专利名称：茄尼磷酰胺衍生物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及茄尼磷酰胺衍生物及其制备方法与作为抗癌药的应用。
背景技术：
氮芥是一种无结构专一性的抗肿瘤基团，无论是游离的还是与各种载体相连，都具有抗肿瘤作用。由于目前使用的多种氮芥类抗肿瘤药物仍存在毒性大、选择性差等缺点，高效低毒的新型氮芥类抗肿瘤药物一直是国际上的一个研究热点；而寻找氮芥的各类新型载体，以改善其在体内的吸收、分布等药代动力学性质是发现新型氮芥药物一个重要的途径(Parker L L, Lacy S M, Farrugla L J, et al. J Med Chem, 2004,47 5 683 ；Jain Μ,Kwon C-H. J Med Chem, 2003,46 5 428)。近几年，国际上每年都有大量文献报道新型氮芥衍生物的合成及生理活性研究，多数是以留体、糖、氨基酸、核酸碱基、杂环、多胺等具有生理活性的物质为载体，以改善该类药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质。近期研究发现，茄呢基胺类衍生物具有抗癌、保肝等多种生理活性。茄尼基哌嗪具有良好的抗肿瘤药物增效作用，可以克服某些癌细胞的多药抗性。本发明人以茄呢基长链为载体，氮芥为药效基团，合成了茄尼磷酰胺衍生物，该类化合物具有较高的抗癌活性和较低的毒性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种茄尼磷酰胺衍生物，其具有良好的抗癌活性，并且毒性较低。本发明的另一目的在于提供上述茄尼磷酰胺衍生物的制备方法。本发明的再一目的在于提供上述茄尼磷酰胺衍生物的用途。以下对本发明进行详细描述。
本发明提供以下通式(I)的茄尼磷酰胺衍生物或其药学可接受的盐。结构见图1，式中，R为4-轻基节基、4-甲氧基节基、4-乙酸氧基节基、3，4- _■轻基节基、3，4, 5- 二轻基节基、3，4- _■甲氧基节基、3，4, 5- 二甲氧基节基、3，4- _■轻基苯基稀丙基、3_甲氧基-4-轻基苯基烯丙基、3，4- 二甲氧基苯基烯丙基、3，4- 二乙酰氧基苯基烯丙基和3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基烯丙基；Υ为ΝΗ、哌嗪基团。本发明通式(I)化合物包括其立体异构体和互变异构体。本发明还提供了上述通式(I)化合物的制备方法，合成路线见图2和图3，
本发明的茄尼磷酰胺衍生物有显著的抗癌作用和较低毒性。通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明
图I是茄尼胺氮芥磷酸酯衍生物通式(I)的图；图2是茄尼磷酰胺衍生物合成路线I的 图3是茄尼磷酰胺衍生物合成路线2的 图4是化合物(I)的结构 图5是化合物(2)的结构 图6是化合物(3)的结构 图7是化合物(4)的结构 图8是化合物(5)的结构 图9是化合物(6)的结构图；
图10是茄尼磷酰胺衍生物对小鼠肝癌22 (H22)的抑制作用图。
具体实施方式
实施例I
[(3，4-二甲氧基)苄基]-N -茄尼基-N’，N’ -双(2-氯乙基)二胺基磷酸酯(I)的制备(I)的结构见图4，氮气保护下，在反应器中加入二氯甲烷20mL、3，4-二甲氧基苄醇I. 68g(IOmmol)，冷却至(TC，加入 PCl3L 49g(llmmol)和 Et3Nl. Olg(IOmmol)，揽祥反应 20分钟，然后加入茄尼胺6. 3g (IOmmol)，保温反应60分钟，再加入氮芥盐酸盐I. 77g (IOmmol)和Et3N I. 51 g(15mmol)，继续保温反应60分钟，自然升至室温，反应30分钟。然后再冷却至-20 °C,加入5. 2mol/L的过氧叔丁醇的癸烧溶液I. 9mL (IOmmol),反应I. 5小时，过滤，滤饼用适量水洗涤，干燥，硅胶层析柱纯化，得[(3，4-二甲氧基)苄基]-N -茄尼基-N’，N’ -双(2-氯乙基)二胺基磷酸酯(I) ; 1H-NMR (400MHz，DMS0-d6) : δ (ppm)
I.28-1. 73 (m, 30H, CH3), 1.96-2.08 (m, 32H, CH2), 2.85-3. 36 (m, 7H, NCH2, ΝΗ)，3. 53-3. 57 (m, 4H, CH2Cl), 3. 77 (s, 6Η, OCH3), 5. 09-5. 18 (m, 9Η, C=CH), 5. 25 (S，2Η, CH2), 6.61-6.66 (m, 3Η, Ar-H). Anal Calcd for C58H93Cl2N2O4P : C，70. 78; H,9. 52; N, 2.85. Found: 70. 70; H, 9. 53; N, 2.85。实施例2
