专利名称：含有纤维素醚的热凝胶药物转运载体的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物转运载体。具体地说，本发明涉及以液滴形式给药的药物转运载体，其可以可逆地增加与眼睛、皮肤、粘膜或体腔接触时的损耗模量、储能模量或者两者皆有所增加。
2.相关技术的描述已发展了许多凝胶药物转运体系，目的是延长药物与靶部位的接触时间或药物在体内的停留时间。例如在美国专利4,136,173，4,136,177和4,136,178已对含有多糖聚合物的药物转运载体(其中凝胶对pH的改变有反应)有所描述。但是，初始pH过低的组合物在对身体的敏感部位(如眼睛)给药时会有刺激。
类似地，例如在欧洲专利0227494 B1和美国专利4,861,760中提出了对离子强度变化有凝胶反应的药物转运体系。对离子改变有凝胶反应的体系的凝胶化作用速率取决于离子的多少和扩散，因此其通常要比热凝胶体系的凝胶化速率慢，因为离子扩散一般比热传递速度慢。此外，某些带电的药物化合物不能用于对离子强度有凝胶反应的药物转运体系，因为其会引起过早凝胶化。
美国专利5,212,162公开了含有凝胶多糖及药物载体底物(如细分固体、胶体颗粒或可溶聚合物和/或可选择性吸收或者与药物分子结合的聚电解质)的组合物。多糖随离子强度或pH的变化可以可逆性凝胶化。一些因素如温度、药物载体底物的数量及类型、药物或其它佐剂的性质及浓度的变化也可影响多糖进行液态-凝胶转变的能力。优选的多糖是角叉菜胶。
已提出了对温度改变有所凝胶反应的药物转运体系。例如，在美国专利4,474,751，4,474,752和4,188,373中公开了使用Tetronic_Plutonic_或其它多羟基化合物的药物转运体系。美国专利5,124,151和5,306,501中也公开了热凝胶体系。这些物质具有一些不利因素。这些热凝胶体系常见的一种不利因素是其需要大量的聚合物(10-50重量百分数％)，这种大量的聚合物对眼睛有刺激和/或有毒性。一些已知热凝胶体系的其它不利因素是其不可逆地凝胶化。这种热不可逆的凝胶在产品运输和使用时要特别谨慎。
只对温度改变有凝胶反应的药物转运体系在比生理温度低的温度下进行“固体-凝胶”转变是众所期望的。已知甲基纤维素及其羟烷基衍生物随温度的增加可以可逆地凝胶化。但是，纤维素多糖如甲基纤维素的液态-凝胶转变温度比生理温度要高。参见，如，N.Sarkar，“Thermal Gelation Properties of Methyl andhydroxypropyl Methylcellulose，”J.of Applied Polymer Science，Vol.24，1073-1087(1979)。
已知在甲基纤维素中加入盐可调节其的液态-凝胶转变温度，但是，将转变温度调节至生理温度范围而所需的盐量通常会导致具有刺激性的高渗组合物。而且也已知了甲基纤维素凝胶化的温度可以通过加上羟丙基取代基而改变，但是所报道的变化不会使凝胶化温度更接近生理温度。N.Sarkar，J.of Applied PolymerScience，Vol.24，1084(1979)。
PCT申请WO 92/09307中公开了在液体药物转运载体中利用纤维素多糖的一种尝试。该文献公开了含有可溶于水的非离子纤维素醚和乙基羟基乙基纤维素醚和带电表面活性剂的可凝胶载体组合物。通过该聚合物与带电表面活性剂之间的强疏水相互作用形成该参考凝胶。然而，如果转运到身体的敏感部位如眼睛，带电表面活性剂可以是无毒的。另外，其它佐剂可以无损害地影响聚合物—带电表面活性剂凝胶作用。
已公开了许多联合使用两种凝胶聚合物的药物转运体系。美国专利5,077,033公开了一种含有聚乙二醇和离子多糖的热不可逆凝胶体系。美国专利5,296,228公开了含有离子交换树脂颗粒的含水可逆性凝胶聚合物溶液。该溶液的聚合物成分可以是pH敏感性聚合物、温度敏感性聚合物或者是pH敏感性聚合物与温度敏感性聚合物的联合。美国专利5,252,318公开了含有聚合物联合的可逆性含水组合物，其中至少一个是pH敏感性可逆凝胶聚合物，并且至少一个是温度敏感性可逆凝胶聚合物。需要改变pH才能凝胶化的体系中常见的一种不利因素是其必须在相当低的pH给药，通常在2.5-4.5的范围内。将体系在这样低的pH对眼给药会有刺激性。
本发明概述本发明涉及无毒、无刺激的药物转运载体，其可以可逆性增加与眼睛、皮肤、粘膜或体腔接触时的损耗模量或储能模量或者两者都有所增加(至少10Pa或100％)。在一种方案中，这些药物转运载体滴液给药，当滴注入眼中时，其稠化而形成凝胶，因此增加了被转运药物与眼组织的停留或接触时间。该载体不需要带电的表面活性剂或pH敏感性聚合物来增加滴注时的损耗模量或储能模量或者两者都有所增加。本发明的药物转运载体含有非离子纤维素醚。非离子纤维素醚的分子量不低于30kD，并且被选自烷基、羟烷基和苯基的基团所取代，从而2.2≤Σn=1N{n·Q(n)·[MS(Rn)+MS(RnO)]-PN·MS(Rn·O)}]]>+Q_·MS(_)≤3.8其中 n ＝取代碳链的长度；N ＝n的最大值，≤22；Rn＝链长n的烷基；RnO ＝链长n的烷氧基；MS(Rn)＝Rn的MSMS(RnO)＝RnO的MS；MS(Φ) ＝苯基的MSQ(n) ＝0.837＋0.155*n＋0.0075*n2±0.15；PN＝4.4，如果N≤3；4.4-1.82，如果3＜N＜10；and 1.82，如果N≥10；andQΦ＝2.0 to 3.5.
