专利名称：作为钾通道调节剂的4-(n-氮杂环烷基)苯胺的衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及调节钾通道的新化合物。该化合物被用于治疗和预防受钾离子通道活 性影响的疾病和病症。一种这样的病症是癫痫发作病。
背景技术：
已经发现瑞替加滨(N-[2-氨基-4-(4-氟苄氨基)苯基]氨基甲酸乙酯)(美 国专利号5，384，330)有效治疗儿童的癫痫发作病。Bialer，M.等，Epilepsy Research 1999，34，1-41。同样，已经发现瑞替加滨可用于治疗疼痛，包括神经性疼痛在内。 B1ackburn-Munroand Jensen, Eur.J.Pharmacol. 2003,460,109一116。一种被称为“良性家族性新生儿惊厥”的癫痫症形式与KCNQ2/3通道中的突变 有关。Biervert，C.等·，Science 1998，27，403-06 ；Singh, N. Α.等，Nat. Genet. 1998， 18,25-29 ；Charlier, C.等.,Nat. Genet. 1998,18,53-55 ；Rogawski, Trends in Neurosciences 2000,23, 393-398。随后的研究已经证实瑞替加滨作用的主要位点是 KCNQ2/3 通道。Wickenden，A. D.等，Mol. Pharmacol. 2000，58，591-600 ；Main,Μ. J.等，Mol. Pharmcol. 2000，58，253-62。瑞替加滨已经显示在静息膜电位下增加该通道的电导并且结 合 KCNQ2/3 通道的激活门。Wuttke，Τ. V.，等，Mol. Pharmacol. 2005，67，1009-1017。瑞替加滨作为钾通道调节剂的认可已经引起在与瑞替加滨相关的化合物中寻找 其它钾通道调节剂的研究。几项这样的研究已经被报道在专利文献中，最著名的有下列 W02004/058739 ；WO 2004/80950 ；WO 2004/82677 ；WO 2004/96767 ；WO 2005/087754 ；和 W02006/029623。
发明内容
在一种实施方式中，本发明提供式I的化合物 其中W和Z中至少一个是N ；
个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子；其中礼、R2, R3、R4、R5、R6或Ar1中的所有烷基、 环烷基、烯基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个 独立地选自C1-C3烷基、卤素、OH、OMe、SMe、CN、CH2F和三氟甲基的取代基取代；其中，此外， 所有环烷基和杂环烷基基团任选地被环外碳碳双键或羰基取代；并且其中，此外，烯基和炔 基基团也任选地被苯基或C3-C6环烷基取代，以及其所有药学上可接受的盐。这样的化合物 是钾通道调节剂。在可选实施方式中，本发明提供式I的化合物， 其中W和Z中至少一个是N ；其中下文中被表示为“胺环”的部分 其中Ar是1，2-稠合的六元环芳基，具有如下所定义的取代基 R2Z jA^N^
R1和R2,并且包含零个、一个或两个环氮原子； BRl\A|^>lR其中Ar是1，2_稠合的六元环芳基，具有如下所定义的取代基R1 和R2,并且包含零个、一个或两个环氮原子； 其中R1 和 R2 独立地为 H、CN、卤素、CH2CN、OH、NO2, CH2F, CHF2, CF3> CF2CF3、C1-C6 烷 基、C( = 0) C1-C6 烷基、NH-C1-C6 烷基、NHC ( = 0) C1-C6 烷基、C( = 0)N(CH3)2、C( = 0) N (Et)2, C ( = 0) NH-C1-C6 烷基、C ( = 0) OC1-C6 烷基、OC ( = 0) C1-C6 烷基、OC1-C6 烷基、SC1-C6 烷基、 C3-C6环烷基、(CH2)mC3-C6环烷基、C3-C6环烯基、(CH2)mC3-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar1, (CH2)^r1、苯基、吡啶基、吡咯基、(CH2)m咪唑基、(CH2)m吡唑基、呋喃基、噻吩基、(CH2)m 噁唑基、(CH2)m异噁唑基、(CH2)m噻唑基、(CH2)m异噻唑基、(CH2)m苯基、(CH2)m吡咯基、(CH2)m 吡啶基或(CH2)m嘧啶基，其环烷基和所述环烯基基团任选地包含一个或两个独立地选自O、 N和S的杂原子，并且其烷基、环烷基、环烯基、烯基、炔基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑 基、噻唑基、异噻唑基、苯基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基任选地被一个或两个独立地选自0H、 卤素、氰基、甲基、乙基或三氟甲基的基团取代，其中m是O、1或2 ；或者R1和R2与它们所连 接的环碳原子一起构成5-或6-元稠环，所述稠环可以是饱和的、不饱和的或是芳香族的， 所述稠环任选地含有一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子，并且所述稠环任选地被卤 素、CF3或C1-C3烷基取代；R'是H、卤素、CF3或C1-C3烷基；R3和R4独立地是H、CN、卤素、 CFyOCFyOC1-C3烷基或C1-C6烷基，所有所述的C1-C3烷基基团和所述的C1-C6烷基基团任选 地被一个或两个独立地选自0H、卤素、C1-C3烷基、OC1-C3烷基或三氟甲基的基团取代；X = 0 或 S;Y是0或 S;q=l 或0出5是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 环烷基、 CH2(CHR6)wC3-C6 环烷基、CR6 = CH-C3-C6 环烷基、CH = CR6-C3-C6 环烷基、(CHR6)wC5-C6 环烯 基、CH2 (CHR6)wC5-C6 环烯基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、Ar”(CHR6) ,Ar1、CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6) ,CH2Ar1，其中W = 0-3，Ar1是5-至10-元单环或双环芳基，其任选地包含1_4个独立地选自 N、0和S的环杂原子；R6是氢或C1-C3烷基；其中所有的环烷基和环烯基基团任选地包含一 个或两个独立地选自N、0和S的环杂原子；其中礼、R2, R3、R4、R5、R6或Ar1中的所有烷基、 环烷基、烯基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个 独立地选自C1-C3烷基、卤素、OH、OMe、SMe、CN、CH2F和三氟甲基的取代基取代；其中，此外， 所有环烷基和杂环烷基基团任选地被环外碳碳双键或羰基取代；并且其中，此外，烯基和炔 基基团也任选地被苯基或C3-C6环烷基取代，以及其所有药学上可接受的盐。这样的化合物 是钾通道调节剂。在另一实施方式中，本发明提供包括药学上可接受的载体和下列至少一种的组合 物i)药学上有效量的式I的化合物和ii)其药学上可接受的盐、酯或前药。在又一实施方式中，本发明提供预防或治疗受钾离子通道调节影响的疾病或病症 的方法，其包括施加给需要其的患者治疗上有效量的式I的化合物或其盐、酯或前药。本发明包括本发明化合物的所有互变异构体和盐以及所有立体异构体形式。本发 明还包括本发明的所有化合物，其中一个或多个原子被其放射性同位素取代。本发明提供或考虑上面式I的化合物，其中NH_C( = X)-(Y)tl-R5是下列中每一个 NHC ( = 0) R5, NHC ( = 0) OR5, NHC ( = S) R5, NHC ( = S) SR5, NHC ( = S) OR5 和 NHC ( = 0) SR5。因此，在一种实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中NH_C( = -(幻^-仏是 NHC ( = 0)R5。在另一实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中NH-C( = X)-⑴,-R5是NHC(= S) R5。 在另一实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中NH-C( = X)-⑴,-R5是NHC(= S) SR5。在另一实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中NH-C ( = X)-(Y)tl-R5是每一个 NHC ( = 0)0R5。在另一实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中NH-C( = X)-⑴,-R5是NHC(=S) OR5。在另一实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中NH-C( = X)-⑴,-R5是NHC(= 0) SR5。在一个次一般性实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中胺环是基团A并且 NH-C ( = X)- (Y) q-R5 是 NHC ( = 0) R5 或 NHC ( = S) Rgo在另一次一般性实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中胺环是基团A并且 NH-C ( = X)- (Y) q-R5 是 NHC ( = 0) SR5 或 NHC ( = S) OR5。在另一次一般性实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中胺环是基团A并且 NH-C ( = X)- (Y) q-R5 是 NHC ( = 0) OR5 或 NHC ( = S) SR5。在另一次一般性实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中胺环是基团B并且 NH-C ( = X)- (Y) q-R5 是 NHC ( = 0) R5 或 NHC ( = S) Rgo在另一次一般性实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中胺环是基团B并且 NH-C ( = X)- (Y) q-R5 是 NHC ( = 0) SR5 或 NHC ( = S) OR5。在另一次一般性实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中胺环是基团B并且 NH-C ( = X)- (Y) q-R5 是 NHC ( = 0) OR5 或 NHC ( = S) SR5。在另一次一般性实施方式中，本发明提供下面式IAl的化合物。 在另一次一般性实施方式中，本发明提供下面式IA2的化合物。 在另一次一般性实施方式中，本发明提供下面式IA3的化合物。 在另一次一般性实施方式中，本发明提供下面式IA4的化合物。 在另一次一般性实施方式中，本发明提供下面式IA5的化合物。 在另一次一般性实施方式中，本发明提供下面式IBl的化合物。 在另一次一般性实施方式中，本发明提供下面式IB2的化合物。 在另一次一般性实施方式中，本发明提供下面式IB3的化合物。 在另一次一般性实施方式中，本发明提供下面式IB4的化合物。