[(3，4，5-三甲氧基)苄基]-N -茄尼基-N’，N’-双(2-氯乙基)二胺基磷酸酯(2)的制备
(2)的结构见图5，将实施例I中的3，4-二甲氧基苄醇用3，4，5-三甲氧基苄醇替代，其它不变，制备[(3，4，5-三甲氧基)苄基]-N -茄尼基-N’，N’-双(2-氯乙基)二胺基磷酸酯⑵；1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) : δ (ppm) 1. 26-1. 75 (m, 30Η, CH3), I. 96-2. 08(m, 32Η, CH2), 2.85—3.38 (m, 7Η, NCH2, ΝΗ)，3.51—3.59 (m, 4Η, CH2Cl), 3. 75 (S，9Η, OCH3), 5. 10-5. 20 (m, 9Η, C=CH), 5. 28 (s,2H, CH2), 6. 11-6. 56 (m, 2Η, Ar-H).Anal Calcd for C59H95Cl2N2O5P : C，69.87; H, 9.44 N, 2. 76. Found: 69. 75; H, 9.43;N, 2. 76。实施例3
[[(3-甲氧基-4-羟基)苯基]丙烯基]-N -茄尼基-N’，N’ -双(2-氯乙基)二胺基磷酸酯(3)的制备
(3)的结构见图6，将实施例I中的3，4-二甲氧基苄醇用用3，4-二甲氧基苯基炳烯醇替代，其它不变，制备[(3-甲氧基-4-羟基)苯基]丙烯基]-N -茄尼基-N’，N’_双(2-氯乙基)二胺基磷酸酯(3) !1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) : δ (ppm) 1. 25-1. 76 (m,30H, CH3), 1.96-2.08 (m, 32H, CH2), 2.85-3. 38 (m, 7H, NCH2, ΝΗ)，3. 52-3. 58 (m,4Η, CH2Cl), 3. 68 (s, 3Η, OCH3), 3. 74 (s, 3Η, OCH3), 5. 03-5. 20 (m, 9Η, C=CH), 5. 27(s,2H, CH2), 6. 58-6. 69 (m, 3Η, Ar-H). Anal Calcd for C58H93Cl2N2O4P : C，70. 80; H,9.46 N, 2.85. Found: 70. 73; H, 9.44; N, 2.86。实施例4
[[(3，4-二乙酸氧基)苯基]丙烯基]-N -爺尼基-N’，N’ -双(2-氯乙基)二胺基憐Ife酷(4)的制备
(4)的结构见图7，将实施例I中的3，4-二甲氧基苄醇用3，4-二乙酰氧基苯基丙烯醇替代，其它不变，制备[[(3，4-二乙酰氧基)苯基]丙烯基]-N -茄尼基-N’，N’ -双(2-氯乙基)二胺基磷酸酯(4) ; 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) : δ (ppm) 1. 25-1. 76 (m,30H, CH3), 1.95-2. 10 (m, 38H, CH2, CH3)，2.85-3. 38 (m, 7H, NCH2, NH), 3. 53-3. 58(m, 4H, CH2Cl), 3. 74 (s, 3H, OCH3), 5.03-5. 20 (m, 9H, C=CH), 5. 26 (s,2H, CH2), 6.85-6.99 (m, 3H, Ar-H). Anal Calcd for C60H93Cl2N2O6P : C, 69. 27; H, 9.01; N,2.69. Found: 69.22; H，9.02; N，2.69。实施例5
[(3，4-二甲氧基)苄基]-茄尼哌嗪基-N，N-双(2-氯乙基)二胺基磷酸酯(5)的制
备
(5)的结构见图8，将实施例I中的茄尼胺用茄尼基哌嗪替代，其它不变，制备[(3，4-二甲氧基)苄基]-茄尼哌嗪基-N，N-双(2-氯乙基)二胺基磷酸酯(5) ^H-NMR (400MHz，DMS0-d6) : δ (ppm) 1. 26-1. 76 (m, 30H, CH3), I. 95-2. 10 (m, 38H, CH2, CH3)，2.45-2.86 (m, 12H, NCH2), 3.05-3. 55 (m, 6H, CH2Cl, NCH2), 3. 75 (s, 6Η, OCH3),5. 03-5. 20 (m, 9Η, C=CH), 5. 30 (s,2H, CH2), 6. 55-6. 69 (m, 3Η, Ar-H). Anal Calcdfor C62H100Cl2N3O4P : C，70.69; H, 9. 57; N, 3.99. Found: 70.61; H, 9. 56; N, 3.98。实施例6
