专利名称：：R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合成方法
技术领域：
：本发明涉及化合物的合成方法，特别是用于医药中间体的化合物的合成方法。二
背景技术：
：R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺是医药合成的中间体，用量巨大，但目前该产品经文献检索，未见文献报道，为新化合物，文献也没有给出该化合物的具体合成工艺。三
发明内容本发明的目的是提供一种R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合成方法，工艺合理，原料易得，产品质量佳。本发明为实现上述目的所采用的技术方案是R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合成方法，具体反应步骤分三步第一步酰化反应式为在反应釜中，加入原料对甲氧基苯乙酸，有机溶剂，加热至回流，然后加入氯化亚砜，回流冷凝管出口处接鼓泡器，鼓泡器0.5h无气泡出现后停止反应，蒸除有机溶剂，釜残冷却后为液体，减压蒸馏得到纯品对甲氧基苯乙酰氯；另取反应釜加入对羟基苯甘氨酸和水，在搅拌条件下降温至(TC，同时加入原料氢氧化钠水溶液和上述制得的对甲氧基苯乙酰氯，加入时控制温度05。C，控制PH值911，加入后保持温度5。C保温反应2h反应完毕，过滤，所得固体中加过量碱至全溶，合并滤液，向滤液中滴加盐酸，滴加过程中控制温度为05°C，当体系PH值34时，停止滴加盐酸，保温搅拌0.5h后过滤，得到一步产品；第二步甲基化反应式为在反应器中首先加入一步产品，有机溶剂，无水碳酸钾，温度35。C反应lh后，室温下加入碘甲烷，温度35。C反应23h后取样分析，反应结束，过滤，蒸除有机溶剂，得到黄色固体(含有大量盐类物质)，用溶剂液溶解，分别用浓度13%氢氧化钠水溶液洗涤，水洗涤，分出有机层，蒸除溶剂，得到黄色固体粗品，粗品用乙酸乙酯与正己烷重结晶，缓慢降至室温，室温过滤，滤饼用乙酸乙酯与正己烷混合洗涤液洗涤，得到白色固体状二步产品；第三步氨解反应式为在高压反应釜中加入二步产品和氨水，二者质量比约为l:10，封闭加热至浴温130°C，控制釜内压力最高达O.8MPa，反应46h后取样分析，反应完全，过滤，得固体粗品，粗品用乙醇重结晶得到白色针状晶体，产品熔点为197199°C。所述第一步酰化原料对甲氧基苯乙酸氯化亚砜的摩尔比为1:1.14，优选摩尔比1:1.2;原料氢氧化钠水溶液和对甲氧基苯乙酰氯摩尔比为1.53.5:1，优选摩尔比1.9:1。所述第一步酰化所用的有机溶剂为乙腈、氯化亚砜、甲苯。所述第二步甲基化原料一步产品碘甲垸碳酸钾的摩尔比为1:35:36，优选摩尔比l:4:4。所述第二步甲基化所用的有机溶剂为丙酮、乙腈或者N，N-二甲基甲酰胺。所述溶剂液是二氯甲烷、用氯仿、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或者乙酸异丙脂等。所述第二步甲基化重结晶溶剂为乙酸乙酯和正己烷按体积比l:ol〕o-36配制，回流时刚好全溶。所述第二步甲基化乙酸乙酯与正己烷混合洗涤液体积比为1:410。所述第三步氨解所用氨水的质量浓度为2528%。本发明与同类产品合成工艺相比，具有显著的特点1、工艺路线设计合理，工艺流程简单，可操作性强；2、工艺条件温和，安全稳定，收率高；3、最终产品纯度高，质量好，适用于工业化生产。具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明并不局限于具体实施例。实施例1按下述原料及工艺步骤合成R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺第一步酰化投料比例<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>工艺步骤在装有机械搅拌，回流冷凝管，尾气接收装置，温度计的250ml反应釜中，加入对甲氧基苯乙酸32g，乙腈54g，加热至回流，滴加氯化亚砜27.5g。回流冷凝管出口处接鼓泡器，鼓泡器0.5h无气泡出现后停止反应。