本发明详述本文所用的“凝胶”意指一种物质的状态，其中(1)当G*大于10Pa时，G′大于G″(在0.1至2Hz范围的频率测量)或者(2)G′大于或等于二倍的G″。G′是测量物质弹性的储能模量，G″是测量流体粘性阻力的损耗模量，G*是复数模量。
本文所用的“凝胶温度”意指上述定义的凝胶所满足的最低温度。
本文所用的“摩尔取代”或“MS”意指含有纤维素骨架的每个无水葡萄糖单元中特定取代基结构单元(直接或间接连接)的平均数目。纤维素的无水葡萄糖单元含有3个可被取代的侧羟基。对自身终止的任何取代基而言，取代的最大数目为3，例如n-烷基取代基。对于不是自身终止的取代基来说，例如羟烷基(其中的OH基可以进一步被取代)，可以连环另外的取代基，因此MS可超过3。
当将本发明的药物转运载体配制成局部滴眼用的形式时，其的重量渗克分子浓度约为350mOsm或更低。渗克分子浓度大于350mOsm的组合物为高渗，当其局部用于眼睛时会有刺激性。
当将本发明载体与眼睛、皮肤、粘膜或体腔接触时，其会随温度的增加而可逆性增加损耗模量或储能模量或者两者皆增加(至少10Pa或100％)。本发明的载体含有一种或多种分子量不低于30kD的非离子纤维素醚。该纤维素醚可以被一种或多种选自烷基、羟烷基及苯基的基团所取代，从而2.2≤Σn=1N{n·Q(n)·[MS(Rn)+MS(RnO)]-PN··MS(RnO)}]]>+Q_·MS(_)≤3.8其中，n＝取代碳链的长度；N＝n的最大值，≤22；Rn＝链长n的烷基；RnO ＝链长n的烷氧基；MS(Rn) ＝Rn的MSMS(RnO) ＝RnO的MS；MS(Φ) ＝苯基的MSQ(n) ＝0.837＋0.155*n＋0.0075*n2±0.15；PN＝4.4，如果N≤3；4.4-1.82，如果3≤N≤10；and 1.82，如果N≥10；andQΦ＝2.0to 3.5.结构函数“SF”定义为SF=Σn=1N{n·Q(n)·[MS(Rn)+MS(RnO)]-PN·MS(RnO)}]]>+Q_·MS(_)SF＝SF{N，Q(n)，PN，QΦ，MS(Rn)，MS(RnO)，MS(Φ)}，一种表达方式，其记录由每个化学官能度的数量和类型产生的系列{n}亲水和疏水相互作用的累积和。烷基及苯基取代基影响纤维素醚衍生物的总疏水性，正如任何羟烷基取代基中的烷基部分一样。羟基和羟烷基取代基中的醚部分则影响着衍生物的亲水性。特殊取代基对疏水性及亲水性的影响与其的MS成正比，并且是其碳链长度的函数。不同类型取代基的相对影响通过系数Q和P表示。
为确定特殊取代的纤维素醚是否符合上述标准，应评价描述纤维素醚衍生物的参数值的函数，并确定SF值是否满足上述不等式。
优选地，N≤4。优选SF值为2.5≤SF≤3.3。最优选的SF值为2.7≤SF≤3.3。
用于本发明的纤维素醚可以通过本领域的已知方法合成，许多疏水性修饰的纤维素醚衍生物可以市售获得。
当温度增加导致疏水基团的缔合作用增加时，本发明含有纤维素醚的载体或制剂即发生凝胶化作用。纤维素聚合物的凝胶化温度取决于疏水和亲水取代基的类型和取代度。例如，凝胶化温度会随取代基烷基链长的增加及烷基摩尔取代的增加而降低。为防止沉淀，亲水性应平衡。
优选地，纤维素醚被一种或多种选自烷基和羟烷基的基团所取代。这种纤维素醚的两个例子为甲基烷基纤维素和乙基羟烷基纤维素。
优选的甲基烷基纤维素是甲基乙基纤维素，其中甲基的MS是1.0至0.1，乙基的MS是0.5至1.4。更优选的是，甲基乙基纤维素的甲基MS为0.8至0.3，乙基MS为0.7至1.2。最优选的是甲基MS约为0.34，乙基MS为1.0。
另一优选的甲基乙基纤维素的总MS大于1.6，其中甲基MS为2.4至1.3，乙基MS为0.1至0.5。
优选的乙基羟烷基纤维素为乙基MS大于1同时羟乙基MS大于0.1的乙基羟烷基纤维素。更优选的是乙基MS为1.0至2.0同时羟乙基MS为0.1至1.4的乙基羟乙基纤维素。最优选的是乙基MS为1.4至2.0同时羟乙基MS为0.6至1.4的乙基羟乙基纤维素。
