对组蛋白脱乙酰酶具有抑制活性的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物及其制...的制作方法

专利名称：：对组蛋白脱乙酰酶具有抑制活性的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物及其制...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种新型的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物，其制备方法和包含它的抗癌组合物。
背景技术：
：组蛋白与作为基础蛋白质的真核细胞核内的DNA締合且在赖氨酸残基中的氨基处进行可逆的乙酰化。可逆的乙酰化牵涉形成较高序列结构的染色质，细胞分裂周期和最终的基因表达，且可通过在组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的相反活性之间建立的动态平衡来调节这意味着通过乙酰化/脱乙酰化，酶中和或恢复赖氨酸残基(例如，在H4内的4个赖氨酸残基)的正电荷，以调节基因的转录水平。HDAC在细胞癌化或分化中扮演重要的作用，且在诸如缺氧、降低的葡萄糖和细胞癌化之类的条件下其表达得到加强，结果抑制细胞增殖抑制剂的表达。也就是说，通过HDAC导致的组蛋白脱乙酰化将引起细胞增殖，而组蛋白的超乙酰化有助于抑制细胞增殖和细胞分化。因此，当HDAC被抑制时，可控制细胞增殖和血管生成。据报道，异常组蛋白的脱乙酰化将引起急性前髓细胞白血病(APL)(LinR.J.et.al.Oncogene20:7204,2001;ZelentA.et.al.Oncogene20:7186，2001)。具体地，异常的HADC活性调节将导致癌基因蛋白质的转录抑制并形成异常的染色质结构，之后引起正常细胞变为癌。因此，HDAC是抗癌药物以及基因表达抑制剂研究的目标之一，并且尝试开发HDAC抑制剂作为抗癌药物。最近通过染色质模型研究抗癌药物表明HDAC抑制剂，例如环庚酰基N-酰苯胺异羟肟酸(SAHA)或组蛋白脱乙酰酶抑制剂(apicidin)将抑制癌细胞增殖并诱导细胞分化(MunsterP,N.etal.，Cancerresearch61:8492,2001;HanJ.W.et.al.Cancerresearch60:6068，2000)。据报道，另一HDAC抑制剂，正丁酸酯可用于治疗大肠癌。但它必须以亳摩尔(mM)数量级的高浓度使用，结果它干扰细胞、细胞骨架、细胞膜等内的其他酶的功能。据报道，提高弗里德(Friend)小鼠红白血病细胞的分化并抑制增殖的曲古抑菌素A(TSA)将抑制HDAC(YoshidaM.etal.，Cancerresearch47:3688，1987;YoshidaM.&BeppuT.ExpCellRes.177:122，1988;YoshidaM.etal.JofBiol.Chem.265:17174,19卯)。因此，需要开发改进的HDAC抑制剂。发明人预料不到地发现，新型的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物是对细胞增殖有效的抑制剂，可有利地用于治疗癌症。本发明的目的是提供一种新型化合物，它有效地抑制组蛋白脱乙酰酶的活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖，并提供其制备方法。本发明另一目的是提供一种药物组合物，它包括本发明的化合物作为预防或治疗癌症的活性成分。本发明再一目的是提供一种药物组合物，它包括本发明的化合物作为抑制组蛋白脱乙酰酶活性的活性成分。根据本发明的一个方面，提供式(l)的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐其中，Rl是氢或d-3烷基；R2是任选地具有选自由下述组成的组中的一个或更多个取代基的d_6烷
发明内容基二d.3烷基氨基、氧基吡咯烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、d.3烷基哌嗪基、氰基、羟基、咪唑基、甲氧基、四氢吹喃，C3.8环烯基、和谨吩基；被羟苯基、氟苯基、二Cw烷基氨基苯基、甲氧基苯基和三氟甲氧基苯基取代的C^烷基；被Cw烷基、C3.8环烷基、C3-8环烷基Cw烷基、节基或C3.8环烷基羰基取代的吡咯烷；被C3.8环烷基或d.6烷基取代的哌啶；呋喃；被(二d.3烷基氨基)Ci.3烷基氨基、甲氧基、二d.3烷基氨基、吗啉基Cw烷基氨基、或烷基哌嗪基取代的吡啶；或C3.8环烷基；或R4和R2可任选地与它们键合到其上的氮原子一起形成吗啉基、哌p定基或哌嗪环。根据本发明的另一方面，提供式(l)的化合物的制备方法。根据本发明再一方面，提供一种抗癌组合物和组蛋白脱乙酰酶活性抑制剂，它包括式(l)的化合物或者其药学上可接受的盐作为活性成分。具体实施方式作为式(l)的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物的优选化合物的代表性实例包括(E)-N8-羟基-Nl,Nl-二甲基-2-《萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-NS-羟基-Nl-甲基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯(E)-Nl-(2-(二乙基氨基)乙基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-Nl-(2-(二乙基氨基)乙基)-N8-羟基-Nl-甲基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-NS-羟基-^((萘小基氧基)甲基)-Nl-P-(吡咯烷-l-基)乙基)辛烯二酰胺，(E)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-(2-(哌啶-l-基)乙基)辛烯二酰胺，(E)-N8-羟基-Nl-(2-吗啉基乙基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-N-羟基-S-(^甲基哌嗪-l-基)；((萘-l-基氧基)甲基)-S-氧基辛烯酰胺，(E)-NS-羟基-Nl-OH-甲基哌嗪-l-基)乙基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-Nl-(氰基甲基)-NS-羟基-Nl-甲基-t((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-NS-羟基-Nl-p-羟基乙基)-Nl-甲基J-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-N8-羟基-N1-甲基-Nl-(l-甲基吡咯烷-3-基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-Nl-(3-(二甲基氨基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-N-羟基-8-吗啉基-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧基辛烯酰胺，(E)-N8-羟基-Nl-(6-(4-甲基哌嗪-l-基)P比啶-3-基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-Nl-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)-兩-羟基-2_((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-Nl-(H二甲基氨基)P比啶各基)-NS-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-Nl-(&P-(二甲基氨基)乙基氨基)P比啶-S-基)-NS-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-NS-羟基-Nl-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-Nl-(HlH-咪唑-l-基)丙基)-NS-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-NS-羟基-Nl-(^羟基苯基乙基(乙氧苯基》J-((萘-l-基氧基)甲基)-^辛烯二酰胺，(E)-Nl-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-Nl-P-(二异丙基氨基)乙基)-NS-羟基-l((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-NS-羟基-Nl-(l-甲氧基丙-l基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-N8-羟基-Nl-(4-甲氧基节基)-2-((萘-1-基氧基)曱基)-2-辛烯二酰胺，(E)-Nl-(l氟苯基乙基(乙氧苯基》-NS-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)-t辛烯二酰胺，(E)-NS-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-(四氢呋喃_2-基)甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-N1-(2-环己烯基乙基)-则-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-NS-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-(3-P-氧基吡咯烷-l-基)丙基"-辛烯二酰胺，(E)-Nl-(呋喃J-基)-NS-羟基-S-((萘-l-基氧基)甲基)-l辛烯二酰胺，(E)-Nl-("二甲基氨基)节基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-NS-羟基-Nl-P-甲氧基乙基)冬((萘-l-基氧基)甲基)J-辛烯二酰胺，(￡)^1-环己基^8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-(噻吩-2-基甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-NS-羟基-Nl-(4-甲氧基苯基乙基(乙氧苯基))-2_((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-N8-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-(t(三氟甲氧基)节基)-l辛烯二酰胺，(E)-Nl-(l-(环己基甲基)吡咯烷；基)-NS-羟基冬((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-Nl-(l-环戊基哌啶-4-基)-N8-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)-l辛烯二酰胺，(E)-Nl-(l-苄基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-l((萘-l-基氧基)甲基"-辛烯二酰胺，(E)-NS-羟基-Nl-(l-异丙基吡咯烷J基)J-((萘-l-基氧基)甲基)-l辛烯二酰胺，(E)-Nl-(l-(环己羰基)吡咯烷-!3-基)-NS-羟基-l((萘-l-基氧基)甲基H-辛烯二酰胺，向-3-(8-(羟氨基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-2-辛烯酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，(E)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-(吡咯烷-^基)l辛烯二酰胺，(E)-Nl-(l-环己基吡咯烷-3-基)-NS-羟基-2-((萘-t基氧基)甲基)-^辛烯二酰胺，(E)-Nl-(l-环丙基吡咯烷-3-基)-，-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-Nl-(l-环丙基哌啶^-基)-N8-羟基-:((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-Nl-(l-乙基哌啶-4-基)-NS-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，和(E)隱Nl-(l-乙基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺。