萘酰胺类化合物、其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及萘酰胺类化合物、其药用盐、其 前药及其水合物或溶剂合物，也涉及所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合 物以及其作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为VEGFR-2抑制剂，在制备预防和/或治疗 与异常血管新生相关疾病的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 血管新生（Angiogenesis)，即从已经存在的血管中构建出来新的血管，是许 多生理和病理进程发生的重要机理。正常情况下血管新生仅发生在胚胎发育期，创 伤愈合期和女性的生理周期。病理条件下会出现异常的血管新生（Shibuya M.BMB. R印.2008; 41 (4) : 278-86.)，尤其在肿瘤的生长过程中需要新生血管来供应营养物质和排 泄代谢物，内皮的增殖和新血管的形成促进实体瘤的增大。
[0003] 调节内皮细胞增殖和迁移的关键信号系统是血管内皮生长因子（VEGF)及其受体 (VEGFR-l，-2和-3)。VEGFR-2具有更高的亲和性和激酶活性，在直接调节血管新生、有丝分 裂信号传导和增加通透性中起更重要的作用。血管内皮生长因子受体（VEGFRs)在许多人 类实体瘤中高水平表达，包括神经胶质瘤、肺癌、乳腺癌、肾癌、卵巢癌、胃肠道癌。
[0004] VEGF/VEGFR-2信号通路在肿瘤血管的生成中起关键性作用，可以通过阻断或干扰 VEGF/VEGFR-2信号通路抑制血管的新生，以达到控制肿瘤的生长的疗效。因此，许多小分子 VEGFR-2抑制剂正被开发出来，其中有一些用于治疗血管生成失调相关的疾病如炎性疾病、 视网膜病变等。本发明人设计合成了结构新颖的萘酰胺类化合物，通过优化取代基，发现了 在酶水平、细胞水平均有很好活性的小分子VEGFR-2抑制剂。
【发明内容】
[0005] 本发明通过对VEGFR-2的晶体结构和其它的酪氨酸激酶抑制剂构效关系的研究， 设计合成了一系列结构新颖的化合物，通过分子及细胞筛选模型对这些化合物进行筛选， 发现这些化合物在分子水平能够明显抑制VEGFR-2的酶活，细胞水平对VEGF诱导的人脐静 脉内皮细胞（HUVEC)增殖也具有显著的抑制作用。
[0006] 本发明的一个目的在于提供具有下式（I)所示结构的萘酰胺类化合物、其药用盐、 其前药及其水合物或溶剂合物
[0007]
【主权项】
1. 通式（I)所示的化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物： 其中：
R1位于萘环上5-8位上的任一位置，且为含有选自N、0、S和P中的1至5个杂原子的 取代或未取代的5-16元单环、二环或三环杂芳基，在取代的情况下，所述取代基为1-3个取 代基，所述取代基各自独立地选自氨基、Cl~C3烷基、Cl~C3烷氧基、卤素、吡唑基、Cl~ C3烷基取代的吡唑基和羟基Cl~C3烷基取代的吡唑基；
位于萘环上1-4位上的任一位置； R3选自氢、Cl~C6烷基、C3~C6环烷基、取代或未取代的苯基和含有选自N、0和S中 的1至5个杂原子的取代或未取代的5-10元杂芳基；在取代的情况下，所述取代基为1-3 个取代基，所述的取代基各自独立地选自Cl~C3烷基、Cl~C3烷氧基、卤代Cl~C3烷 基、卤代Cl~C3烷氧基、羟基、氣基、硝基和卤素； R2位于萘环上1-8位上除了 R1和
；之外的任一位置，为氢或卤素。
2. 根据权利要求1所述的化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物，其中，R1 位于萘环上5-8位上的任一位置,且为含有选自N、0和S中的1至3个杂原子的取代或未 取代的5-10元单环或二环杂芳基，优选为取代或未取代的下列基团：吡唑基、呋喃基、吡咯 基、吡啶基、喷唑基、呋喃并[3, 2-c]吡啶基、噻吩并[3, 2-c]吡啶基、噻吩并[2, 3-d]嘧啶 基、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]异噻唑基、吲哚基、喹啉基和异喹啉基；在取代的情况下，所 述取代基为1-3个取代基，所述取代基各自独立地选自氨基、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、吡唑 基、甲基取代的吡唑基和羟乙基取代的吡唑基；
位于萘环上1-4位上的任一位置； R3选自氢、Cl~C3烷基、C3~C6环烷基、取代或未取代的苯基和含有选自N、0和S 中的1至3个杂原子的取代或未取代的5-6元杂芳基；在取代的情况下，所述取代基为1-3 个取代基，所述的取代基各自独立地选自Cl~C3烷基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟 基、氨基、硝基、F、Cl和Br ; R2位于萘环上1-8位上除了 R1牙