在某些情况下，凝胶化的温度约为40℃或更低，可以通过加入佐剂如盐、带电的表面活性剂和非离子强壮剂而使该温度降低至约35℃或更低。但是，如果是眼用制剂，佐剂的含量应满足聚合物-佐剂的重量渗克分子浓度不大于350mOsm；高于此值的眼用溶液为高渗。总之，凝胶化的温度可以通过加入电解质(其可以盐溶或盐析有机溶质)而调节。电解质将聚合物从溶液中盐析出来的能力一般遵循感胶离子序中的顺序。通常阴离子的顺序是I-＜Br-＜NO3-＜Cl-＜酒石酸根＜SO42-＜PO42-。可用于本发明的盐包括下述一种或多种阴离子的盐I-，Br-，NO3-Cl-，酒石酸根，HCO3-，CO32-，SO42-，PO43-，B4O72-，HPO42-，HPO4-，柠檬酸根；以及下述一种或多种阳离子的盐Na+，K+，Ca2+，Al3+，NH4+。用于本发明载体的优选的盐为含有选自Cl-，PO4-，HCO3-，CO3-，HPO4-和B4O72-等阴离子的盐。用于乙基羟乙基纤维素配方的最优选的盐为一元及二元磷酸盐，从而使载体含有至多1.5重量％的二元磷酸盐和0.5重量％的一元磷酸盐。
当凝胶化的温度约为40℃或更低时，也可以通过加入非离子强壮剂如甘露糖醇而使其降低至约35℃或更低。
凝胶化温度可以用盐稍加调节的纤维素醚的优选实例为乙基羟乙基纤维素，其中乙基MS为1.7，羟乙基MS为1.0。如上所述，用于本发明载体(其含有这种乙基羟乙基纤维素)的优选无机盐是一元及二元磷酸盐，从而使载体含有至多1.5重量％的二元磷酸盐和0.5重量％的一元磷酸盐。
在某些情况下，可根据需要而将本发明一种载体的凝胶化温度上调。也可以通过加入适量的可盐溶有机溶质的有机离子如四烃基铵离子来调节。
为清楚及下述引用方便起见，“给药前”是指滴注眼或模拟的体外溶液前制剂的性质；“给药后”是指滴注眼或模拟的体外溶液后制剂的性质。
含有本发明药物转运载体及一种或多种药物或治疗剂(“药物”)的组合物属于本发明的范围。这种组合物可以制成许多形式。例如，该组合物可以制成可从滴眼瓶DROPTAINER_中滴注给药的溶液、悬浮液或弱凝胶。类似地，本发明组合物可以以挤出式凝胶(例如其可以从管中挤出)或者以胶带形式而用于眼睛、皮肤、粘膜或体腔。当将本发明组合物用于眼睛、皮肤、粘膜或体腔时，其优选增加损耗模量或储能模量或者两者都有所增加(至少10Pa或100％)。
一个优选的方案是，本发明组合物为滴眼给药，其中药滴在滴注时凝胶化。优选地，凝胶的G*值为5-1,000Pa，更优选10-200Pa。
用本发明的药物转运载体可以形成很硬的凝胶。在某些情况下，所形成的凝胶硬到经两小时后在静止的人造泪液中仍有至少50％的最初凝胶量(20-50mg)不溶解。另外一些情况下，凝胶会逾24小时不溶。
在本发明中的一个组合物以弱凝胶形式给药的实例中，给药后凝胶优选G*值为50-100,000Pa，更优选100-20,000Pa。
由于本发明的载体在增加损耗模量或储能模量方面不依赖于任何pH-敏感性佐剂，所以其优选在给药前pH为5.0至8.5时配制，这样，当将其滴眼时不会有刺激性。
本发明组合物的给药前温度优选低于30℃，更优选25℃或更低。
类似地，诸如美国专利5,212,162定义的药物载体底物(“DCS”)也可用于本发明的药物转运载体中。因此美国专利5,212,162全文并在本说明书中作为参考。此外，用于本文的“DCS”包括不溶性药物颗拉，其本身也可作为药物载体。优选地，DCS的平均粒度应低于50微米，同时其应选自阳离子交换树脂、阴离子交换树脂、包囊微球、不溶性药物颗粒、凝胶颗拉及聚合物药物配合物。
可包含在本发明组合物中并经本发明方法给药的适当眼药包括(但不局限于)青光眼药物，例如环丙甲氧心安、毛果芸香碱和碳酸酐酶抑制剂；多巴胺激动剂；术后抗高血压药物，如对氨基可乐定；抗感染剂，如环丙杀星；抗菌剂，如头孢菌素和喹啉；非甾类及甾类抗炎剂，如噻丙吩、酮咯酸和四氢皮质醇；前列腺素；蛋白质；生长因子，如EGF；免疫抑制剂和抗过敏剂。本发明的纤维素醚聚合物是非离子的，因此其不会干扰带电的药物。本发明的组合物也可以含有几种眼药。在免疫眼药的制剂中，本发明也可以用来补充泪液，从而预防或治疗干眼病。