本发明式(I)的化合物可以为与无机酸或有机酸形成的药学上可接受的加成盐形式使用。酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、羟基乙酸、乳酸、pyrubic、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。和可通过包括下述步骤的方法制备本发明式(l)的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物1)用硫酸，然后用吡啶鎗氯代铬酸盐(PCC)处理式(2)的化合物，获得式(3)的化合物；2)在1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)存在下，允许式(3)的化合物与丙烯酸垸酯反应，获得式(4)的化合物；3)使式(4)的化合物与三溴磷(PBr3)反应，获得式(5)的化合物；4)使式(5)的化合物与l-萘酚反应，获得式(6)的化合物；5)在无机酸或有机酸存在下，水解式(6)的化合物，获得式(7)的化合物；6)用胺(R^2NH或R2NH。酰化式(7)的化合物，获得式(8)的化合物；7)在无机碱存在下，水解式(8)的化合物，获得式(9)的化合物；8)用四氢吡喃基氧基胺(NH20THP)酰化式(9)的化合物，获得式(10)的化合物；和9)通过三氟乙酸(TFA)处理，从式(10)的化合物除去四氢吡喃基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>Ri和R2具有与以上的式(l)中定义的相同含义，以及Y是C"烷基。通过反应流程1表示以上所述的方法反应流程1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R,和R2具有与以上的式(l)中定义的相同含义，以及Y是d—4烷基。在反应流程1的步骤1)中，s-己内酯(式2)溶解在甲醇内并用浓硫酸处理，形成式3的1,6-羟基-己酸甲酯，然后将其加入到吡P定鐵氯代铬酸盐溶液中，并反应2小时，获得6-氧-己酸甲酯(式3)。适合于在这一步骤中使用的溶剂例如是二氯甲烷、四氢呋喃或二氯乙烷。在步骤2)中，通过在1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)存在下，在025t:下在6-氧己酸甲酯(式3)和丙烯酸d-4烷酯(CMalkylacrylate)之间进行5-7天的Baylis-Hillman反应，从而获得羟基化合物(式4),上述丙烯酸乙酯、丙烯酸异丁酯或丙烯酸叔丁酯可用作丙烯酸烷酯。使用溴化剂，在有机溶剂内进行反应步骤3)。有机溶剂的代表性实例包括乙醚、二氯甲烷和四氢吹喃，和溴化剂的代表性实例包括PBr3、CBr4和N-溴琥珀酸(NBS)。在步骤4)中，使用丙酮或乙腈作为溶剂，在碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸钠存在下，使溴化合物(式5)与l-萘酚反应，获得醇化合物(式6)。在无机酸或有机酸存在下，在诸如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N、-二甲基甲酰胺之类溶剂中进行酯的水解步骤5)。无机酸的代表性实例包括盐酸、硫酸和磷酸，和有机酸的代表性实例包括三氟乙酸(TFA)。使用N-甲磺酰氧基-6-三氟甲基苯并三唑(FMS)、N-羟基-6-三氟苯并三唑(FOBT)或l-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDOHCl)作为酰化剂，在非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或二氯甲烷中进行酰化步骤6)。优选使用醇或四氢呋喃的含水溶剂，和氢氧化锂(LiOH.H20)或氢氧化钠作为无机碱，进行步骤7)中的反应。在有机溶剂中，在N-羟基-6-三氟苯并三唑(FOBT)和l-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDOHCl)存在下进行步骤8)的酰化。有机溶剂的代表性实例包括N，N'-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和二氯甲烷。在诸如甲醇、乙醇、四氢吹喃或二氯甲烷之类的溶剂中，进行从步骤9)的式(10)的化合物中除去四氢吡喃基。制备式(l)的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物的起始原料是可商购的。本发明式(l)的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物有效地抑制组蛋白脱乙酰酶的活性，从而导致有效抑制癌细胞增殖。因此，本发明还提供组蛋白脱乙酰酶活性的抑制剂，它包括式(l)的化合物或者其药学上可接受的盐作为活性成分。此外，本发明提供一种抗癌组合物，它包括式(l)的化合物作为活性成分和药学上可接受的载体。本发明的药物组合物包括式(l)的化合物作为活性成分，其用量范围基于组合物的总重量，为0.1-75wt%，优选1-50wt%。可配制药物组合物用于口服或者肠胃外施用。口服给药的配方可以是各种形式，例如片剂、丸剂、粉剂、香嚢、软和硬胶囊、溶液、悬浮液、乳液、糖浆、颗粒和类似物，它们可含有常规的添加剂，例如稀释剂(例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸)、润滑剂(例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其锌、镁或钙盐，和/或聚乙二醇)。片剂形式也可包括粘合剂，例如硅酸锅镁、淀粉糊剂、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和任选地崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐、泡腾混合物、吸收剂、着色剂、增味剂和甜味剂。对于肠胃外施用来说，可以优选无菌的可注射配方，例如等张溶液(istonicsolution))和悬浮液。该组合物可以灭菌，另外包括防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、渗透压调节剂、缓冲剂和类似物，且可通过常规的混合、造粒或涂布工序配制。对于包括人类受实验者在内的哺乳动物来说，式(l)化合物的典型的每曰剂量范围为约2.5-100mg/kg，优选5-60mg/kg，且可以以单一剂量或者单独的剂量形式口服或肠胃外施用。在以下提供的实施例中进一步描述和阐述了本发明，然而，所述实施例不打算限制本发明的范围。实施例制备例l:6-羟基-己烯酸甲酯将s-己内酯(12.50g,109.51mM)溶解在甲醇(125ml)内，向其中缓慢地添加硫酸溶液(lml,0.01mM),并在室温下搅拌混合物2天。在完成反应之后，减压除去甲醇并将冰水倾倒在其内。用乙醚提取所得混合物，并用饱和碳酸氢钠和盐水按序洗涤分离的有机层。对所得残渣进行柱色谱法分析(乙酸乙酯/正己烷=1/2),得到10.18g标题化合物(产率64%)。&固R(200MHz,CDC13)S1.23(m，2H，CH2)，1.331.42(m,4H，CH2CH2),l'441.74(t，4H，CH2CH2),3,66(s,3H,OCH3)。制备例2:6-氧-己烯酸甲酯(式3)将吡啶鐺氯代铬酸盐(16.27g,75.48mM)溶解在二氯甲烷(140ml)内，经30分钟向其中逐滴添加在二氯甲烷(20ml)内的制备例1中获得的6-羟基-己烯酸甲酯(10.03g,68.61mM),并在25-30°C下搅拌该混合物2小时。在完成反应之后，用乙醚稀释反应混合物，并过滤。减压蒸馏滤液，浓缩并进行柱色谱法分析(乙酸乙酯/正己烷=1/4)，得到5.77g标题化合物(产率:59%)。'H薩R(200MHz,CDC13)51,66(m,4H，CH2CH2),2.33(m，2H，CH2),2.46(m,2H,CH2),3.66(s,3H,OCH3),9.74(S，1H,CH)。制备例3:3-羟基-2-亚甲基-二壬酸1-叔丁酯9-甲酯(式4)将制备例2中获得的6-氧-己烯酸甲酯(20g,168.72mM)溶解在水和二恶烷的混合物(l:l)(100mL)内，向其中添加丙烯酸叔丁酯(60.96ml,461.17mM)，并向其中按序添加在水和二恶烷的混合物(1:1)(63mL)内的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)(15.56g,138.72mM),并搅拌该混合物7天。在完成反应之后，向其内倾倒冰水，并用乙醚提取混合物。按序用2N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤提取物，干燥，减压浓缩，并进行柱色谱法分析(乙酸乙酯/正己烷=1/9),得到21.7g标题化合物(产率57%)。^NMR(200MHz,CDC13)S1.46(m，2H，CH2),1.47(S,9H,3CH3),L62(m,4HCH2CH2),2.96(m,4H,CH2CH2),3.64(s，3H,OCH3)，5.67(s,1H，CH),6.09(s,1H，CH)。制备例4:2-溴甲基-2-二辛烯酸1-叔丁酯8-甲酯(式5)将制备例3中获得的3-羟基-2-亚甲基-二壬酸1-叔丁酯9-甲酯(10,40g,38.20mM)溶解在乙醚(lOOml)内并冷却到0°C。然后向其中缓慢地添加PBr3(3.93ml,42.02mM)并在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，通过倾倒冰水，冷却反应混合物到-l(TC,然后用乙醚提取。用盐水洗涤提取物，在MgS04上干燥并过滤。减压除去溶剂，并进行硅胶柱色谱法分析(乙酸乙酯/正己烷=1/9)，获得&SOg标题化合物(产率49%)。^丽R(200MHz,CDC13)51.50(s，9H，CH3),1.65(m,4H，CH2),2.30(m,4H,CH2),3.66(s,3H，OCH3),4.27(s,2H,CH2)，6.82(m，1H,CH)。制备例5:2-(萘-1-基氧基甲基)-2-二辛烯酸l-叔丁酯8-甲酯(式6)将制备例4中获得的2-溴甲基-2-二辛烯酸1-叔丁酯8-甲酯(11.2g33.41mM)溶解在丙酮(50ml)内，并向其中添加碳酸钾(6.93g50.11mM)和1-萘酚(5.30g36.75mM)，并沸腾混合物3小时。在反应完成之后，室温减压除去溶剂。对所得残渣进行硅胶柱色谱法分析(乙酸乙酯/正己烷=1/15)，获得11.5g白色固体形式的标题化合物(产率86%)。!HNMR(200MHz，CDC13)51.45(s，9H,CH3),1.65(m,4H,CH2),2,30(m,4H,CH2),3.62(s，3H,OCH3),4.80(s,2H，CH2),6.64(m,1H,ArH),6.98(m，1H,CH),7.40(m，4H,ArH),7.77(m，1H,ArH),8.19(m,1H,ArH)。制备例6:2-(萘-l-基氧基甲基)-2-二辛烯酸8-甲酯(式7)将制备例5中获得的2-(萘-l-基氧基甲基)-2-二辛烯酸1-叔丁酯8-甲酯(5.00g，12.55mM)溶解在二氯甲烷(60ml)内，并在O'C下向其中缓慢地添加三氟乙酸(6.77ml，87.83mM)，和在室温下使混合物反应7小时。在反应完成之后，在室温下减压除去溶剂。对所得残渣进行硅胶柱色谱法分析(乙酸乙酯/正己烷=1/4)，获得2.08g标题化合物(产率:48%)。^薩R(200MHz,CDC13)51.46(m,2H，CH2),1.59(m,2H,CH2),2.26(t，2H,J=7,1Hz,CH2)，2.43(q,2H，J=14.9，7,5Hz，CH2),3.62(s,3H,OCH3),4.94(s,2H,CH2),6.89(d,1H,J=7.3Hz,CH),7.277.47(m，5H,ArH),7.80(dd,1H，J=7.3,1.7Hz,ArH),8.20(t，1H，J=7.1，1.7Hz,ArH)。制备式8的胺化合物(FUl2NHorR2NH2)可商购，或者可通过惯常的方法容易地合成。可如反应流程B所述合成取代吡咯烷和哌嚏。反应流程B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R是Cw烷基、C3.8环烷基、C3.8环烷基烷基、苄基，或C3.8环烷基和以下阐述了制备胺化合物的工序。制备例I:l-节基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁斷式12)在250ml反应容器中，将起始原料l-苄基哌啶-4-胺(3g,15.8mml)溶解在1M氢氧化钠水溶液(35.8ml)和叔丁醇(32ml)内，在搅拌的同时，向其中添加二碳酸叔丁酯((t-Boc)20;3.79g,17.38mmol)，并使混合物反应12小时。在反应完成之后，用乙醚提取反应混合物2次。用0.1N盐酸溶液和盐水按序洗涤提取物。在无水硫酸钠上干燥所得有机层，过滤，减压浓缩，然后进行硅胶柱色谱法分析，获得3.80g白色固体形式的标题化合物(产率82.8%)。'