质量分数为12%氯化钠溶液，分子 筛脱色，趁热过滤，滤液加入质量分数为32 %草酸调节溶液pH为1，析出白色固体，抽滤，溴 化钾溶液洗涤，质量分数为72%甲苯洗涤，无水碳酸钾脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体 1 -苯基环戊烷甲酸104.14g，收率87 %。
[0015] 实例3:
[0016] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为 40%亚硫酸氢钠溶液230ml，氯化亚锡0.15mol，控制搅拌速度160rpm，升高溶液温度至55 °C，缓慢加入苯乙醛(2)0.63mol，l，4-二氨基丁烷(4)0.73mol，滴加时间控制在3h，升高溶 液温度至65 °C，继续搅拌反应9h，加入质量分数为20 %溴化钾溶液230ml，降低溶液温度至 15°C，析出油状液体，为中间产物(3);用质量分数为65 %丙睛洗涤中间产物(3)9次，将油状 物加入到300ml质量分数为45%环己烷溶液，加入溴化钾溶液130ml，氯化亚铜0.23mol，亚 硫酸钾0.26mo 1，升高溶液温度至160 °C，回流8h，加入2L质量分数为15 %氯化钠溶液，分子 筛脱色，趁热过滤，滤液加入质量分数为35 %草酸调节溶液pH为2，析出白色固体，抽滤，硫 酸钠溶液洗涤，质量分数为75 %甲苯洗涤，活性氧化铝脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体 1-苯基环戊烷甲酸108.93g，收率91 %。
【主权项】
1. 一种喷托维林药物中间体1-苯基环戊烷甲酸的合成方法，其特征在于，包括如下步 骤： (i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入亚硫酸氢钠溶 液230ml，氯化亚锡0.15mol，控制搅拌速度130-160rpm，升高溶液温度至50-55°C，缓慢加 入苯乙醛(2)0.63mol，l，4-二氨基丁烷(4)0.71-0.73111〇1，滴加时间控制在2-311，升高溶 液温度至60-65°C，继续搅拌反应8-9h，加入溴化钾溶液230ml，降低溶液温度至10-15 °C，析出油状液体，为中间产物(3);用丙睛洗涤中间产物(3)7-9次，将油状物加入到300ml 环己烷溶液，加入溴化钾溶液130ml，氯化亚铜0 · 23mol，亚硫酸钾0 · 26mol，升高溶液温度至 150--160°C，回流7-8h，加入2L氯化钠溶液，分子筛脱色，趁热过滤，滤液加入草酸调节溶 液pH为1 一2，析出白色固体，抽滤，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结 晶，得晶体1-苯基环戊烷甲酸（1);其中，步骤（i)所述的亚硫酸氢钠溶液质量分数为35- 40%，步骤（i)所述的溴化钾溶液质量分数为15-20%，步骤（i)所述的丙睛质量分数为 60-65%，步骤（i)所述的环己烷质量分数为40-45%，步骤（i)所述的氯化钠溶液质量分 数为 10-15%。2. 根据权利要求1所述一种喷托维林药物中间体1-苯基环戊烷甲酸的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的草酸质量分数为30-35%。3. 根据权利要求1所述一种喷托维林药物中间体1-苯基环戊烷甲酸的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的盐溶液为硫酸钠、溴化钾中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种喷托维林药物中间体1-苯基环戊烷甲酸的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的甲苯质量分数为70-75%。5. 根据权利要求1所述一种喷托维林药物中间体1-苯基环戊烷甲酸的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水碳酸钾中的任意一种。
【专利摘要】一种喷托维林药物中间体1-苯基环戊烷甲酸的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入亚硫酸氢钠溶液230ml,氯化亚锡0.15mol,控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至50--55℃，缓慢加入苯乙醛(2)0.63mol,1,4-二氨基丁烷0.71—0.73mol，升高溶液温度至60--65℃，继续搅拌反应8—9h,加入溴化钾溶液230ml,降低溶液温度至10--15℃，析出油状液体，用丙睛洗涤中间产物7—9次，将油状物加入到300ml环己烷溶液,加入溴化钾溶液130ml,氯化亚铜0.23mol,亚硫酸钾0.26mol,升高溶液温度至150--160℃,回流7—8h,加入2L氯化钠溶液，分子筛脱色，趁热过滤，滤液加入草酸调节溶液pH为1—2，析出白色固体，抽滤，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体1-苯基环戊烷甲酸。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C61/39, C07C51/16
【公开号】CN105622384
【申请号】CN201510999117
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2015年12月24日