5-取代苯基-3-异噁唑甲酸及其酯类化合物、组合物及其制备方法

专利名称：5-取代苯基-3-异噁唑甲酸及其酯类化合物、组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及5-取代苯基-3-异噁唑甲酸及其酯类化 合物、组合物及其制备方法，具体涉及5-取代苯基-3-异噁唑甲酸的酯类化 合物、衍生物、异构体、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及含有它们的 可药用的组合物及其制备方法，以及这些化合物在药物中的用途。
背景技术：
痛风(gout)是长期嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所引起的一组 异质性、代谢性疾病。痛风是仅次于糖尿病的人类第二大代谢类疾病。痛 风的临床特点为高尿酸血症、反复发作的急性关节炎、痛风石沉积、痛风 石性慢性关节炎和关节畸形，累及肾脏引起慢性间质性肾炎和肾结石等。常 并发心脑血管疾病而危及生命。
痛风发病的先决条件是高尿酸血症，高尿酸血症是指37。C时血清中尿 酸含量(男性超过70mg/L;女性超过60mg/L )。超过此浓度时尿酸盐可沉 积在组织中，造成痛风组织学改变。5%~12%的高尿酸血症患者最终发展成 为痛风，高尿酸血症患者只有出现尿酸盐结晶沉积、关节炎、肾病、肾结 石等称为痛风。
黄嘌呤氧化还原酶(xanthine oxidoreductase ， XOR)为高度保守的含钼 蛋白酶，在哺乳类动物中以两种可相互转化的形式即黄嘌呤脱氢酶 (xanthine dehydrogenase ， XDH)及黄卩票呤氧化酶(Xanthine Oxidase ， XO ) 存在，正常情况下主要以脱氢酶(XDH)形式存在，其通过两种途径转化 为氧化酶(XO): —种为酶上半胱氨酸残基被氧化，在FAD周围形成二 硫键，此为可逆性转化；另一种由蛋白酶如胰酶水解形成的不可逆性转化。
黄喋呤氧化酶(XO)参与p票呤分解代谢，催化次黄嘌呤及黄嘌呤生成 尿酸。由于人体内无尿酸酶，不能将尿酸转化分解，因此当体内XO活性异 常增高，生成大量尿酸。但尿酸在体液中溶解度有限，当体液中浓度超过 其饱和浓度时，易在组织中析出结晶，就形成高尿酸血症及痛风。流行病 学资料发现，10%左右的原发性高尿酸血症和痛风主要由于嘌呤代谢酶缺 乏或活性改变所致，而XO活性增加为其主要因素。针对XO活性增加开发 的XO抑制剂在高尿酸血症及痛风防治方面具有良好的应用前景。
现有技术中未发现有关5-取代苯基-3-异噁唑甲酸及其酯类化合物、组 合物及其制备方法的相关报道。

发明内容
本发明的目的在于提供一种通式I表示的新化合物，其具有抑制黄嘌 呤氧化酶(XO)作用，可用于制备治疗髙尿酸血症和痛风病药物。
本发明的另一目的在于提供通式I表示的新化合物的制备方法。
所述的通式I表示的新化合物包括5-取代苯基-3-异噁唑甲酸及其酯 类化合物及其衍生物、互变异构体、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及 含有它们的可药用的组合物。
4本发明提供的化合物通式如下:
其中
各W为氰基、硝基、卤素、无取代、单取代或双取代氨基羰基； 各R氩原子或乙基；
各A为氧原子、硫原子、无取代氮原子、单取代氮原子。 各R'为任选取代。
优选各W独立为取代或未取代的直链或支链的d-do烷基、C2-C,o烯 基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂环 基烷基、杂芳烷基、CrC7环烷基烷基、氨基烷基、 一烷基氨基垸基、二烷 基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基氧烷基、芳烷氧基烷基、全卣化烷基。 该发明还包括如上定义式I化合物的制备方法
(1) 5- (3-硝基-4-烷氧基)苯基-3-异噁唑甲酸的制备 以4-羟基苯乙酮为原料，经硝化反应制得3-硝基-4-羟基苯乙酮、再与
卣代烃烃化制得3-硝基-4-烷氧基苯乙酮、然后与草酸二乙酯发生缩合反应 制得4-(3-硝基-4-烷氧基沐基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯、接着与盐酸羟 胺环合得5- (3-硝基-4-烷氧基)苯基-3-异噁唑甲酸乙酯、最后经氢氧化钠 水解，总共五步反应制得目标化合物5- (3-硝基-4-烷氧基)苯基-3-异噁唑
(2) ° 5- (3-碘-4-烷氧基)苯基-3-异噁唑甲酸的制备 以4-羟基苯乙酮为原料，经碘代制得3-碘-4-羟基苯乙酮、再与卤代烃
烃化得3-碘4-烷氧基苯乙酮、然后与草酸二乙酯缩合得4-(3-碘-4-烷氧基) 苯基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯、接着与盐酸羟胺发生环合反应制得5-(3_碌_4_烷氧基)苯基_3-异噁唑甲酸乙酯、最后经氢氧化钠水解，总共五 步反应制得目标化合物5- (3-碘-4-垸氧基)苯基-3-异噁唑甲酸。
(3) 5- (3-氰基-4-烷氧基)苯基-3-异噁唑甲酸的制备 以4-羟基苯乙酮为原料，经碘代制得3-碘-4-羟基苯乙酮、与卤代烃烃
化得3-砩-4-烷氧基苯乙酮、再与氰化铜发生氰化反应制得3-氰基-4-烷氧基 苯乙酮、然后与草酸二乙酯缩合制得4-(3-氰基4-烷氧基沐基-2-羟基-4-氧 代-2-丁烯酸乙酯、接着与盐酸羟胺环合得5- (3-氰基-4-烷氧基)苯基-3-异噁唑甲酸乙酯、最后经氢氧化钠水解，总共六步制得5- (3-氰基-4-烷氧 基)苯基-3-异噁唑甲酸。
任选形成所获得的式I化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。 作为本发明的药用盐定义如下，但并不限于此羧酸部分的盐，如碱 金属盐如Li、 Na和K盐；碱土金属盐如Ca和Mg盐；有机碱盐，如赖氨 酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、氨丁三醇等等；铵或取代的铵盐和铝盐。盐可以是酸加成盐，其包括但不限子硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯
酸盐、硼酸盐、氢卣化物、醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、梓檬酸盐、琥
珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血
酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等等。可药用的溶剂化物可以是水合物， 或含有其他结晶溶剂如醇。
通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，它们选自
5_ (3-硝基-4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸 5- (3-硝基-4-节氧基)苯基-3-异噁唑甲酸 5-[3_确基_4-(4-甲基)节氧基]苯基-3-异噁唑甲酸 5-[3_确基_4-(4-氯代)节氧基]苯基-3-异噁唑甲酸 5_[3_确基_4_(4-叔丁基)节氧基]苯基-3-异噁唑甲酸 5- (3-碘代-4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸 5- (3-氰基-4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸 5- (3-氰基-4-节氧基)苯基-3-异噁唑甲酸 5-[3-氰基-4-(4-甲基)节氧基沐基-3-异噁唑甲酸 5-[3-氰基-4-(4-氯代)节氧基]苯基-3-异噁唑甲酸 5-[3-氰基-4-(4-氰基)节氧基沐基-3-异噁唑甲酸 5-[3-氰基-4-(4-叔丁基)节氧基]苯基-3-异噁唑甲酸
本发明的另一个方面包括一种药物组合物，其含有至少一种通式I的 化合物，以及其衍生物、类似物、互变异构体、多晶型物、可药用的盐、 可药用的溶剂合物作为活性成分，以及可药用的载体、稀释剂等。
含有本发明化合物的药物组合物可以通过常规方法制备，例如在 Remington: the Science and Practice of Pharmacy ， 19th Ed., 1995中描述。 该组合物可以是常规的剂型如胶囊、片剂、粉末、溶液、混悬液、糖浆、 气溶胶、或局部给药形式。它们可以含有适当的固体或液体载体，或在适 当的无菌介质中形成注射溶液或混悬液。该组合物可以含有5-20%、优选 0.5-10%重量的活性化合物，余量为可药用的载体、赋型剂、稀释剂、溶剂 等。
典型的组合物含有式I的化合物或其可药用的盐，以及可药用的赋型 剂，其可以是载体或稀释剂，或被载体稀释，或被包装到载体中，其可以 是胶囊、小袋、纸或其它容器的形式。当载体用作稀释剂时，它可以是固 体、半固体或液体物质，其可以用作活性化合物的载体、赋型剂或介质。 该活性化合物可以以在容器例如小袋中的颗粒状固体的形式被吸收。 一些 适合的载体为水，盐溶液，醇，聚乙二醇，聚羟基乙氧基化蓖麻油，花生 油，椰揽油，明胶，乳糖，石膏粉，蔗糖，环糊精，直链淀粉，硬脂酸镁 (magnesium sterate)，滑石，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸或纤 维素的低级烷基醚，硅酸，脂肪酸，脂肪酸胺，脂肪酸甘油单酯和甘油二 酯，季成四醇脂肪酸酯，聚氧乙烯，羟基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。 同样地，载体或稀释剂可以包括任何本领域已知的缓释材料，如单硬脂酸 甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其单独使用或与蜡混合。制剂中还可以包括润湿剂，乳化剂，混悬剂，防腐剂，甜味剂或增香剂。可以通过本领域己知 的方法配制本发明的制剂，以提供活性成分给药患者后的快速、持续或延 迟释放。
该药物组合物可以是无菌的，并且如果需要可以与辅剂、乳化剂、缓 冲剂和(或)着色剂等混合，只要其不与活性化合物反应。
可以以任何途径给药，只要其有效地将活性药物传送到适当的或所需 的活性部位，例如口服，鼻腔，经皮，肺部，或肠胃外给药，例如直肠、 贮库、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用溶液或油膏，优选通 过口服途径给药。
如果固体载体用于口服给药，该制剂可以被压成片剂，或以粉末或小 球形式装入胶囊中，或者制成锭剂或糖锭。如果使用液体载体，该制剂可 以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液，如水性或非水性液体混悬 液或溶液。
,对于^内给药，该制剂可以含有溶解或混悬于液体载体，尤其是水性 载体中的式I化合物，作为气溶胶给药。该载体可以含有添加剂，包括增 溶剂如丙二醇，表面活性剂，吸收促进剂如卵磷脂(磷脂酚胆碱)或环糊 精，或防腐剂如对羟基苯甲酸酯类。
对于肠胃外给药，特别适合的是注射溶液或混悬液，优选活性化合物 溶剂于多羟基化蓖麻油中的水性溶液。
具有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸或胶囊特别 适合于口服给药。优选地，片剂、糖衣丸或胶囊的载体包括乳糖、玉米淀 粉和/或马铃薯淀粉。当可以使用加糖载体时，可以使用糖浆剂或酗剂。
可以通过常规压片技术制备的典型的片剂可以含有芯.
