6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物及其制备方法和用途
【专利摘要】6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物及其制备方法和用途，涉及萘甲酰胺类化合物。依次制备中间体4,7-二氯喹啉、中间体6-羟基-2-萘甲酸乙酯、中间体6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酸乙酯、中间体6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酸，最后合成6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物。所述6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物可在制备治疗抗肿瘤药物中应用。制备成本低，产率高，反应过程简单易控制，适用于工业化生产。
【专利说明】6-[(7-氯喧嘟-4-氧基）齡離]-2-寨甲醜胺类衍生物及 其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及蔡甲醜胺类化合物，尤其是涉及一类新型的6-[(7-氯唾晰-4-氧基） 酷離]-2-蔡甲醜胺类衍生物、其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 蔡甲醜胺类化合物具有作为激酶类抑制剂的潜力，能够有效治疗蛋白激酶调节异 常所引发的疾病，具有生物利用度高、抗癌活性明显和毒性低等优点。
[0003] 专利W02010139180A1公开一种蛋白激酶抑制剂的蔡醜胺衍生物的结构及合成方 法，涉及的蔡醜胺制备反应，成本高，反应条件苛刻，且毒性较大；专利CN 103923004A和CN 103288728A公开一种蔡甲醜胺衍生物及制备和用途，涉及N-(4-甲基苯基）-6-[ (7-氯唾 晰-4-氧基）酷離]-2-蔡甲醜胺和N-(3-二氣甲基苯基）-6-[(7-氯唾晰-4-氧基）酷 離]-2-蔡甲醜胺两个化合物。
【发明内容】
[0004] 本发明的第一目的在于提供制备成本低、产率高、反应过程简单易控制，适用于工 业化生产，且具有一定的抗癌活性，可用于制备抗肿瘤药物和研究该类化合物构效关系的 6-[ (7-氯唾晰-4-氧基）酷離]-2-蔡甲醜胺类衍生物。
[0005] 本发明的第二目的在于提供6- [ (7-氯唾晰-4-氧基）酷離]-2-蔡甲醜胺类衍生 物的制备方法。
[0006] 本发明的第H目的在于提供6- [ (7-氯唾晰-4-氧基）酷離]-2-蔡甲醜胺类衍生 物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0007] 所述6-[(7-氯唾晰-4-氧基）酷離]-2-蔡甲醜胺类衍生物的结构式为：
[0008]
【权利要求】
1. 6-[ (7-氯喹啉-4-氧基）酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物，其特征在于其结构式为： (
其中，R是取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的（C2?C8)烷 基。
2.如权利要求1所述6-[ (7-氯喹啉-4-氧基）酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物的制备方 法，其特征在于包括以下步骤： 1) 制备中间体4, 7-二氯喹啉 利用间氯苯胺和乙氧基次甲基丙二酸二已酯经过Combes缩合成环，再脱羧、萃取，得 到最初的母核结构4, 7-二氯喹啉，具体的合成步骤如下： (1) 在干燥的容器中，将乙氧基次甲基丙二酸二已酯加热至110?130°C，加入间氯苯 胺反应1?3h，升温至255?260°C，再向反应液中加入NaOH，接着反应1?2h后，再将反 应液冷却至室温，抽滤，收集滤液，用盐酸调PH至2?3,析出固体，抽滤，滤饼烘干得白色固 体状产物7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯； (2) 在干燥的容器中，先将步骤（1)制得的7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯加入到液状 石蜡中，加热至255?260°C反应30?40min后，降温至90?KKTC，再加入POCl3回流反 应1?2h后，将反应液冷却至室温，用盐酸洗涤，抽滤，干燥，得浅黄色固体状产物4, 7-二 氯喹啉； 2) 制备中间体6-羟基-2-萘甲酸乙酯 (1) 氮气保护下，在干燥的容器中，先分别加入6-羟基-2-萘甲酸，无水乙醇，置于冰浴 中，再在搅拌状态下加入二氯亚砜，升温至85?90°C，回流搅拌反应1?2h，得反应液； (2) 将反应液冷却并减压浓缩除去大部分无水乙醇和二氯亚砜后，加入干燥甲苯减压 浓缩，进一步去除残余二氯亚砜；减压浓缩得到的固体再用乙酸乙酯溶解，有机相依次用 水、饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水分别洗漆后，无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，得棕色固体状产 物6-羟基-2-萘甲酸乙酯； 3)制备中间体6-[(7_氯喹啉-4-氧基）酚醚]-2-萘甲酸乙酯 (1) 在干燥的容器中，先分别加入6-羟基-2-萘甲酸乙酯、干燥的N，N-二甲基甲酰胺， 置于冰水浴中，再加入含钠氢的DMF溶液，搅拌反应0. 