H誦画R(200MHz,CDC13)51.38(s，9H),l,86-2.33(m,4H),2.70(m,2H),3.40(m,2H),3.57(br,1H),4.12(s,2H)，7.43(m,3H),7.55(m,2H)。LC/MS(M+H):291。制备例II:哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(式13)在100ml反应容器中，将制备例I中获得的l-节基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(3.80g，13.1mmol)溶解在26ml甲醇内，向其中添加催化量的10%活性钯/碳，并在氢气下反应12小时。在反应完成之后，通过硅藻土垫(cellitepad)过滤还原混合物，除去钯/碳，并减压除去溶剂。然后对混合物进行硅胶柱色谱法分析，获得2.64g标题化合物(产率99%)。iH-丽R(200MHz,CD3OD)51.36(s，9H)，L84-2.36(m,4H)，2.74(m,2H)，3.42(m,2H),3.60(br，1H)。LC/MS(M+H):201。制备例III:l-R-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(式14)(m-l)l-异丙基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(14a)方法A:在100ml反应容器中，将制备例II中获得的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(3g，15mmol)溶解在甲醇(30ml)内，在搅拌的同时向其中添加丙酮(7.70ml,105mmol)和乙酸(0.45ml，7.5mmol)，逐滴添力口4部分的NaCNBH3(1.88mg,30mmol)并反应18小时。反应完成之后，向其内倾倒冰水，然后搅拌该混合物并用乙醚提取。用碳酸氢钠和盐水按序洗涤提取物。在无水硫酸钠上干燥所得有机层，过滤，减压浓缩，然后进行硅胶柱色谱法分析，获得2.644g白色固体形式的标题化合物(产率73.3%)。^匿NMR(200MHz,CDC13)S1.36(d,J=7.0Hz,6H),1.44(s,9H),2.00(m，2H)，2.17(m,2H),2.94(m,2H),3.38(m,3H)，3.69(m,1H)，4,92(br,IH)。LC/MS(M+H):243。(in-2)i-环丙基哌p定-4-基氨基甲酸叔丁酯(14b重复制备例(III-1)的工序，所不同的是使用溴代环丙烷替代丙酮作为胺的取代基，获得0.72g浅黄色油状物形式的标题化合物(产率:60。/。)。iH-NMR(200MHz,CDC13)50,44(m，4H)，L31(m，2H),1.47(s,9H),1.58(m，1H)，1.90(m,2H),2.29(m,2H)，2.94(m，2H),3.49(br,1H),4.42(br,1H)。LC/MS(M+H):241。(ni-3)i-环戊基哌p定-4-基氨基甲酸叔丁酯(1牝)重复制备例(ni-i)的工序，所不同的是使用溴代环戊烷替代丙酮作为胺的取代基，获得1.16g浅黄色油状物形式的标题化合物(产率86%)。!H-丽R(200MHz,CDC13)51.45(s,9H),1.50-1.80(m,8H),l,81-2.18(m，6H),2.50(m，1H)，2.94(m，2H),3.48(br,1H)，4.41(br，1H)。LC/MS(M+H):269。(III-4)1-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(14d)重复制备例(m-i)的工序，所不同的是使用碘代甲烷替代丙酮作为胺的取代基，获得1.43g浅黄色油状物形式的标题化合物(产率79.4%)。'H-丽R(200MHz,CDC13)S1.44(s,9H)，1.45(m,2H),1.92(m,2H),2.07(m,2H),2.27(s,3H),2.74(m,2H),3.44(br，1H)，4.43(br,1H)。LC/MS(M+H):215。(III-5)1-乙基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1化)方法B:在25ml反应容器内，将制备例II中获得的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.5g,7.49mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(19ml)内，在搅拌的同时向其中添加K2CO3(2.07g,14.98mmol，2eq.)和碘代乙烷(0.60ml，7.49mmol,1eq.),从0。C加热到室温并保持4小时。反应完成之后，减压蒸馏溶剂，并用乙酯提取残留物。用饱和碳酸氢钠和盐水按序洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，然后进行硅胶柱色谱法分析，获得1.34g浅黄色油状物形式的标题化合物(产率78%)。iH-画R(200MHz，CDC13)S1.10(t，J=7.4Hz，3H),1.43(m,2H),1.47(s,9H),1.99(m,4H),2.40(q,J=7.2Hz，2H),2.85(m,2H),3.47(br，1H)，4.43(br,1H)。LC/MS(M+H):229。制备例IV:l-R-哌啶-4-胺(式15)(IV-l)l-异丙基哌啶-4-胺(15a)在250ml反应容器内，将制备例(III-l)中获得的化合物(14a)(1.5g,7.49mmol)溶解在甲醇(20ml)中，并在搅拌的同时向其中逐滴添加三氟乙酸(4.06ml,54.5mmol,5eq.)且保持18小时。在反应完成之后，减压浓缩反应混合物，然后釆用CHCl3进行共沸蒸馏3次。用KOH水溶液(20ml)碱化反应混合物，并用CHCl3提取3次。用盐水洗涤提取物，干燥、过滤并减压蒸馏，获得1.23g黄色油状物形式的标题化合物(产率79.3%)。'H-醒R(200MHz,CDC13)51.02(d，J=6.6Hz，6H)，1.38(m,2H)，1.56(br,2H),1.80(d,J=11.8Hz,2H),2.17(m，2H)，2.71(m,2H)，2.80(m，2H)。LC/MS(M+H):143。(IV-2)1-环丙基哌啶-4-胺(15b)重复制备例(IV-1)的工序，所不同的是使用制备例(III-2)中获得的化合物作为起始原料，获得286mg浅黄色油状物形式的标题化合物(产率75%)。!H-画R(200MHz，CDC13)S0.44(m,4H),1.33(m，2H),1.52(m，1H),1.76(m，2H),2.20(m，2H),2.66(m,1H)，3.00(m,2H)。LC/MS(M+H):141。(IV-3)1-环戊基哌啶-4-胺(15c).重复制备例(IV-1)的工序，所不同的是使用制备例(III-3)中获得的化合物作为起始原料，获得689mg浅黄色油状物形式的标题化合物(产率95%)。)H-NMR(200MHz,CDC13)S1.50-1.80(m，8H)，1.81-2.18(m，6H),2.50(m,2H),2.74(m,2H)。LC/MS(M+H):169。(IV_4)1-甲基哌啶-4-胺(15d)重复制备例(iv-i)的工序，所不同的是使用制备例(in-4)中获得的化合物作为起始原料，获得820mg浅黄色油状物形式的标题化合物(产率86%)。丄H-画R(200MHz,CDC13)51.37(m，2H),1.78(m，2H)，1.99(m，2H)，2.27(s,3H)，2.70(m,1H),2.81(m,2H)。LC/MS(M+H):115。(IV-5)1-乙基哌啶-4-胺(15e)重复制备例(IV-1)的工序，所不同的是使用制备例(ni-5)中获得的化合物作为起始原料，获得672mg浅黄色油状物形式的标题化合物(产率89%)。iH画固R(200MHz,CDC13)S1.08(t,J=7.2Hz,3H),1.37(m,2H),1.81-2.08(m:4H),2'37(q，J=7.2Hz,2H),2.65(m,1H),2.87(m，2H)。LC/MS(M+H):129。制备例V:l-苄基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(式17)在500ml反应容器中，将起始原料(IOg,57mmol)溶解在3M氢氧化钠水溶液(21ml)和叔丁醇(114ml)内，在搅拌的同时向其中添加二碳酸叔丁酯((t-Boc)20;13.07g,59.9mmol),保持12小时。在反应完成之后，用乙酸乙酯提取反应混合物2次。用O.IN盐酸溶液和盐水按序洗涤提取物。在无水硫酸钠上干燥所得有机层，过滤，并减压浓缩，然后进行硅胶柱色谱法分析，获得15.25g白色固体形式的标题化合物(产率97%)。'H-画R(200MHz,CDC13)S1.43(s，9H)，2.27(m,2H),2.57(m，3H),2.75(m,1H),3.59(s,2H)，4.16(br，1H)，4.85(br，1H),7.30(m，5H)。LC/MS(M+H):277。制备例VI:吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(式18)在100ml反应容器内，将起始原料(15.75g，57.0mmol)溶解在甲醇和四丁基呋喃(4:1)(114ml)内，向其中添加催化量的10%活性钯/碳，并在氢气下反应12小时。反应完成之后，通过硅藻土垫过滤该还原混合物，除去钯/碳，并从中减压除去溶剂。然后，对混合物进行硅胶柱色谱法分析，获得9.51g标题化合物(产率99%)。iH隱恵R(200固z，CDC13)51.41(s，9H),2.26(m,2H),2.55(m，3H),2.74(m,1H)，4.84(br,1H)。LC/MS(M+H):187。制备例VII:l-R-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(式19)(VII-l)l-环丙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(19a)方法A:在250ml反应容器内，将吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.24g,6.7mmol)溶解在甲醇(14ml)中，并在搅拌的同时向其中添加丙酮(3.44ml,46.9mmol)和乙酸(0.19ml,3.35mmol),且向其中逐滴添力口4部分的NaCNBH3(842mg，13.4mmol)并保持18小时。反应完成之后，向其内倾倒冰水，然后搅拌该混合物，并用乙酸乙酯提取。用碳酸氢钠和盐水按序洗涤该提取物。在无水硫酸钠上干燥所得有机层，过滤，减压浓缩，然后进行硅胶柱色谱法分析，获得897g白色固体形式的标题化合物(产率58%)。iH-醒R(200固z，CDC13)5l,40(d,J=6.6Hz,6Hz),1.44(s,9H),2.12(m，1H)，2.48(m,1H),3.27(m,1H),3.39(m，3H),3.57(m,1H)，4,38(m,1H),5.41(m,1H)。LC/MS(M+H):229。(VIU)1-环丙基吡咯烷J基氨基甲酸叔丁酯(1外)重复制备例(VII-1)的工序，所不同的是使用溴代环丙烷替代丙酮作为胺的取代基，获得7.17g浅黄色油状物形式的标题化合物(产率59%)。^-画R(200MHz,CDC13)50.40(m，4H),1.44(s,9H),1.60(m，2H),2.19(m,1H),2.57(m，2H)，2.81(m,2H)，4.14(br，1H),4.80(br,1H)。LC/MS(M+H):227。(VIK3)l-环己基吡咯烷-:3-基氨基甲酸叔丁酯(190重复制备例(VII-1)的工序，所不同的是使用环己酮替代丙酮作为胺的取代基，获得1.10g浅黄色油状物形式的标题化合物(产率77%)。iH-醒R(200MHz,CDC13)51.23(m,2H),1.41(m,2H),L46(s,9H),L78(m,2H)，1.89(m，2H),2.06(m,3H),2.44(m,1H),2.76(m，1H),3.04(m，1H)，3.24(m,2H),3.49(m,1H)，4.34(m，1H)，5.33(m，1H)。LC/MS(M+H):269。(VII-4)1-乙基吡咯烷_3_基氨基甲酸叔丁酯(Wd)方法B:在100ml反应容器内，在(TC下将起始原料(1.5g，8.05mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)内，在搅拌的同时向其中添加K2C03(2.23g，16.1mmol，2eq.)和砩代乙烷(0.64ml，8.05mmol,1eq.)，从(TC加热到室温，并保持12小时。反应完成之后，减压蒸馏溶剂，并用乙酯提取残留物。