i^'k化合物(游离化合物或其盐) 5.0mg 胶体二氧化硅(KCrOSil) 1.5mg
微&纤维素(AVicel) 70.0mg
改性纤维素胶(Ac-Di-Sol) 7.5mg
硬脂酸镁 适量(ad.) 包衣层
HPMC 大约9.0mg
*Mywacett 9 - 40 T 大约0.9mg
*酚基化单酸甘油酯用作薄膜包衣的增塑剂 本发明中，通式I的化合物或其组合物的制备方法简单易行，产物可 以作为XO抑制剂，用于治疗和/或预防高尿酸血症和痛风病。
具体实施例方式
通过下面的实施例详细解释本发明，这些实施例只是举例说明，绝不 是为了限制本发明的范围。 实施例1
5- (3-硝基-4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸的制备
7按照下列流程的方法制备标题化合物
(1) 3-硝基-4-羟基苯乙酮的制备
将对羟基苯乙酮(15.00g， llO.OOmmol)溶于冰醋酸(40mL)中,45°C 下搅拌，缓慢滴加浓硝酸(10.5mL, llO.OOmmol),控制反应温度在 50°C-60°C，滴毕，继续搅拌0.5h。将反应液倒入冰水混合物中，有黄色固 体析出，抽滤，室温下自然干燥，然后用无水乙醇重结晶，得黄色结晶 10.50g, ^率52.6%, m.p.131.0-132.6 。C。
(2) 3-硝基-4-异丁氧基苯乙酮的制备
将3-硝基-4-羟基苯乙酮(15.80g， 87.30mmo1)、无水碳酸钾(42.20g, 306.00mmo1)、 DMF(150.0mL)、 PEG-400 ( 4,0mL )加至250mL圆底烧瓶 中，80。C下搅拌20min后，加入溴代异丁烷(41.60g， 306.00mmo1),在此温 度下继续反应7h。反应毕，将反应液倾入水(400mL)中，用二氯甲烷 (3x80mL)萃取，合并有机层，3。/。KOH水溶液洗两遍，然后加无水硫酸 钠干燥6h。过滤，减压蒸净溶剂，加水(100mL)，有固体物质析出，抽滤， 水洗，室温自然干燥，得暗黄色固体12.10g，收率58.4%, m.p.64.4-66.4。C.。
(3) 4-(3-硝基-4-异丁氧基)苯基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的制备
称取金属钠(0.31g， 13.40mmo1),用绝对乙醇(15mL)溶解制成醇钠，在 -61:机械搅拌条件下，滴加草酸二乙酯(1.78g，12.20mmo1),制得混合液， 然后将3-硝基-4-异丁氧基苯乙酮(2.90g， 12.20mmol)的25ml干燥THF溶液 缓慢滴加至上述制得的混合液中，约lh滴加完毕，再在此温度继续搅拌 lh，然后转移至室温搅拌4h。反应完毕，减压蒸净溶剂，加水(80mL)，用 5。/o稀盐酸调pH至3，抽滤得粗产品，无水乙醇重结晶，得白色片状结晶 产品2.30g，收率55.8%, m.p. 102.5誦104.rC。 ^-NMR(300MHz，CDCl3)Sppm:15.14(s，lH)， 8.48(d，lH，J=2.4)， 8.17(dd，lH，J=2.4，J=9.0)， 7.16(d，lH，J=9.0)， 7.02(s，lH)， 4.42(m，2H)， 3.96(d，2H))， 2.20(m，lH)， 1.43(t，3H)， 1.08(d，6H)。(4) 5- (3-硝基-4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸乙酯的制备
在100ml圆底烧瓶中加入4-(3-硝基-4-异丁氧基)苯基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(2.00g,5.93mmo1)、盐酸羟胺(0.46g, 5.93mmo1)和无水乙醇
(60ml)，回流反应6h。反应毕，减压蒸去1/3体积的溶剂，室温冷却析晶， 抽滤，无水乙醇洗，干燥，得白色晶状固体1.60g,收率80.7%, m.p.l34.8國136.rC。
iH-NMR(300MHz，CDCl3)5ppm:8,27(d，lH，J-2.2)， 7.96(dd，lH，J=2.2，J=8.8), 7.19(d，lH，J=8.8)， 6.91(s，lH)， 4.48(m，2H)， 3.94(d，2H)， 2.19(m，lH)， 1.45(t，3H)， 1.08(d，6H)。
(5)5- (3-硝基-4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸的制备
在501111圆底烧瓶中加入5- (3-硝基-4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸 乙酯(0.80g， 2.33mmo1 )、 1M氢氧化钠(23.3ml, 23.30mmo1)水溶液和四 氢^^喃(10ml),加热回流2h。反应毕，减压蒸净溶剂，加入少许水，然后 用4。/。稀盐酸调pH至l，搅拌20min后，抽滤，水洗得淡黄色固体。无水 甲醇重结晶，得淡黄色针状结晶0.30g，收率41.0。/。，m.p.l74.6-175.9。C。 MS:m/z 260.9[M-CO2-H-，307.2[M+H+， 329.2[M+Na+， 345[M+K+. IR(cm"):3453， 2964， 1720,1624， 1531， 1498， 1447， 1384， 1397， 1351， 1286, 1167， 1001， 920， 762.
^画NMR(300MHz，DMSO)5ppm: 14.12(s，lH)， 8.46(d，lH，J=2.2)， 8.19(dd,lH，J=2.2，J=8.8), 7.55(d，lH,J=9)， 7.48(s,lH)， 4.04(d，2H)， 2.06(m，lH)， 0.99(d，6H)。
"C画NMR(300MHz，DMSO)8ppm:168.84， 160.72， 157.97， 152.79， 139.86， 131.47， 122.39， 118.62， 116.01， 101.17， 75.52， 27.68， 18.74。
实施例2
5- (3-硝基-4-节氧基)苯基-3-异噁唑甲酸的制备 按照下列流程的方法制备标题化合物
<formula>formula see original document page 9</formula>(1) 3-硝基-4-羟基苯乙酮的制备
具体操作参考实施例1中(1)
(2) 3-硝基-4-节氧基苯乙酮的制备
在250ml圆底烧瓶中加入3-硝基-4-羟基苯乙酮(5.00g， 27.60mmo1),无水 碳酸钾(11.40g, 82.90mmo1)、碟化钾(0.27g, 1.38mmo1)和DMF ( 50mL ), 65。C下搅拌20min后，加入氯苄(6.4mL， 55.20mmo1),在此温度下继续反应 3h。然后将反应液倾入水(300mL)中，析出固体，抽滤，得粗产品，乙酸乙酯 重结晶，得浅黄色结晶5.00g，收率66.8%, m.p. 132.7-134.7°C。
(3) 4-(3-硝基-4-节氧基沐基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的制备 称取金属钠(0.19g, 8.12mmo1),用绝对乙醇(15mL)溶解制成醇钠，在-6。C机
械搅拌条件下，滴加草酸二乙酯(1.19g，8.12mmo1),制得混合液，然后将3-硝基 —4-节氧基苯乙酮(2.00g， 7.38mmol)的25ml干燥THF溶液缓慢滴加至上述制得的 混合液中，约lh滴加完毕，在此温度继续搅拌lh,然后转移至室温搅拌4h。 反应完毕，减压蒸净溶剂，加水(60mL)，用5。/。稀盐酸调pH至3，抽滤得粗产 品，无水乙醇重结晶，得淡黄色片状结晶1.50g，收率36.5%, m.p.ll6.4-117.4°C。 ^画NMR(300MHz， CDCl3)Sppm:15.00(s，lH)， 8.49(d，lH，J=2.3)，
8.15(dd，lH，J=2.3，J=8.9)， 7.36-7.47(m，4H+lH)， 7.24(d，lH，J=8.9)， 7.01(s，lH)， 5.35(s，2H)， 4.41(m，2H)， 1.42(t，3H)。
(4) 5- (3-硝基-4-节氧基)苯基-3-异噁唑甲酸乙酯的制备
在100ml圆底烧瓶中加入4-(3-硝基-4-节氧基)苯基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸 乙酯(0.70g， 1.85mmo1)、盐酸羟胺(0.13g， 1.85mmo1)和无水乙醇(20ml),回 流反应2h。反应毕，减压蒸去1/3体积的溶剂，室温冷却析晶，抽滤，无水乙 醇洗，干燥，得白色晶状固体0.60g,收率86.4%， m.p.l71.8-173.0°C。 (5)5- (3-硝基-4-节氧基)苯基-3-异噁唑甲酸的制备
在501111圆底烧瓶中加入5- (3-硝基-4-苄氧基)苯基-3-异噁唑甲酸乙酯 (0.60g,1.72隱o1)、 1M氢氧化钠(17.2ml, 17.20mmol)水溶液和10ml四氢呋 喃，加热回流2h。反应毕，减压蒸净溶剂，加入少许水，然后用4%稀盐酸调 pH至l，搅拌20min后，抽滤，水洗得淡黄色固体。冰醋酸重结晶，得淡黄色 针状结晶0,37g,收率67.0%, m.p. 189.6-191.5。C。
IR(cm"):3453， 2926， 1711， 1625， 1531， 1496， 1445， 1385， 1356， 1301， 1268， 1171， 1017， 937， 820， 744.