除了纤维素醚及药物和/或治疗剂以外，本发明的组合物可含有其它成分。例如，其可含有药用缓冲液、防腐剂、非离子表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑药、润滑剂和/或强壮剂。配制成眼局部用药的本发明组合物所用的优选防腐剂包括烷铵苯基卤化物，如洁尔灭和新洁尔灭及Polyquad。当为眼用制剂时，优选防腐剂的含量不大于0.012重量％。
所需纤维素醚的含量根据应满足的“给药后”性质不同而不同。优选地，本发明载体含有1至约10重量％，更优选不高于5重量％，最优选不高于3重量％的纤维素醚。
下述实施例进一步阐明本发明的各个方面，但是并不意味着限定本发明的范围。纤维素醚溶液和凝胶粘弹性质的测定用动态力学热分析仪(DMTA)(Polymer Laboratories)测量非离子纤维素醚溶液和凝胶的粘弹性质。DMTQ含有一个力学频谱计头、动态控制系统(分析仪)和温度控制器。用于粘弹性测量的力学频谱计头是扭转型的。用小振幅正弦振荡剪通过扭转头来研究固体和液体样品的粘弹性质。
使用双筒腔库爱特池。将顶筒连接到上(振动)夹板上，底部的同心筒连接到下面的固定夹板上。形成两个腔，一个位于内部底筒及顶筒之间；另一个位于外部底筒及顶筒之间。顶筒的高度、外直径和内直径分别为57.02mm，34.01mm和32.01mm。内部底筒的高度、外直径和内直径分别为51.96mm，28.14mm和26.02mm。外部底筒的高度、外直径和内直径分别为64.94mm，40.03mm和37.89mm。内部与外部底筒之间的空隙用样品填充至内筒高。约21g样品即可完全填满此空隙。双腔库爱体池中样品剪切模量的校正计算所需几何常数K通过下式给出K＝K内腔＋K外腔K内腔＝(4πlr12r22)/(r22－r12)其中r1底部内筒的外半径r2顶筒的内半径l溶液高度K外腔＝(4π32r42)/(r42－r32)其中r3顶筒的外半径r4底部外筒的内半径l筒中溶液高度所有的计算单位都是米，并且上述因次的log(K)值为-2.812。
在频率为1Hz、应力为X1(峰-峰位移为23微米)时进行所有的测量。于25℃测量给药前的粘弹性，然后将样品以0.5-1℃/分钟的速率加热至35℃。由DMTA可得到储能剪切模量(弹性)G′和损耗角正切值tan δ。损耗剪切模量G″和复切变模量G*可tanδ计算得。下述实施例中在测量G′和G″值时，DMTA的精度近似为±4Pa。
实施例实施例1在去离子水中制备3重量％的甲基乙基纤维素溶液(乙基的MS＝1.0，甲基的MS＝0.34)。在冰浴中将此溶液搅拌约2小时以使聚合物完全水合；当完全水合时，溶液变澄清(或半透明，如果不完全澄清)。然后将此溶液于室温放置。该溶液的渗克分子浓度约为13mOsm。为测定给药前(25℃)及给药后(35℃)其的粘弹性质，在冰浴中冷却样品，然后将21-22g的样品倒入库爱特池中。库爱特池与室温间的平衡需10分钟左右。然后用DMTA测量粘弹性。于25℃测量30分钟，随后以1℃/分钟的速率从25℃升温至35℃，接着在35℃等温60分钟。在25℃等温末，G′、G″和G*的值分别为15Pa、5Pa和16Pa。在35℃等温末，G′、G″和G*的值分别为71Pa、6Pa和72Pa。因此，通过将温度从25℃升温至35℃可使该样品的储能模量增加多于50Pa。
本实施例中的纤维素醚仅含有2个官能团，而且它们都是简单的烷基，即甲基(n＝1)及乙基(n＝2)。最大链长来自乙基取代基，因此N＝2。该纤维素醚既不含苯基，也不含烷氧基，因此其对总和没有贡献。从上述定义看，Q(1)＝1，Q(2)－1.3。
在实施例中，SF{N，Q(n)，PN，QΦ，MS(Rn)，MS(RnO)，MS(Φ)}＝SF{N＝2，Q(1)＝1.0，Q(2)＝1.3，MS(R1)＝0.34，MS(R2)＝1.00，MS(RnO)＝0，MS(Φ)＝0}＝2.94.