在另一次一般性实施方式中，本发明提供下面式IB5的化合物。 在一个更具体的亚类实施方式中，本发明提供式IA1-IA5中任何一个的化合物， 其中W和Z都是N。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供式IA1-IA5中任何一个的化合 物，其中W是N并且Z是C。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供式IA1-IA5中任何一个的化合 物，其中W是C并且Z是N。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供式IA1-IA5中任何一个的化合 物，其中R'是H、卤素、CF3或甲基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供式IA1-IA5中任何一个的化合 物，其中W和Z都是N并且R'是H、F或甲基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供式IB1-IB5中任何一个的化合 物，其中W和Z都是N。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供式IB1-IB5中任何一个的化合 物，其中W是N并且Z是C。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供式IB1-IB5中任何一个的化合 物，其中W是C并且Z是N。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供式IB1-IB5中任何一个的化合 物，其中R'是H、卤素、CF3或甲基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供式IB1-IB5中任何一个的化合 物，其中W和Z都是N并且R'是H、F或甲基。在一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任何一个的 化合物，其中 X 是 0，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6) WC3_C6 环烷基、(CHR6).CH2C3-C6 环烷基或CH2 (CHR6)wC3-C6环烷基。在一仍然是更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任 何一个的化合物，其中X是0 ;q = 1 ;Y是0 ;R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6).CH2C3-C6环烷基或CH2 (CHR6)wC3-C6环烷基；并且R1是H、CF3或卤素。在一仍然是更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任何一个的化合物，其中X是0 ;q = 1 ;Y是0 ;R5是C1-C6烷基，其被甲氧基、甲硫基或卤索取代； 并且R1是H、CF3或卤素。在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任何一个的化合 物，其中X是0，q = 1，Y是0，并且R5是CR6 = CH-C3-C6环烷基、CH = CR6-C3-C6环烷基、 (CHR6)wC5-C6 环烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6 环烯基、C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任何一 个的化合物，其中 X 是 0，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 ΑΓι、(CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)
W^H2Ar1 ο在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式ΙΑ1-ΙΑ5中任何一 个的化合物，其中X是0，q = 1，Y是S，并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6) .CH2C3-C6 环烷基或 CH2 (CHR6)wC3-C6 环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任何一个 的化合物，其中X是0，q = 1，Y是S，并且R5是CR6 = CH-C3-C6环烷基、CH = CR6-C3-C6环 烷基、(CHR6)wC5-C6 环烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6 环烯基、C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任何一 个的化合物，其中 X 是 0，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 ΑΓι、(CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)
W^H2Ar1 ο在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式ΙΑ1-ΙΑ5中任何一个 的化合物，其中X是0，q = 0，并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环 烷基或CH2 (CHR6)wC3-C6环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任何一个 的化合物，其中X是0旧=0;1 5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基 或CH2 (CHR6)wC3-C6环烷基；并且R1是卤素。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任何一个 的化合物，其中X是0旧=0;1 5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基 或CH2(CHR6)wC3-C6环烷基；R'是卤素或C1-C3烷基；并且R1是卤素。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任何一个 的化合物，其中X是0，q = 0，并且R5是CR6 = CH-C3-C6环烷基、CH = CR6-C3-C6环烷基、 (CHR6)wC5-C6 环烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6 环烯基、C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任何一个 的化合物，其中 X 是 0，q = 0，并且 R5 是 Ar1, (CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar115在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式ΙΑ1-ΙΑ5中任何一 个的化合物，其中X是S，q = 1，Y是0，并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6) .CH2C3-C6 环烷基或 CH2 (CHR6)wC3-C6 环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任何一个 的化合物，其中X是S，q = 1，Y是0，并且R5是CR6 = CH-C3-C6环烷基、CH = CR6-C3-C6环 烷基、(CHR6)wC5-C6 环烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6 环烯基、C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基。
在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任何一 个的化合物，其中 X 是 S，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 ΑΓι、(CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6) 在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式ΙΑ1-ΙΑ5中任何一个 的化合物，其中X是S，q = 0，并且&是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环 烷基或CH2 (CHR6)wC3-C6环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任何一个 的化合物，其中X是S，q = 0，并且R5是CR6 = CH-C3-C6环烷基、CH = CR6-C3-C6环烷基、 (CHR6)wC5-C6 环烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6 环烯基、C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任何一个 的化合物，其中 X 是 S，q = 0，并且 R5 是 Ar” (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar115在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任何一 个的化合物，其中X是S，q=l，Y是S，并且&是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6) .CH2C3-C6 环烷基或 CH2 (CHR6)wC3-C6 环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任何一个 的化合物，其中X是S，q = 1，Y是S，并且R5是CR6 = CH-C3-C6环烷基、CH = CR6-C3-C6环 烷基、(CHR6)wC5-C6 环烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6 环烯基、C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任何一 个的化合物，其中 X 是 S，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 Ar1、(CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)
W^H2Ar1 ο在一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-I的化合物，其中X 是 0，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 环烷基或 CH2(CHR6)wC3-C6 环烷基。在一仍然是更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-I中任何一 个的化合物，其中X是0 ;q = 1 ;Y是0 ；并且R5是C1-C6烷基，其被甲氧基、甲硫基或卤素取 代。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-I的化合物，其中 X 是 0，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 环烷基、CH = CR6-C3-C6 环烷基、(CHR6) WC5_C6 环烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-I的化合物，其中 X 是 0，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 Ar” (CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar10在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-I的化合物，其中 X 是 0，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 环烷基或 CH2(CHR6)wC3-C6 环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-I的化合物，其中 X 是 0，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 环烷基、CH = CR6-C3-C6 环烷基、(CHR6)wC5-C6 环烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-I的化合物，其中 X 是 0，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 Ar” (CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar10