iH-画R(300MHz，顧SO)8ppm:12.10(s，lH)， 8.47(d，lH，J=2.1)， 8.22(dd，lH，J=2.1，J=8.7)， 7.64(d，lH,J=8.7)， 7.36-7.49(m，5H+lH)， 5.42(s，2H)。 实施例3
5-[3-硝基-4-(4-甲基)节氧基苯基-3-异噁唑甲酸的制备 按照下列流程的方法制备标题化合物<image>image see original document page 11</image>
(1) 3-硝基-4-羟基苯乙酮的制备
具体操作参考实施例1中(1 )
(2) 3-硝基-4- (4-甲基)苄氧基苯乙酮的制备 在250ml圆底烧瓶中加入3-硝基-4-羟基苯乙酮(5.00g, 27.60醒o1),
无水*酸钾(11.40g， 82,90mmo1)、碘化钾(0.30g， 1.38mmo1)和DMF (50mL), 65。C下搅拌20min后，加入4-甲基氯节(7.80g, 55.20mmol), 在此温度下继续反应3h。然后将反应液倾入水(300mL)中，析出固体， 抽滤，得粗产品，乙酸乙酯重结晶，得黄色结晶5.20g,收率66.0%， m.p. 108.8國110.8。C。
tH画NMR(300MHz, CDCl3)8ppm: 8.40(d，lH，J=2.1))， 8.20(dd,lH，J=2.1，J= 9.0) ， 7.56(d，lH，J=9.0)， 7.35(d，2H，J=7.8)， 7.22(d，2H，J=8.1)， 5.37(s，2H)， 2.58(s，3H)， 2.31(s，3H)。
(3 ) 4-[3-硝基-4-(4-甲基)节氧基苯基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的制备
称取金属钠(0.44g， 19.30mmol),用绝对乙醇(10mL)溶解制成醇钠，在 -6nC机械搅拌条件下，滴加草酸二乙酯(2.80g， 19.3Ommo1)，制得混合液， 然后将3-硝基-4- (4-甲基)节氧基苯乙酮(5.00g, 17.50mmol)的40ml干燥 THF溶液缓慢滴加至上述制得的混合液中，约0.5h滴加完毕，在此温度继 续搅拌lh,然后转移至室温搅拌4h。反应完毕，减压蒸净溶剂，加水(80mL)， 用5%稀盐酸调pH至3 ，抽滤得粗产品，乙酸乙酯重结晶，得褐色结晶2.80g, 收率41.5%, m.p. 109.4國111.2。C。
iH画NMR(300MHz， DMSO)Sppm:8.24(s，lH)， 8.03(d，lH，J=8.6),
7.44(d，2H，J=7.7)， 7.35(d，2H，J=7.8) ，7.21(d，2H，J=7.8)， 6.25(s，lH)， 5.29(s，2H)， 4.07-4.13(m，2H)， 2.31(s，3H)， 1.19画1.26(m，3H)。(4) 5-3-硝基-4- (4-甲基)节氧基苯基-3-异噁唑甲酸乙酯的制备
在1001111圆底烧瓶中加入4-[3-硝基-4- (4-甲基)节氧基]苯基-2-羟基 -4-氧代-2-丁烯酸乙酯(2.50g， 6.49mmo1 )、盐酸羟胺(0.45g， 6.49mmo1)和 无水乙醇(50ml)，回流反应lh。反应毕，室温冷却析晶，抽滤，无水乙 醇洗，干燥，乙腈重结晶，得白色晶状固体1.79g,收率72.0%, m.p.l89.0國189.7。C。
iH國NMR(300MHz， DMSO)8ppm:8.49 ( d，lH，J=2.1)， 8.21(dd，lH，J=8.7，J=2.1)， 7.63(d，lH，J=8.7)， 7.57(s，lH)， 7.35(d，2H，J=8.1)， 7.22(d，2H，J=7.8)， 5.36(s，2H)， 4.40(m，2H)， 2.31(s,3H)， 1.34(t，3H)。 (5)5-[3-硝基-4- (4-曱基)苄氧基沐基-3-异噁唑甲酸的制备
在50ml圆底烧瓶中加入5-[3-硝基-4- (4-甲基)苄氧基]苯基-3-异噁唑 甲酸乙酯(1.00g，2.62mmo1)、 1M氢氧化钠(26.2ml， 26.20mmo1)水溶液 和15ml四氢^^喃，加热回流2h。反应毕，减压蒸净溶剂，加入少许水， 然后用4。/o稀盐酸调pH至1，搅拌20min后，抽滤，水洗得淡黄色固体。 无水甲醇重结晶，得淡黄色粉末0.57g，收率61.0%, m.p.l73.2-174.7。C。 IR(cm"):3511， 3139， 2920， 1725， 1624， 1596， 1531， 1449， 1384， 1354， 1277， 1173， 996， 922， 827， 763.
tH-NMR(300MHz， DMSO)Sppm:8.47( d，lH，J=2.1， 8.20(dd，lH，J=8.8，J=2.3). 7.62(d，lH，J=8.9), 7.48(s，lH)， 7.35(d，2H，J=8.0)， 7.22(d，2H，J=8.1)， 5.36(s，2H) 2.31(s，3H)。 实施例4
5画[3-硝基-4-(4-氯代)节氧基沐基-3-异噁唑甲酸的制备 按照下列流程的方法制备标题化合物 <formula>formula see original document page 12</formula>(1) 3-硝基-4-羟基苯乙酮的制备
具体操作参考实施例1中(1 )
(2) 3-硝基-4- (4-氯代)苄氧基苯乙酮的制备 在250ml圆底烧瓶中加入3-硝基-4-羟基苯乙酮(5.00g， 27.60mmo1 )，
无水碳酸钾(11.40g, 82.90mmo1)、碘化钾(0.30g, 1.38mmo1)和DMF (50mL), 65。C下逼拌20min后，加入4-氯代氯节(5.30g， 33.10mmo1), 在此温度下继续反应3h。然后将反应液倾入水(300mL)中，析出固体， 抽滤，得粗产品，乙酸乙酯重结晶，得淡黄色结晶4.50g，收率53.3%, m.p. 118.7-120.0°C。
^-NMR(300MHz， DMSO)6ppm:，8.42(d，lH，J=2.1)， 8.22(dd，lH，J=2.1，J= 8.8)， 7.56(d，lH，J=8.8)， 7.50(s，4H)， 5.43(s，2H)， 2.59(s，3H)。 (3 ) 4-[3-硝基-4-(4-氯代)节氧基沐基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的制备
称取金属钠(0.36g， 15.50mmo1),用绝对乙醇(10mL)溶解制成醇钠，在 -6^机械搅拌条件下，滴加草酸二乙酯(2.26g，15.50mmo1),制得混合液， 然后将3-硝基-4- ( 4-氯代)苄氧基苯乙酮(4.30g, 14.10mmol)的30ml干燥 THF溶液缓慢滴加至上述制得的混合液中，约0.5h滴加完毕，再在此温度 继续搅拌lh，然后转移至室温搅拌4h。反应完毕，减压蒸净溶剂，加水 (80mL),用5。/。稀盐酸调pH至3,抽滤得粗产品，丙酮无水乙醇(7: 3) 重结晶，得黄色结晶2.80g,收率49.0%， m.p. 130.9-132.1°C。 iH誦NMR(300MHz， DMSO)Sppm:8.61(s，lH)， 8.38(d，lH,J=7.5)， 7.59(d，lH， J=7.5)， 7.50(s，4H), 7.18(s,lH)， 5.45(s，2H)， 4.32(m，2H)， 1.31(t,3H). (4) 5-[3-硝基-4- (4-氯代)苄氧基苯基-3-异噁唑甲酸乙酯的制备
在100ml圆底烧瓶中加入4-[3-硝基-4- (4-氯代)苄氧基]苯基-2-羟基 _4-氧代-2-丁烯酸乙酯(2.80g，6.90mmo1)、盐酸羟胺(0.53g， 7.60mmo1)和 无水乙醇(50ml)，回流反应2h。反应毕，室温冷却析晶，抽滤，无水乙 醇洗，干燥，得白色海绵状固体2.40g，收率86.4%， m.p.l74.3-175.2。C。 ^画NMR(300MHz， DMSO)Sppm:8.51 ( s，lH) ， 8.24(dd，lH，J=8.8，J=2.1)， 7.62(d，lH，J=8.9)， 7.58(s，lH)， 7.50(s，4H), 5.41(s，2H)， 4.40(m，2H)， 1.34(t,3H)。 (5)5-〖3-硝基-4- (4-氯代)苄氧基苯基-3-异噁唑甲酸的制备
在50ml圆底烧瓶中加入5-[3-硝基-4- (4-氯代)苄氧基]苯基-3-异噁唑 甲酸乙酯(2.50g，6.21mmo1)、 1M氢氧化钠(62.0ml， 62.00mmo1)水溶液 和20ml四氢^^喃，加热回流2h。反应毕，减压蒸净溶剂，加入少许水， 然后用4。/。稀盐酸调pH至1,搅拌20min后，抽滤，水洗得淡黄色固体。 无水乙醇THF(1: l)重结晶两遍，得淡黄色结晶0.60g，收率25.8%, m.p.l95.5-196.9。C。
IR(cm"):3487， 3145， 3075， 1719， 1624， 1533， 1494， 1444， 1383， 1352,1304, 1264， 1176， 1011， 907， 817， 766.