实施例2在去离子水中制备3.5重量％的甲基乙基纤维素溶液(乙基的MS＝1.0，甲基的MS＝0.34)。在冰浴中将此溶液搅拌约2小时以使聚合物完全水合。然后将此溶液于室温放置。该溶液的渗克分子浓度约为15mOsm。为测定给药前(25℃)及给药后(35℃)其的粘弹性质，在冰浴中冷却样品，然后将21-22g的样品倒入库爱特池中。库爱特池与室温间的平衡需10分钟左右。然后用DMTA测量粘弹性。于25℃测量30分钟，随后以1℃/分钟的速率从25℃升温至35℃，接着在35℃等温60分钟。在25℃等温末，G′、G″和G*的值分别为28Pa、6Pa和28Pa。在35℃等温末，G′、G″和G*的值分别为133Pa、7Pa和133Pa。因此，仅通过将温度从25℃升温至35℃即可使该样品的储能模量增加多于100Pa。
实施例3在去离子水中制备2.5重量％的甲基乙基纤维素(乙基的MS＝1.0，甲基的MS＝0.34)、0.2重量％的无水磷酸氢二钠、0.04重量％的一水合磷酸二氢钠和3.6重量％的甘露糖醇溶液。在冰浴中将此溶液搅拌约2小时以使聚合物完全水合。然后将此溶液于室温放置。该溶液的渗克分子浓度约为301mOsm，pH值约为7.2。为测定给药前(25℃)及给药后(35℃)其的粘弹性质，在冰浴中冷却样品，然后将21-22g的样品倒入库爱特池中。库爱特池与室温间的平衡需10分钟左右。然后用DMTA测量粘弹性。于25℃测量30分钟，随后以1℃/分钟的速率从25℃升温至35℃，接着在35℃等温60分钟。在25℃等温末，G′、G″和G*的值分别为20Pa、6Pa和21Pa。在35℃等温末，G′、G″和G*的值分别为143Pa、13Pa和144Pa。因此，仅通过将温度从25℃升温至35℃即可使该样品的储能模量增加多于120Pa。
实施例4在去离子水中制备2.5重量％的甲基乙基纤维素(乙基的MS＝1.0，甲基的MS＝0.34)、0.2重量％的无水磷酸氢二钠、0.035量％的一水合磷酸二氢钠、3.1重量％的甘露糖醇和0.01％洁尔灭溶液。在冰浴中将此溶液搅拌约2小时以使聚合物完全水合。然后将此溶液于室温放置。该溶液的渗克分子浓度约为290mOsm，pH值约为7.2。为测定给药前(25℃)及给药后(35℃)其的粘弹性质，在冰浴中冷却样品，然后将21-22g的样品倒入库爱特池中。库爱特池与室温间的平衡需10分钟左右。然后用DMTA测量粘弹性。于25℃测量30分钟，随后以1℃/分钟的速率从25℃升温至35℃，接着在35℃等温60分钟。在25℃等温末，G′、G″和G*的值分别为20Pa、7Pa和21Pa。在35℃等温末，G′、G″和G*的值分别为84Pa、8Pa和85Pa。因此，仅通过将温度从25℃升温至35℃即可使该样品的储能模量增加约64Pa。与此样品相比，实施例3中溶液的储能模量(类似于实施例4，但是不含洁尔灭)随温度的增加而增加了约120Pa。这表明洁尔灭的存在(其通常用作防腐剂，并且其具有某些表明活性)并不能随温度从25℃升至35℃而增加储能模量。
实施例5在去离子水中制备3.0重量％的乙基羟基乙基纤维素(乙基的MS＝1.7，羟基乙基的MS＝1.0)溶液。在冰浴中将此溶液搅拌约2小时以使聚合物完全水合。然后将此溶液于室温放置。该溶液的渗克分子浓度约为10mOsm。为测定给药前(25℃)及给药后(35℃)其的粘弹性质，将21-22g的样品倒入库爱特池中。然后用DMTA测量粘弹性。于25℃测量10分钟，随后以0.5℃/分钟的速率从25℃升温至35℃，接着在35℃等温30分钟。然后以0.5℃/分钟的速率从35℃升温至45℃，于45℃等温30分钟。在25℃等温末，G′、G″和G*的值分别为5Pa、5Pa和7Pa。在35℃等温末，G’，G”和Gx分别为约6Pa，5Pa，和7Pa。因此，将温度从25℃升温至35℃储能模量或复切变模量没有显著增加。3重量％的乙羟基乙基纤维素溶液在35℃不凝胶。但是，当温度从35℃升温至45℃时，可观察到储能模量的明显增加；溶液在40℃左右凝胶。在45℃等温末，G′、G″和G*的值分别为53Pa、9Pa和54Pa。因此，通过将温度从35℃升温至45℃可使该样品的储能模量增加约45Pa。
多官能团取代时，计算纤维素醚的SF变得更复杂。这种SF的实例在此阐述。在这种情况下，骨架只是平均被乙基和羟乙基取代基所取代，而没有其它取代基。因此就有一些n值等于2的式子，但是由于有两种n＝2的取代基，所以就有MS(Rn)和MS(RnO)两个式子。对于这些取代基而言，最大的烷基也仅有两个碳原子，因此同样N＝2。因为含有另外的醚键(来自羟乙基的取代)，所以需要亲水校正式P2来消除羟乙基取代基中乙基的疏水作用。所需P2的值为4.4。
由于这些数值以及该物质的取代水平，先前定义的SF的估计值为SF{N，Q(n)，PN，QΦ，MS(Rn)，MS(RnO)，MS(Φ)}＝SF{N＝2，Q(2)＝1.3，P2＝4.4，MS(R2)＝1.70，MS(R2O)＝1.0，MS(Φ)＝0}＝2.62.
