一种萘乙酰胺新化合物的制作方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于化合物的医药领域，涉及一种新的酰胺类化合物及其盐，并公开其其 制备方法和用途。
[0002]
【背景技术】：缺血性脑卒中的治疗药物：第一类是血管扩张药（如潘生丁等）。过去 认为只要药物能使脑血管扩张，便可以使血液从堵塞的血管中多流些过去。却发现扩张血 管药非但做不到这一点，还会使病变部位的血液反流到健康的脑组织里去（此称为脑内盗 血综合征），所以已不主张用此类药。第二类是改善微循环、扩充血容量的药物（如低分子 右旋糖酐等）。目前此类药用得较多，但是有心脏病的病人应慎用，否则可能会引起心力衰 竭。第三类是溶解血栓的药物（如尿激酶等）。应用此类药如果能达到溶解栓子的目的是 最为理想的，可是全身静脉用药时往往需要大剂量，有时会造成出血的危险性。现在多向病 人推荐使用介入治疗，就是通过导管把药物直接注入梗死的部位来溶解栓子，但采取此治 疗方法的前后都要做一次脑血管造影，这本身就又有一定的危险性，何况介入治疗要求病 人在得病后6小时内进行，有时往往已错过时机。第四类是抗凝治疗（如肝素等）。这类药 物能防止血液凝固，但使用时要每天查凝血酶原时间和活动度，条件较差的医院无法进行。 此外抗凝治疗也有出血的危险性。第五类是使用钙离子拮抗剂（如尼莫地平等）。这类药 物可以防止钙离子从细胞外流入细胞内，起到轻微扩张脑血管，保护脑细胞，增加脑细胞利 用氧和葡萄糖等作用。第六类是防止血小板凝聚的药（如阿司匹林等）。血小板的凝聚往 往是脑血栓形成的开端，如果能有效地阻断血小板的凝聚，也许能防止血桂进一步形成。目 前这类药物在世界上应用得十分广泛，但与其说是作为治疗药物还不如说是作为预防药物 更为恰当，因为脑卒中的急性期使用这类药物效果并不理想。
【发明内容】
：
[0003] 本发明的目的是提供一种用于缺血性脑卒中的新的酰胺类化合物，及其制备方法 和用途。
[0004] 为了实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：
[0005]
[0006] 通过动物试验证明，安慰剂组没有减小大鼠脑缺血梗塞体积的作用，不能改善脑 缺血的症状，也不具备改善睡眠的作用，本发明中化合物则具有很好的改善脑缺血症状的 作用，并且能够改善动物的睡眠状态。
[0007] R = H时，我们使之与碱金属或有机碱成盐，所述的碱指钠、钾、镁、钙及有机碱氨 丁三醇、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、乙二胺、、二甲胺、羟乙基乙二胺、氨基乙醇胺。
[0008] 式I所示的化合物与碱金属成盐首选钠盐。
[0009] 本发明还提供了用于治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征是含有治疗有效量 的通式（1)化合物或其盐和药学上可接受的载体。可以是口服制剂或注射制剂。
[0010] 实验证明采用实施例1中化合物Ic制备的注射液，经过溶血、刺激性实验表明，具 有良好的耐受性，适宜制备成注射液在临床使用，用于治疗脑卒中患者的脑部细胞坏死和 改善患者的睡眠。 具体实施例：
[0011] 实施例1 :各化合物的制备：
[0012] 由于本文所述化合物有很强的连贯性，为了详细、准确、方便地描述各化合物制备 方法，将其以1个实施例来表达，下述的合成路线各化合物下方表明化合物的序号，为更加 简明的阐述，在下面的制备方法中以序号代替：
[0013] _I " H η 1c
[0014] (1)化合物3的合成：