^國NMR(300MHz， DMSO)8ppm: 8.49(d，lH，J=2.1)， 8.23(dd，lH，J=2.1，J= 8.8)， 7.62(d，lH，J=8.9)， 7.5(s，4H+lH)， 5.41(s，2H)。
实施例55-[3-硝基-4-(4-叔丁基)节氧基苯基-3-异噁唑甲酸的制备
按照下列流程的方法制备标题化合物
(1) 3-硝基-4-羟基苯乙酮的制备
具体操作参考实施例1中(1 )
(2) 3-硝基-4- (4-叔丁基)节氧基苯乙酮的制备 在250ml圆底烧瓶中加入3-硝基-4-羟基苯乙酮(5.00g， 27.60mmo1 )，
无水碳酸钾(9.50g, 69.10mmo1 )、碘化钾(0.23g, 1.38mmo1 )和DMF( 50mL )， 65。C下搅拌20min后，加入4-叔丁基氯苄(8.40g， 41.40mmo1)，在此温度 下继续反应3h。然后将反应液倾入水(300mL)中，析出固体，抽滤，得 粗产品，无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶5.40g,收率59.8%, m.p. 96.1-97.3 。C。
^曙NMR(300MHz， DMSO)8ppm:8.41(d，lH，J=2.3)， 8.20(dd，lH，J=2.3，J= 8.8)， 7.58(d，lH，J=8.9)， 7.44(d，2H，J=8.4)， 7.39(d，2H，J=8.3)， 5.38(s，2H)， 2.58 (s，3H)， 1.28(s，9H)。
(3 ) 4-[3-硝基-4-(4-叔丁基)节氧基沐基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的制
称取金属钠(0.42g， 18.20mmol),用绝对乙醇(10mL)溶解制成醇钠，在 -6。C机械搅拌条件下，滴加草酸二乙酯(2.65g, 18.20mmo1)，制得混合液， 然后将3-硝基-4- (4-叔丁基)节氧基苯乙酮(5.40g, 16.50mmol)的30ml干 燥THF溶液缓慢滴加至上述制得的混合液中，约0.5h滴加完毕，再在此 温度继续搅拌lh,然后转移至室温搅拌4h。反应完毕，减压蒸净溶剂，加 水(80mL),用5。/。稀盐酸调pH至3，抽滤得粗产品，乙酸乙酯重结晶，得黄色结晶2.70g,收率38.3%， m.p. 128.3-130.0。C。
iH-NMR(300MHz， DMSO)8ppm:8.29(s，lH)，8.06(s，lH)， 7.42(m，5H)， 6.45(s，lH)，5.31(s，2H)， 4.12(m，2H)， 1.28(s，9H)， 1.23(m，3H)。 (4) 5-3-硝基-4- (4-叔丁基)节氧基沐基-3-异噁唑甲酸乙酯的制备
在1001111圆底烧瓶中加入4-[3-硝基-4- (4-叔丁基)苄氧基]苯基-2-羟 基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(2.70g, 8.25mmo1 )、盐酸羟胺(0.63g, 9.07mmo1) 和无水乙醇(50ml),回流反应2h。反应毕，室温冷却析晶，抽滤，无水 乙醇洗，干燥，得白色片状固体2.50g，收率71.4%， m.p.l65.5-166.4°C iH-NMR(300MHz， DMSO)Sppm:8.50 ( d，lH，J=2.2 ) ， 8.23(dd，lH,J=8.8， J=2.2)， 7.62(d，lH，J=8.9)， 7.58(s，lH)， 7.50(m，4H)， 5.37(s，2H)， 4.40(m，2H)， 1.32(t，3H)。
(5)5-[3-硝基-4- (4-叔丁基)节氧基苯基-3-异噁唑甲酸的制备
在50ml圆底烧瓶中加入5-[3-硝基-4- (4-叔丁基)苄氧基]苯基-3-异噁 唑甲酸乙酯(2.40g, 5.66mmo1 )、 1M氢氧化钠(56.6ml， 56.60mmo1)水溶 液和20ml四氢呋喃，加热回流2h。反应毕，减压蒸净溶剂，加入少许水， 然后用4。/。稀盐酸调pH至1，搅拌20min后，抽滤，水洗得黄色固体。无 水乙醇重结晶，得黄色结晶1.40g，收率62.5%, m.p.l58.5-159.8。C。 IR(cm"):3458, 3143， 2962， 1732， 1625， 1596， 1532， 1449， 1384， 1357， 1284， 1173， 1088， 821， 751.
iH國NMR(300MHz， DMSO)8ppm: 8.47(d，lH，J=2.1)， 8.21(dd，lH，J=2.1,J= 8.8)， 7.64(d，lH，J=8.9)， 7.5(m,4H+lH)， 5.36(s，2H)， 1.28(s，9H)。 实施例6
5- (3-磷代-4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸的制备 按照下列流程的方法制备标题化合物<formula>formula see original document page 15</formula>(1) 3-磷代-4-羟基苯乙酮的制备在腦0ml三颈瓶中加入碘化钾(60.10g, 368.00mmol)、碘(18.70g, 73.50mmol)和水(160ml)搅拌溶解，然后用500ml浓氨水将对羟基苯乙酮
(10.00g，73.50mmol)溶解后加入上述反应液中，室温反应约12h。反应毕， 抽滤，滤液用浓盐酸调PH至1,抽滤得黄色固体。甲醇水(7:3)重结 晶，得黄色固体10.80g，收率56.1%， m.p.l53.4-156。C。
(2) 3-碘代-4-异丁氧基苯乙酮的制备
在250ml三颈瓶中加入3-碘代-4羟基苯乙酮(10.80g， 41.20mmo1 )、 无水碳酸钾(14.20g， 102.70mmo1)、聚乙二醇400 ( 2.0ml )和DMF ( 80ml), 在60。C下机械搅拌20min,然后加入溴代异丁垸(19.60g, 144.00mmo1),在 此温度下继续反应7h。反应毕，将反应液倒入400ml水中，用二氯甲烷
(80mlx3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，加无水氯酸钠干燥 过夜。过滤，浓缩滤液，得棕黄色油状物。柱层析分离得淡黄色固体9.20g, 收率70.2%， m.p. 50.6-51.7°C。
iH-NMR(300MHz，CDCl3)5ppm: 8.38(d，lH，J=2.2)， 7.91(dd，lH，J=2.2，J= 8.6)，6.79(d，lH，J=8.6)，3.84(d，2H，J=6.3)，2.54(s，3H)， 2，18(m，lH)， 1.10(d，6H)。
(3 ) 4-(3-碘代-4-异丁氧基沐基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的制备
称取金属钠(0.72g, 31.1Ommo1),用绝对乙醇(15mL)溶解制成醇钠，在 -6。C机械搅拌条件下，滴加草酸二乙酯(4.55g, 31.1Ommo1),制得混合液， 然后将3-砩代-4-异丁氧基苯乙酮(9.00g， 28.30mmol)的30ml干燥THF溶液 缓慢滴加至上述制得的混合液中，约lh滴加完毕，在此温度继续搅拌lh， 然后转移至室温搅拌8h。反应完毕，减压蒸净溶剂，加水(80mL),用5% 稀盐酸调pH至3，抽滤得粗产品，乙酸乙酯重结晶，得浅绿色固体4.70g, 收率39.8%, m.p. 138.3-140.0°C。
tH-NMR(300MHz，DMSO)8ppm:8.23(s，lH)，7.85(s，lH)， 7.00(d,lH)， 6.50(s，lH)， 4.16(d，2H)， 3.87(d，2H)， 2.06(m，lH)， 1.24(q，3H)， 1.03(d，6H)。 (4)5- (3-磷代-4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸乙酯的制备
在250ml圆底烧瓶中加入4-(3-碘代-4-异丁氧基)苯基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(4.65g， 11.5Ommo1)、盐酸羟胺(0.88g, 12.70mmo1)和无水乙 醇(75ml),回流反应5h。反应毕，室温冷却析晶，抽滤，无水乙醇洗， 干燥，无水乙醇乙酸乙酯(2: 1 )重结晶得白色粉末3.60g，收率75.5%, m.p.ll3.3画114.4。C。
1H-NMR(300MHz， CDCl3)3ppm:8.20 ( d，lH，J=2.1) ， 7.74(dd，lH，J=8.6，J= 2.1)， 4.46(q，2H)， 3.84(d，2H)， 2.19(m，lH)， 1.44(t，3H)，1.10(d，6H)。 (5)5- (3-碘代-4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸的制备
在100ml圆底烧瓶中加入5- (3-碘代-4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸 乙酯(2.54g，6.12mmo1)、 1M氢氧化钠(8.0ml， 7.96mmo1)水溶液、15ml 四氢呋喃和20ml无水乙醇，6(TC下反应40min。反应毕，减压蒸净溶剂， 加入少许水，然后用4。/。稀盐酸调pH至1，搅拌20min后，抽滤，水洗得 淡黄色固体。冰醋酸重结晶，得微黄色针状结晶1.10g，收率46.4%,m.p.l83.2-184.5。C。