在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-I的化合物，其中X 是 0，q = 0，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6) WC3_C6 环烷基、(CHR6).CH2C3-C6 环烷基或 CH2 (CHR6) wc3-c6环烧基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-I的化合物，其中 X 是 0，q = 0，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 环烷基、CH = CR6-C3-C6 环烷基、(CHR6)wC5-C6 环烯 基、CH2 (CHR6)wC5-C6 环烯基、C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-I的化合物，其中 X 是 0，q = 0，并且 R5 是 Ar” (CHR6)wAr1^CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Aiv在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-I的化合物，其中 X 是 S，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 环烷基或 CH2(CHR6)wC3-C6 环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-I的化合物，其中 X 是 S，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 环烷基、CH = CR6-C3-C6 环烷基、(CHR6) WC5_C6 环烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-I的化合物，其中 X 是 S，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 Ar” (CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar10在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-I的化合物，其中 X 是 s，q = 0，并且 &是 C1-C6 烷基、(CHR6) WC3_C6 环烷基、(CHR6) .CH2C3-C6 环烷基或 CH2 (CHR6) wc3-c6环烧基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-I的化合物，其中 X 是 S，q = 0，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 环烷基、CH = CR6-C3-C6 环烷基、(CHR6)wC5-C6 环烯 基、CH2 (CHR6)wC5-C6 环烯基、C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-I的化合物，其中 X 是 S，q = 0，并且 R5 是 Ar” (CHR6)wAr1^CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Aiv在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-I的化合物，其中 X 是 S，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 环烷基或 CH2(CHR6)wC3-C6 环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA-I的化合物，其中 X 是 S，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 环烷基、CH = CR6-C3-C6 环烷基、(CHR6)wC5-C6 环烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任何一 个的化合物，其中 X 是 S，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 Ar1、(CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)
W^H2Ar1 ο在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IB的化合物，其中X 是 0，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 环烷基或 CH2(CHR6)wC3-C6 环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IB的化合物，其中X 是 0，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 环烷基、CH = CR6-C3-C6 环烷基、(CHR6)wC5-C6 环烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IB的化合物，其中X 是 0，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 Ar1, (CHR6)wAr1^CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar10在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IB的化合物，其中X 是 0，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 环烷基或 CH2(CHR6)wC3-C6 环烷基。
在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IB的化合物，其中X 是 0，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 环烷基、CH = CR6-C3-C6 环烷基、(CHR6)wC5-C6 环烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IB的化合物，其中X 是 0，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 Ar1, (CHR6)wAr1^CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar10在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IB的化合物，其中X 是 0，q = 0，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 环烷基或 CH2 (CHR6) wc3-c6环烧基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IB的化合物，其中X 是 0，q = 0，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 环烷基、CH = CR6-C3-C6 环烷基、(CHR6)wC5-C6 环烯基、 CH2 (CHR6)wC5-C6 环烯基、C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IB的化合物，其中X 是 0，q = 0，并且 R5 是 Ar” (CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar10在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IB的化合物，其中X 是 S，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 环烷基或 CH2(CHR6)wC3-C6 环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IB的化合物，其中X 是 S，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 环烷基、CH = CR6-C3-C6 环烷基、(CHR6)wC5-C6 环烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IB的化合物，其中X 是 S，q = 1，Y 是 0，并且 R5 是 Ar1, (CHR6)wAr1^CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar10在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IB的化合物，其中X 是 S，q = 0，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 环烷基或 CH2 (CHR6) wc3-c6环烧基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IB的化合物，其中X 是 S，q = 0，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 环烷基、CH = CR6-C3-C6 环烷基、(CHR6)wC5-C6 环烯基、 CH2 (CHR6)wC5-C6 环烯基、C2-C6 烯基或 C2-C6 炔基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IB的化合物，其中X 是 S，q = 0，并且 R5 是 Ar” (CHR6)wAr1, CH2(CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar115在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IB的化合物，其中X 是 S，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 环烷基或 CH2(CHR6)wC3-C6 环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IB的化合物，其中X 是 S，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 CR6 = CH-C3-C6 环烷基、CH = CR6-C3-C6 环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2 (CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IB的化合物，其中X是 S，q = 1，Y 是 S，并且 R5 是 Ar1, (CHR6)wAr1^CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar10在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3, IA4、 1八5、181、182、183、184或比5的化合物，其中X是0，q = 1，Y是0，并且R5是C1-C6烷基或 (CHR6)wC3-C6 环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3, IA4、 1八5、181、182、183、184或比5的化合物，其中X是S，q = 1，Y是S，并且R5是C1-C6烷基或 (CHR6)wC3-C6 环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3, IA4、 1八5、181、182、183、184或比5的化合物，其中X是S，q = 1，Y是0，并且R5是C1-C6烷基或 (CHR6)wC3-C6 环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3, IA4、 1八5、181、182、183、184或比5的化合物，其中X是0，q = 1，Y是S，并且R5是C1-C6烷基或 (CHR6)wC3-C6 环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3, IA4、 1八5、181、182、183、184或比5的化合物，其中X是0，q = 0，并且R5是C1-C6烷基或(CHR6) wc3-c6环烧基。