蒸除溶剂，釜残冷却后为液体，减压蒸馏得到纯品29.3g，气相纯度为93.8%，收率为77.4%;另取500ml反应釜加入对羟基苯甘氨酸25.lg，加入135g水，在搅拌条件下降温至0°C，同时滴加氢氧化钠(14.6g，溶于20ml水)溶液和上述制得的对甲氧基苯乙酰氯29.3g(纯度93.8%)，控制温度05°C，滴加时控制PH值在911，滴加完后，5。C保温反应2h，过滤，固体加过量碱至全溶，合并滤液，降低滤液温度为05°C，在搅拌下向滤液中滴加盐酸，滴加过程中控制温度为05°C，当体系PH值34时，停止滴加盐酸，保温搅拌0.5h后过滤，过滤得到一步产品36.6g，液相纯度93.0%，收率为72.0%。两步总收率为55.7%，一步产品熔点为192196°C;第二步甲基化投料比例:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>工艺步骤在装有机械搅拌，温度计，回流冷凝管的500ml四口烧瓶中首先加入一步产品20.75g(纯度93.0%)，丙酮200g，无水碳酸钾33.8g，35"C反应lh后，室温下加入碘甲烷29.8g，35。C反应23h后取样分析。反应结束，过滤，蒸除丙酮，得到黄色固体粗品干重44.5g(含有大量盐类物质)，用200ml二氯甲烷溶解，分别用200gP/。氢氧化钠水溶液洗涤，200g水洗涤，分出有机层，蒸除溶剂，得到黄色固体粗品干重24.7g，粗品用乙酸乙酯与正己烷重结晶(乙酸乙酯89ml，正己烷56ml，回流时刚好全溶)，缓慢降至室温，室温过滤，滤饼用乙酸乙酯与正己烷混合液50ml(乙酸乙酯正己烷体积比=1:4)洗涤，得到白色固体二步产品，干燥后为19.7g，液相纯度为99.0%，收率为93.7%，二歩产品熔点为107109°C;第三步氨解投料比例:物料名称投料量摩尔比备注一牛*口^"少广口口17.2g1AR氨水210mlAR(25%28%)工艺步骤:在装有机械搅拌的500ml高压反应釜中加入二步产品17.2g，氨水210ml，封闭加热至浴温130°C(釜内压力最高可达0.8MPa)，计时反应4h后取样分析，反应完全，过滤，得固体产品干重为9.4g，纯度为97.5%，粗品收率为57.1%，用525ml乙醇重结晶得到白色针状晶体干重8.9g，纯度为98.7%，总收率为53.9%，目标产品熔点为197199°C。实施例2按照实施例1所述的方法合成R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺，各步反应所用原料具体如下第一步酰化:投料比例<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>工艺步骤:在装有机械搅拌，回流冷凝管，尾气接收装置，温度计的250ml反应釜中，加入对甲氧基苯乙酸32g，氯化亚砜90g，N，N-二甲基甲酰胺lg，加热至回流。回流冷凝管出口处接鼓泡器，鼓泡器0.5h无气泡出现后停止反应。反应时间为810h。反应完后用水泵减压回收多余的氯化亚砜，釜残冷却后为液体，减压蒸馏得到纯品31.2g，气相纯度为96%，收率为84.3%;另取500ml反应釜加入对羟基苯甘氨酸25.lg，加入135g水，在搅拌条件下降温至0'C，同时滴加氢氧化钠(14.6g，溶于20ml水)溶液和上述制得的对甲氧基苯乙酰氯31.2g(纯度96%),控制温度05°C，滴加时控制PH值在911，滴加完后，5。C保温反应2h，过滤，固体加过量碱至全溶，合并滤液，降低滤液温度为05°C，在搅拌下向滤液中滴加盐酸，滴加过程中控制温度为05°C，当体系PH值34时，停止滴加盐酸，保温搅拌0.5h后过滤得到一步产品37.lg，液相纯度94.9%，收率为74.2%。两步总收率为62.6%。第二步甲基化投料比例:物料名称投料质量/g摩尔比备注19.31AR碘甲垸34.84AR乙腈200AR碳酸钾33.84AR工艺步骤:在装有机械搅拌，温度计，回流冷凝管的500ml四口烧瓶中首先加入一步产品20.75g(纯度93.0。/0)，乙腈200g，无水碳酸钾33.8g，35。C反应lh后，室温下加入碘甲垸29.8g，35。C反应23h后取样分析。反应结束，过滤，蒸除乙腈，得到黄色固体粗品干重47.2g，用200ml二氯乙烷溶解，分别用200g2。/。氢氧化钠水溶液洗涤，200g水洗涤，分出有机层，蒸除溶剂，得到黄色固体粗品干重26.3g，粗品用乙酸乙酯与正己烷重结晶(乙酸乙酯90ml，正己垸60ml)，缓慢降至室温，室温过滤，滤饼用乙酸乙酯与正己烷混合液50ml(乙酸乙酯正己烷体积比=1:6)洗涤，得到白色固体二步产品，干燥后为20.0g，液相纯度为99.0%，收率为95.2%。