用饱和碳酸氢钠和盐水按序洗涤该提取物，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，然后进行硅胶柱色谱法分析，获得1.13g浅黄色油状物形式的标题化合物(产率66%)。!H-画R(200MHz,CDC13)S1.10(t，J=7.4Hz，3H),1.44(s,9H),L69(m，1H),2.27(m,2H)，2.48(q,J=7.0Hz,2H),2.57(m,1H),2.81(m,1H),4.16(br，1H),4.86(br，1H)。LC/MS(M+H):215。(VII-S)l-(环己羰基)吡咯烷-^基氨基甲酸叔丁酯(196)方法C:在50ml反应容器内，在O'C下将起始原料(lg,5.4mmol)溶解在二氯甲烷(14ml)中，并在搅拌的同时向其中添加三乙胺(0.83ml,5.94mmo1,1.1eq.)和环己基羰基氯(0.79ml，5.94mmol,1.1，从0匸加热到室温并保持4小时。反应完成之后，减压蒸馏溶剂，并用二氯甲烷提取残留物。用碳酸氢钠和盐水按序洗涤该提取物。用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤所得有机层，在无水硫酸镁上干燥，减压浓縮，然后进行硅胶柱色谱法分析，获得1.57g浅黄色油状物形式的标题化合物(产率98%)。'H-NMR(200MHz,CDC13)S1.26(m，4H),1.46(s，9H)，1.79(m，6H),1.98(m,1H),2.08-2.49(m，2H),3.39(m,1H),3.59(m，2H)，3.73(m，1H),4.22(m,1H)，4.63(m，1H)。LC/MS(M+H):297。制备例VIII:l-R-吡咯烷-3-胺(式20)(VIII-1)1-异丙基吡咯烷-3-胺(20a)在50ml反应容器内，将制备例(VII-l)获得的化合物(14a)(0.90g，3.9mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，在搅拌的同时向其中逐滴缓慢添加三氟乙酸(1.45ml，1.95mmol，5eq.),接着反应18小时。反应完成之后，蒸馏该混合物并减压浓缩，然后釆用CHC13,进行共沸蒸馏3次，用2N氢氧化钾水溶液(20ml)碱化反应混合物，并用CHCl3提取3次。用盐水洗涤该提取物，干燥、过滤并减压蒸馏，获得433mg黄色油状物形式的标题化合物(产率86%)。iH-画R(200MHz，CDC13)51.38(d，J=6.6Hz,6Hz),2.11(m,1H),2.47(m,1H)，3.15(m,1H)，3.29(m，4H),3.57(m，1H)。LC/MS(M+H):129。(VIII-2)1-环丙基吡咯烷-3-胺(201)重复制备例(vm-i)的工序，所不同的是使用制备例(vn-2)中获得的化合物作为起始原料，获得477mg浅黄色油状物形式的标题化合物(产率79%)。^-雇R(200MHz,CDC13)S0.4l(m，4H),1.55(m，2H)，2.16(m,1H)，2.40(m,1H),2.68(m,1H),2.80(m，1H),2.93(m,1H),3.47(m，1H)。LC緒(M+H):127。(VIII-"l-环己基吡咯烷-L胺pOc)重复制备例(vm-i)的工序，所不同的是使用制备例(vn-3)中获得的化合物作为起始原料，获得513mg浅黄色油状物形式的标题化合物(产率74%)。'H-丽R(200MHz,CDC13)S1.19(m，4H)，1.39-1.62(m,4H)，1,72(m,1H)，1.93(m，3H),2.14(m,1H),2.3l(m，IH)，2.58-2.78(m,2H),2.85(m，IH),3.47(m,IH)。LC緒(M+H):169。(VIII-4)1-乙基吡咯烷-3-胺(20d)重复制备例(vni-i)的工序，所不同的是使用制备例(vn-4)中获得的化合物作为起始原料，获得477mg浅黄色油状物形式的标题化合物(产率79%)。iH-画R(200MHz，CDC13)S1.13(t,J=7.2Hz,3H),1.51(m,2H),2.31(m,2H)，2.47(m，3H),2.73(m,IH),3'54(m，IH)。LC/MS(M+H):115.(vm-s)p-氨基吡咯烷-i-基)(环己基)甲酮POe)重复制备例(VIII-1)的工序，所不同的是使用制备例(VII-5)中获得的化合物作为起始原料，获得1.51g浅黄色油状物形式的标题化合物(产率99%)。iH-躍R(200MHz,CDC13)S1.26(m，4H),1.79(m,6H),1.98(m,1H),2.08-2.49(m，2H)，3.39(m,1H),3.59(m,2H),3'73(m,IH)。LC/MS(M+H):197。实施例l:(E)-N8-羟基-Nl,Nl二甲基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺(式1)(l-l):(E)-S-(二甲基氨基)-H(萘-l-基氧基)甲基)-S-氧巧-辛烯酸甲斷式8)将制备例6中获得的2-(萘-l-基氧基甲基)-2-二辛烯酸8-甲酯(423mg,1.24mM)溶解在二甲基甲酰胺(4ml)中并冷却到0°C，接着添加三乙胺(52(Hd，3.72mM)和N-甲磺酰氧基-6-三氟苯并三唑(418mg,1.49mM),和在0。C下搅拌30min。向其中缓慢地添加盐酸二甲基胺(lllmg,1.36mM)，并在室温下搅拌1小时。反应完成之后，向其内倾倒冰水，并用乙酸乙酯提取该混合物。依次用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤该提取物，在无水硫酸镁上干燥并过滤。减压除去溶剂，且对所得残渣进行硅胶柱色谱法分析(乙酸乙酯/正己烷=2/1)，获得437mg标题化合物(产率95%)。^NMR(300MHz,CDC13)51.46(m，2H,CH2),1.59(m,2H,CH2)，2.43(q,4H，J=14.9，7.5Hz，CH2)，3.02(s,6H,N(CH3)2),3.63(s,3H,OCH3),4.95(s，2H，CH2),5.84(t,1H，J=14,8,6,5Hz,CH),6.85(d,1H,J=7.4Hz,ArH),7.367.47(m，4H,ArH),7.79(t,1H,J=9,0,1,4Hz，ArH),8.10(t,1H,J=8.8,7.5Hz，ArH)。(1-2):问-8-(二甲基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6_辛烯酸(式9)将实施例(1-1)中获得的(E)-S-(二甲基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯(437mg,L18mM)溶解在30。/。乙醇水溶液(4ml)中，向其中添加一水合锂钠(248mg,5.90mM)和四氢呋喃(4ml)。在室温下搅拌IO分钟该反应混合物和在50'C下搅拌3小时。反应完成之后，通过倾倒冰水，冷却该反应混合物到室温，并减压除去溶剂。冷却该反应溶液到5'C，并向其中添加2N盐酸调节其pH到4。过滤所得混合物并在无水硫酸镁上干燥，获得413mg白色固体形式的标题化合物(产率99%)。(l-3):(E)-N8-羟基-Nl,Nl-二甲基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺(式1)将实施劍(1-2)中制备的问-8-(二甲基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸(413mg，1.16mM)溶解在二甲基甲酰胺(4ml)中，并冷却到0'C，向其中添加三乙胺(240^L，1.74mM)和N-甲磺酰氧基-6-三氟苯并三唑(391mg,1.39mM)，接着搅拌20分钟。然后向其中添加N-叔丁基二甲基甲硅烷氧基胺(256mg,1.74mM),并在室温下搅拌l小时，反应完成之后，向其内倾倒冰水，并用乙酸乙酯提取该混合物。依次用碳酸氢钠洗涤该提取物，在无水硫酸钠上干燥并过滤。除去溶剂并对所得残渣进行硅胶柱色谱法分析，获得280mg白色固体形式的标题化合物(产率65%)。JHNMR(300MHz,MeOH-d4)51.46(m,2H，CH2),1.59(m,2H，CH2)，2.43(q，4H，J=14.9,7.4Hz,CH2),3.02(s,6H，N(CH3)2)，4.94(s,2H，CH2),5.84(t,1H，J=14.8，6.5Hz，CH),6.85(d，1H,J=7.4Hz,ArH),7.367,47(m,4H,ArH),7.79(d，1H，J=7.4Hz,ArH),8.10(d,1H,J=7.4Hz,ArH)。实施例2:(E)-Nl-(2-(二甲基氨基)乙基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺(2-1):问-8-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)_8-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用2-(二甲基氨基)乙胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得428mg标题化合物(产率86%)。iH丽R(300MHz，CDC13)S1.51(m，2H，CH2),1.63(m,2H,CH2),2.03(s,6H,N(CH3)2),2.23(m,4H,CH2CH2),2.38(m,2H，CH2)，2.37(q,1H,J=11.1,5.7Hz,CH2),3.62(s,3H，OCH3)，4.92(s，2H，CH2)，6.85(t，1H，J=15.3，7.6Hz，CH),6.91(d，1H,J=7.0Hz,ArH),7,44(m，4H,ArH)，7.78(dd,1H，J=6.8,1.8Hz,ArH),8.20(t,1H,J=9.3,7.5Hz,ArH)。(2-2):问-8-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(2-l)中获得的化合物作为起始原料，获得335mg标题化合物(产率81%)。^薩R(300MHz,MeOH-d4)51.52(m,2H,CH2)，1.64(m，2H，CH2)，2.20(m，2H，CH2)，2.27(s,6H,N(CH3)2),2.38(m，2H，CH2),2.55(m,2H，CH2)，3.42(m,2H，CH2),4.97(s,2H,CH2),6.67(s,1H,CH),6.99(t，1H,J=7.0，1.8Hz，ArH),7.41(m,4H,ArH),7.77(d,1H,J=7.0,1.8Hz,ArH),8.14(d,1H，J=7,2Hz，ArH)。P-":(E)-Nl-0(二甲基氨基)乙基)-NS-羟基J-((蔡-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺重复实施例(l-3)的工序，所不同的是使用实施例(2-2)中获得的化合物作为起始原料，获得134mg标题化合物(产率88%)。NMR(200MHz,MeOH-d4)S1.58(m，4H,CH2CH2),2.40(m,2H，CH2),2.82(s,6H,N(CH3)2)，3.30(m,4H，CH2CH2),3.62(m,2H,CH2),5.01(s,2H,CH2),6.70(t,1H,J=15.2,7.4Hz，CH),7.04(d，1H，J=1,2Hz,ArH),7.44(m，4H,ArH),7.81(m,IH,A邻，8.19(m，ArH)。实施例3:(E)-Nl-(2-(二甲基氨基)乙基)-N8-羟基-Nl-甲基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺(3-l):(E)-S-(p-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-H(萘-l-基氧基)甲基)-S-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得351mg标题化合物(产率77%)。&薩R(200MHz,CDC13)S1.6(m,4H，CH2CH2)，2.2(m,8H,CH2CH2CH2CH2),3.05(s,3H，NCH3)，3,55(m，2H,CH2)，3.70(s,3H,OCH3),5.00(s,2H，PhCH2)，5.80(s,1H,CH),6.89(d,1H，J=1.4Hz，ArH),7.48(m,4H,ArH),7.80(dd,1H,J=6.0，2.0Hz,ArH)，8.20(m,1H,ArH)。C3-":(E)-S-(0(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-7_((萘-1-基氧基)甲基)-S-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(3-l)中获得的化合物作为起始原料，获得224mg标题化合物(产率92%)。iH丽R(200MHz,MeOH-d4)S1.6(m，4H，CH2CH2),2.4(m,6H,CH2CH2CH2),2.50(m,4H,CH2CH2)，2.80(m,2H，CH2)，3.01(s,3H，NCH3),3.29(m,IH,CH)，3.65(m,IH,CH),4,95(s，2H,PhCH2)，6.00(m,IH,CH),7.00(t,IH,J=16.6,9.4Hz，ArH),7.46(m,4H，ArH),7.82(m,1H，ArH),8.18(m,IH,ArH)。