在一仍然是更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3, IA4、IA5、IBU IB2、IB3、IB4 或 IB5 的化合物，其中 X 是 0，q = 0，并且 R5 是 C5-C6 烷基、 CH2-C5-C6环烷基、CH2CH2-N-吡咯烷基或CH2CH2-C5-C6环烷基。在另一仍然是更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3、 1八4、认5、181、182、183、184或比5的化合物，其中X是0，q = 1，Y是0，并且R5是C5-C6烷 基、CH2-C5-C6环烷基或CH2CH2-N-吡咯烷基或CH2CH2-C5-C6环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3, IA4、 IA5、IB1、IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中R1是卤素;R2是H、卤素或C1-C4烷基；X是0 ； 并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 环烷基或 CH2 (CHR6)wC3-C6 环烷 基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3, IA4、 IA5、IB1、1B2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中R1是卤素或卤甲基；R2是H、卤素或C1-C4烷 基；X 是 0 ；并且 R5 是 C1-C6 烷基、(CHR6)wC3-C6 环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6 环烷基或 CH2 (CHR6) wc3-c6环烧基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3, IA4、 IA5、IBU IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中R1是卤素或卤甲基；R2是H、卤素或C1-C4烷 基；R'是卤素、甲基或卤甲基；X是0;并且R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6) .CH2C3-C6 环烷基或 CH2 (CHR6)wC3-C6 环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3, IA4、 IA5、IB1、IB2、IB3、IB4 或 IB5 的化合物，其中 X 是 0，q = 0，并且 R5 是 C3-C6 烷基、CH2CH2-环 戊基或下列基团之一
在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3, IA4、 IA5、IBU IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中R1是卤素或卤甲基；R2是H、卤素或C1-C4烷 基；X是0 ；并且R5是上述基团之一。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3, IA4、 1八5、181、182、183、184或比5的化合物，其中X是S，q = O，并且R5是C1-C6烷基或(CHR6) wc3-c6环烧基。在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IBU IB2、IB3、IB4 或 IB5 的化合物，其中 R1 是 H、CN、卤素、CH2CN、0H、N02、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、 C1-C6 烷基或 C ( = 0) C1-C6 烷基。在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IBU IB2、IB3、IB4 或 IB5 的化合物，其中 R1 是以=OK1-C6 烷基、NHC( = OK1-C6 烷基、C(= 0)N(CH3)2、C( = 0)N(Et)2, C( = 0)NH-C1-C6 烷基、C( = 0)OC1-C6 烷基或 OC( = 0)C1-C6 烷基。在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IBU IB2、IB3、IB4 或 IB5 的化合物，其中 R1 是 OC1-C6 烷基、SC1-C6 烷基、C3-C6 环烷基、(CH2)mC3-C6 环烷基、C3-C6环烯基、(CH2)mC3-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IBU IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中R1是苯基、吡啶基、吡咯基、(CH2)m吡唑基、(CH2)m咪唑 基、(CH2)m噁唑基、(CH2)m异噁唑基、(CH2)m噻唑基、(CH2)m吡啶基、(CH2)m异噻唑基、(CH2)m 苯基、(CH2)m吡咯基或(CH2)m嘧啶基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3, IA4、 IA5、IBl、IB2、IB3、IB4 或 IB5 的化合物，其中 R1 是以=0) C1-C6 烷基、NHC ( = 0) C1-C6 烷 基、C( = 0)N(CH3)2、C( = 0)N(Et)2、C( = 0)NH-C1-C6 烷基、C( = 0)OC1-C6 烷基或 0C( = 0) C1-C6烷基，并且R5是C5-C6烷基或CH2-C3-C6环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3, IA4、 1八5、181、182、183、184或比5的化合物，其中R1是OC1-C6烷基、SC1-C6烷基、C3-C6环烷基、 (CH2)mC3-C6环烷基、C3-C6环烯基、(CH2)mC3-C6环烯基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，并且R5是C5-C6烷基或CH2-C3-C6环烷基。
在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3, IA4、 IA5、IBl、IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中R1是苯基、批啶基、批咯基、(CH2)m咪唑基、 (CH2)m吡唑基、(CH2)m噁唑基、(CH2)m异噁唑基、(CH2)m噻唑基、(CH2)m异噻唑基、(CH2)m苯基、 (CH2)m吡咯基、(CH2)m吡啶基或(CH2)m嘧啶基，并且R5是C5-C6烷基或CH2-C3-C6环烷基。在一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任何一个的 化合物，其中X是0，q = 1，Y是0，并且R5是Ar1或CH2-Ar1，其中Ar1是未取代的苯基、单取 代的苯基、未取代的吡啶基、或未取代的吡咯基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1-IA5中任何一个 的化合物，其中X是0，q = 0，并且R5是Ar1或CH2-Ar1，其中Ar1是未取代的苯基、单取代的 苯基、未取代的吡啶基、或未取代的吡咯基。在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA或IB的化合物，其中R1和 R2形成稠合的苯基，X是0，q = 1，Y是0，并且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6环烷基。在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA或IB的化合物，其中R1和 R2形成稠合的吡啶基，X是0，q = 1，Y是0，并且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6环烷基。在另一次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3、IA4、IA5、IBU IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中R1是卤素、C1-C6烷基、一卤C1-C6烷基、CN、二卤C1-C6 烷基、CF3、CN或O-C1-C6烷基，并且R5是C5-C6烷基或CH2-C3-C6环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3, IA4、 IA5、IBU IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中R1是卤素、氰基、CF3或甲氧基，R2是H或甲 基，R'是H、卤素或甲基，并且R5是C5-C6烷基或CH2-C3-C6环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3, IA4、 IA5、IBl、IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中R'是卤素、CF3或C1-C3烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3, IA4、 1八5、181、182、183、仍4或185的化合物，其中R1是卤素；R2是H或甲基，R'是H、卤素或甲 基；并且R5是C5-C6烷基或CH2-C5-C6环烷基。在另一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IA1、IA2、IA3, IA4、 1八5、181、182、183、仍4或185的化合物，其中R1是卤素；R2是H或甲基，R'是H、卤素或甲 基；并且R5是CH2-C4-烷基或CH2-C5-烷基。在另一次一般性实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R1或R5是CH2Ar1或 CH2CH2-Ar1，其中Ar1是苯基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。在另一次一般性实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R1和R2形成吡咯并、 咪唑并、噁唑并或噻唑并。在另一次一般性实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R1或R5是CH2Ar1或 CH2CH2-Ar1，其中Ar1是异噁唑基或异噻唑基。在另一次一般性实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R1或R5是CH2Ar1或 CH2CH2-Ar1，其中Ar1是喹啉基或异喹啉基。在另一次一般性实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R1或R5是CH2Ar1或 CH2CH2-Ar1，其中Ar1是嘧啶基或嘌呤基。