IR(cm"): 2957， 2870， 1708， 1605， 1465， 1441， 1383， 1280， 1264， 1163， 1046
1011,932， 807， 772. ^画NMR(300MHz， DMSO)8ppm: 13.85 ( s，lH) ， 8.33(s，lH)， 7.92(d,lH), 7.37(s，lH)， 7.11(d，lH)， 3.90(d，2H)， 2.07(m，lH)， 1.04(d，6H)。
实施例7
5- (3-氰基-4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸的制备 按照下列流程的方法制备标题化合物
(1) 3-碘代-4-羟基苯乙酮的制备
参考实施例6中步骤(1)
(2) 3-碘代-4-异丁氧基苯乙酮的制备
参考实施例6中步骤(2)
(3) 3-氰基-4-异丁氧基苯乙酮的制备
在100ml茄形瓶中加入3-碘代-4-异丁氧基苯乙酮(5.81g, 18.3Ommo1)、氰化亚铜(2.63g， 29,30mmol)和DMF ( 50ml),加热回流反
应6h。反应毕，稍冷将反应液倒入400ml水中，析出固体，静置过夜， 抽滤，自然干燥。氯仿热提取，滤液减压蒸净溶剂，无水乙醇重结晶，得 浅黄色固体3.00g，收率75.7%, mp97.1-97.9。C。
1H-NMR(300MHz， DMSO)3ppm: 8.34(d，lH，J=2.2)， 8.20(dd，lH，J=2.2，J= 8.9)，7.37(d，lH，J=8.9)， 4.03(d，2H，J=6.5) ， 2，51(s，3H)， 2.09(m，lH)， 1.02(d,6H)。 (4 ) 4-(3-氰基-4-异丁氧基沐基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的制备
称取金属钠(0.23g， 10.12mmo1),用绝对乙醇(10mL)溶解制成醇钠，在 -6。C机械搅拌条件下，滴加草酸二乙酯(1.34g,9.20mmo1)，制得混合液，然 后将3-氰基-4-异丁氧基苯乙酮(2.00g, 9.20mmol)的10ml干燥THF溶液缓 慢滴加至上述制得的混合液中，约lh滴加完毕，在此温度继续搅拌lh, 然后转移至室温搅拌12h。反应完毕，减压蒸净溶剂，加水(40mL)，用5% 稀盐酸调pH至3，抽滤得粗产品，无水乙醇重结晶，得白色固体1.54g, 收率55.2%， m.p,106.7國107.3。C。
iH國NMR(300MHz，DMSO) 3ppm:15.06(s，lH)， 8.23(d，lH，J=2.2)， 8.18(dd， 1HJ=2.3，J=8.9)， 7.06(d，lH，J=8.9)， 6.99(s，lH)， 4.41(m，2H)， 3.94(d，2H)， 2.22(m，lH)， 1.42(t，3H)， 1.10(d，6H)。
(5)5- (3-氰基-4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸乙酯的制备
在100ml圆底烧瓶中加入4-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(1.25g,4.12mmo1)、盐酸羟胺(0.29g, 4.12mmo1)和无水乙醇
(50ml)，回流反应2h。反应毕，室温冷却析晶，抽滤，无水乙醇洗，干 燥，得白色粉末Ulg,收率85.4%, m.p.l76.6-177.5。C。 iH-醒R(300MHz， DMSO)8ppm:8.39 ( d，lH，J=2.2 )， 8.21(dd，lH，J=8.9，J=2.3)， 7.51 (s，lH) ， 7.42 ( d，lH，J=8.9) ， 4.39(q，2H)， 4.02(d，2H)， 2.09(m，lH)， 1.34(t，3H)， 1.02(d，6H)。 (6)5- (3-氰基-4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸的制备
在250ml圆底烧瓶中加入5- ( 3-氰基-4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸 乙酯(3.00g, 9.60mmo1 )、 1M氢氧化钠(12.4ml, 12.40mmol)水溶液、30ml 四氢呋喃和25ml无水乙醇，6(TC下反应40min。反应毕，减压蒸净溶剂， 加入少许水，然后用4。/。稀盐酸调pH至1,搅拌20min后，抽滤，水洗得 白色固体。无水甲醇重结晶，得白色粉末2.44g，收率88.7%, m.p.l80.0-180.5。C。
IR(cm"):3543， 2964， 2228， 1730， 1618， 1495， 1451， 1385， 1397， 1302， 1264， 1177， 1123， 1015， 925， 822， 778， 758.
力-NMR(300MHz， DMSO)Sppm: 14.06 (s，lH) ， 8.36(d，lH，J=2.1)， 8.20(dd，lH，J=8.9，J=2.1)， 7.44 ( s，lH) ， 7.42 ( d，lH，J=8.9) ， 4.02(d，2H)， 2.09(m，lH)， 1.02(d，6H)。
实施例8
5- (3-氰基-4-节氧基)苯基-3-异噁唑甲酸的制备 按照下列流程的方法制备标题化合物(1) 3-碘代-4-羟基苯乙酮的制备
参考实施例6中步骤(1 )
(2) 3-碘代-4-节氧基苯乙酮的制备
在250ml三颈瓶中加入3-碘代-4-羟基苯乙酮(5.00g, 19.10mmo1 )、无 水碳酸钾(7.91g,57.30mmo1)、 聚乙二醇400 ( 2.0ml)和DMF ( 50ml), 在60。C下机械搅拌20min,然后加入氯节(4.84g, 38.20mmo1)，在此温度 下继续反应7h。反应毕，将反应液倒入400ml水中，析出黄色固体，乙酸 乙酯重结晶，得淡黄色粉末3.00g,收率44.7%， mp 126.0國127.3。C。
(3) 3-氰基-4-苄氧基苯乙酮的制备
在100ml痴形瓶中加入3-砩代-4-节氧基苯乙酮(2.95g, 8.40mmo1 )、 氰化亚铜(0.90g, 10.10mmol)和DMF( 30ml),加热回流反应6h。反应毕， 稍冷将反应液倒入200ml水中，析出固体，静置过夜，抽滤，自然干燥。 氯仿热提取，滤液减压蒸净溶剂，无水乙醇重结晶，得浅黄色固体1.40g， 收率66.7%， mp 126.5-127.3 。C。
(4) 4-(3-氰基-4-苄氧基沐基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的制备
称取金属钠(0.37g, 16.30mmo1),用绝对乙醇(10mL)溶解制成醇钠，在 -6汇机械搅拌条件下，滴加草酸二乙酯(1.91g， 13.1Ommo1),制得混合液， 然后将3-氰基-4-节氧基苯乙酮(2.73g, 10.90mmol)的35ml干燥THF溶液缓 慢滴加至上述制得的混合液中，约lh滴加完毕，在此温度继续搅拌lh， 然后转移至室温搅拌12h。反应完毕，减压蒸净溶剂，加水(40mL),用5% 稀盐酸调pH至3，抽滤得粗产品，无水乙醇乙酸乙酯(l: l)重结晶， 得黄色固1^2.00g,收率52.3%, m.p,125.2-126.3。C。 ^-NMR(300MHz，DMSO) Sppm:8.55(s，lH)， 8.35(d，lH)， 7.41 ( m，7H)，7.17(s，lH)， 5.14(s，2H)， 4.31(q，2H)， 1.31(t，3H)。 (5) 5- (3-氰基-4-节氧基)苯基-3-异噁唑甲酸乙酯的制备
在100ml圆底烧瓶中加入4-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(2.00g， 5.70mmo1 )、盐酸羟胺(0.43g， 6.26mmo1)和无水乙醇 (50ml),回流反应2h。反应毕，室温冷却析晶，抽滤，无水乙醇洗，干 燥，得淡黄色粉末1.71g，收率86.5%， m.p.l84.0-184.7。C。 iH-NMR(300MHz， CDCl3)Sppm:8.02 ( d，lH，J=2.4 ) ， 7.92(dd，lH，J=9.0， J=2.4)， 7.41( m，5H )， 7.13( d，lH，J=9.0 )， 6.86( s，lH ), 5.30( s，2H )， 4.47(q,2H)， 1.44(t，3H)。
(6)5- (3-氟基-4-苄氧基)苯基-3-异噁唑甲酸的制备
在1001111圆底烧瓶中加入5- (3-氰基-4-苄氧基)苯基-3-异噁唑甲酸乙 酯(1.70g，4.89mmo1)、 1M氢氧化钠(6.4ml， 6.40mmo1)水溶液、15ml四 氢吹喃和10ml无水乙醇，6CTC下反应40min。反应毕，减压蒸净溶剂，加 入少许水，然后用4。/。稀盐酸调pH至1,搅拌20min后，抽滤，水洗得黄 色固体。冰醋酸重结晶，得黄色粉末1.05g，收率65.5%, m.p.l83.4-184.1。C。 IR(cm"):3423， 2225， 1708， 1616， 14卯，1455， 1385， 1295， 1261， 1179， 1121， 991， 817， 781， 742.