实施例6在去离子水中制备3.0重量％的乙基羟乙基纤维素(乙基的MS＝1.7，甲基的MS＝1.0)、1.3重量％的无水磷酸氢二钠和0.33重量％的一水合磷酸二氢钠溶液。在冰浴中将此溶液搅拌约2小时以使聚合物完全水合。然后将此溶液于室温放置。该溶液的渗克分子浓度约为292mOsm，pH值约为7.3。为测定给药前(25℃)及给药后(35℃)其的粘弹性质，将21-22g的样品倒入库爱特池中。然后用DMTA测量粘弹性。于25℃测量10分钟，随后以0.5℃/分钟的速率从25℃升温至35℃，接着在35℃等温60分钟。在25℃等温末，G′、G″和G*的值分别为5Pa、8Pa和10Pa。因此，与实施例5(不含任何盐)相比，本实施例的溶液发生凝胶，并且随温度从25℃升温至35℃储能模量增加了约20Pa。因此，通过加入不使渗克分子浓度增加到350mOsm以上的盐可以将凝胶化温度降低至35℃左右。
实施例7在去离子水中制备2.5重量％的甲基纤维素溶液(甲基的MS＝1.6)。在冰浴中或在室温下搅拌此溶液以使聚合物水合。该溶液的渗克分子浓度约为8mOsm。为测定给药前(25℃)及给药后(35℃)其的粘弹性质，将21-22g左右的样品倒入库爱特池中。然后用DMTA测量粘弹性。于25℃测量10分钟，随后以0.5℃/分钟的速率从25℃升温至35℃，接着在35℃等温30分钟。在25℃等温末，G′、G″和G*的值分别为4Pa、4Pa和6Pa。在35℃等温末，G′、G″和G*的值分别为4Pa、4Pa和6Pa。因此，将温度从25℃升温至35℃，此溶液没有发生凝胶，而且没有增加储能模量。
本实施例中，SF易于计算，因为即没有苯基，也没有烷氧基，只有一个烷基-甲醚。唯一的一个非零取代变量是MS(1)＝1.6。这样，本实施例的SF{N，Q(n)，PN，QΦ，MS(Rn)，MS(RnO)，MS(Φ)}＝SF{N＝1，Q(1)＝1.0，MS(R1)＝1.6，MS(RnO)＝0，MS(Φ)＝0}＝1.6实施例8在去离子水中制备2.5重量％的甲基纤维素(甲基的MS＝1.6)、1.3重量％的无水磷酸氢二钠和0.33重量％的一水合磷酸二氢钠溶液。在冰浴中或在室温下搅拌此溶液以使聚合物水合。该溶液的渗克分子浓度约为291mOsm，pH值为7.3。为测定给药前(25℃)及给药后(35℃)其的粘弹性质，将21-22g左右的样品倒入库爱特池中。然后用DMTA测量粘弹性。于25℃测量10分钟，随后以0.5℃/分钟的速率从25℃升温至35℃，接着在35℃等温30分钟。在25℃等温末，G′、G″和G*的值分别为4Pa、4Pa和6Pa。在35℃等温末，G′、G″和G*的值分别为7Pa、4Pa和8Pa。因此，将温度从25℃升温至35℃，此溶液没有发生凝胶，而且储能模量没有明显增加，尽管其含有足量的可将溶液的渗克分子浓度提高至293mOsm的磷酸盐。
实施例9在热去离子水中制备3重量％的甲基纤维素溶液(甲基的MS＝1.6－1.9，Aldrich Chemicals，2％的水溶液粘度为1500厘泊)。在冰浴中或在室温下搅拌此溶液以使聚合物水合。该溶液的渗克分子浓度约为26mOsm。为测定给药前(25℃)及给药后(35℃)其的粘弹性质，将21-22g左右的样品倒入库爱特池中。然后用DMTA测量粘弹性。于25℃测量10分钟，随后以0.5℃/分钟的速率从25℃升温至35℃，接着在35℃等温30分钟。然后以0.5℃/分钟的速率从35℃升温至45℃，于45℃等温30分钟。在25℃等温末，G′、G″和G*的值分别为10Pa、28Pa和30Pa。在35℃等温末，G′、G″和G*的值分别为10Pa、20Pa和22Pa。在45℃等温末，G′、G″和G*的值分别为10Pa、12Pa和15Pa。因此，即使将温度从25℃升温至45℃，此溶液仍没有发生凝胶，而且储能模量没有任何增加。
本实施例中，SF易于计算，因为即没有苯基，也没有烷氧基，只有一个烷基-甲醚。唯一的一个非零取代变量是MS(1)＝1.6－1.9。这样，本实施例的SF{N，Q(n)，PN，QΦ，MS(Rn)，MS(RnO)，MS(Φ)}＝SF{N＝1，Q(1)＝1.0，MS(R1)＝1.6-1.9，MS(RnO)＝0，MS(Φ)＝0}＝1.6-1.9.
