一种水溶性吲哚美辛盐的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种水溶性吲哚美辛盐的制备方法，它解决了合成过程使用甲醇、乙醇等有机溶剂造成的溶剂残留、后处理麻烦的问题，具体为：在0~100℃条件下，向吲哚美辛与水的混合物中分批次加入显碱性的化合物，控制溶液的pH值为6~14，并保持上述溶液温度使吲哚美辛在水溶液中与显碱性化合物反应2~10小时，然后结晶，过滤，收集滤饼并干燥，即可得吲哚美辛盐。本发明简化了制备工艺和操作步骤，大幅提高了产品纯度和收率，并且显著降低了生产成本和环境污染，具有绿色、环保、高效、简便、适合工业化生产的优点。
【专利说明】一种水溶性吲哚美辛盐的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种水溶性非留体类解热镇痛药物的制备方法，特别涉及一种水溶性吲哚美辛盐的制备方法。
【背景技术】
[0002]由于吲哚美辛不溶于水难吸收，所以多以水溶性吲哚美辛钠盐或钾盐作为药物生产并销售。水溶性吲哚美辛盐即为吲哚美辛钠盐或钾盐。
[0003]吲哚美辛钠，又名2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5_甲氧基-1H-吲哚_3_乙酸钠，分子式:C19H15ClN04Na*3H20，分子量:433.82，类白色或微黄色结晶性粉末，为吲哚美辛与碱性物质反应制备的钠盐，是一种水溶性的非留体类解热镇痛药物。吲哚美辛钠具有显著的解热、消炎、镇痛、抗风湿，减轻免疫反应、止泻和增加抗菌药物组织血药浓度，改善精液品质等特点。因此，吲哚美辛钠不但可用于治疗高热性疾病，而且可辅助抗生素类治疗多种原因引起的腹泻类疾病。另外，吲哚美辛钠还适用于畜禽高热、呼吸道和消化道感染，用于种畜或种禽，具有明显的生精作用。吲哚美辛钠具有成本低，用量少，副作用小，且使用方便的特点，因此很值得推广使用。吲哚美辛钾具有与吲哚美辛钠一样显著的消炎、解热和镇痛作用，其消炎作用是消炎药物中最强的。
[0004]目前国内外工业化生产水溶性吲哚美辛盐普遍采用的方法是以吲哚美辛和无机碱为原料在无水甲醇或无水乙醇体系内回流，反应完成后降温结晶，离心干燥得到产品，产品收率以吲哚美辛计仅为80%。另外，其母液中不但含有大量的醇而且含水量较大，无法直接套用，需要精馏处理后回收使用，或者直接作为废液处理，造成浪费且污染环境。
[0005]由于水溶性吲哚美辛在甲醇或乙醇中容易变黄，所以，采用该方法生产出的水溶性吲哚美辛质量差，同时存在收率偏低，原料回收困难，成本偏高等一系列问题，尤其是离心和溶剂回收处理过程中甲醇或乙醇质量损失量太大，环境污染严重，且回收无水甲醇或无水乙醇成本高，不符合国内外发展绿色化学的要求。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种方法简单，操作简便，成本低，产品收率高、纯度高，且绿色、环保、高效、适合工业化生产的水溶性吲哚美辛盐的制备方法。
[0007]为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为:一种水溶性吲哚美辛盐的制备方法，它是在(Γ?ΟΟ?条件下，向吲哚美辛与水的混合物中分批次加入显碱性的化合物，控制溶液的pH值为6?14，并保持上述溶液温度使吲哚美辛在水溶液中与显碱性化合物反应2?10小时，然后结晶，过滤，收集滤饼并干燥，即可得吲哚美辛盐。
[0008]所述的吲哚美辛、碱性物质和水的物质的量之比为1: 0.95-2: 60-110。
[0009]所述的显碱性的化合物为氢氧化钠、工业液碱、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种。
[0010]所述的显碱性的化合物优选氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或碳酸氢钾。
[0011]所述的溶液pH值优选为疒12。
[0012]所述的方法中析出吲哚美辛盐后滤出的母液可替代水作为反应介质循环使用。
[0013]所述的方法中可以通过调节加入显碱性的化合物的物质的量来调节反应溶液的pH值。
[0014]与现有技术技术相比，本发明的有益效果为:
1、本发明使吲哚美辛盐的制备完全在水相中进行，不使用任何有机溶剂，避免的有机溶剂残留问题，减少了溶剂回收程序，大大降低了反应成本，符合国家倡导的绿色制药政策，并且大幅提闻的广品质量；