^画NMR(300MHz， DMSO)Sppm: 8.40(d，lH， J=2.1)， 8.22(dd，lH，J=8.9， J=2.1)，7.46 (m，7H) ， 5.39(s，2H)。 实施例9
5-[3-氰基-4-(4-甲基)苄氧基]苯基-3-异噁唑甲酸的制备 按照下列流程的方法制备标题化合物
<image>image see original document page 20</image>(1) 3-碘代-4-羟基苯乙酮的制备 参考实施例6中步骤(1)
(2) 3-碘代-4-(4-甲基)节氧基苯乙酮的制备
在250ml三颈瓶中加入3-碘代-4-羟基苯乙酮(5.00g， 19.10mmo1 )、无 水碳酸钾(7.91g， 57.30mmo1)、 聚乙二醇400 ( 2ml)和DMF ( 50ml), 在60。C下机械搅拌20min,然后加入4-甲基氯节(5.41g， 38.2Ommo1),在 此温度下继续反应7h。反应毕，将反应液倒入400ml水中，析出黄色固体， 乙酸乙酯重结晶得淡黄色粉末3.75g，收率53.7%, m.p. 117.3-118.9°C。 力陽NMR(300MHz，CDCl3)ppm:8,40(d，lH，J-2.0)， 7.90(dd,lH，J=2.0，J=8.6), 7.36(d，2H，J=7.9)， 7.20(d，2H,J=7.8)， 6.86(d，lH，J=8.6)， 5.18(s，2H)， 2.53(s,3H) 2.36(s，3H)。
(3) 3-氟基-4- (4-甲基)苄氧基苯乙酮的制备
在1001111东形瓶中加入3-碘代-4- (4-甲基)苄氧基苯乙酮(3.75g, 10.20mmo1)、氰化亚铜(1.10g, 12.20mmol)和DMF ( 50ml),加热回流反 应6h。反应毕，稍冷将反应液倒入300ml水中，析出固体，静置过夜，抽 滤，自然干燥。氯仿热提取，滤液减压蒸净溶剂，无水乙醇重结晶，得深 黄色固体1.40g,收率52.2%, m.p. 102.9-103.8°C。 tH誦NMR(300MHz, CDCl3)8ppm: 8.20(d,lH，J=2.2)， 8.12(dd，lH，J=2.3，J= 8.9) ， 7.35(d，2H，J=8.0)， 7.22(d，2H，J=8.0)， 7.08(d，lH，J=8.9)， 5.28(s，2H), 2.58(s，3H)， 2.38(s，3H)。
(4) 4-[3-氰基-4-(4-甲基)苄氧基沐基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的制备
称取金属钠(0.61g，26.60mmo1),用绝对乙醇(20mL)溶解制成醇钠，在 -6。C机械搅拌条件下，滴加草酸二乙酯(3.11g，21.30mmo1),制得混合液， 然后将3-氰基画4醫(4-甲基)节氧基苯乙酮(4.70g， 17.70mmol)的40ml干燥 THF溶液缓慢滴加至上述制得的混合液中，约lh滴加完毕，在此温度继 续搅拌lh,然后转移至室温搅拌12h。反应完毕，减压蒸净溶剂，加水 (60mL),用5%稀盐酸调pH至3,抽滤得粗产品，无水乙醇乙酸乙酯(1: l)重结晶，得棕黄色固体4.30g，收率66.6%, m.p.l54.2-155.4。C。 力-醒R(300MHz，DMSO) 8ppm:8.55(s，lH)， 8.35(d，lH，)， 7.50 ( d，lH，)， 7.39(d，lH，J=7.7)， 7.23(d，lH，J=7.7)， 7.19(s，lH)， 5.36(s，2H)， 4.32(q,2H)， 2.32(s，3H)， 1.32(t，3H)。 (5 ) 5-[3-氰基-4-(4-甲基)苄氧基苯基-3-异噁唑甲酸乙酯的制备
在250ml圆底烧瓶中加入4-[3-氰基-4- (4-甲基)苄氧基]苯基-2-羟基 一4國氧代-2-丁烯酸乙酯(4.30g， 11.80mmo1)、盐酸羟胺(0.97g， 13.90mmo1) 和无水乙醇(100ml),回流反应2h。反应毕，室温冷却析晶，抽滤，无水 乙醇洗，干燥，乙酸乙酯重结晶，得片状白色固体2.75g，收率63.7%, m.p.跳3國191.5。C。
iH-NMR(300MHz， CDCl3)8ppm:8.01 ( d，lH，J=2.2 )， 7.91(dd，lH，J=8.9，J=2.2)， 7.33(d，2H，J=8.0)， 7.21(d，2H，J=8.0)， 7.15 ( d，lH，J= 8.9 ) ， 6.86 ( s，lH) ， 5.25 ( s，2H) ， 4.47(q，2H)， 2.36(s，3H)， 1.45(t，3H)。(6) 5-[3-氰基-4-(4-甲基)苄氧基苯基-3-异噁唑甲酸的制备
在1001111圆底烧瓶中加入5-[3-氰基-4- (4-甲基)苄氧基]苯基-3-异噁 唑甲酸乙酯(2.75g， 7.60mmo1 )、 1M氢氧化钠(9.1ml, 9.1 Ommol)水溶液、 15ml四氢吹喃和20ml无水乙醇，60°C下反应40min。反应毕，减压蒸净 溶剂，加入少许水，然后用4。/。稀盐酸调pH至1，搅拌20min后，抽滤， 水洗得白色固体。无水乙醇四氢呋喃(4: l)重结晶，得棉絮状结晶1.61g， 收率63.4%， m.p.l94.7-195.rC。
IR(cm"):3423,2225， 1729， 1616， 1490， 1453， 1385， 1295， 1270， 1179， 1121， 985， 818， 785.
iH画NMR(300MHz， DMSO)8ppm: 8.37(s,lH)， 8.20(d，lH)， 7.51 ( d，lH ) ， 7.41 (s,lH) ，7.39(d，2H，J=7.9)， 7，23(d，2H，J=7.8)， 5.33(s，2H)， 2.31(s，3H)。 实施例10
5-[3-氰基-4-(4-氯代)节氧基沐基-3-异噁唑甲酸的制备
按照下列流程的方法制备标题化合物<formula>formula see original document page 22</formula>
(1) 3-碘代一-羟基苯乙酮的制备
参考实施例6中步骤(1)
(2) 3-碘代-4-(4-氯代)节氧基苯乙酮的制备
在250ml三颈瓶中加入3-碘代-4-羟基苯乙酮(6. OOg, 22. 90醒o1 )、 无水碳酸钾9. 48g, 68, 70mmo1)、 聚乙二醇400 ( 2ml )和DMF ( 50ml ),在60。C下机械搅拌20min,然后加入4-氯氯苄(5. 54g, 34. 40mmo1 )，在 此温度下继续反应7h。反应毕，将反应液倒入400ml水中，析出黄色固体， 无水乙醇氯仿(3: 1)重结晶得淡黄色粉末6. 50g，收率73. 4%， m. p. 126. 5-127. 7°C。
力-NMR (30眼Hz， CDCh) 5 ppm: 8. 40 (d, 1H， J=2.1) ， 7. 92 (dd， 1H， J=2.1, J= 8.6)， 7.40(m，4H)， 6. 85 (d， 1H， J=8. 6) ， 5.18(s，2H)， 2. 54(s，3H)。 (3) 3-氟基-4- ( 4-氯代)苄氧基苯乙酮的制备
在100ml东形瓶中加入3-碘代-4- (4-氯代)节氧基苯乙酮(6. 44g, 16.70mmo1)、她化亚铜(1. 49g， 18. 37mmo1)和DMF ( 50ml )，加热回流反 应6h。反应毕，稍冷将反应液倒入250ml水中，析出固体，静置过夜，抽
滤，自然干燥。氯仿热提取，滤液减压蒸净溶剂，无水乙醇重结晶，得淡 黄色固体3. 80g,收率79.8%, m. p. 119. 6-120. 9°C。
'H-NMR (300MHz, CDC13) 5 ppm: 8. 20 (d， 1H， J=2. 2) ， 8. 12 (dd， 1H， J=2. 2， J= 8.9)， 7. 39(s，4H)， 7. 05 (d， 1H， J=8. 9) ， 5. 26(s，2H)， 2. 57(s，3H)。 (4 )4-[3-氟基-4-(4-氯代)苄氧基]苯基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的
称取金属钠(O. 50g， 20. 060mmo1),用绝对乙醇(20mL)溶解制成醇钠， 在-6。C机械搅拌条件下，滴加草酸二乙酯(2. 33g, 16. OOmmol),制得混合 液，然后将3-氰基-4-(4-氯代)苄氧基苯乙酮(3. 80g, 13. 30腿ol)的25ml 干燥THF溶液缓慢滴加至上述制得的混合液中，约lh滴加完毕，在此温度 继续搅拌lh,然后转移至室温搅拌12h。反应完毕，减压蒸净溶剂，加水 (40mL),用5。/。稀盐酸调pH至3，抽滤得粗产品，无水乙醇乙酸乙酯(l: l)重结晶，得黄褐色固体4. 60g,收率59. 7%， m. p. 132. 2-133. 1°C。 力-服R (300MHz, DMSO) 5 ppm: 8. 58 (s， 1H) ， 8. 37 (d， 1H) ， 7. 52 ( s， 4H), 7.48(s，lH)， 7.20(s，lH)， 5. 42(s，2H)， 4. 32 (q， 2H) ， 1. 32(t,3H)。 (5 ) 5- [3-氟基-4- (4-氯代)苄氧基]苯基-3-异噁唑甲酸乙酯的制备
在250ml圆底烧瓶中加入4-[3-氰基-4-(4-氯代)苄氧基]苯基-2-羟 基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(3. OOg， 7. 80mmol)、盐酸羟胺(0. 64g, 9. lO隱ol ) 和无水乙醇(70ml)，回流反应2h。反应毕，室温冷却析晶，抽滤，无水 乙醇洗，干燥，乙酸乙酯重结晶，得片状白色固体2. 30g，收率76. 7%, m.p. 175. 1-175. 8°C。
'H-腿(300MHz， CDC13) 5 ppm: 8. 02 ( d， 1H， J=2. 2 )，
7. 94(dd，lH，J=8. 9， J=2.2)， 7. 39(s，4H)， 7.11 (d， 1H, J=8. 9) ， 6.87(s，lH)
5. 25 ( s， 2H) ， 4. 47 (q， 2H) ， 1. 44 (t， 3H)。
(6) 5- [3-氟基-4- (4-氯代)苄氧基]苯基-3-异噁唑甲酸的制备
在100ml圆底烧瓶中加入5-[3-氰基-4- (4-氯代)苄氧基]苯基-3-异 噁哇甲酸乙酯(2. 30g， 6.01mmol)、 1M氢氧化钠(7. 2ml， 7. 20mmo1 )水 溶液、15ml四氢吹喃和20ml无水乙醇，60。C下反应40min。反应毕，减压 蒸净溶剂，加入少许水，然后用4%稀盐酸调pH至1，搅拌20min后，抽滤， 水洗得白色固体，无水乙醇四氢呋喃(4: l)重结晶，得片状微黄色结晶1.45g,收率68. 1%, m. p. 191. 5—192. 3°C。
IR(cm1): 3474， 2223， 1731， 1617， 1496， 1454， 1385， 1291, 1269， 1242 1124， 993， 826， 747.