P-外(E)-Nl-P-(二甲基氨基)乙基)-NS-羟基-Nl-甲基-l((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺重复实施例(l-3)，所不同的是使用实施例(3-2)中获得的化合物作为起始原料，获得155mg标题化合物(产率68%)。!H画R(200MHz,MeOH-d4)51.48(m，2H,CH2),1.58(m,2H，CH2),2.4(m,6H，CH2CH2CH2),2,49(m,4H,CH2CH2),2,81(m,2H，CH2),3.02(s，3H,NCH3),3.28(m,1H，CH),3.64(m，1H,CH),4.95(s,2H,PhCH2),6.02(m,1H，CH)，7.00(d,1H,J=8.2Hz，ArH),7.44(m,4H，ArH),7.80(m,1H,ArH)，8.17(m，1H,ArH)。实施例4:(E)-Nl-(2-(二乙基氨基)乙基)-NS-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)辛(4-1)祖)-8-(2-(二乙基氨基)乙基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用2-(二乙基氨基)乙胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得164mg标题化合物(产率37%)。'HNMR(200MHz,CDC13)S1.24(m,6H，CH2CH2CH2)，1.60(m,4H，CH2CH2),2.14(t,2H，J=14，2，7.4Hz，CH2),2.40(m,2H,CH2),3.14(m,6H,CH2CH2CH2CH2),3.50(s，2H，CH2),3.86(s,3H，OCH3),5.02(s,2H,CH2),6.73(t,1H,J=14.6，7.2Hz，CH),7.01(d，1H,J=7.4Hz,ArH),7.40(m,4H,ArH)，7.76(d,1H，J=7.4Hz,ArH)，8.18(dd,1H，J=7.4，2.8Hz,ArH)。(4-2):(E)-8-(2-(二乙基氨基)乙基氨基H-((萘-l-基氧基)甲基)-S-氧各辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(4-l)中获得的化合物作为起始原料，获得130mg标题化合物(产率81%)。&NMR(200MHz,MeOH-d4)51.24(m,6H，CH2CH2CH2)，1.60(m,4H，CH2CH2)，2.12(m,2H,JCH2)，2.36(m，2H,CH2),3.14(m,6H,CH2CH2CH2),3.50(s，2H,CH2),5.01(s，2H，CH2)，6.72(d，IH,J=7.4Hz,CH)，7.02(d,IH,J=7.4Hz，ArH),7.40(m,4H,ArH),7.80(dd,IH,J=7.6,1.8Hz,ArH),8.16(d，IH,J=7.2Hz,ArH)。(冬":(E)-Nl-0(二乙基氨基)乙基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)-NS-(四氢JH-吡喃-2-基氧基)辛烯二酰胺将实施例(4-2)中获得的(E)-8-(2-(二乙基氨基)乙基氨基)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧—6-辛烯酸(311mg,0.71mM)溶解在二甲基甲酰胺(3ml)中，向其中添加三乙胺(l50^1,1.07mM),接着冷却到0。C。向其中添加N-羟基-6-三氟-6-三氟苯并三唑(159mg，0.78mM),l-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(177mg,0.92mM)和四氢吡喃基氧基胺(125mg,1.07mM)，并在室温下搅拌该混合物18小时。反应完成之后，向其内倾倒冰水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和碳酸氢钠和盐水按序洗涤该有机层，在无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩。对所得残渣进行硅胶柱色谱法分析，获得320mg标题化合物(产率87°/。)。&NMR(200MHz，MeOH-d4)S0.80(m,6H，CH2CH2CH2),1.80(m,12H,CH2CH2CH2CH2),2.10(s,1H,CH2),2.35(m,6H，CH3CH3),2.58(m,2H,CH2)，3.40(m,2H，CH2),3.60(m，1H,CH),3.94(m，1H，CH),4.96(s，2H，CH2),6.80(d,1H，J=7.4Hz,CH)，6.98(d,1H,J=6.8Hz,ArH)，7.42(m,4H，ArH)，7.80(m，1H,ArH)，8.21(dd,1H,J=12.6,6.4Hz,ArH)。(^4):(E)-Nl-(2-(二乙基氨基)乙基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺将实施例(4-4)中获得的(E)-N1-(2-(二乙基氨基)乙基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)-N8-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)辛烯二酰胺(320mg，0.62mM)溶解在二氯甲烷(10ml)中,在0。C下向其中缓慢地添加三氟乙酸(0.46ml，6.20mM),接着在室温下反应18小时。反应完成之后，在室温下减压除去溶剂。对所得残渣进行硅胶柱色谱法分析(甲醇/二氯甲烷=1/9)，获得261mg标题化合物(产率95%)。丽R(200MHz,MeOH-d4)51,24(m,6H，CH2CH2CH2),1.60(m,4H,CH2CH2)，2.14(t，2H,J=13，8，7.0Hz,CH2),2.40(q,2H,J=14.4,7.0Hz,CH2),3.12(m,6H,CH2CH2CH2),3.5l(s，2H，CH2),5.02(s，2H，CH2)，6.73(t,IH,J=14.8,7.4Hz,CH),7.02(d，IH,J=6.4Hz,ArH),7.41(m,4H,ArH),7.80(dd，1H，J=5.6,2.0Hz，ArH),8.18(dd,1H,J=7.0,3.8Hz,ArH)。实施例S:(E)-Nl-0(二乙基氨基)乙基)-NS-羟基-Nl-甲基J-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺(5-l):(E)-8-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8_氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用(2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得483mg标题化合物(产率71%)。&丽R(300MHz，CDC13)5l.ll(m,6H,CH2CH2CH2),1.40(m，2H，CH2)，1.65(m，2H,CH2)，2.28(m,8H,CH2CH2CH3CH3)，2.90(s，2H,CH2)，3.00(s,3H,NCH3),3.57(s，2H,CH2),3,66(s，3H，OCH3),4.93(s,2H,CH2),6.85(d,IH,J=7.8Hz,CH),6.99(m,IH,ArH),7.41(m,4H,ArH),7,75(m，IH,ArH)，8.14(m，IH,NH)，8.17(m，lH,ArH)。(5_2)祖>8-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)_7-((萘-1-基氧基)甲基)_8-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(5-l)中获得的化合物作为起始原料，获得300mg标题化合物(产率65%)。'H画R(300MHz,MeOH-d4)51.05(m，6H，CH2CH2CH2),1.38(m,2H,CH2),L50(m，2H,CH2),2.17(m，4H，CH2CH2)，2.99(m,6H，CH3CH3),3.16(s,3H，NCH3),3.60(m,2H,CH2),4.87(s，2H，CH2)，5.86(d,1H，J=7.4Hz,CH),6.82(d,IH,J=7.4Hz,ArH)，7.28(m,4H,ArH),7.64(t,1H，J=9.4,6.1Hz,ArH),7.92(d,IH,J=9.7Hz,ArH)。(5_3):(E)-Nl-(2-(二乙基氨基)乙基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)-N8-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(5-2)中获得的化合物作为起始原料，获得320mg标题化合物(产率87%)。&NMR(300固z，MeOH-d4)Sl.OO(m，6H,CH2CH2CH2)，1.54(m,4H,CH2CH2)，1.73(m,8H,CH2CH2CH2CH2)，2.14(d,2H，J=7.0Hz,CH2)，2.36(d,2H,J=7.4Hz，CH2),2.58(d,2H,J=6.8Hz，CH2),3.07(m，6H,CH3CH3)，3.32(s,3H，NCH3)，3.55(m,2H,CH2),3.98(m,1H，CH),5.05(s,2H,CH2)，5,94(m，1H，CH),7.01(d，1H,J=7.4Hz,ArH)，7.48(m，4H，ArH)，7.82(t，1H,J=9.1，2.0Hz,ArH),8.11(dd,1H,J=7.4,2.3Hz，ArH)。C:(E)-Nl-P-(二乙基氨基)乙基)-N8-羟基-Nl-甲基J-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(5-3)中获得的化合物作为起始原料，获得285mg标题化合物(产率93%)。&薩R(300MHz,MeOH-d4)5l.lO(m,6H,CH2CH2CH2),U3(m,2H,CH2)，1.58(m，2H，CH2),2.02(t,2H，J=14.1,7.0Hz,CH2),2.28(d,2H，J=7.2Hz,CH2),3.07(m,6H,CH3CH3),3.21(s，3H,NCH3),3.64(m,2H,CH2),4.96(s,2H,CH2),5.93(s，1H，CH)，6,卯(d，1H,J=7.2Hz，ArH)，7.36(m，4H,ArH)，7.71(dd,1H,J=8,0，3.7Hz，ArH)，7.98(d,1H，J=9.4Hz,ArH);MS(LC，70eV)m/z456(M+l),382。实施例6:问-兩-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)^1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)辛(6-l):(E)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧-8-(2-(P比咯烷-l-基)乙氨基)-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用2-(吡咯烷-l-基)乙胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得74mg标题化合物(产率29%)。&薩R(200MHz,CDC13)S1.50(d,2H,J=7.4Hz,CH2),1.62(d,2H,J=7.4Hz，CH2),1.89(m,4H,CH2),2.09(m,2H,CH2)，2.35(m,2H，CH2),3.13(m,5H,CHCH2CH2)，3.32(s,1H，CH)，3.58(t,2H，J=12.1，6.1Hz,CH2),3.96(s,3H,OCH3)，4.96(s，2H，CH2),6.80(d,1H，J=7.4Hz，CH),6.98(d，1H，J=7.4Hz,ArH),7.45(m，4H,ArH)，7.80(m,1H,ArH),8.21(m，1H,ArH)。(&":(E);((萘-l-基氧基)甲基)-S-氧-S-0(吡咯垸-l-基)thyl氨基)巧-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(6-l)中获得的化合物作为起始原料，获得69mg标题化合物(产率96%)。