实施例10在热去离子水中制备6重量％的甲基纤维素溶液(甲基的MS＝1.6－1.9，Aldrich Chemicals，2％的水溶液粘度为15厘泊)。在冰浴中或在室温下搅拌此溶液以使聚合物水合。该溶液的渗克分子浓度约为55mOsm。为测定给药前(25℃)及给药后(35℃)其的粘弹性质，将21-22g左右的样品倒入库爱特池中。然后用DMTA测量粘弹性。于25℃测量10分钟，随后以0.5℃/分钟的速率从25℃升温至35℃，接着在35℃等温30分钟。然后以0.5℃/分钟的速率从35℃升温至45℃，于45℃等温30分钟。在25℃等温末，G′、G″和G*的值分别为6Pa、10Pa和12Pa。在35℃等温末，G′、G″和G*的值分别为6Pa、10Pa和12Pa。在45℃等温末，G′、G″和G*的值分别为10Pa、10Pa和13Pa。因此，即使将温度从25℃升温至45℃，此溶液仍没有发生凝胶，而且储能模量没有任何增加。
权利要求
1.一种无毒药物转运载体，当与眼睛、皮肤、粘膜或体腔接触时，其会随温度的增加而可逆性增加损耗模量或储能模量或者两者皆增加(至少10Pa或100％)，其中该载体不需要带电的表面活性剂或pH敏感性聚合物来增加损耗模量或储能模量或者两者都有所增加，而且其中的载体含有一种分子量不低于30kD的非离子纤维素醚及一种或多种选自选自烷基、羟烷基和苯基的取代基，从而2.2≤Σn=1N{n·Q(n)·[MS(Rn)+MS(RnO)]-PN·MS(RnO)}]]>+Q_·MS(_)≤3.8其中 n ＝取代碳链的长度；N ＝n的最大值，≤22；Rn＝链长n的烷基；RnO ＝链长n的烷氧基；MS(Rn)＝Rn的MSMS(RnO) ＝RnO的MS；MS(Φ) ＝苯基的MSQ(n)＝0.837＋0.155*n＋0.0075*n2±0.15；PN＝4.4，如果N≤3；4.4-1.82，如果3＜N＜10；and 1.82，如果N≥10；andQΦ＝20 to 3.5.