I之外的任一位置,为氢、F、Cl或Br。
3. 根据权利要求1~2中任一项所述的化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合 物，其中，R1为以下结构：
中，R4选自氢、卤素、Cl~C3烷基和Cl~C3烷氧基，优选选自氢、？工1、81*、甲基和甲氧基。
4. 根据权利要求1~2中任一项所述的化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合 物，其中，所述化合物选自通式（Π )所示的化合物：
其中，R2和
I的定义如权利要求1所述； Z 为 C(R5)=CH、S 或O ; Y 为 NH、NMe、0、CH=C (R6)或 CH=N ; R5选自氢、卤素、Cl~C3烷基和Cl~C3烷氧基，优选选自氢、F、Cl、Br、甲基和甲氧 基；R6选自氢、吡唑基、Cl~C3烷基取代的吡唑基和羟基Cl~C3烷基取代的吡唑基，优选 选自氢、吡唑基、甲基取代的吡唑基和羟乙基取代的吡唑基。
5. 根据权利要求1~2中任一项所述的化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合 物，其中，所述化合物为通式（ΠΙ)、（IV)、（V)或（VI)所示的化合物 ：
其中
?立于萘环上的1位或2位；R2和R3的定义如权利要求1中所述；R 4选 自氢、卤素、Cl~C3烷基和Cl~C3烷氧基，优选选自氢、F、Cl、Br、甲基和甲氧基； V为S或O ; W 为 N 或 C(R7); R7选自氢、吡唑基、Cl~C3烷基取代的吡唑基和羟基Cl~C3烷基取代的吡唑基，优 选选自氢、吡唑基、甲基取代的吡唑基和羟乙基取代的吡唑基。
6.根据权利要求1~2中任一项所述的化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合 物，其中，所述化合物选自如下化合物：
7. -种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的选自根据权利要求1-6中任一 项所述的化合物、其药用盐、其前药、其水合物和溶剂合物中的一种或多种以及任选地药学 上可接受的载体。
8. 选自根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、其药用盐、其前药、其水合物和溶剂 合物中的一种或多种以及根据权利要求7的药物组合物在制备预防和/或治疗与异常血管 新生相关疾病的药物中的用途，优选作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为VEGFR-2抑 制剂。
9. 根据权利要求8所述的用途，其中，所述与异常血管新生相关疾病选自肿瘤、风湿性 关节炎、老年黄斑退变和银屑病。
10. 根据权利要求9所述的用途，所述的肿瘤包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰 癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、头颈部癌症、膀胱癌、宫颈癌、 胆管癌、鼻咽癌、甲状腺癌、骨肉瘤、滑液肉瘤、横纹肌肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、骨髓瘤 和淋巴瘤。
【专利摘要】本发明涉及如式（I）所示结构的萘酰胺类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物，也涉及所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及其作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为VEGFR-2抑制剂，在制备预防和/或治疗与异常血管新生相关疾病的药物中的用途。
【IPC分类】C07D261-20, A61K31-423, A61P27-02, C07D495-04, A61P29-00, A61K31-422, A61P35-00, C07D231-56, A61K31-4365, C07D491-048, A61K31-519, A61P17-06, A61K31-4355, A61K31-416, A61K31-4439
【公开号】CN104860885
【申请号】CN201410062209
【发明人】段文虎, 丁健, 吕永聪, 谢华
【申请人】中国科学院上海药物研究所
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2014年2月24日
【公告号】WO2015124101A1