在另一次一般性实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R1或R5是CH2Ar1或CH2CH2-Ar1，其中Ar1是吲哚基、异吲哚基或苯并咪唑基。在一更具体的实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R1或R5是CH2Ar1或 CH2CH2-Ar1，其中Ar1是卤代苯基。在另一更具体的实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R1或R5是CH2Ar1或 CH2CH2-Ar1，其中Ar1是二卤代苯基或二卤代吡啶基。在另一更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式I的化合物，其中Ar1是单或二 卤代噻吩基、单或二卤代呋喃基、单或二卤代苯并噻吩基或单或二卤代苯并呋喃基。在另一更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式I的化合物，其中R1或R5是 CH2Ar1或CH2CH2-Ar1，其中Ar1是邻、间或对二甲苯基或邻、间或对茴香基。在另一更具体的实施方式中，本发明提供或考虑式I的化合物，其中R1或R5是 CH2Ar1或CH2CH2-Ar1，其中Ar1是间或对氰基苯基、或者间或对氰基甲基苯基。在另一更具体的实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R1或R5是CH2Ar1或 CH2CH2-Ar1，其中Ar1是C2-C5烷基苯基。在另一更具体的实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R1或R5是CH2Ar1或 CH2CH2-Ar1，其中Ar1是3，5- 二氯苯基或3，5- 二氟苯基。在一更具体的实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中礼或&是々!^、(CHR6) Zr1、CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)wCH2Ar1,其中 Ar1 是苯基或吡啶基，R3 和 R4 是 H 或 C1-C6 烷基， 其是未取代的或被一个或两个选自OH、OMe的基团取代氓是CN、CH2CN或卤素；q是1 ；并 且X和Y都是0。在另一次一般性实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中仏是々!^、(CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1 或(CHR6)^tCH2Ar1，其中 Ar1 是苯基或吡啶基，R1 是 F、CH2F, CHF2、CF3 或 CF2CF3, q是1，并且X和Y都是0。在一更具体的实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中礼或&是々!^、(CHR6) ,Ar1^CH2(CHR6)wAr1 或(CHR6)^tCH2Ar1，其中 Ar1 是苯基或吡啶基，R1 是 OC1-C6 烷基或 C( = 0) C1-C6烷基，q是1，并且X和Y都是0。在一更具体的实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中礼或&是々!^、(CHR6) .Ar1, CH2(CHR6)wAr1 或(CHR6)^tCH2Ar1，其中 Ar1 是苯基或吡啶基，R1 是 C( = 0)OC1-C6 烷基或 OC ( = 0) C1-C6烷基，q是1，并且X和Y都是0。在一更具体的实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R5是々!^、(CHR6)wAr1, CH2 (CHR6),Ar1或(CHR6)^tCH2Ar1，其中Ar1是苯基或吡啶基，R1是C2-C6烯基或C2-C6炔基，q是 1，并且X和Y都是0。在一更具体的实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R5是々!^、(CHR6)wAr1, CH2 (CHR6) ,Ar1或(CHR6) ,CH2Ar15Ar1是苯基或吡啶基，R1是SC1-C6烷基，q是1，并且X和Y都是0。在一更具体的实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R5是々!^、(CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1或(CHR6) ^tCH2Ar1，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4是H或C1-C3烷基，R1是 C1-C6烷基，q是0，并且X是0。在一更具体的实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R5是々!^、(CHR6)wAr1,CH2 (CHR6)wAr1或(CHR6)^tCH2Ar1，其中Ar1是苯基或吡啶基；R3和R4是H或CrC3烷基；礼是 C1-C6烷基；q是1 ；并且X是O。在一更具体的实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R5是々!^、(CHR6)wAr1, CH2 (CHR6)wAr1或(CHR6) ^tCH2Ar1，其中Ar1是苯基或吡啶基，R3和R4是H或C1-C3烷基，R1是 CN、CH2CN或卤素，q是1，Y是0，并且X是0。在另一实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中仏是々!^、(CHR6)wAr1XH2(CHR6) .Ar1或(CHR6)wCH2Ar1，其中Ar1是噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基或苯并呋喃基；R3和R4独立地 为H、甲基或乙基；并且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6环烷基。在另一实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中仏是々!^、(CHR6)wAr1XH2(CHR6) .Ar1或(CHR6)wCH2Ar1，其中Ar1是吡咯基、咪唑基、噁唑基或噻唑基；R3和R4独立地是H、甲基 或乙基；并且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6环烷基。在另一实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中仏是々!^、(CHR6)wAr1XH2(CHR6) .Ar1或(CHR6) wCH2Ari，其中Ar1是异噁唑基或异噻唑基；R3和R4独立地是H、甲基或乙基；并 且R5是C1-C6烷基或(CHR6)wC3-C6环烷基。在另一实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中&是^-仏烷基，其中所述烷 基基团被一个或两个独立地选自OH、OMe, OEt, F、CF3> Cl或CN的基团取代。在另一实施方式中，，本发明提供式I的化合物，其中R5是(CHR6) wc3-c6环烷基，其 中《是1或2并且&是!1或甲基，并且其中所述环烷基基团被临、0!1、0116、(^1 、0&、(1 或CN取代。在一更具体的实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中&是(CH2)厂(5-(6环烧 基或(CH2)w-C5-C6杂环烷基。在另一实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中&是01 = 01-(3-(6环烷基或 杂环烷基，其中碳碳双键具有E构型。在另一实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中&是01 = 01-(3-(6环烷基或 杂环烷基，其中碳碳双键具有Z构型。在另一实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中&是012-01 = 01-(3-(6环烷 基或杂环烷基，其中碳碳双键具有E构型。在另一实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中&是01201 = CH-C3-C6环烷基 或杂环烷基，其中碳碳双键具有Z构型。在另一实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R5是CH = CH-CH2-C3-C6环烷 基或杂环烷基，其中碳碳双键具有E构型。在另一实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R5是CH = CH-CH2-C3-C6环烷 基或杂环烷基，其中碳碳双键具有Z构型。在另一更具体的实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中&是(0^6)工3-(6环 烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基基团是单基取代的。
在另一实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R5是CH = CH-CH2-C3-C6环烷 基或杂环烷基或CH = CH-C3-C6环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基基团是单基 取代的。在另一实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R5是C5-C6烷基.
在另一实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中q是0并且R5是CH2-C4-烷基 或CH2-C5-烷基。在另一实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R5是C2-C6炔基。在另一实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中R5是C2-C6烯基。在一更具体的实施方式中，本发明提供式IA1、IA2、IA3、IA4或IA5的化合物，其 中X是0，R2, R'禾口 R3是H，并且q = 0。在另一实施方式中，本发明提供式IB1、IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中X是 0，R2、R'和 R3 是 H，并且 q = 0。在一更具体的实施方式中，本发明提供式IA1、IA2、IA3、IA4或IA5的化合物，其 中X是0，R2和R'是H，R3和R4是甲基或甲氧基，并且q = 0。在另一实施方式中，本发明提供式IB1、IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中X是 0，&和1 '是H，R3和R4是甲基或甲氧基，并且q = 0。在一更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式IB1-IB5中任何一个的 化合物，其中X是0 ;q = 1 ;Y是0 ；并且R5是C1-C6烷基、CH2-C3-C6环烷基、CH = CH-C3-C6 环烷基或CH = CH-CH2-C3-C6环烷基。在一仍然是更具体的次一般性实施方式中，本发明提供或考虑式ΙΒ1-ΙΒ5中任何 一个的化合物，其中X是0 ;q = 1 ;Υ是0 ；并且R5是C1-C6烷基，其被甲氧基、甲硫基或卤素 取代。在一更具体的实施方式中，本发明提供式ΙΑ1、ΙΑ2、ΙΑ3、ΙΑ4或ΙΑ5的化合物，其 中X是0，R2和R'是H，R3和R4是甲基或甲氧基，R5是C5-C6烷基，并且q = 0。在另一实施方式中，本发明提供式IB1、IB2、IB3、IB4或IB5的化合物，其中X是 0，R2*R'是H，R3和R4是甲基或甲氧基，R5是C5-C6烷基，并且q = 0。
具体实施例方式如本文所用，术语杂环烷基是指饱和碳环部分，其中一个或多个环碳原子被选自 0、N和S的原子取代。如本文所用，术语杂环烯基是指单或多不饱和碳环部分，其中一个或 多个环碳原子被选自0、N和S的原子取代。如本文所用，术语杂芳基是指单环或双环芳环 系统，其中一个或多个环原子等于0、N和/或S。预测性实施例下列实施例意欲图解——但不限制——本发明所考虑的化合物的范围。
化合物的制备作为潜在的KCNQ通道开放剂的化合物的制备第I部分.式VIII化合物的制备被显示在方案1中。方案1 第II部分.式XI化合物的制备被显示在方案2中。方案2 第IV部分.式XV化合物的制备被显示在方案4中。方案4 第V部分.式XVI化合物的制备被显示在方案5中。方案5 第VI部分.式XX化合物的制备被显示在方案6中。
方案6 实施例实施例1 :Ν- (6- (3,4- 二氢异喹啉 _2 (IH)-基)-2,4- 二甲基吡啶 _3_基)-3，3_ 二