&画R(200MHz,MeOH-d4)51.50(d，2H,J=7.2Hz,CH2),1.60(d,2H，J=7.2Hz,CH2),1.88(m,4H,CH2),2.08(m,2H,CH2)，2.34(m,2H，CH2)，3.14(m,5H,CHCH2CH2)，3.34(s,1H,CH)，3.58(t,2H,J=12.1,6.1Hz,CH2),4.96(s,2H,CH2)，6.80(d，1H，J=7.0Hz，CH),6.98(d,1H，J=7.2Hz,ArH),7,45(m，4H，ArH),7.80(m，1H,ArH)，8.21(m，1H，ArH)。(&":(E)-l((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-P-(吡咯烷-l-基)乙基)-NS-(四氢JH-吡喃-2-基氧基)辛烯二酰胺重复实施例(6-2)的工序，所不同的是使用实施例(4-3)中获得的化合物作为起始原料，获得87mg标题化合物(产率85%)。'HNMR(200MHz,MeOH-d4)S1.50(m，8H，CH2CH2CH2CH2)，1.80(m,4H,CH2CH2),2,0l(m，2H，CH2),2.40(m,4H，CH2CH2),2.59(m，5H，CHCH2CH2),2.78(m,2H,CH2),3.50(m，3H,CHCH2),3.90(s,1H,CH),4.96(s,2H,CH2)，6.80(d,1H,J=7.2Hz,CH),6.98(d,1H，J=7.4Hz,ArH),7.45(m,4H,ArH),7.80(m，1H，ArH),8.2l(m，lH,ArH)。^4):(E)-NS-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-0(吡咯烷-l-基)乙基)辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(6-3)中获得的化合物作为起始原料，获得72mg标题化合物(产率84%)。&画R(300MHz，MeOH-d4)S1.51(d，2H,J=7,0Hz，CH2),1,62(d,2H，J=7.9Hz，CH2)，1.89(m,4H，CH2CH2),2.09(m,2H，CH2),2.35(m，2H，CH2),3.13(m,5H,CHCH2CH2)，3.32(s，1H,CH),3.58(t，2H，J=12.1，6.1Hz，CH2)，5.01(s,2H,CH2),6.70(s，1H,CH),7.00(d，1H，J=7.2Hz，ArH),7.45(m，4H，ArH),7.80(t,1H,J=8.4，1.8Hz,ArH),8.12(t,1H，J=9.4，7.5Hz,ArH);MS(LC，70eV)m/z440(M+1):425,328,313,242,210,192。实施例7:(E)-N8-羟基-〉((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-0(哌啶-l-基)乙基)辛烯二酰胺(7-1)祖)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-8-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)-6_辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用2-(哌啶-l-基)乙胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得290mg标题化合物(产率94°/。)。'H画R(200MHz，CDC13)5UO(m，2H,CH2),1.21(m,2H，CH2)，1.60(m,4H，CH2),2.01(m,2H,CH2),2,2l(m，5H,CHCH2CH2),2.38(m,5H,CHCH2CH2),3.41(t2H,J=11.4,5.8Hz,CH),3.65(s,3H,OCH2),4.95(s,2H，CH2)，6.81(d,IH,J=7.8Hz,CH)，6,95(d,IH,J=7.0Hz，ArH),7.10(brs,1H,NH)，7,45(m,4H,ArH),7.80(q:1H，J=5.8,2.4Hz，ArH)，8.21(dd,1H，J=7,0，3.4Hz,ArH)。(7-2)祖)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-8-(2-(哌啶-1-基)乙氨基)-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(7-l)中获得的化合物作为起始原料，获得256mg标题化合物(产率94%)。&NMR(300MHz,MeOH-d4)S1,44(m，4H,CH2CH2),1.64(m,2H,CH2)，2.12(m,2H，CH2),2.26(m,2H，CH2)，3.08(m，IOH，CH2CH2CH2CH2CH2)，3.5l(d，2H，J=6.0Hz,CH),4.91(s,2H，CH2),6.61(s,IH,CH),6.91(d，IH,J=6.2Hz，ArH),7.31(m,4H，ArH),7.68(dd,IH,J=6.8,3.4Hz,ArH),8.00(dd,IH,J=7.0,3.4Hz,ArH)。(7-:3):(E)-2-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-(2-(哌啶-l-基)乙基)-N8-(四氢JH-吡喃-2-基氧基)辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(7-2)中获得的化合物作为起始原料，获得288mg标题化合物(产率91%)。丽R(300MHz,MeOH-d4)51.42(m,2H,CH2),1.45(m,4H，CH2CH2)，1.60(m,8H,CH2CH2CH2CH2)，2,09(s,2H，CH2),2.29(m,IOH，CH2CH2CH2CH2CH2)，3.21(m，2H，CH2),3,47(m，2H,CH2),3.89(t，1H,J=7.2Hz,CH)，4.90(s,2H，CH2)，6.50(s,1H，CH)，6.90(d,1H,J=7.2Hz，ArH)，7.33(m,4H，ArH)，7.70(t,1H，J=9.0,1.4Hz，ArH)，8.02(d，1H，J=8.2Hz，ArH)。(7-4):(E)-N8-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-P-(哌啶-l-基)乙基)辛烯二酰胺重复实施例(4-4))的工序，所不同的是使用实施例(7-3)中获得的化合物作为起始原料，获得213mg标题化合物(产率94%)。-R(300MHz,MeOH-d4)51.41(m,4H,CH2CH2)，1.65(m,4H,CH2CH2),2.10(t,2H，J=14.3,7.0Hz，CH2),2.41(d,2H,J=7.2Hz,CH2),2.89(m，2H,CH2),3.22(t,2H，J=11.8,5.9Hz,CH),3.32(m，2H,CH2)，3.52(d,2H，J=11.8Hz,CH2)，3.65(t,J=11.8,5.8Hz，2H,CH2),5.04(s,2H，CH2)，6.70(s,1H,CH),7.05(t，1H,J=7.3，1.0Hz,ArH),7,45(m，4H,ArH)，7.83(d,1H,J=7.2Hz,ArH),8,13(d,1H，J=7.2Hz,ArH)。实施例8:(E)-N8-羟基-Nl-("马啉基乙基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺(8-l):(E)-8-(2-吗啉基乙基氨基H-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用2-吗啉基乙胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得266mg标题化合物(产率91%)。'H画R(200MHz，CDC13)S1.45(m,2H,CH2),1.64(m,2H，CH2),2.20(m,4H，CH2CH2),2.25(m，4H,CH2CH2)，2.40(m，2H,CH2)，3.07(t,2H，J=8.6,4.2Hz,CH),3.42(t,2H,J=10.6,5.4Hz，CH2),3.61(s，3H,OCH3)，4.89(s,2H,CH2),6,90(s,1H,CH),6.94(d，1H,J=7.8Hz,ArH),7.45(m,4H,ArH)，7.82(dd,1H，J=7.8,2.4Hz,ArH)，8.19(dd,1H,J=7.8,2.8Hz,ArH)。(8-2):(E)-8-(2-吗啉基乙基氨基)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-S-氧各辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用中获得的化合物实施例(8-l)中获得的化合物作为起始原料，获得250mg标题化合物(产率96%)。!H画R(300MHz，MeOH-d4)51.50(m,2H,CH2),1.62(m，2H,CH2)，2.24(m，4H，CH2CH2),2.38(m,4H,CH2CH2)，2.58(m,2H，CH2)，3.32(q,2H,J=3.1，1.5Hz,CH)，3.43(m,4H，CH2CH2)，4.96(s,2H，CH2)，6.71(s,1H,CH),7.01(d，1H,J=7.3Hz,ArH)，7.43(m，4H，ArH),7.80(t,1H,J=7.1，5.5Hz,ArH)，8.19(d，1H，J=7.6Hz,ArH);MS(LC，70eV)m/z416(M+l),403,346,313,298，204，102。(S-!3):(E)-NS-羟基-Nl-0吗啉基乙基)-2-((萘-1-基氧基)乙基)辛烯二酰胺重复实施例(l-3)的工序，所不同的是使用实施例(8-2)中获得的化合物作为起始原料，获得155mg标题化合物(产率90%)。iH丽R(300MHz，MeOH-d4)S1.48(m，2H，CH2),1.59(m,2H,CH2),2.25(m,4H，CH2CH2),2,38(m,4H，CH2CH2),2.56(m,2H，CH2),3.30(d,2H，J=7.5Hz，CH),3.42(m,4H,CH2CH2)，5.01(s，2H，CH2),6.78(s,1H,CH),7.00(d,1H,J=7.4Hz,ArH)，7.45(m，4H,ArH)，7.78(d，1H，J=7.4Hz，ArH)，8.14(d,1H,J=7.6Hz，ArH);MS(LC，70eV)m/z416(M+1),403,346,313，298，204,102。实施例9:(E)-N-羟基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧基辛烯酰胺(9-1):问-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用4-甲基哌嗪-l-基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得175mg标题化合物(产率41%)。^NMR(300MHz,CDC13)51.46(m，2H，CH2),1.53(m,2H,CH2)，2.17(m,4H,CH2CH2)，2.34(m,8H，CH2CH2CH2CH2CH2CH2)，3.64(s,3H，NCH3),3.75(s,3H,OCH3),4.98(s，2H，CH2)，5.78(t，1H,J=15.0,7.5Hz,CH),6.84(d，1H,J=7.5Hz,ArH),7.44(m，4H，ArH),7,79(t，1H，J=8.7，1.2Hz,ArH)，8.13(d,1H,J=7.8Hz,ArH)。(9-2):(E)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(9-l)中获得的化合物作为起始原料，获得168mg标题化合物(产率100%)。'H画R(300MHz,MeOH-d4)51.55(m,2H，CH2)，1.68(m，2H,CH2)，2.32(m，11H,CHCH2CH2CH2CH2CH2CH2)，3.31(m,1H,CH)，3.66(s，3H,NCH3)，5.09(s，2H，CH2)，5.92(s,1H,CH),6.97(dd，1H,J=6.5,6.5Hz,ArH),7.46(m,4H,ArH)，7.81(d,1H,J=7.8Hz,ArH),8.16(d，1H，J=7.8Hz，ArH)。(9-3):(E)-S-(^甲基哌嗪-l-基H-((萘-l-基氧基)甲基)-S-氧-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-6-辛烯酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(9-2)中获得的化合物作为起始原料，获得317mg标题化合物(产率83°/。)。