[[(3，4-二甲氧基)苯基]丙烯基]-茄尼哌嗪基-N，N-双(2-氯乙基)二胺基磷酸酯
(6)的制备
(6)的结构见图9，将实施例5的3，4-二甲氧基苄醇用(3，4-二甲氧基)苯基丙烯醇替代，其它不变，制备[[(3，4-二甲氧基)苯基]丙烯基]-茄尼哌嗪基-N，N-双(2-氯乙基)二胺基磷酸酯(6) ; 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) : δ (ppm) 1. 25-1. 78 (m, 30H, CH3),I. 95-2. 12 (m, 38H, CH2, CH3)，2. 45-2. 86 (m, 12H, NCH2), 3. 05-3. 55 (m, 6H, CH2Cl,NCH2)，3. 75 (s, 6H, OCH3)，4. 73 (m, 2H, CH2)，5. 03-5. 20 (m, 9H, C=CH)，5. 83-6. 79 (m, 5H, Ar-H, CH=CH). Anal Calcd for C64H102Cl2N3O4P : C, 71. 21; H, 9. 52; N, 3.89.Found: 71.29; H，9.53; N，3.98。实施例7
本发明典型的化合物的抗肿瘤活性实验及结果
一、材料与方法
1.动物ICR种小鼠，雌雄各半，体重18-22g，由河北省实验动物中心提供。
2.肿瘤细胞株肝癌22 (H22),由河北省实验动物中心提供；
3.药品环磷酰胺，由上海华联制药有限公司提供；
4.接种方法无菌抽取接种H22瘤种8天的小鼠的腹水，以生理盐水稀释10倍，O.02%伊红(台盼蓝)染色，滴加到细胞计数板上计数后，调细胞浓度至2. 5*107个/mL,于小鼠后肢腋窝下接种，每只O. 2mL；
5.给药方法按体重随机分组，将小鼠分成肿瘤阴性对照组，环磷酰胺阳性对照组20mg/Kg. d，茄尼胺氮芥磷酸酯衍生物20mg/Kg. d，每组各10只，除环磷酰胺组外，其余每组在接种前一个星期开始经口灌胃给药，阴性对照组给予一定剂量的生理盐水。接种后次日各组均给药，连续9天，第10天处死小鼠后摘瘤称重，计算抑制率；
二、结果
茄尼磷酰胺衍生物对小鼠肝癌22 (H22)有明显抑制作用，观察给药前后小鼠的体重变化，毒性明显低于环磷酰胺，结果见图10。
权利要求
1.ー类茄尼磷酰胺衍生物或其药学可接受的盐(I)，包括其立体异构体或互变异构体，其特征是它具有如下通式
2.根据权利I所述的式(I)的茄尼磷酰胺衍生物或其药学可接受的盐，其特征在于所述式(I)化合物的具体实例包括 [(3，4-ニ甲氧基)苄基]-N -茄尼基-N’，N’ -双(2-氯こ基)ニ胺基磷酸酯(I); [(3，4，5-三甲氧基)苄基]-N -茄尼基-N’，N’-双(2-氯こ基)ニ胺基磷酸酯(2); [[(3-甲氧基-4-羟基)苯基]丙烯基]-N -茄尼基-N’，N’-双(2-氯こ基)ニ胺基磷酸酯⑶； [[(3，4-ニこ酸氧基)苯基]丙烯基]-N -爺尼基-N’，N’ -双(2-氯こ基)ニ胺基磷酸酯⑷； [(3，4-ニ甲氧基)苄基]-茄尼哌嗪基-N，N-双(2-氯こ基)ニ胺基磷酸酯(5)； [[(3，4-ニ甲氧基)苯基]丙烯基]-茄尼哌嗪基-N’，N’ -双(2-氯こ基)ニ胺基磷酸酯(6)。
3.式(I)的化合物的制备方法，该方法包括以下步骤
4.根据权利I所述的式(I)的茄尼磷酰胺衍生物在制备抗癌药物中的应用。
全文摘要
一类茄尼磷酰胺衍生物或其药学可接受的盐(I)，包括其立体异构体或互变异构体。式中，R为4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-乙酰氧基苄基、3,4-二羟基苄基、3,4,5-三羟基苄基、3,4-二甲氧基苄基、3,4,5-三甲氧基苄基、3,4-二羟基苯基烯丙基、3-甲氧基-4-羟基苯基烯丙基、3,4-二甲氧基苯基烯丙基、3,4-二乙酰氧基苯基烯丙基和3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基烯丙基；Y为NH、哌嗪基团。本发明还涉及该类化合物的制备方法及在肿瘤治疗中的用途。
文档编号A61P35/00GK102659837SQ20121009861
公开日2012年9月12日 申请日期2012年4月6日 优先权日2012年4月6日
发明者何敬宇, 刘斯婕, 史兰香, 张宝华 申请人:石家庄学院