^-醒R (300MHz， DMSO) 5卯m: 8. 40 (d， 1H， J=2.1) ， 8. 22 (d， 1H， J=8. 9， J= 2.1)， 7. 52(s，4H)， 7.50 (d，lH， J=7. 9) ， 7，43(s，lH)， 5.39(s，2H)。 实施例11
5- [3-氰基-4- (4-氰基)节氧基]苯基-3-异噁唑甲酸的制备 按照下列流程的方法制备标题化合物
(1) 3-碘代-4-羟基苯乙酮的制备
参考实施例6中步骤(1)
(2) 3-砩代-4-(4-氰基)节氧基苯乙酮的制备
在250ml三颈瓶中加入3-碘代-4-羟基苯乙酮(14. OOg， 53. 40腿o1 )、 无水碳酸钾21.10g, 160. 03画1)、聚乙二醇400 ( 4ml)和DMF (100ml), 在6(TC下机械搅拌20min,然后加入4-氰基氯苄(12. 20g， 80. 20隨o1 )， 在此温度下继续反应7h。反应毕，将反应液倒入500ml水中，析出黄色固 体，乙酸乙酯重结晶得黄色粉末15. 70g，收率78. 5%， m. p. 156.9-158.2 。C。
力一NMR (300MHz， CDC13) 5 ppm: 8. 42 (d， 1H， J=2.1) ， 7. 93 (dd， 1H， J=2.1， J= 8.6)， 7. 68(m，4H)， 6. 85 (d， 1H， J=8. 6) ， 5.27(s，2H)， 2. 56(s，3H)。(3) 3-氰基-4- (4-锒基)苄氧基苯乙酮的制备
在100ml茄形瓶中加入3-碘代-4- (4-氰基)苄氧基苯乙酮(8.00g， 21.20mmo1)、氰化亚铜(2.19g, 24. 40ramo1)和DMF ( 60ml )，加热回流反 应6h。反应毕，稍冷将反应液倒入250ml水中，析出固体，静置过夜，抽 滤，自然干燥。氯仿热提取，滤液减压蒸净溶剂，快速柱纯化(乙酸乙酯 为洗脱剂)，得黄色固体4. 80g,收率81.9%， m.p. 166. 7-167. 9°C。 'H-NMR(300MHz， CDCl3)5ppm: 8. 22 (d， 1H， J=2.1) ， 8.15 (dd， 1H， J=2. 1， J= 8. 8) ， 7. 73 (d， 2H， J=8. 3) ， 7. 59 (d， 2H， J=8. 2) ， 7. 04 (d， 1H， J=8. 9)， 5.33(s，2H)， 2. 58(s，3H)。
(4 )4-[3-氟基-4-(4-氟基)节氧基]苯基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的
称取金属纳(O. 56g, 24. 45mm。1)，用绝对乙醇(20mL)溶解制成醇钠， 在-6。C机械搅拌条件下，滴加草酸二乙酯(2. 85g， 19. 50醒o1),制得混合 液，然后将3-氰基-4-(4-氰基)苄氧基苯乙酮(4. 50g， 16. 30鹏ol)的"ml 干燥THF溶液缓慢滴加至上述制得的混合液中，约lh滴加完毕，在此温度 继续搅拌lh,然后转移至室温搅拌12h。反应完毕，减压蒸净溶剂，加水 (50raL),用5。/。稀盐酸调pH至3，抽滤得粗产品，无水乙醇乙酸乙酯U: 4)重结晶，得黄褐色固体2. 70g,收率44. 0%， m.p. 172. 8-173. 7°C。 工H-腿(300MHz， DMSO) 5卯m: 8. 57 (s， 1H) ， 8. 36 (d， 1H) ， 7. 93( d, 2H， J=8. 2), 7. 68 ( d， 2H， J=8. 2) ， 7. 48 (d， 1H), 7. 15 (s， 1H) ， 5. 53 (s， 2H) ， 4. 30 (q， 2H)，
1. 31 (t， 3H)。
(5 ) 5- [3-氰基-4- (4-氰基)苄氧基]苯基-3-异噁唑甲酸乙酯的制备
在250ml圆底烧瓶中加入4-[3-氰基-4- (4-氰基)苄氧基]苯基-2-羟 基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(2. 70g, 7. 18mmol)、盐酸羟胺(0. 55g, 7. 90mmo1 ) 和无水乙醇(60ml),回流反应2h。反应毕，室温冷却析晶，抽滤，无水 乙醇洗，干燥，快速柱层析纯化(乙酸乙酯为洗脱剂)，得白色固体2. 37g, 收率88. 4%， m.p. 200. 7—201. 5°C。
力-醒R (300MHz， DMSO) &卯m: 8.45 ( d， 1H， J=2. 2 ) ， 8. 25 (dd， 1H， J=8. 9， J=
2. 2) ， 7. 93 ( d， 2H， J=8. 2) ， 7. 68 ( d， 2H， J=8. 2) ， 7. 52 (d， 1H， J=8. 9) ， 7. 49 (s，lH)， 5.51(s，2H)， 4.40(q，2H)， 1. 34(t，3H)。
(6) 5- [3-氟基-4- (4-氟基)节氧基]苯基-3-异噁唑甲酸的制备
在lOOml圆底烧瓶中加入5-[3-氰基-4- (4-氰基)苄氧基]苯基-3-异 噁哇甲酸乙酯(2. 37g， 7.31mmol)、 1M氢氧化钠(8. 8ml， 8. 78mmo1 )水 溶液、15ml四氢^^喃和20ffll无水乙醇，6(TC下反应40min。反应毕，减压 蒸净溶剂，加入少许水，然后用4%稀盐酸调pH至1，搅拌"min后，抽滤，
水洗得黄色固体，四氢呋喃二甲亚砜(l: l)重结晶，得黄色粉末l.Mg, 收率61. 1%, m. p. 160. 3—161. 0°C。
IR(cm1): 3439， 2231, 1708， 1692， 1616， 1505， 1489， 1447， 1383, 1303， 1263， 1122， 1033， 1014， 949， 825， 782， 752.
^一NMR(300MHz， DMSO) 5卯m: 14.10(s，lH)， 8. 42 (d， 1H， J=2. 2), 8.23(dd，1H， J=8.9， J=2. 2)， 7. 93(d，2H， J=8. 2), 7. 68( d， 2H， J=8. 2) ， 7. 49(d，lH，J= 8.9)， 7.44 (s，lH) ， 5.50 (s，2H)。 实施例12
5- [3-氰基-4- (4-叔丁基)节氧基]苯基-3-异噁唑甲酸的制备 按照下列流程的方法制备标题化合物
(1) 3-碘代-4-羟基苯乙酮的制备
参考实施例6中步骤(1 )
(2) 3-碘代-4-(4-叔丁基)节氧基苯乙酮的制备
在250ml三颈瓶中加入3-碘代-4-羟基苯乙酮(9.10g， 34.70mmo1 )、无 水碳酸钾(14.40g, 104.20mmo1)、 聚乙二醇400 ( 4m)和DMF ( 60ml), 在60。C下机械搅拌20min,然后加入4-叔丁基氯节(9.50g， 52.10mmo1),在 此温度下继续反应7h。反应毕，将反应液倒入500ml水中，析出黄色固体， 无水乙醇重结晶得黄色粉末9.50g，收率66.9°/。， m.p. 107.9-108.8°C。 tH-NMR(300MHz， CDCl3)Sppm:8.41(d，lH，J=2.1)， 7.91(dd，lH，J=2.1，J=8.6) 7.42(s，4H)， 6.89(d，lH，J=8.6)， 5.20(s，2H)， 2.53(s，3H)， 1.33(s，9H)。
(3) 3-氰基-4- (4-叔丁基)苄氧基苯乙酮的制备
在100ml茄形瓶中加入3-碘代-4- (4-叔丁基)苄氧基苯乙酮(7.50g, 18.40mmo1)、氰化亚铜(1.81g， 20.20mmol)和DMF ( 50ml )，加热回流反应6h。反应毕，稍冷将反应汲倒入250ml水甲，杌出固1^，静置过仪，抽 滤，自然干燥。氯仿热提取，滤液减压蒸净溶剂，快速柱纯化(乙酸乙酯 为洗脱剂)，得黄色固体4.20g，收率70.9%, m.p. 106.9-108.3°C。 ，H-NMR(300MHz， CDCl3)Sppm: 8.19(d，lH，J=2.2)， 8.11(dd，lH，J=2.2，J= 8.9)， 7.42(m，4H)， 7.08(d，lH，J=8.9)， 5.26(s，2H)， 2.56(s，3H)， 1.32(s，9H)。 (4 ) 4-3-氰基-4-(4-叔丁基)节氧基]苯基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的制 备
称取金属钠(0.42g, 17.40mmo1)，用绝对乙醇(15mL)溶解制成醇钠，在 -6°(:机械搅拌条件下，滴加草酸二乙酯(2.03g, 13.90mmo1)，制得混合液， 然后将3-氰基-4-(4-叔丁基)节氧基苯乙酮(3.56g, 11.58mmol)的25ml干燥 THF溶液缓慢滴加至上述制得的混合液中，约lh滴加完毕，在此温度继 续搅拌lh,然后转移至室温搅拌10h。反应完毕，减压蒸净溶剂，加水 (60mL)，用5。/。稀盐酸调pH至3，抽滤得粗产品，冰醋酸重结晶，得黄褐 色固体1.86g,收率39.4%, m.p.ll0.9-112.rC。
^-NMR(300MHz， DMSO)Sppm:8.57( s，lH )， 8.36(dd，lH)， 7.52( d，2H，J=9)， 7.44 ( m，4H)， 7.19(s，lH)， 5.37 ( s，2H) ， 4.32(q，2H)， 1.32(t，3H+9H)。 (5 ) 5-3-氟基-4-(4-叔丁基)争氧基沐基-3-异噁唑甲酸乙酯的制备
在1001111圆底烧瓶中加入4-[3-氰基-4- (4-叔丁基)苄氧基]苯基-2-羟 基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯(1.50g，3.70mmo1)、盐酸羟胺(0.28g,4.10mmo1) 和无水乙醇(40ml),回流反应2h。反应毕，室温冷却析晶，抽滤，无水 乙醇洗，干燥，快速柱层析纯化(乙酸乙酯为洗脱剂)，得黄色固体1.24g, 收率83.2%, m.p.l81.3誦182.2。C。
iH誦NMR(300MHz， DMSO)5ppm:8.42 ( s，lH ) ， 8.23(d，lH)， 7.54 ( d，lH+lH)，
7.44 ( d，4H)， 5.34 ( s，2H ) ， 4.40(q,2H)， 1.33(t，3H+9H)。
(6) 5-[3-氰基-4-(4-叔丁基)节氧基苯基-3-异噁唑甲酸的制备
在100爪1圆底烧瓶中加入5-[3-氰基-4- (4-叔丁基)苄氧基]苯基-3-异 噁唑甲酸乙酯(1.90g，4.70mmo1)、 1M氢氧化钠(6.1ml，6.10mmo1)水溶液、 15ml四氢P夫喃和20ml无水乙醇，60。C下反应40min。反应毕，减压蒸净 溶剂，加入少许水，然后用4。/。稀盐酸调pH至1,搅拌20min后，抽滤， 水洗得黄色固体，无水乙醇重结晶，得黄色粉末1.30g,收率73.5%， m.p.l65.0掘.l。C。
IR(cm"):3453， 3137， 2962, 2229， 1732， 1692， 1618， 1501， 1451， 1384， 1302, 1277， 1123， 995， 821， 779.