甲基丁酰胺 步骤1. 2，4- 二甲基烟酸Ia的合成 2，4-二甲基烟酸乙酯(3. 58g,20mmol)和 NaOH 水溶液(10M，20ml)在乙醇(2Oml) 中的混合物在室温下搅拌24小时。混合物被冷却至0°C并且加入甲醇(200ml)，接着HCl 水溶液(IOM)调节pH至7。所得沉淀(NaCl)被过滤掉。滤出液被浓缩以留下大约20ml并且再次加入甲醇(IOOml)以沉淀剩余的氯化钠。 重复沉淀(NaCl)直至所有NaCl从反应混合物的甲醇溶液中去除。该混合物被浓缩至干燥 得到 Ia(3. Olg, 19. 9mmol,99% )。步骤2. 2，4- 二甲基-3-氨基吡啶Ib的合成
la(0. 98g，6. 5mmol)和亚硫酰氯(5ml)的混合物被加热至60°C保持1小时。该混 合物被浓缩至干燥。然后混合物被溶解在丙酮(IOml)中，之后加入NaN3(C). 65g，IOmmol)和 水(5ml)。溶液被加热至70°C持续1小时。从反应混合物中蒸发丙酮，所述混合物用盐水 洗涤并且用乙酸乙酯进行萃取。有机层在MgSO4上干燥、浓缩并且层析以得到lb(0.585g， 4. 79mmol,74% )。步骤3. 6-溴-2，4- 二甲基_3_氨基吡啶Ic的合成 在5分钟内0°C下向lb(0. 585,4. 79mmol)的二氯甲烷溶液(25ml)中加入溴的二 氯甲烷溶液(0. 96g，在5ml中)。该混合物升至室温并且搅拌2小时。混合物用盐水进行 洗涤，用乙酸乙酯进行萃取，并且层析以得到3c (0. 364g,1.81mmol,38% )0步骤4. N- (6-溴-2，4- 二甲基吡啶_3_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺Id的合成 向二氯甲烷(5ml)中的 Ic (0. 364g, 1. 81mmol)和吡啶(0. 158ml, 2mmol)的混合物 中加入叔丁基乙酰氯(0. 242g，1. Smmol)。混合物在室温下搅拌2小时。混合物用盐水进 行洗涤，用乙酸乙酯进行萃取。有机层在MgSO4上干燥、浓缩并且层析以得到ld(0.361g， 1. 64mmol,91% )。步骤5. N- (6- (3,4- 二氢异喹啉 _2 (IH)-基)_2，4_ 二甲基吡啶 _3_ 基)-3，3_ 二
甲基丁酰胺的合成 在试管中，甲苯(IOml)中ld(0.299g，1.0mmol)、l，2，3，4-四氢异喹啉(0.20g，
1.5mmol)的混合物用氮气流脱气15分钟。向该混合物中加入三(二氯亚苄基丙酮)钯 (0) (0. 046g，0. 05mmol)、2-二环己基膦基-2，- (N, N-二甲氨基)联苯(0. 06g，0. 15mmol) 和叔丁醇钾(0. 168g，1. 5mmol)。试管在100°C下在微波照射(Biotage Initiator )下被加 热2小时。反应混合物被冷却至室温，用水洗涤，并且用乙酸乙酯进行萃取。有机层用盐 水进行洗涤，在MgSO4上干燥、浓缩并且层析以得到标题产物(0. 278g，0. 79mmol,79% )0 1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 1. 14(s，9H)，2· 19(s，3H)，2· 27(s，2H)，2· 35(s，3H)，2· 93 (t, J = 6. 2Hz，2H)，3. 84 (t, J = 6. 2Hz，2H)，4. 66(s，2H)，6. 39 (s, 1H)，6. 49 (bs, 1H)，7. 15-7. 19 (m, 4H)。实施例2 :N-(6-(6-氟_3，4_ 二氢异喹啉_2(1Η)_基)_2，4_ 二甲基吡 啶-3-基)-3，3-二甲基丁酰胺 在试管中，甲苯(15ml)中Id (0. 65g，2. 15mmol)、6_ 氟 _1，2，3，4-四氢异喹啉 (0. 348g，2. 6mmol)的混合物用氮气流脱气15分钟。向该混合物中加入三(二氯亚苄基 丙酮)钯(0) (0.052g，0.055mmol)、2-二环己基膦基-2，- (N, N-二甲氨基)联苯(0. 08g, 0. 2mmol)和叔丁醇钾(0. 437g，3. 9mmol)。试管在 100°C下在微波照射(Biotage Initiator ) 下被加热6小时。反应混合物被冷却至室温，用水洗涤，并且用乙酸乙酯进行萃提取。有机 层用盐水进行洗涤，在MgSO4上干燥、浓缩并且层析以得到标题化合物(0. 584g，1. 58mmol, 73 % ) ο 1H NMR(CDC13，400MHz) δ 1. 14(s，9H)，2· 19(s，3H)，2· 27(s，2H)，2· 35(s，3H)，
2.91 (t, J = 6. 2Ηζ，2Η)，3· 82 (t, J = 6. 2Ηζ，2Η)，4· 62(s，2H)，6. 38(s，lH)，6. 50 (bs, 1Η), 6. 85-6. 92 (m, 2Η)，7. 09-7. 16 (m, 1Η)。实施例3力-(2，4-二甲基-6-(6-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1!1)-基)吡 啶-3-基)_3，3-二甲基丁酰胺 在试管中，甲苯(15ml)中Id (0. 374g，1. 25mmol)、6_ 三氟甲基 _1，2，3，4-四氢异 喹啉(0. 301g, 1. 5mmol)的混合物用氮气流脱气15分钟。向该混合物中加入三(二氯亚苄 基丙酮)钯(0) (0.0378，0.0411111101)、2-二环己基膦基-2’-(队^二甲氨基)联苯(0. 06g，0. 15mmol)和叔丁醇钾(0. 336g，3. Ommo 1)。试管在 100°C下在微波照射(Biotage Initiator : )下被加热6小时。反应混合物被冷却至室温，用水洗涤，并且用乙酸乙酯进行萃取。有机 层用盐水进行洗涤，在MgSO4上干燥、浓缩并且层析以得到标题化合物(0. 326g，0. 78mmol, 63 % ) ο 1H NMR(CDC13，400MHz) δ 1. 14(s，9H)，2· 19(s，3H)，2· 27(s，2H)，2· 35(s，3H)， 2. 91 (t, J = 6. 2Ηζ，2Η)，3· 82 (t, J = 6. 2Ηζ，2Η)，4· 62(s，2H)，6. 39(s，lH)，6. 55 (bs, 1Η), 6. 98 (d, J = 7. 2Ηζ，2Η)，7. 24 (s，1Η)。实施例4 :Ν- (2- (3,4- 二氢异喹啉_2 (IH)-基)_4，6_ 二甲氧基嘧啶_5_基)_3，
3_ 二甲基丁酰胺 步骤1. 2-氯-4，6- 二甲氧基_5_硝基嘧啶4a的合成 在0°C下在15分钟内，三氟甲磺酸酐(4. 25g，15mmol)被加入四甲基硝酸铵 (2. 04g, 15mmol)在二氯甲烷(40ml)中的悬浮液中。该混合物被升至室温并且搅拌2小时， 然后在30分钟内将2-氯-4，6- 二甲氧基嘧啶(1. 75g，在IOml中，IOmmol)溶液加入到该混 合物中。混合物被搅拌2天。反应混合物被倒入冰浴中，用NaHCO3W水溶液洗涤并且用二 氯甲烷进行萃取。有机层用盐水进行洗涤，浓缩至干燥以得到4a(2. 13g，9. 73mmol,97%)0步骤2. 2- (4，6- 二甲氧基_5_硝基嘧啶_2_基)_1，2，3，4_四氢异喹啉4b的合成 在0°C下在 5 分钟内将 1，8-二氮杂双环[5.4.0] i^一碳 _7_ 烯(0. 304g，2mmol) 加入至Ij DMF (3ml)中 4a (0. 438g,2mmol)和 1,2,3,4-四氢喹啉(0. 293g，2. 2mmol)的混合物 中。在室温下混合物被搅拌另外的5分钟。混合物用盐水进行洗涤，用乙酸乙酯进行萃取并且层析以得到 4b (0. 592g，1. 87mmol,94% )。步骤3. 2- (3,4- 二氢异喹啉_2 (IH)-基)_4，6_ 二甲氧基嘧啶_5_胺4c的合成 将阮内镍(Raney -Nickel)在4b (0. 57g，在 50ml 中，1. 8mmol)甲醇溶液中的悬 浮液在50psi的氢气氛下摇动12小时。过滤混合物，浓缩滤液，并且在没有进一步的提纯 下被用于下一步(0. 51g, 1. 78mmol,99% )。步骤4. N- (2- (3,4- 二氢异喹啉 _2 (IH)-基)_4，6_ 二甲氧基嘧啶 _5_ 基)-3，3_ 二 甲基丁酰胺4d的合成 向二氯甲烷(5ml)中 4c (0. 219g，0. 76mmol)和吡啶(0. 06g，0. 76mmol)的混合物 中加入叔丁基乙酰氯(0. 102g，0. 76mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。混合物用盐水进 行洗涤，用乙酸乙酯进行萃取。有机层在MgSO4上干燥、浓缩并且层析以得到标题化合物 (0. 262g，0. 73mmol,96% )。1H NMR(CDCl3,400ΜΗζ) δ 1. 10(s，9H)，2· 20(s，2H)，2· 90(t, J = 5.8Hz，2H)，3.92(s，6H)，4.01(t，J = 5. 8Hz,2H) ,4. 87(s,2H) ,6. 14 (s, 1H), 7. 15-7. 19 (m, 4H)。实施例5 :1(4，6-二甲氧基-2-(6-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1!1)-基) 嘧啶-5_基)_3，3- 二甲基丁酰胺
^°步骤1.参考实施例4步骤2. 2- (4，6- 二甲氧基_5_硝基嘧啶_2_基)_6_ (三氟甲基)_1，2，3，4_四氢 异喹啉5b的合成 在0°C下在 5 分钟内将 1，8_二氮杂双环[5.4.0] i^一碳 _7_烯(0. 669g，4. 4mmol) 加入到DMF(5ml)中4a(0. 438g,2mmol)和6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐 (0. 487g,2. 05mmol)的混合物中。在室温下混合物被搅拌另外5分钟。混合物用盐水进行 洗涤，用乙酸乙酯进行萃取并且层析以得到5b (0. 76g，1. 98mmol,99% )。步骤3.4，6-二甲氧基-2-(6-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉_2(1!1)-基)嘧 啶-5-胺5c的合成 将阮内镍(Raney -Nickel)在5b (0. 76g，在 50ml 中，1.98mmol)甲醇溶液中的 悬浮液在50psi的氢气氛下摇动12小时。过滤混合物，浓缩滤液，并且在没有进一步的提 纯下被用于下一步(0. 69g, 1.96mmol,99% ) 步骤4. N-(4，6_ 二甲氧基-2-(6-(三氟甲基)-3，4_ 二氢异喹啉-2 (IH)-基)嘧 啶-5-基)_3，3- 二甲基丁酰胺的合成向二氯甲烷(20ml)中 5c (0. 69g, 1. 96mmol)和吡啶(0. 156g，2. Ommo 1)的混合物 中加入叔丁基乙酰氯(0. 269g，2. Ommol)。混合物在室温下搅拌1小时。混合物用盐水进 行洗涤，用乙酸乙酯进行萃取。有机层在MgSO4上干燥、浓缩并且层析以得到标题化合物 (0. 657g, 1. 45mmol,72 % ) 1H NMR(CDCl3,400ΜΗζ) δ 1. 10(s,9H) ,2. 20(s,2H) ,2. 95 (t, J =5. 8Hz，2H)，3· 92(s，6H)，4· 04 (t, J = 5. 8Hz，2H)，4· 92(s，2H)，6· 18 (s，1H)，7. 29 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 42 (s，1H)，7. 44 (d, J = 7. 8Hz, 1H)。实施例6 :N- (2- (3,4- 二氢异喹啉 _2 (IH)-基)_4，6_ 二甲基嘧啶 _5_基)-3，3_ 二