JH固R(300MHz,MeOH-d4)51.54(m，4H，CH2CH2),1.72(m，4H,CH2CH2),2.17(m，8H,CH2CH2CH2CH2),2.37(m，6H,CH2CH2CH2),3.32(q，2H,J=3.2，1.6Hz，CH2),3.57(s，3H，NCH3),3，92(m,1H，CH),5.08(s，2H,CH2)，5.86(s,1H,CH),6.96(d,1H,J=7.3Hz,ArH),7.45(m，4H,ArH)，7.80(d，1H，J=7.3Hz，ArH),8.14(d,1H,J=7.3Hz,ArH)。(9-4):(E)-N-羟基-8-(4-甲基哌嗪-l-基)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-S-氧基辛烯酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(9-3)中获得的化合物作为起始原料，获得287mg标题化合物(产率92%)。画R(300MHz,MeOH-d4)S1.52(m,2H,CH2),1.57(m，2H，CH2),2.13(t，2H，J=14.3，7.1Hz，CH2),2.37(q,2H，J=14.4，7.1Hz,CH2)，2.61(m，4H,CH2CH2),3.32(m,2H,CH2),3.76(m，2H，CH2),3.80(s，3H,NCH3)，5.10(s,2H,CH2)，5.96(s,1H,CH),6.97(d，1H,J=7.3Hz,ArH),7.47(m,4H，ArH),7.83(t,1H,J=9.1，4.0Hz,ArH)，8.13(t,1H,J=9.2,5.1Hz，ArH);MS(LC,70eV)m/z426(M+1):407,325,293,281，265，149,102。实施例10:(E)-NS-羟基-Nl-P-(t甲基哌嗪-l-基)乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺(10-1)祖)-8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得225mg标题化合物(产率48%)。'H恵R(300MHz,CDC13)S1.53(m,2H,CH2),1.66(m,4H,CH2CH2),1.92(m,4H，CH2CH2)，2.3l(m，8H，CH2CH2CH2CH2),2.42(s，3H,NCH3)，3.40(q,2H,J=10.5，5.4Hz,CH2),3.63(s，3H，OCH3),4.87(s,2H,CH2),6.95(dd，1H,J=15.6，7.8Hz，CH),7.05(s,1H,ArH),7.45(m,4H,ArH),7.80(dd,1H,J=6.9，1.8Hz,ArH),8.19(t,1H,J=9.6,7.8Hz,ArH)。(10-2):(￡)-8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧_6-辛烯酸重复实施例(1-2)的工序，所不同的是使用实施例(10-1)中获得的化合物作为起始原料，获得157mg标题化合物(产率76%)。!H画R(300MHz,MeOH-d4)3L24(s，1H,CH)，l,54(m,4H，CH2CH2)，2.20(m,4H,CH2CH2),2.29(m，4H，CH2CH2),2,51(m,4H,CH2CH2)，3.05(m,IH,CH)，3.24(s,3H，NCH3),3.34(m，2H,CH2),4.94(s,2H,CH2),6.69(s,1H,CH)，7.01(dd,1H,J=7.2,1.0Hz,ArH),7.42(m,4H，ArH)，7.75(d,1H，J=7.2Hz,ArH)，謹(d,1H,J=1.7Hz，ArH)。(10-3):(E)-Nl-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-兩-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(10-2)中获得的化合物作为起始原料，获得137mg标题化合物(产率54%)。JH画R(300MHz,MeOH-d4)31.54(m，4H,CH2CH2)，1.64(m,6H,CHCH2CH2)，2.11(m,5H，CHCH2CH2),2.41(m,8H,CH2CH2CH2CH2)，3.27(s，3H,NCH3),3.34(m,3H,CHCH2)，3,50(m,2H,CH2)，3.85(t,1H,J=7.2,1.8Hz，CH),4.96(s,2H，CH2),6.70(s,1H，CH),7.01(d,1H，J=7.2Hz,ArH)，7.43(m,4H,ArH),7.79(dd，1H,J=6.6，1.7Hz,ArH)，8,10(t，1H，J=8.9,7.2Hz,ArH)。(1(M):(E)-NS-羟基-Nl-P-(^甲基哌嗪-l-基)乙基)J-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(10-3)中获得的化合物作为起始原料，获得118mg标题化合物(产率76%)。&NMR(300MHz,MeOH-d4)51.53(d，2H,J=7.7Hz,CH2)，1.65(d,2H，J=7.0Hz,CH2),2.10(t，2H,J=14.3,7.0Hz，CH2)，2.39(t,2H,J=14.2,7.3Hz,CH2),2.72(d,2H,J=8.2Hz,CH2)，2.95(d,2H，J=5.4Hz,CH2),3.12(m,6H,CH2CH2CH2),3.32(s,3H,NCH3)，3.56(t，2H,J=11.2,5.6Hz,CH2),5,02(s，2H,CH2)，6.75(t,1H，J=15.0,7.2Hz，CH),7.05(d，1H，J=7.2Hz，ArH),7.46(m,4H,ArH)，7.82(d，1H,J=7,5Hz,ArH),8.14(d,1H,J=8.5Hz,ArH)。实施例11:(E)-Nl-(氰基甲基)-N8-羟基-Nl-甲基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺(1l-l):(E)-S-((氰基甲基)(氰基甲基)氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧_6_辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用氰基甲胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得299mg标题化合物(产率76%)。iH丽R(200MHz,CDC13)S1.35(m，2H,CH2)，1.60(m,2H，CH2),2.31(m,4H,CH2CH2),3.11(s，3H,NCH3),3.67(s,3H,OCH3)，4.38(s，2H,CH2),4.97(s，2H,CH2),5.98(s,1H，CH),6.85(d，IH,J=4.6Hz，ArH),7.37(t,IH,J=10.6,5.2Hz，ArH)，7.47(m，3H,ArH)，7.79(dd,1H，J=6.2，1.4Hz,ArH),8.06(d,IH,J=4.6Hz,ArH)。(11々):(E)-S-((氰基甲基)(氰基甲基)氨基)-7_((萘-1-基氧基)甲基)-8_氧-6_辛烯酸重复实施例(1-2)的工序，所不同的是使用实施例(11-1)中获得的化合物作为起始原料，获得250mg标题化合物(产率84%)。!H画R(300MHz，MeOH-d4)51.37(m,2H,CH2)，1.61(m,2H,CH2),2.31(m,4H,CH2CH2),3.31(s,3H,NCH3),4.16(d,2H,J=8.5Hz，CH2),5.01(s，2H，CH2),6.21(m,1H，CH),6.98(d，1H,J=7.0Hz，ArH),7,44(m，4H,ArH),7.81(t，1H,J=8.8，2.8Hz,ArH)，8.13(d，1H，J=13.6Hz,ArH)。(1l-3):(E)-Nl-(氰基甲基)-Nl-甲基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-N8-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(ll-2)中获得的化合物作为起始原料，获得222mg标题化合物(产率64%)。JH丽R(300MHz，MeOH-d4)51.48(m，4H，CH2CH2),1.71(m,4H,CH2CH2),L92(m，4H,CH2CH2),2.32(m,4H，CH2CH2),3.21(s，3H,NCH3)，3.73(t，1H,J=7.2Hz,CH2),4.39(s,2H，CH2)，5.06(s,2H,CH2),6.18(m，1H,CH)，7.20(d,1H,J=7.0Hz,ArH),7.64(m，4H，ArH)，8.09(dd，1H,J=14.8，7.2Hz，ArH),8.13(m，1H,ArH)。(lM):(E)-Nl-(氰基甲基)-NS-羟基-Nl-甲基J-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(ll-3)中获得的化合物作为起始原料，获得170mg标题化合物(产率75%)。&NMR(300MHz，MeOH-d4)51.34(d，2H，J=7.7Hz,CH2),1.50(d，2H,J=6.7Hz,CH2),1.89(d,2H,J=7.2Hz,CH2)，2.25(q,2H，J=16.2,7.9Hz,CH2),3.20(s,3H，NCH3),3.91(d,2H,J=7.6Hz,CH2),4.98(s,2H，CH2)，5.98(d，1H，J=14.7Hz,CH),6.86(d,1H,J=6.7Hz,ArH)，7.35(m，4H,ArH),7.56(t,1H，J=9.1,3.4Hz,ArH),7.98(m，1H，ArH)。实施例12:(E)-N8-羟基-Nl-(2-羟基乙基)-Nl-甲基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺(12-l):(E)-8-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用2-羟基乙胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得366mg标题化合物(产率93%)。iH画R(300MHz,CDC13)S1.51(m,2H,CH2),1.68(m,2H,CH2),2.29(m,4H，CH2CH2),3.08(s，3H,NCH3),3.66(m,4H,CH2CH2)，3,81(S,3H,OCH3)，4.96(s，2HCH2),6.86(d,1H,J=7.0Hz,CH)，7.26(s,1H,ArH)，7.44(m,4H,ArH)，7.77(d，1H,J=7.2Hz,ArH)，8.15(d,1H,J=7.2Hz,ArH)。(l2-2):(E)-8-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸重复实施例(1-2)的工序，所不同的是使用实施例(12-1)中获得的化合物作为起始原料，获得320mg标题化合物(产率88%)。^NMR(300MHz,MeOH-d4)5l,30(m,4H，CH2CH2),2.08(m，4H,CH2CH2),3.07(s,3H,NCH3),3.09(m,4H,CH2CH2)，4,74(s，2H，CH2),6.77(t,1H,J=7.2,1.2Hz，CH),6.95(s,1H,ArH),7.20(m，4H,ArH)，7.56(t,1H,J=7.0，1.9Hz，ArH)，7.90(d,1H,J=7.2Hz,ArH)。(U-:3):(E)-NS-羟基-Nl-0羟基乙基)-Nl-甲基J-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺重复实施例(l-3)的工序，所不同的是使用实施例(12-2)中获得的化合物作为起始原料，获得262mg标题化合物(产率90%)。!HNMR(300MHz，MeOH-d4)S1.32(m,4H，CH2CH2),2.06(m，4H,CH2CH2),3.08(s,3H,NCH3)，3.13(m,4H,CH2CH2),4.92(s,2H,CH2),6.78(t,1H，J=7.4,1,8Hz，CH)，6.92(s，1H，ArH),7.28(m,4H,ArH),7,56(d,1H,J=7.4Hz,ArH),7.88(d，1H,J=7.4Hz,ArH);MS(LC，70eV)m/z448(M+l),305,204。实施例13:(E)-N8-羟基-Nl-甲基-Nl-(l-甲基吡咯烷-3-基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺(U-l):(E)-S-(甲基(l-甲基吡咯烷-3-基)氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-S-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用l-甲基吡咯烷-3-基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得355mg标题化合物(产率91%)。