2.权利要求1的载体，其中载体是渗克分子粘度≤350mOsm的眼用载体。
3.权利要求2的载体，其中N≤4。
4.权利要求2的载体，其中2.5≤Σn=1N{n·Q(n)·[MS(Rn)+MS(RnO)]-PN·MS(RnC)}]]>+C_·MS(_)≤3.3
5.权利要求4的载体，其中2.7≤Σn=1N{n·Q(n)·[MS(Rn)+MS(RnO)]-PN·MS(RnO)}]]>+Q_·MS(_)≤3.3
6.权利要求2的载体，其中载体的损耗模量或储能模量或者两者都增加至少15Pa。
7.权利要求2的载体，其中载体以液滴形式给药。
8.权利要求2的载体，其中载体在滴注前为凝胶。
9.权利要求2的载体，其中载体在滴注眼时形成凝胶。
10.权利要求9的载体，其中凝胶的G*值为5-1,000Pa。
11.权利要求10的载体，其中凝胶的G*值为10-200Pa。
12.权利要求9的载体，其中至少50％初始量的凝胶(20-50mg)两小时后在静止人造泪液中仍不溶解。
13.权利要求2的载体，其中载体以挤出式凝胶给药。
14.权利要求13的载体，其中载体的给药后G*值为50-100,000Pa。
15.权利要求14的载体，其中载体的给药后G*值为100-20,000Pa。
16.权利要求2的载体，其中载体的给药前pH为5.0至8.5。
17.权利要求2的载体，其另外含有一种选自烷铵苯基卤化物和Polyquad_的防腐剂。
18.权利要求17的载体，其中防腐剂的含量不大于0.012重量％。
19.权利要求2的载体，其中纤维素醚的含量不多于10重量％。
20.权利要求19的载体，其中纤维素醚的含量不多于5重量％。
21.权利要求20的载体，其中纤维素醚的含量不多于3重量％。
22.权利要求2的载体，其另外含有平均拉度小于50微米的药物载体底物，并且其选自阳离子交换树脂、阴离子交换树脂、包囊微球、不溶性药物颗粒、凝胶颗粒和聚合物药物配合物。
23.权利要求2的载体，其另外含有一种或多种选自抗青光眼药物、多巴胺激动剂、术后抗高血压药、抗感染剂、非甾类及甾类抗炎剂、前列腺素、蛋白质、生长因子、免疫抑制剂和抗过敏剂。
24.权利要求2的载体，其中纤维素醚的凝胶温度≤40℃，并且其中的载体另外含有足量的可将凝胶温度降低至≤35℃的佐剂，条件是该佐剂不是一种带电的表面活性剂。
25.权利要求24的载体，其中的佐剂是一种含有选自Cl-，PO4-，HCO3-，CO3-，HPO4-和B4O72-等阴离子的盐。
26.权利要求25的载体，其中纤维素醚是乙基羟乙基纤维素，盐的含量低于2重量％，并且其中的盐含有至多1.5重量％的磷酸氢盐至多和0.5重量％的磷酸二氢盐。
27.权利要求2的载体，其中纤维素醚被一个或多个选自烷基和羟烷基的基团所取代。
28.权利要求27的载体，其中N≤4。
29.权利要求28的载体，其中2.5≤Σn=1N{n·Q(n)·[MS(Rn)+MS(RnO)]-PN·MS(RnO)}]]>+Q_·MS(_)≤3.330.权利要求29的载体，其中2.7≤Σn=1N{n·Q(n)·[MS(Rn)+MS(RnO)]-PN·MS(RnO)}]]>+Q_·MS(_)≤3.3
31.权利要求27的载体，其中纤维素醚是甲基烷基纤维素。
32.权利要求31的载体，其中甲基烷基纤维素是甲基乙基纤维素。
33.权利要求32的载体，其中总MS大于1.6，其中甲基的MS为2.4至1.3，乙基的MS为0.1至0.5。
34.权利要求27的载体，其中纤维素醚是乙基羟乙基纤维素，其中乙基的MS大于1，羟乙基的MS大于0.1。
35.一种无毒眼用药物转运载体，当滴注眼睛时随温度的增加其可以可逆性增加损耗模量或储能模量或者两者都增加(至少10Pa或100％)，其中载体的渗克分子浓度≤350mOsm，并且其不需要带电的表面活性剂或pH敏感性聚合物来增加损耗模量或储能模量或者两者都有所增加，而且其中的载体含分子量不低于30kD的甲基乙基纤维素，甲基的MS为1.0至0.1，乙基的MS为0.5至1.4。
36.权利要求35的载体，其中甲基的MS为0.8至0.3，乙基的MS为0.7至1.2。
37.权利要求36的载体，其中甲基的MS为0.34，乙基的MS为1.0。
38.一种无毒眼用药物转运载体，当滴注眼睛时随温度的增加其可以可逆性增加损耗模量或储能模量或者两者都增加(至少10Pa或100％)，其中载体的渗克分子浓度≤350mOsm，并且其不需要带电的表面活性剂或pH敏感性聚合物来增加损耗模量或储能模量或者两者都有所增加，而且其中的载体含分子量不低于30kD的乙基羟乙基纤维素，乙基的MS为1.0至2.0，羟乙基的MS为0.1至1.4。
39.权利要求38的载体，其中乙基的MS为1.4至2.0，羟乙基的MS为0.6至1.4。
40.权利要求38的载体，其中乙基羟乙基纤维素的凝胶化温度≤40℃，并且其中的载体另外含有足量的可将凝胶温度降低至≤35℃的佐剂，条件是该佐剂不是一种带电的表面活性剂。
全文摘要
本申请公开了药物转运载体，当与眼睛、皮肤、粘膜或体腔接触时，其可以可逆性增加损耗模量或储能模量或者两者都增加。该载体含有一种或多种非离子取代的纤维素醚，而且其不需要带电的表面活性剂或pH敏感性聚合物在给药时增加损耗模量或储能模量或者两者都增加。一种方案是当滴注眼睛时载体发生凝胶。
文档编号A61K9/00GK1134662SQ95190826
公开日1996年10月30日 申请日期1995年8月23日 优先权日1994年8月30日
发明者B·P·卡巴尔, J·C·兰 申请人:阿尔康实验室公司