第三步氨解:投料比例<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>工艺步骤:在装有机械搅拌的500ml高压反应釜中加入二步产品17.2g，氨水191g，封闭加热至浴温130。C(釜内压力最高可达O.8MPa)，计时反应4h后取样分析，反应原料剩余量〈1%，反应液冷却至室温后过滤，得固体产品干重为9.4g，纯度为97.5%，用525ml乙醇重结晶得到白色针状晶体干重8.9g，纯度为98.7%,收率为53.9%。实施例3按照实施例2所述的方法合成R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺，各步反应所用原料具体如下第一步酰化:投料比例<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>甲苯54溶剂对羟基苯甘氨酸25.11氢氧化钠14.62.4水155溶剂工艺步骤:在装有机械搅拌，回流冷凝管，尾气接收装置，温度计的250ml反应釜中，加入对甲氧基苯乙酸32g，氯化亚砜27.5g，甲苯54g，加热至回流。回流冷凝管出口处接鼓泡器，鼓泡器O.5h无气泡出现后停止反应。反应时间为57h。反应完后，减压回收溶剂甲苯，釜残冷却后为液体，减压蒸馏得到纯品28.5g，气相纯度为95.6%，收率为75.6%;另取500ml反应釜加入对羟基苯甘氨酸25.lg，加入135g水，在搅拌条件下降温至O"C，同时滴加氢氧化钠(14.6g，溶于20ml水)溶液和上述制得的对甲氧基苯乙酰氯28.5g(纯度95.6%)，控制温度05°C，滴加时控制PH值在911，滴加完后，5。C保温反应2h，过滤，固体加过量碱至全溶，合并滤液，降低滤液温度为05°C，在搅拌下向滤液中滴加盐酸，滴加过程中控制温度为05°C，当体系PH值34时，停止滴加盐酸，保温搅拌0.5h后过滤得到一步产品34.9g，液相纯度95.7%，收率为70.0%。两步总收率为52.9%。第二步甲基化投料比例l料名称投料质量/g摩尔比<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>工艺步骤:在装有机械搅拌，温度计，回流冷凝管的500ml四口烧瓶中首先加入一步产品20.17g(纯度95.7%)，DMF200g，无水碳酸钾33.8g,35。C反应lh后，室温下加入碘甲烷29.8g，35t:反应23h后取样分析。反应结束，过滤，向滤液中加入1000g水，搅拌0.5h后过滤，得到黄色固体粗品干重45.4g，用200ml二氯乙烷溶解，分别用200g5%氢氧化钠水溶液洗涤，200g水洗涤，分出有机层，蒸除溶剂，得到黄色固体粗品干重27.7g，粗品用乙酸乙酯与正己垸重结晶(乙酸乙酯90ml，正己烷60ml，回流时全溶)，缓慢降至室温，室温过滤，滤饼用乙酸乙酯与正己垸混合液50ral(乙酸乙酯正己烷体积比=1:10)洗涤，得到白色固体二步产品，干燥后为20.6g，液相纯度为99.0%，收率为98%。第三步氨解投料比例:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>工艺步骤在装有机械搅拌的500ml高压反应釜中加入二步产品17.2g，氨水172g，封闭加热至浴温13(TC(釜内压力最高可达O.8MPa)，计时反应4h后取样分析，反应原料剩余量<1%，反应液冷却至室温后过滤，得固体产品干重为10.8g，纯度为98.2%，用525ml乙醇重结晶得到白色针状晶体干重9.3g，纯度为98.8%，收率为56.4%。权利要求1、R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合成方法，其特征是具体反应步骤分三步第一步酰化在反应釜中，加入原料对甲氧基苯乙酸，有机溶剂，加热至回流，然后加入氯化亚砜，回流冷凝管出口处接鼓泡器，鼓泡器0.5h无气泡出现后停止反应，蒸除有机溶剂，釜残冷却后为液体，减压蒸馏得到纯品对甲氧基苯乙酰氯；另取反应釜加入对羟基苯甘氨酸和水，在搅拌条件下降温至0℃，同时加入原料氢氧化钠水溶液和上述制得的对甲氧基苯乙酰氯，加入时控制温度0～5℃，控制PH值9～11，加入后保持温度5℃保温反应2h反应完毕，过滤，所得固体中加过量碱