[0015] 准确称取93. 1克原料2加入到200.0 mL二氯亚砜中，在80°C下搅拌反应6小时， 停止反应，反应液冷却至室温，加入75. 7克的三乙胺和300mL四氢呋喃，搅拌20分钟，将 I. 〇克L-脯氨酸甲酯溶于200mL的四氢呋喃中，缓慢滴加到上述反应液中，继续反应4小 时，停止反应，向反应液中加入300mL 2. ON的盐酸溶液和200mL蒸馏水，充分搅拌30分 钟，静置分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取（200mLX3)，合并有机层，用蒸馏水洗涤 (200mLX 3)，减压蒸馏除去溶剂得到121. 8克化合物3,产率为81. 7%。HNMR(400Hz，DMSO): 7. 79-7. 77 (m，1H)，7. 66-7. 64 (m，1H)，7. 53-7. 51 (m，1H)，7. 33-7. 31 (m，1H)，7. 29-7. 27 (m， 1H)，7. 20-7. 18 (m，1H)，7. 12-7. 10 (m，1H)，4. 29-4. 27 (m，1H)，3. 88 (s，2H)，3. 68 (s，3H)， 3. 52-3. 50 (m，2H)，2. 44-2. 41 (m，2H)，2. 02-1. 98 (m，2H) ;MS (m/z) :298. 3。
[0016] (2)化合物4合成：
[0017] 准确称取120. 0克原料3和36. 3克甘氨酸加入到200.0 mL的四氢呋喃中， 80°C下搅拌反应6小时，停止反应，反应液冷却至室温，向反应液中加入IOOmLL ON的盐 酸溶液和200mL蒸馏水，充分搅拌30分钟，静置分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取 (200mLX3)，合并有机层，用蒸馏水洗涤（200mLX3)，减压蒸馏除去溶剂得到119. 2克化 合物 4,产率为 86. 7%。HNMR(400Hz，DMSO) :11. 0(s，1H)，8. 00(s，1H)，7. 79-7. 77(m，1H)， 7. 66-7. 64 (m，1H)，7. 53-7. 51 (m，1H)，7. 33-7. 31 (m，1H)，7. 29-7. 27 (m，1H)，7. 20-7. 18 (m， 1H)，7. 12-7. 10 (m，1H)，4. 40-4. 38 (m，1H)，4. 14 (s，2H)，3. 88 (s，2H)，3. 52-3. 50 (m，2H)， 2.44-2.41(m，2H)，2.02-1.98(m，2H) ;MS(m/z) :298.3。
[0018] (3)化合物la、lb、lc的合成：
[0019] 准确称取29. 7克化合物4加入到200.0 mL的无水乙醇中，(TC下搅拌30分钟，缓 慢滴加23. O克二氯亚砜到上述反应液中，大约30分钟滴加完毕，然后继续反应4小时，反 应液自然升温至室温。停止反应，减压蒸馏除去溶剂，向残余物中加入IOOmL乙酸乙酯和 200mL蒸馏水，充分搅拌30分钟，静置分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取（IOOmLX 3)， 合并有机层，减压蒸馏除去溶剂后得到化合物Ia的粗品，用乙酸乙酯和石油醚重结晶， 真空干燥后得到28. 2克化合物la，产率为76. 7%。HNMR(400Hz，DMSO) :8. 00(s，lH)， 7. 79-7. 77 (m，1H)，7. 66-7. 64 (m，1H)，7. 53-7. 51 (m，1H)，7. 33-7. 31 (m，1H)，7. 29-7. 27 (m， 1H)，7. 20-7. 18 (m，1H)，7. 12-7. 10 (m，1H)，4. 40-4. 38 (m，1H)，4. 14 (s，2H)，4. 14-4. 10 (m， 2H)，3. 88 (s，2H)，3. 52-3. 50 (m，2H)，2. 44-2. 41 (m，2H)，2. 02-1. 98 (m，2H)，I. 31 (t，J = 3.6Hz，3H) ;MS(m/z) :369.5。