2、本发明用水作溶剂代替无水甲醇或无水乙醇，基本无“三废”产生，大大降低了生产成本和环境污染；
3、本发明母液可以套用，当母液无法套用时，水相中的吲哚美辛可以用酸酸化成吲哚美辛继续使用，不产生原料浪费，进一步节省生产成本；
4、反应产品采用析晶的方法得到，而不用蒸干溶剂的方法，避免了产品中其他反应产物的残留，既节约了生产成本，又显著提高了产品质量和收率。
【具体实施方式】
[0015]下面结合实施例对本发明做详细说明，而不是限定本发明的保护范围。
[0016]实施例1
将180mL纯化水加入到250mL三口瓶中，开启搅拌，加入吲哚美辛35.8g，调节反应体系温度60°C，分批加入碳酸氢钠8.5g，调节反应液pH值至12，进行保持60°C搅拌反应6小时反应完成，降温至5°C，并继续搅拌2小时，抽滤，滤饼干燥得到水溶性吲哚美辛，收率以吲哚美辛计为90%，经高效液相分析，含量大于99.5%，杂质含量小于0.1%，比色合格。
[0017]实施例2
将150mL纯化水加入到250mL三口瓶中，开启搅拌，加入吲哚美辛35.8g，调节反应体系温度75°C，分批加入氢氧化钠3.9g，调节反应液pH值至14，进行保持75°C搅拌反应5小时反应完成，降温至10°C，并继续搅拌2小时，抽滤，滤饼干燥得到水溶性吲哚美辛，收率以吲哚美辛计为85%，经高效液相分析，含量大于99.5%，杂质含量小于0.1%，比色合格。
[0018]实施例3
将1500L纯化水加入到2000L反应釜中，开启搅拌，加入吲哚美辛358kg，调节反应体系温度10(TC，分批加入碳酸氢钠84kg，调节反应液pH值至13，进行保持100°C搅拌反应5小时反应完成，降温至10°C，并继续搅拌2小时，抽滤，滤饼干燥得到水溶性吲哚美辛，收率以吲哚美辛计为95%，经高效液相分析，含量大于99.5%，杂质含量小于0.1%，比色合格。
[0019]实施例4
将120mL纯化水加入到250mL三口瓶中，开启搅拌，加入吲哚美辛35.8g，调节反应体系温度65°C，分批加入氢氧化钾5.6g，调节反应液pH值至8，进行保持65°C搅拌反应5小时反应完成，降温至15°C，并继续搅拌2小时，抽滤，滤饼干燥得到水溶性吲哚美辛，收率以吲哚美辛计为92%，经高效液相分析，含量大于99.5%，杂质含量小于0.1%，比色合格。
[0020]实施例5 将1600L纯化水加入到2000L反应釜中，开启搅拌，加入吲哚美辛358kg，调节反应体系温度100°C，分批加入氢氧化钾58kg，调节反应液pH值至10，进行保持100°C搅拌反应6小时反应完成，降温至8°C，并继续搅拌2小时，抽滤，滤饼干燥得到水溶性吲哚美辛，收率以吲哚美辛计为93.5%，经高效液相分析，含量大于99.5%，杂质含量小于0.1%，比色合格。
【权利要求】
1.一种水溶性吲哚美辛盐的制备方法，其特征在于:它是在(T10°c条件下，向吲哚美辛与水的混合物中分批次加入显碱性的化合物，控制溶液的PH值为6?14，并保持上述溶液温度使吲哚美辛在水溶液中与显碱性化合物反应2?10小时，然后结晶，过滤，收集滤饼并干燥，即可得吲哚美辛盐。
2.如权利要求1所述的一种水溶性吲哚美辛盐的制备方法，其特征在于:所述的吲哚美辛、碱性物质和水的物质的量之比为1: 0.95-2: 60-110。
3.如权利要求1所述的一种水溶性吲哚美辛盐的制备方法，其特征在于:所述的显碱性的化合物为氢氧化钠、工业液碱、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种。
4.如权利要求1所述的一种水溶性吲哚美辛盐的制备方法，其特征在于:所述的显碱性的化合物优选氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或碳酸氢钾。
5.如权利要求1所述的一种水溶性吲哚美辛盐的制备方法，其特征在于:所述的溶液pH值优选为7?12。
6.如权利要求1所述的一种水溶性吲哚美辛盐的制备方法，其特征在于:所述的方法中析出吲哚美辛盐后滤出的母液可替代水作为反应介质循环使用。
7.如权利要求1所述的一种水溶性吲哚美辛盐的制备方法，其特征在于:所述的方法中可以通过调节加入显碱性的化合物的物质的量来调节反应溶液的pH值。
【文档编号】C07D209/28GK104447494SQ201410732807
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月7日 优先权日:2014年12月7日
【发明者】郭有钢, 贺国超, 刘裕东, 刘占领 申请人:河南领先科技药业有限公司