至全溶，合并滤液，向滤液中滴加盐酸，滴加过程中控制温度为0～5℃，当体系PH值3～4时，停止滴加盐酸，保温搅拌0.5h后过滤，得到一步产品；第二步甲基化在反应器中首先加入一步产品，有机溶剂，无水碳酸钾，温度35℃反应1h后，室温下加入碘甲烷，温度35℃反应23h后取样分析，反应结束，过滤，蒸除有机溶剂，得到黄色固体(含有大量盐类物质)，用溶剂液溶解，分别用浓度1～3％氢氧化钠水溶液洗涤，水洗涤，分出有机层，蒸除溶剂，得到黄色固体粗品，粗品用乙酸乙酯与正己烷重结晶，缓慢降至室温，室温过滤，滤饼用乙酸乙酯与正己烷混合洗涤液洗涤，得到白色固体状二步产品；第三步氨解在高压反应釜中加入二步产品和氨水，二者质量比约为1∶10，封闭加热至浴温130℃，控制釜内压力最高达0.8MPa，反应4～6h后取样分析，反应完全，过滤，得固体粗品，粗品用乙醇重结晶得到白色针状晶体，产品熔点为197～199℃。2、根据权利要求1所述的R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合成方法，其特征是第一步酰化原料对甲氧基苯乙酸氯化亚砜的摩尔比为l:1.14;原料氢氧化钠水溶液和对甲氧基苯乙酰氯摩尔比为1.53.5:1。3、根据权利要求1所述的R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合成方法，其特征是第一步酰化原料对甲氧基苯乙酸氯化亚砜的摩尔比1:1.2;原料氢氧化钠水溶液和对甲氧基苯乙酰氯摩尔比为1.9:1。4、根据权利要求1所述的R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合成方法，其特征是第一步酰化所用的有机溶剂为乙腈、氯化亚砜或甲苯。5、根据权利要求1所述的R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合成方法，其特征是第二步甲基化原料一步产品碘甲烷碳酸钾的摩尔比为1:35:36。6、根据权利要求1所述的R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合成方法，其特征是第二步甲基化原料一步产品碘甲烷碳酸钾的摩尔比为1:4:4。7、根据权利要求1所述的R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合成方法，其特征是第二步甲基化所用的有机溶剂为丙酮、乙腈或者N，N-二甲基甲酰胺。所述溶剂液是二氯甲垸、用氯仿、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或者乙酸异丙脂。8、根据权利要求1所述的R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合成方法，其特征是第二步甲基化重结晶溶剂为乙酸乙酯和正己垸按体积比l:36配制，回流时刚好全溶。9、根据权利要求1所述的R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合成方法，其特征是第二步甲基化乙酸乙酯与正己烷混合洗涤液体积比为1:410。10、根据权利要求1所述的R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合成方法，其特征是第三步氨解所用氨水的质量浓度为2528%。全文摘要本发明涉及化合物的制备方法。R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合成方法，第一步酰化原料对甲氧基苯乙酸，有机溶剂，氯化亚砜，回流冷凝得到对甲氧基苯乙酰氯；另取反应釜加入对羟基苯甘氨酸和水，加入原料氢氧化钠水溶液和上述制得的对甲氧基苯乙酰氯，反应得到一步产品；第二步甲基化在反应器中加入一步产品，有机溶剂，无水碳酸钾，碘甲烷，反应得到白色固体状二步产品；第三步氨解在高压反应釜中加入二步产品和氨水，反应完全，过滤，得固体粗品。本发明工艺路线合理，流程简单，可操作性强；工艺条件温和，安全稳定，收率高；最终产品纯度高，质量好。文档编号C07C231/02GK101544580SQ20091001138公开日2009年9月30日申请日期2009年4月28日优先权日2009年4月28日发明者于圣慧,宫本海申请人:大连凯飞精细化工有限公司