[0020] 重复上述的反应步骤，得到27. 4克化合物lb，产率为71. 7lHNMR(400Hz，DMS0): 8. 00 (s，1H)，7. 79-7. 77 (m，1H)，7. 66-7. 64 (m，1H)，7. 53-7. 51 (m，1H)，7. 33-7. 31 (m，1H)， 7. 29-7. 27 (m，1H)，7. 20-7. 18 (m，1H)，7. 12-7. 10 (m，1H)，4. 40-4. 38 (m，1H)，4. 32-4. 30 (m， 1H)，4. 16 (s，2H)，3. 88 (s，2H)，3. 52-3. 50 (m，2H)，2. 44-2. 41 (m，2H)，2. 02-1. 98 (m，2H)， 1.35(d，J = 3.2Hz，6H) ;MS(m/z) :383.4。
[0021] 准确称取29. 7克化合物4加入到50.0 mL的无水乙醇中，(TC下搅拌30分钟，分批 加入7. 48克乙醇钠到上述反应液中，然后继续反应1小时，向反应液中缓慢滴加200.0 mL 无水乙醚，反应液中有大量的沉淀析出，继续搅拌1小时，静置30分钟，抽滤，滤饼用无水乙 醚洗涤（50mLX3)，真空干燥后得到22.7克化合物lc，产率为76.7%。HNMR(400Hz，DMS0): 8. 00 (s，1H)，7. 79-7. 77 (m，1H)，7. 66-7. 64 (m，1H)，7. 53-7. 51 (m，1H)，7. 33-7. 31 (m，1H)， 7· 29-7. 27 (m，1H)，7· 20-7. 18 (m，1H)，7· 12-7. 10 (m，1H)，4· 40-4. 38 (m，1H)，4· 14 (s，2H)， 3· 88 (s，2H)，3· 52-3. 50 (m，2H)，2· 44-2. 41 (m，2H)，2· 02-1. 98 (m，2H) ;MS (m/z) :362. 3。
[0022] 实施例2 :实施例1中化合物4对局部脑缺血大鼠脑梗塞体积的影响
[0023] (1)实验材料和方法
[0024] Wistar大鼠，体重250-280g。手术前后单独饲养，室温保持23-25°C，自有进食和 进水。按照1〇叩&等的方法制备丨1?^0模型。大鼠用10%水合氯醛麻醉（35〇11^/1^，;[.口.）， 体温维持在37±0. 5°C，仰卧位固定于手术台上。沿颈正中线切开皮肤，仔细分离右侧颈总 动脉（CCA)，颈外动脉（ECA)，颈内动脉（ICA)。将ECA结扎剪断，拉直与ICA成一直线。在 ECA上剪一小口，将一根长4. 0cm，直径0.26mm的圆头硅化尼龙绳（用0. 1 %多聚赖氨酸包 被）由此开口插入ICA约I. 85-2. 00cm，指大鼠大脑前动脉起始处，阻断大脑中动脉的血流 供应。缺血2小时后小心抽出尼龙线，结扎ECA开口并缝合手术切口，动物放回笼中再灌24 小时。
[0025] (2)实验分组及给药
[0026] 大鼠40只随机分4组：模型对照组，注射用水（lOOml/kg)，实施例1中的化合物4 给药组（25、50、100mg/kg)，MCA阻断造成缺血后10分钟时口服给药。
[0027] (3)脑梗塞体积的测定
[0028] 大鼠再灌注损伤24小时后，即刻断头取脑，去除嗅束、小脑和低位脑干，将其冠 状切成6片（第一至第五片2mm/片，第六片4mm)，迅速置于5ml含有I. 5ml4 % TTC及 0.1 ml IMK2HPO4的溶液中染色（37°C，避光）20-30分钟，其间每隔5分钟翻动一次。经TTC 染色后，正常组织深染呈红色，梗死组织呈白色。将每组脑片排列整齐，拍照保存。求算每 片的梗死面积，并最终叠加换算成梗塞体积。梗塞体积以所占大脑半球的百分率来表示，以 消除脑水肿的影响。
[0029] 脑梗塞体积（％) =(手术对侧半球体积-手术侧半球未梗塞部分的体积）/手术 对侧半球的体积*100%
[0030] ⑷实验结果
[0031] 缺血2小时再灌注24小时后，溶剂对照组的脑梗塞体积（％)为33. 8%。假手术 组没有任何脑梗塞出现。其他组脑梗塞体积结果如表1所示：
[0032] 表1 :灌胃给药对局部缺血大鼠脑梗塞体积（％)的影响
[0033]
[0034] 与溶剂对照组比，化合物4组口服给药均可以显著缩小脑梗塞体积。
[0035] 实施例3 :实施例1中化合物Ia对大鼠睡眠作用的影响：
[0036] 改善睡眠作用试验
[0037] 动物来源：昆明种小白鼠，18-22克，雄性。实验动物饲养室温度22±2°C