硝基苯基取代的萘环丁二酸酰胺衍生物、其制备方法及用途
【专利摘要】本发明涉及与高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类硝基苯基取代的萘环丁二酸酰胺结构的尿酸转运体1抑制剂、其制备方法、及含有它们的药物组合物以及它们在制备糖尿病药物中的应用。 (I ) 其中，R1选自H、卤素取代基。
【专利说明】硝基苯基取代的萘环丁二酸酰胺衍生物、其制备方法及用 途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及治疗高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对高 尿酸血症和痛风有治疗作用的一类含硝基苯基取代的萘环丁二酸酰胺衍生物的尿酸转运 体1(uratetransporter1，URAT1)抑制剂、制备方法、含有它们的药物组合物以及在医 药上的用途。
【背景技术】
[0002] 痛风是一种慢性代谢性疾病，以高尿酸血症和尿酸单钠盐（MSU)沉积在关节等部 位而引起的痛疼为主要特征，主要原因为嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍。据估计，目前 全球痛风患者有2000多万。目前用于治疗痛风的药物包括用于缓解疼痛的抗炎药物（如 秋水仙碱等）、抑制尿酸生成药物（以别嘌醇和非布索坦为代表的黄嘌呤氧化酶抑制剂）、 粗尿酸排泄药物（以丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆和氯沙坦为代表的尿酸排泄药物）和尿酸 酶（以pegloticase为代表）。这些药物存在不同的程度的毒副作用，如苯溴马隆有引起爆 发性肝炎的危险，别嘌醇有肝脏及骨髓毒性和变态反应等不良反应，等等。
[0003]Lesinurad(RDEA594)是一种由Ardea公司研制的可以抑制肾脏中尿酸转运体 (uratetransporter1，URAT1)而通过尿液的途径来排出血液中尿酸的口服药物，目前处 于III期临床阶段。Lesinurad最早由Valeant公司研发的抗病毒药物RDEA806发展而来。 现在Lesinurad的所有权目前由于Ardea公司被收购而属于AstraZeneca。
【权利要求】
1. 具有通式I结构的化合物及其药学上可以接受的前药酯，
其中，R1选自H、卤素取代基。
2. 权利要求1所定义的具有通式I的化合物及其药学上可以接受的前药酯， 其中，R1选自H、F、Cl、Br取代基。
3. 权利要求2所定义的通式I化合物，选自：
4. 权利要求3所定义的通式I化合物，选自：
5. 合成权利要求1-4所定义的通式I的化合物的方法：
化合物II用与丁二酸单甲酯III在缩合剂存在下缩合，得到化合物IV ;化合物IV在 碱存在下水解得到化合物V;化合物V与化合物R2NH (VI)在缩合剂存在下缩合，得到产物 I ;所述缩合剂选自DCC、EDC、TBTU和HATU ;所述R1的定义如权利要求1-4任一所述。
6.权利要求1-4所定义的通式I化合物及其药学上可以接受的前药酯在制备治疗高 尿酸血症和痛风药物方面的应用。
【文档编号】C07C231/14GK104292124SQ201410501867
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年9月27日 优先权日:2014年9月27日
【发明者】不公告发明人 申请人:张远强