甲基丁酰胺 步骤1. 2-羟基-4，6- 二甲基嘧啶_5_甲酸乙酯6a的合成 乙醇(400ml)中二 乙酰乙酸乙酯(17. 22g, 1 OOmmo 1)、脲(9. 61g, 160mmol)和 HCl (10M,4ml)的混合物被加热至90°C持续12小时。该混合物被浓缩至剩余200ml并且 然后被冷却至-20°C以允许沉淀。混合物在室温下过滤以得到为固体颗粒的6a(5. 32g， 2. 71mmol,27% )。步骤2. 2-氯-4，6- 二甲基嘧啶_5_甲酸乙酯6b的合成 将磷酰氯(2. 8ml,30mmol)加入到乙腈(30ml)中的6a(l. 47g，7. 5mmol)、苄基三乙 基氯化铵(1.71g，7. 5mmol)和N，N_ 二甲基苯胺(1. 82g，15mmol)的混合物中。混合物被回 流5小时。混合物被倒入冰水中并且用NaHCO3进行中和。溶液用乙酸乙酯进行萃取。有 机层用盐水进行洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩并且层析以得到6b (1. 02g，4. 75mmol,63% )。步骤3. 2- (3,4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基)_4，6_ 二甲基嘧啶_5_甲酸乙酯6c的合 成 在0°C下在5分钟内将1，8- 二氮杂双环[5. 4. 0]十一碳-7-烯(1. 086g, 7. 15mmol)加入至Ij DMSO (5ml)中 6b (1. 02g，4. 75mmol)和 1，2，3，4-四氢异喹啉(0. 95g, 7. 13mmol)的混合物中。混合物在室温下被搅拌另外5分钟。混合物用盐水进行洗涤，用乙 酸乙酯进行萃取并且层析以得到6c (1. 43g，4. 5mmol,95% )。步骤4. 2-(3，4- 二氢异喹啉_2 (IH)-基)_4，6- 二甲基嘧啶_5_甲酸6d的合成 乙醇(2Oml)中 6C (1. 43g, 4. 5mmol)和 NaOH 水溶液(10M，20ml)的混合物被回流 6 小时。向混合物中加入IOOml水并且然后混合物用二氯甲烷(IOOml)进行洗涤。水相用盐 酸中和至PH = 6。产物在pH = 6下沉淀。过滤后，得到为白色粉末的6d(l. 10g，3. 88mmol, 86% )。步骤5. 2- (3,4- 二氢异喹啉_2 (IH)-基)_4，6_ 二甲基嘧啶_5_胺6e的合成 向冷的(-20°C )亚硫酰氯(5ml)中加入6d(0. 8g，2. 82mmol)。混合物被加热至 70°C持续1小时。蒸发过量的亚硫酰氯。残余物被溶解在THF(3ml)和丙酮(3ml)中并且 然后将叠氮三甲基硅烷(0. 55ml,4. 25mmol)加入到混合物中。混合物被加热至70°C持续2 小时。反应介质用盐水进行洗涤，用乙酸乙酯进行萃取。有机层在MgSO4上干燥，浓缩并且 层析以得到 6e(0. 028g，0. llmmol,4% )。步骤6. N- (2- (3，4- 二氢异喹啉-2 (1H)-基)-4，6- 二甲基嘧啶-5-基)-N- (3， 3- 二甲基丁酰基)_3，3- 二甲基丁酰胺6f的合成 向二氯甲烷(2ml)中 6e(0.028g，0. llmmol)和批啶(0. 03g,0. 4mmol)的混合物 中加入叔丁基乙酰氯(0.053g，0.4mmol)。混合物在室温下搅拌5小时。混合物用盐水进 行洗涤，用乙酸乙酯进行萃取。有机层在MgSO4上干燥、浓缩并且层析以得到6f(0.031g， 0. 07mmol,63% )。步骤7. N- (2- (3,4- 二氢异喹啉 _2 (IH)-基)_4，6_ 二甲基嘧啶 _5_ 基)-3，3_ 二
甲基丁酰胺的合成 将氢氧化铵水溶液(30%, Iml)加入6f(0. 031g，0. 07mmol)在甲醇(Iml)的溶液中并且搅拌20小时。混合物用盐水进行洗涤，用乙酸乙酯进行萃取。有机层在MgSO4上干 燥、浓缩并且层析以得到标题化合物(0. 019g，0. 054mmol,77% )。1H NMR(CDC13，400MHz) δ 1. 11 (S，9H)，2. 23(s，2H)，2. 30(s，6H)，2. 91 (t，J = 6. 0Hz，2H)，4. 04 (t, J = 6. 0Hz，2H)，4. 89(s，2H)，6. 68 (s, 1H)，7. 17 (dd, J = 7. 8,3. 4Hz, 4H)。实施例7 :N-(6-(6-氟_3，4_ 二氢异喹啉_2(1Η)_基)_2，4_ 二甲基吡 啶-3-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺步骤1. N- (6-溴-2，4- 二甲基吡啶_3_基)_2_ (2_甲氧基乙氧基)乙酰胺的合成 向二氯甲烧(5ml)中 Ic (0. 5114g，2. 54mmol)和吡啶(0. 22ml, 2. 78mmol)的混合 物中加入2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氯(0.425g，2.78mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。 混合物用盐水进行洗涤，用乙酸乙酯进行萃取。有机层在MgSO4上干燥、浓缩并且层析以得 到 7d(0. 72g，2. 27mmol,90% )。步骤2. N-(6-(6-氟 _3，4_ 二氢异喹啉 _2(1Η)_ 基)_2，4_ 二 甲基 口比 啶-3-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺 在试管中，甲苯(5ml)中7d (0. 245g，0. 77mmol)、6_ 氟 _1，2，3，4-四氢异喹啉 (0. 1876g，1. Ommol)的混合物用氮气流脱气15分钟。向该混合物中加入三(二氯亚苄基 丙酮)钯(0) (0.025g，0.027mmol)、2-二环己基膦基-2，- (N, N-二甲氨基)联苯(0. 04g, 0. Immo 1)和叔丁醇钾(0. 336g，3. Ommol)。试管在 100°C下在微波照射(Biotage Initiator : )下被加热6小时。反应混合物被冷却至室温，用水洗涤，并且用乙酸乙酯进行萃取。有机 层用盐水进行洗涤，在MgSO4上干燥、浓缩并且层析以得到标题化合物(0. 259g，0. 668mmol, 87% )。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 2. 19(s，3H)，2· 36(s，3H)，2· 92 (t, J = 5. 7Ηζ，2Η)，3· 40 (s, 3Η)，3· 62 (dd, J = 4. 3,2. 2Ηζ，2Η)，3· 80-3. 84(m，4H)，4· 19(s，2H)，4· 64(s，2H)，6· 40 (s, 1Η)，6. 85-6. 91 (m, 2Η)，7. 14 (dd, J = 7. 9，7. 9Hz，1Η)，8. 21 (bs，1Η)。实施例8力-(2，4-二甲基-6-(6-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1!1)-基)口比 啶-3-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺 在试管中，甲苯(5ml)中7d (0. 2g，0. 6mmol)、6_三氟甲基_1，2，3，4-四氢异喹啉 (0. 209g，0. 88mmol)的混合物用氮气流脱气15分钟。向该混合物中加入三(二氯亚苄基 丙酮)钯(0) (0.025g，0.027mmol)、2-二环己基膦基-2，- (N, N-二甲氨基)联苯(0. 04g, 0. Immo 1)和叔丁醇钾(0. 224g，2. Ommo 1)。试管在 100°C下在微波照射(Biotage Initiator : )下被加热6小时。反应混合物被冷却至室温，用水洗涤，并且用乙酸乙酯进行萃取。有机 层用盐水进行洗涤，在MgSO4上干燥、浓缩并且层析以得到标题化合物(0. 262g，0. 6mmol, 95% )。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 2. 18(s，3H)，2· 35(s，3H)，2· 96 (t, J = 5. 5Ηζ，2Η)，3· 37 (s, 3Η) ,3. 62 (dd, J = 3. 8，1. 6Hz，2Η)，3. 78-3. 84 (m，4Η)，4. 17 (s，2Η)，4· 71 (s，2Η)，6· 41 (s， 1Η)，7. 27 (d, J = 7. 7，1Η)，7. 40 (s, 1Η) 7. 41 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，8. 25 (bs, 1Η)。实施例9力-(2，4-二甲基-6-(7-(三氟甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1!1)-基)口比 啶-3_基)_3，3-二甲基丁酰胺 将双(二氯亚苄基丙酮)钯(4mg，0. 069mmol)和(2，- 二环己基磷杂基 (phosphanyl)-联苯基-2-基)二甲胺(6. 5mg, 0. 014mmol)加入到无水甲苯(lmL，用氩净 化)中并且在氩下搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(34mg，0. 3mmol)、ld(50mg，0. 17mmol) 和3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氢-1，6-二氮杂萘(28mg，0. 14mmol)，并且反应混合物在 80°C下搅拌过夜。反应混合物然后被冷却至室温、浓缩并且通过biotage (75%乙酸乙酯 己烷)进行提纯以得到固体的标题化合物。1H NMR (DMS0-d6，400MHz) δ 1. 03(s，9H)，2· 09(s，3H)，2· 15(s，2H)，2· 21 (s，3H)， 3. 03(t, J = 4Hz，2H)，3· 92(t, J = 4Hz，2H)，4· 79(s，2H)，6· 68 (s, 1H)，8· 12 (s，1H)，8· 75 (s, 1H)，9· 02 (s，1H)。实施例10 :N-(6-(7，8-二氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶 _6 (5H)-基)_2，4_ 二 甲基吡 啶-3-基)_3，3-二甲基丁酰胺 将双(二氯亚苄基丙酮)钯(5mg，0.009mmol)和(2’ - 二环己基磷杂基-联苯 基-2-基)二甲胺(9mg，0. OlSmmol)加入到无水甲苯(lmL，用氩净化)中并且在氩下搅 拌 15 分钟。然后加入叔丁醇钾(46mg，0.41mmol)、ld(66mg，0.22mmol)和 5，6，7，8_ 四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶(25mg，0. 19mmol)，并且反应混合物在80°C下搅拌过夜。反应混合物 然后被冷却至室温、浓缩并且通过biotage (75%乙酸乙酯己烷)进行提纯以得到固体的 标题化合物。1H NMR(CDC13,400MHz) δ 1. 15 (s，9H)，2. 21 (s，3H)，2. 28 (s，2H)，2. 36 (s，3H)， 3. 06(t, J = 4Ηζ，2Η)，3· 92(t, J = 4Hz，2H)，4· 73(s，2H)，6· 48 (s, 1H)，6· 55 (s, 1H)，8· 55 (s, 1H)，9.01(s，1H)。实施例11 :N-(2，4-二甲基-6-(2_(三氟甲基)-7，8_ 二氢吡啶并[4, 3-d]嘧 啶_6 (5H)-基)吡啶-3-基)-3，3- 二甲基丁酰胺 将双(二氯亚苄基丙酮)钯(4mg，0.069mmol)和(2，- 二环己基磷杂基-联苯 基-2-基)二甲胺(6. 5mg,0. 014mmol)加入到无水甲苯(lmL，用氩净化)中并且在氩下搅拌 15 分钟。然后加入叔丁醇钾(34mg，0. 31mmol)、ld(50mg，0. 18mmol)和 2-(三氟甲基)-5，6， 7，8_四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶(28mg，0. 14mmol)，并且反应混合物在80°C下搅拌过夜。反应 混合物然后被冷却至室温、浓缩并且通过biotage (75%乙酸乙酯己烷)进行提纯以得到 固体的化合物 9。1H NMR(CDC13,400MHz) δ 1. 14 (s，9H)，2. 21 (s，3H)，2. 28 (s，2H)，2. 36 (s， 3Η)，3· 17(t, J = 4Ηζ，2Η)，3· 92 (t, J = 4Ηζ，2Η)，4· 83 (s，2Η)，6· 51 (s，1Η)，8· 70(s，lH)。生物学结果通过在下列试验中测量铷释放，对本发明结构式的化合物作为钾通道调节剂进行 评价。方法:PC-12细胞在37°C和5% CO2下在补充有10%马血清、5%胎牛血清、2mM谷 氨酰胺、100U/ml青霉素、100U/ml链霉素的DMEM/F12培养基中生长。它们以40，000个 细胞/孔的密度在聚-D-赖氨酸包被的96孔细胞培养微量培养板上铺板并且用IOOng/ ml NGF-7s分化2_5天。对于该试验，培养基被抽出，并且细胞用0. 2ml洗涤缓冲液(25mM Hepes, pH 7.4、150mM NaClUmM MgCl2、0. 8mM NaH2PO4,2mM CaCl2)洗涤一次。