iH-NMR(300MHz， DMSO)Sppm: 8.39(d，lH，J=2.4)， 8.22(dd，lH，J=8.9，J= 2.3)， 7.53 ( d，2H，J=9.0)， 7.46 ( m，4H)， 7.40(s，lH)， 5.50 ( s，2H ) ， 1.29 ( s，9H )。 实施例13
黄嘌呤氧化还原酶(XOD)抑制剂活性检测 (一)实验原理
由Sigma购买牛源的XOD，以黄嘌呤(xanthine)为底物检测XOD活性。 观察样品对酶的活性抑制，以评价样品的抑制效果。釆用的阳性参照化合物为别嘌呤醇(allopurinol)。
(二) 实验方法
200pL反应体系中含适量XOD、 pH7.4磷酸缓冲液、黄嘌呤(SIGMA) 和样品，同时设立空白对照(不含酶和样品)和阴性对照(不含样品)，25°C 反应90min, 293nM测定OD值。根据OD值计算抑制率，抑制率=[1- ( OD 样品-OD空白)/ (OD酶活-OD空白)]x100。初筛时每个样品单浓度设双 复孔，抑制率大于50。/。的样品测定IC5o值，测定时每个样品梯度稀释十个 浓度，每个浓度设双复孔。根据抑制率，应用Xlfit软件中的4 Parameter Logistic Model计算IC5。。
(三) 实验结果
IC5o值的测定_
化合物编号 化合物结构 IC邻(nM)
Object Id Structure<formula>formula see original document page 29</formula>
酶水平试验证明，通式I的化合物具有较好的黄嘌呤氧化酶抑制活性，对 高尿酸血症、痛风病具有较好的预防和治疗作用。
权利要求
1.一种如通式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物其中各R2为氰基、硝基、卤素、无取代、单取代或双取代氨基羰基；各R为氢原子或乙基；各A为氧原子、硫原子、氮原子；R1为任选取代。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中各R1独立为取代或未取代的直链或支链的d-Cu)烷基、C2-do烯基、CrC7环烷基、CrC7环烯基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、C3-C7环烷基烷基、氨基烷基、 一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基氧烷基、芳烷氧基烷基、全卣化烷基。
3、 根据权利要求1或2所述的通式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，它们选自5_ (3-硝基-4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸5_ (3-硝基-4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸乙酯5_ (3_确基_4_节氧基)苯基-3-异噁唑甲酸5- (3-硝基-4-节氧基)苯基-3-异噁唑甲酸乙酯5-[3-硝基-4-(4-甲基)节氧基沐基-3-异噁唑甲酸5-[3-硝基-4-(4-甲基)节氧基沐基-3-异噁唑甲酸乙酯5_[3_确基_4_(4-氯代)节氧基沐基-3-异噁唑甲酸5_[3_销基_4_(4-氯代)节氧基沐基-3-异噁唑甲酸乙酯5-[3-硝基-4-(4-叔丁基)节氧基]苯基-3-异噁唑甲酸5-[3-硝基-4-(4-叔丁基)节氧基]苯基-3-异噁唑甲酸乙酯5_ (3_碘代_4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸5_ (3-砩代-4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸乙酯5- (3-氰基-4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸5_ (3-氰基-4-异丁氧基)苯基-3-异噁唑甲酸乙酯5- (3-氰基-4-节氧基)苯基-3-异噁唑甲酸5- (3-氰基-4-节氧基)苯基-3-异噁唑甲酸乙酯5-[3-氰基-4-(4-甲基)苄氧基]苯基-3-异噁唑甲酸5_[3-氰基-4-(4-甲基)节氧基]苯基-3-异噁唑甲酸乙酯5-[3-氣基-4-(4-氯代)节氧基沐基-3-异噁唑甲酸5-[3-氰基-4-(4-氯代)节氧基沐基-3-异噁唑甲酸乙酯5-[3-氰基-4-(4-氰基)节氧基沐基-3-异噁唑甲酸5-[3-氰基-4-(4-氰基)节氧基]苯基-3-异噁唑甲酸乙酯5-[3-氰基-4-(4-叔丁基)节氧基沐基-3-异噁唑甲酸5-[3-氰基-4-(4-叔丁基)节氧基]苯基-3-异噁唑甲酸乙酯。
4、 一种制备权利要求1或2定义的式I化合物的方法，该方法包括(1) 5- (3-硝基-4-烷氧基)苯基-3-异噁唑甲酸的制备以4-羟基苯乙酮为原料，经硝化反应制得3-硝基-4-羟基苯乙酮、再与卤代烃烃化制得3-硝基-4-烷氧基苯乙酮、然后与草酸二乙酯发生缩合反应制得4-(3-硝基-4-烷氧基)苯基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯、接着与盐酸羟胺环合得5- (3-硝基-4-烷氧基)苯基-3-异噁唑甲酸乙酯、最后经氢氧化钠水解，总共五步反应制得目标化合物5- (3-硝基-4-烷氧基)苯基-3-异噁唑甲酸；(2) 5- (3-碘-4-烷氧基)苯基-3-异噁唑甲酸的制备以4-羟基苯乙酮为原料，经碘代制得3-碘-4-羟基苯乙酮、再与卣代烃烃化得3-碘4-垸氧基苯乙酮、然后与草酸二乙酯缩合得4-(3-碘-4-烷氧基)苯基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯、接着与盐酸羟胺发生环合反应制得5-(3-碘-4-烷氧基)苯基-3-异噁唑甲酸乙酯、最后经氢氧化钠水解，总共五步反应制得目标化合物5- (3-碘-4-烷氧基)苯基-3-异噁唑甲酸；(3) 5- (3-氰基-4-烷氧基)苯基-3-异噁唑甲酸的制备以4-羟基苯乙酮为原料，经碘代制得3-碘-4-羟基苯乙酮、与卣代烃烃化得3-碘-4-烷氧基苯乙酮、再与氰化铜发生氰化反应制得3-氰基-4-烷氧基苯乙酮、然后与草酸二乙酯缩合制得4-(3-氰基4-烷氧基沐基-2-羟基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯、接着与盐酸羟胺环合得5- (3-氰基-4-烷氧基)苯基-3-异噁唑甲酸乙酯、最后经氢氧化钠水解，总共六步制得5- (3-氰基-4-烷氧基)苯基-3-异噁唑甲酸。
5、 一种药用组合物，它包含权利要求1或2中通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
6、 一种如权利要求5所述的药用组合物的制备方法，其特征在于将通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合，其中含有5-20%重量的活性化合物，余量为可药用的载体、赋型剂、稀释剂、溶剂。
7、 通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗高尿酸血症和痛风病药物中的用途。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的通式I的5-取代苯基-3-异噁唑甲酸及其酯类化合物、互变异构体、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药用的组合物及其制备方法，本发明还涉及这些化合物及组合物在制备治疗高尿酸血症及痛风病药物中的用途。(其中R¹独立为取代或未取代的直链或支链的C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烯基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、C₃-C₇环烷基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基氧烷基、芳烷氧基烷基、全卤化烷基。R²为氰基、硝基、卤素、无取代、单取代或双取代氨基羰基；R为氢原子或乙基；A为氧原子、硫原子、氮原子。)
文档编号C07D261/00GK101580495SQ20091001169
公开日2009年11月18日 申请日期2009年5月25日 优先权日2009年5月25日
发明者晏菊芬, 王绍杰, 陈家润 申请人:沈阳药科大学