5?Ih后撤去冰水浴，恢复至室温， 加入含4, 7-二氯喹啉及KI的DMF溶液，搅拌反应0.5?Ih后，于100?IKTC回流8? I〇h，得反应液； (2) 将反应液减压除去溶剂，残留物用甲醇超声溶解后，静止析出白色固体，用甲醇重 复洗涤，真空干燥，得白色固体状产物6-[(7-氯喹啉-4-氧基）酚醚]-2-萘甲酸乙酯； 4) 制备中间体6-[(7_氯喹啉-4-氧基）酚醚]-2-萘甲酸 (1)在干燥的容器中，分别加入6-[(7_氯喹啉-4-氧基）酚醚]-2萘甲酸乙酯，无水甲 醇，及氢氧化钠，60?65°C回流搅拌4?6h，得反应液； (2)冰浴下将反应液用盐酸调pH至5?6,析出大量白色固体，抽滤除去溶剂，真空干 燥得白色粉末状产物16-[ (7-氯喹啉-4-氧基）酚醚]-2-萘甲酸； 5)合成6-[(7-氯喹啉-4-氧基）酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物 (1) 在干燥的容器中，加入中间体6-[(7_氯喹啉-4-氧基）酚醚]-2-萘甲酸的干燥二 氯甲烷溶液，搅拌使其充分溶解；于冰浴下向反应体系中加入含1-乙基-(3-二甲基氨基丙 基）碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI)的干燥二氯甲烷溶液，再加入1-羟基苯并三唑（HOBT)和三 乙胺，继续搅拌反应25?40min，撤掉冰浴；待反应体系恢复至室温，加入反应物有机胺的 干燥二氯甲烷溶液，搅拌反应过夜，得反应液； (2) 将反应液依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水Na2SO4干燥过夜， 抽滤，有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离，得产物6-[ (7-氯喹啉-4-氧基） 酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物。
3. 如权利要求2所述6-[(7_氯喹啉-4-氧基）酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物的制备方 法，其特征在于在步骤1)第（1)部分中，所述乙氧基次甲基丙二酸二已酯、间氯苯胺和NaOH 的摩尔配比为I: (1?1.2) : (45?55);所述盐酸的浓度可为4mol/L; 在步骤1)第（2)部分中，所述盐酸可采用质量浓度10%盐酸，所述洗涤可采用2?4 次，收率83%?90%。
4. 如权利要求2所述6-[(7_氯喹啉-4-氧基）酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物的制备方 法，其特征在于在步骤2)第（1)部分中，所述6-羟基-2-萘甲酸、无水乙醇和二氯亚砜的 摩尔配比为1 : (50?55) : (130?140); 在步骤2)第（2)部分中，所述加入干燥甲苯减压浓缩可重复3次；所述洗涤可采用2? 4次。
5. 如权利要求2所述6-[(7_氯喹啉-4-氧基）酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物的制备方 法，其特征在于在步骤3)第（1)部分中，所述6-羟基-2-萘甲酸乙酯、干燥的N，N-二甲基 甲酰胺、钠氢、4, 7-二氯喹啉和KI的摩尔配比为1 : (37?43) : (2. 5?3.0) : (1.1? 1. 2) : (0· 2 ?0· 25); 在步骤3)第（2)部分中，所述洗涤可采用2?4次。
6. 如权利要求2所述6-[(7_氯喹啉-4-氧基）酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物的制备方 法，其特征在于在步骤4)第（1)部分中，所述6-[(7_氯喹啉-4-氧基）酚醚]-2萘甲酸乙 酯、无水甲醇和氢氧化钠的摩尔配比为1 : (120?125) : (2?2. 2)。
7. 如权利要求2所述6-[(7_氯喹啉-4-氧基）酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物的制备 方法，其特征在于在步骤5)第（1)部分中，所述6-[(7_氯喹啉-4-氧基）酚醚]-2-萘 甲酸、EDCI、H0BT、三乙胺和反应物有机胺的摩尔配比为I: (I. 1?1.2) : (I. 1? I. 2) : (I. 1?1. 2) : (1?I. 1);其中所述反应物有机胺可以是取代或未取代的芳胺、取代 或未取代的环烷基胺、取代或未取代的（C2?C8)烷基胺。
8. 如权利要求2所述6-[(7_氯喹啉-4-氧基）酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物的制备方 法，其特征在于在步骤5)第（2)部分中，所述洗涤是依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和食盐 水各洗涤3次；所述有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离采用的洗脱剂可采 用石油醚和乙酸乙酯，按体积比，石油醚：乙酸乙酯可为（10?15) : 1。
9. 如权利要求2所述6-[(7-氯喹啉-4-氧基）酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物的制备方 法，其特征在于在步骤5)中，所述合成6-[(7_氯喹啉-4-氧基）酚醚]-2-萘甲酰胺类衍 生物的方法是使用酰氯法。
10.如权利要求1所述6-[ (7-氯喹啉-4-氧基）酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物在制备 治疗抗肿瘤药物中的应用；所述肿瘤包括但不限于人宫颈癌、人肺癌和人食管癌。
【文档编号】C07D215/233GK104447534SQ201410734081
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月4日 优先权日:2014年12月4日
【发明者】王飞, 郭凯强, 洪静疑, 马倩玉, 查汩娆, 古丽娜热·哈力木, 方美娟, 吴振 申请人:厦门大学