细胞然后用 0. 2ml Rb+荷载缓冲液(洗涤缓冲液加上5. 4mM RbCl2、5mM葡萄糖)装载并且在37°C下温 育2h。附着细胞迅速用缓冲液(与Rb+荷载缓冲液相同，但包含5. 4mM KCl而不是RbCl)洗 涤三次以除去细胞外的Rb+。洗涤后，立刻将0. 2ml含有或不含化合物的去极化缓冲液(洗 涤缓冲液加上15mM KCl)加入到细胞中以激活钾离子通道的外向通量(efflux)。在室温下 温育10分钟后，上清液被小心移出并且收集。细胞通过加入0. 2ml溶胞缓冲液(去极化缓 冲液加上0. 1% TritonX-100)进行溶解并且也将细胞溶解产物收集。如果收集的样品没有 立刻通过原子吸收光谱(参见下面)分析Rb+含量，那么它们就被储存在4°C，而对随后的 Rb+分析没有任何负作用。Rb+在上清液(Rb+sup)和细胞溶解产物(Rb+_)中的浓度在制造商限定的条件下用 ICR8000火焰原子吸收分光计(Aurora Biomed Inc.，Vancouver, B.C.)进行量化。一个 0. 05ml的样品通过用等体积的Rb+样品分析缓冲液进行稀释并且注射到空气-乙炔火焰中 而从微量滴定板上自动处理。Rb+在样品中的量利用空心阴极灯作为光源以及PMT检测器通过在780nm下的吸收进行测量。覆盖样品分析缓冲液中0_5mg/L Rb+范围的校准曲线利 用每组板产生。百分比Rb+外向通量(F)定义为F = [Rb+sup/ (Rb+sup+Rb+Lys) ] X100%化合物的作用(E)定义为:E= [(Fc-Fb)/(Fs-Fb)]X100%其中F。是在化合物存在下在去极化缓冲液中的外向通量，Fb是在基础缓冲液中的 外向通量，并且Fs是在去极化缓冲液中的外向通量，以及F。是在化合物存在下在去极化缓 冲液中的外向通量。对作用(E)和化合物浓度的关系进行作图以计算EC5(I值，其为50%最 大Rb+外向通量的化合物浓度。结果显示在下面。图例A :EC50 = lnM-50nM ；B :EC50 = 50nM-100nM ；C :EC50 = 100_200nM。表 1示例性化合物的活性
权利要求
式I的化合物其中W和Z中至少一个是N；其中下面的部分是基团A或B之一其中Ar是1，2-稠合的六元环芳基，具有如下所定义的取代基R1和R2，并且包含零个或一个环氮原子；其中Ar是1，2-稠合的六元环芳基，具有如下所定义的取代基R1和R2，并且包含零个或一个环氮原子；其中R1和R2独立地为H、CN、卤素、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1-C6烷基、C(＝O)C1-C6烷基、NH-C1-C6烷基、NHC(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)N(Et)2、C(＝O)NH-C1-C6烷基、C(＝O)OC1-C6烷基、OC(＝O)C1-C6烷基、OC1-C6烷基、SC1-C6烷基、C3-C6环烷基、(CH2)mC3-C6环烷基、C3-C6环烯基、(CH2)mC3-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar1、(CH2)mAr1、苯基、吡啶基、吡咯基、(CH2)m咪唑基、(CH2)m吡唑基、呋喃基、噻吩基、(CH2)m噁唑基、(CH2)m异噁唑基、(CH2)m噻唑基、(CH2)m异噻唑基、(CH2)m苯基、(CH2)m吡咯基、(CH2)m吡啶基或(CH2)m嘧啶基，其环烷基和所述环烯基基团任选地包含一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子，并且其烷基、环烷基、环烯基、烯基、炔基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基任选地被一个或两个独立地选自OH、卤素、氰基、甲基、乙基或三氟甲基的基团取代，其中m是0、1或2；或者R1和R2与它们所连接的环碳原子一起构成5-或6-元稠环，所述稠环可以是饱和的、不饱和的或是芳香族的，所述稠环任选地含有一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子，并且所述稠环任选地被卤素、CF3或C1-C3烷基取代；R′是H、卤素、CF3或C1-C3烷基；R3和R4独立地是H、CN、卤素、CF3、OCF3、OC1-C3烷基或C1-C6烷基，所有所述的C1-C3烷基基团和所述的C1-C6烷基基团任选地被一个或两个独立地选自OH、卤素、C1-C3烷基、OC1-C3烷基或三氟甲基的基团取代；X＝O或S；Y是O或S；q＝1或0；R5是C1-C6烷基、(CHR6)wC3-C6环烷基、(CHR6)wCH2C3-C6环烷基、CH2(CHR6)wC3-C6环烷基、CR6＝CH-C3-C6环烷基、CH＝CR6-C3-C6环烷基、(CHR6)wC5-C6环烯基、CH2(CHR6)wC5-C6环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar1、(CHR6)wAr1、CH2(CHR6)wAr1或(CHR6)wCH2Ar1，其中w＝0-3，Ar1是5-至10-元单环或双环芳基，其任选地包含1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子；R6是氢或C1-C3烷基；其中所有的环烷基和环烯基基团任选地包含一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6或Ar1中的所有烷基、环烷基、烯基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基、卤素、OH、OMe、SMe、CN、CH2F和三氟甲基的取代基取代；其中，此外，所有环烷基和杂环烷基基团任选地被环外碳碳双键或羰基取代；并且其中，此外，烯基和炔基基团也任选地被苯基或C3-C6环烷基取代；以及其药学上可接受的盐。FPA00001017912700011.tif,FPA00001017912700012.tif,FPA00001017912700013.tif,FPA00001017912700014.tif
2.权利要求1所述的化合物，其中所述基团 是
3.权利要求2所述的化合物，其是式IA-1的化合物
4.权利要求3所述的化合物，其是式IA-la的化合物
5.权利要求所述4的化合物，其中R3和R4独立地为H、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基。
6.权利要求所述5的化合物，其中R'和&独立地为H、卤素、甲基或三氟甲基。
7.权利要求所述6的化合物，其中R5是C3-C6烷基或CH2-C3-C6-环烷基，并且其中R5任 选地被商素、羟基或甲氧基取代。
8.权利要求所述7的化合物，其中礼是札？、甲基或三氟甲基。
9.权利要求8所述的化合物，其中W和Z都是N。
10.权利要求8所述的化合物，其中W和Z之一是N并且另一个是C。
11.权利要求9或权利要求10所述的化合物，其中R3和R4独立地为H、甲基或甲氧基。
12.权利要求3所述的化合物，其是式IA-lb的化合物
13.权利要求12所述的化合物，其中R3和R4独立地为H、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基。
14.权利要求13所述的化合物，其中R'和&独立地为H、卤素、甲基或三氟甲基。
15.权利要求14所述的化合物，其中R5是C3-C6烷基或CH2-C3-C6-环烷基，并且其中R5 任选地被商素、羟基或甲氧基取代。
16.权利要求15所述的化合物，其中礼是札？、甲基或三氟甲基。
17.权利要求16所述的化合物，其中W和Z都是N。
18.权利要求16所述的化合物，其中W和Z之一是N并且另一个是C。
19.权利要求17或权利要求18所述的化合物，其中R3和R4独立地为H、甲基或甲氧基。
20.权利要求2所述的化合物，其是式IA2的化合物
21.权利要求所述20的化合物，其中X是0，Y是0，并且q是0或1。
22.权利要求所述21的化合物，其中R3和R4独立地为H、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲
23.权利要求22所述的化合物，其中R'和&独立地为H、卤素、甲基或三氟甲基。
24.权利要求23所述的化合物，其中R5是C3-C6烷基或CH2-C3-C6-环烷基，并且其中R5 任选地被商素、羟基或甲氧基取代。
25.权利要求24所述的化合物，其中礼是H、F、甲基或三氟甲基。
26.权利要求25所述的化合物，其中W和Z都是N。
27.权利要求25所述的化合物，其中W和Z之一是N并且另一个是C。
28.权利要求26或权利要求27所述的化合物，其中R3和R4独立地为H、甲基或甲氧基。
29.权利要求2所述的化合物，其是式IA3的化合物
30.权利要求29所述的化合物，其中X是0，Y是0，并且q是0或1。
31.权利要求30所述的化合物，其中R3和R4独立地为H、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基。
32.权利要求31所述的化合物，其中R'和&独立地为H、卤素、甲基或三氟甲基。
33.权利要求32所述的化合物，其中R5是C3-C6烷基或CH2-C3-C6-环烷基，并且其中R5 任选地被商素、羟基或甲氧基取代。
34.权利要求33所述的化合物，其中礼是札？、甲基或三氟甲基。
35.权利要求34所述的化合物，其中W和Z都是N。
36.权利要求34所述的化合物，其中W和Z之一是N并且另一个是C。
37.权利要求35或权利要求36所述的化合物，其中R3和R4独立地为H、甲基或甲氧基。
38.权利要求2所述的化合物，其是式IA4的化合物
39.权利要求38所述的化合物，其中X是0，Y是0，并且q是0或1。
40.权利要求39所述的化合物，其中R3和R4独立地为H、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲
41.权利要求40所述的化合物，其中R'和&独立地为H、卤素、甲基或三氟甲基。
42.权利要求41所述的化合物，其中R5是C3-C6烷基或CH2-C3-C6-环烷基，并且其中R5 任选地被商素、羟基或甲氧基取代。
43.权利要求42所述的化合物，其中礼是札？、甲基或三氟甲基。
44.权利要求43所述的化合物，其中W和Z都是N。
45.权利要求43所述的化合物，其中W和Z之一是N并且另一个是C。
46.权利要求44或权利要求45所述的化合物，其中R3和R4独立地为H、甲基或甲氧基。
47.权利要求2所述的化合物，其是式IA5的化合物 。
48.权利要求47所述的化合物，其中X是0，Y是0，并且q是0或1。
49.权利要求48所述的化合物，其中R3和R4独立地为H、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基。
50.权利要求49所述的化合物，其中R'和&独立地为H、卤素、甲基或三氟甲基。
51.权利要求50所述的化合物，其中R5是C3-C6烷基或CH2-C3-C6-环烷基并且其中R5 任选地被商素、羟基或甲氧基取代。
52.权利要求51所述的化合物，其中礼是札？、甲基或三氟甲基。
53.权利要求52所述的化合物，其中W和Z都是N。
54.权利要求52所述的化合物，其中W和Z之一是N并且另一个是C。
55.权利要求53或权利要求54所述的化合物，其中R3和R4独立地为H、甲基或甲氧基。
56.药物组合物，其包括根据权利要求1所述的式I的化合物和药学上可接受的载体。
57.预防或治疗受钾通道活性影响的疾病或病症的方法，其包括施加给需要其的患者 治疗上有效量的根据权利要求1所述的式I的化合物或其盐、酯或前药。
58.化合物，其具有结构式
59.化合物，其具有结构式
全文摘要
本发明提供钾通道调节剂，其为式I的化合物，其中W和Z中至少一个是N；其中部分是下列基团A或B之一其中Ar是1，2-稠合的六元环芳基，具有如下所定义的取代基R1和R2，并且包含零个或一个环氮原子；并且其中其它取代基如本文所定义。本发明还提供包括药学上可接受的载体和下列至少一种的组合物i)药学上有效量的式I的化合物和ii)其药学上可接受的盐、酯或前药。本发明还提供预防或治疗受钾通道的活性影响的疾病或病症的方法，其包括施加给需要其的患者治疗上有效量的式I的化合物或其盐、酯或前药。
文档编号C07D405/14GK101868451SQ200880102338
公开日2010年10月20日 申请日期2008年6月13日 优先权日2007年6月13日
发明者J-M·韦尼耶, M·A·德拉罗萨, S·乌 申请人:威朗国际制药公司