JH丽R(200MHz,CDC13)S1.42(m，4H，CH2CH2),1.80(m,4H，CH2CH2),2.20(m,4H，CH2CH2)，2.98(s，3H，NCH3)，3.61(s，3H,NCH3),3.80(s，3H,OCH3),4,82(s,2H,CH2),4.96(s，2H,CH2),5.8l(m，1H，CH)，6.82(m,1H,ArH)，7.45(m,4H，ArH),7.80(m,1H,ArH)，8.15(m，1H,ArH)。(l3-2):(E)-S-(甲基(l-甲基吡咯烷-3_基)氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-S-氧-6-辛烯酸重复实施例(1-2)的工序，所不同的是使用实施例(13-1)中获得的化合物作为起始原料，获得320mg标题化合物(产率86%)。iH雨R(300MHz，MeOH-d4)S1.42(m，4H,CH2CH2),1.76(m,4H,CH2CH2)，2.22(m，4H，CH2CH2),2.88(s，3H,NCH3),3.58(s,3H,NCH3),4.80(s，2H,CH2),4.99(s，2H，CH2),5.84(m，1H，CH)，6.80(m,1H,ArH),7.44(m，4H，ArH)，7.80(m,lH,ArH),8.12(m,lH，ArH)。(m)《E)-NS-羟基-Nl-甲基画Nl-(l-甲基吡咯烷-^基)-^((萘-l画基氧基)甲基)辛烯二酰胺重复实施例(l-3)的工序，所不同的是使用实施例(13-2)中获得的化合物作为起始原料，获得188mg标题化合物(产率41%)。^丽R(300MHz，MeOH-d4)51.42(m，4H，CH2CH2),1.80(m,4H,CH2CH2),2.20(m,4H，CH2CH2),2.98(s,3H,NCH3),3.60(s,3H，NCH3)，3.80(s,3H,OCH2),5.00(s,2H，CH2),4.96(s,2H，CH2),5.82(m，1H,CH),6.84(m,1H,ArH),7.44(m,4H,ArH)，7.78(m,1H,ArH),8.14(m,1H，ArH)。实施例14:(E)-Nl-(3-(二甲基氨基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛(14-l):(E)-7《3-^甲基氨基)丙基氨基甲酰基)-8-(萘小基氧基)辛酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用3-(二甲基氨基)丙胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得467mg标题化合物(产率73%)。NMR(200MHz,CDC13)S1.45(m，2H，CH2),1.64(m,4H,CH2CH2),2.01(s,6H，N(CH3)2)，2.25(m，6H，CH2CH2CH2)，3.40(m，2H，CH2),3.60(s,3H，OCH3),4.96(s，2H，CH2)，6.81(t，1H,J=15.4,7,8Hz，CH)，6.94(t，1H,J=7.4，6.2Hz，ArH):7攀43(m,4H，ArH)，7.79(m,1H，ArH),8.19(dd，1H,J=6.8,3.6Hz,ArH)。(14-2):(E)-7-(3-(二甲基氨基)丙基氨基甲酰基)-8-(萘-l-基氧基)辛酸重复实施例(1-2)的工序，所不同的是使用实施例(14-1)中获得的化合物作为起始原料，获得154mg标题化合物(产率83%)。&画R(300MHz,MeOH-d4)S1.30(m,2H，CH2),1.64(d，2H,J=6.9Hz,CH2),L94(m,2H,CH2),2.27(t，2H,J=14.2,7.0Hz,CH2)，2.39(d,2H,J=7.2Hz,CH2),2.74(s，6H,N(CH3)2),3.03(t,2H,J=15.0,7.2Hz，CH2)，3.33(m,2H，CH2),5.05(s，2H，CH2),6.66(s，1H，CH),7.03(dd，1H,J=7,2,1.2Hz，ArH)，7.46(m,4H,ArH),7.80(d,1H,J=6.9Hz，ArH)，8.14(d,1H,J=7.0Hz,ArH)。(14-3):(E)-Nl-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)-N8-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(14-2)中获得的化合物作为起始原料，获得160mg标题化合物(产率89%)。画R(200MHz，MeOH-d4)S1.59(m,13H,CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2),1.90(s,6H,N(CH3)2),2.23(m，6H,CH2CH2CH2),3.41(q,2H，J=11.8，6,2Hz,CH2)，3.61(m,1H，CH),3.91(m,1H，CH),4.87(s，2H,CH2)，6.82(d,1H，J=7.4Hz,CH),6.89(d，1H，J=6.8Hz，ArH),7.44(m,4H,ArH)，7.79(dd,1H,J=5.2,3.2Hz,ArH),8.16(t，1H,J=9.4,6.4Hz，ArH)。(14-4):(E)-Nl-(3-(二甲基氨基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(14-3)中获得的化合物作为起始原料，获得142mg标题化合物(产率92%)。'HNMR(300MHz,MeOH-d4)S1.52(t，2H,J=7.5,4.1Hz,CH2),L64(d,2H，J=7.1Hz，CH2)，1.92(t,2H,J=13.8,7.5Hz，CH2),2.10(t,1H,J=14.2,7.0Hz，CH2),2.37(d，2H,J=7.2Hz,CH2),2.72(s,6H,N(CH3)2),3.01(t,2H，J=14.8,7.3Hz,CH2)，3.35(m,3H，CHCH2)，5.03(s,2H，CH2)，6.62(t,1H,J=15,0，7.5Hz,CH)，7.02(d,1H，J=7.1Hz，ArH),7.46(m,4H,ArH),7.80(dd,1H,J=6.2，1.9Hz，ArH),8.14(t,1H,J=8.9，6.9Hz，ArH);MS(LC,70eV)m/z429(M+1),413,301,256,224。实施例15:(E)-N-羟基-8-吗啉基-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧基辛烯酰胺(15-l):(E)-8-吗啉基-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧基辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用吗啉基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得416mg标题化合物(产率67%)。^画R(200MHz,CDC13)5l,45(m,2H，CH2),1.63(m,2H,CH2),2.25(m,4H，CH2CH2)，3.60(m,8H，CH2CH2CH2CH2),3.71(s,3H，OCH3)，5.01(s,2H,CH2),5.82(t，1H,J=15,0，7,8Hz，CH),6.84(dd，1H，J=7.2，1.2Hz，ArH)，7.46(m，4H,ArH)，7.79(m,1H,ArH)，8.13(dd,1H,J=4.0，3.2Hz,ArH)。(15_2):问-8-吗啉基-H(萘-1-基氧基)甲基)-s-氧基辛烯酸重复实施例(1-2)的工序，所不同的是使用实施例(15-1)中获得的化合物作为起始原料，获得85mg标题化合物(产率89%)。'H丽R(300MHz，MeOH-d4)S1.45(m，2H，CH2),1.63(m,2H，CH2),2.24(m,4H，CH2CH2)，3.58(m,8H，CH2CH2CH2CH2)，5.02(s，2H，CH2)，5.86(t,1H,J=15,2，7.6Hz,CH),6.82(dd,1H,J=7.4，1.2Hz,ArH),7.45(m，4H,ArH),7.80(d,1H，J=7.4Hz，ArH),8.13(t,1H,J=7.4,3.4Hz,ArH)。(15-3):(￡>8-吗啉基-7-((萘-1-基氧基)甲基)-S-氧-N-(四氢JH-吡喃-l基氧基)辛烯酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(15-2)中获得的化合物作为起始原料，获得92mg标题化合物(产率88%)。&画R(200MHz,MeOH-d4)S1.54(m，5H,CHCH2CH2),1.68(m,4H,CH2CH2)，2.18(m,2H，CH2),2.40(m,2H,CH2),3.25(m，5H,CHCH2CH2),3.59(m,6H，CH2CH2CH2),3.99(m，1H，CH)，5.08(s，2H,CH2),5.90(t,1H,J=15.0,7.6Hz,CH)，6.97(t,1H，J=7.0，5.8Hz,ArH),7.48(m，4H,ArH),7.91(dd,1H,J=12.6，3.0Hz,ArH),8.13(t，1H,J=7.0，4.0Hz,ArH)。(15-4):(E)-N-羟基-8-吗啉基-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧基辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(15-3)中获得的化合物作为起始原料，获得64mg标题化合物(产率72%)。^薩R(300MHz,MeOH-d4)S1.53(s,2H,CH2)，1.68(m,2H,CH2)，2.13(t,2H,J=14.1,7.0Hz，CH2),2.35(q,2H,J=14.6,7.3Hz，CH2),3.33(m，2H,CH2),3.53(m,6H，CH2CH2CH2),5.06(s,2H,ArH),5.86(t,1H，J=14.9,7.4Hz,CH),6.97(t,IH,J=7.2,2.4Hz,ArH)，7.45(m,4H，ArH)，7.80(dd，IH,J=5.6,2.6Hz,ArH),8.13(dd,1H，J=6.2，2,6Hz，ArH);MS(LC,70eV)m/z413(M+1),380，309，293,265，236，149,121。实施例16:(E)-N8-羟基-Nl-(6-(4-甲基哌嗪-l-基)口比啶-3-基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺(16-l):(E)-8-(6-(4-甲基哌嗪-l-基)吡啶-3-基氨基)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得216mg标题化合物(产率37%)。iH画R(300MHz,MeOH-d4)S1.47(m，2H),1.67(,2H)，1.88(m，2H)，2.37(t，2H),2.93(s,3H),3.34(m，4H)，3.61(s，3H)，3.79(br,4H)，4.34(t,1H),4.58(d,1H),6.91(d，1H),7,42(m,3H),7.51(d,1H),7.86(m，1H),7,91(m，2H),8.06(s,1H),8.11(m,1H)，8.39(s,1H);MS(LC,70eV)m/z517(M+l)。(16-2)祖)-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基"比啶-3-基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧_6_辛烯酸重复实施例(1-2)的工序，所不同的是使用实施例(16-1)中获得的化合物作为起始原料，获得249mg标题化合物(产率94%)。'H画R(300MHz,MeOH-d4)S1.45(m,2H)，1，67(m，2H)，2.30(t,2H)，2,94(s,3H)，3.33(m，4H),3.83(br,4H),4.45(t，1H)，4.56(d,1H)，7.03(d，1H)，7.41(m,4H)，7.76(m，2H),7.92(d，1H)，8.12(m,2H)，8.49(s，1H);MS(LC,70eV)m/z503(M+l)。(16-":(E)-N8-羟基-Nl-0(^甲基哌嗪-l-基)P比啶-^基)J-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺重复实施例(l-3)的工序，所不同的是使用实施例(16-2)中获得的化合物作为起始原料，获得132mg标题化合物(产率72%)。'H画R(300MHz,MeOH-d4)S1.45(m,2H),l，67(m,2H),2.11(t,2H)，2.94(s，3H),3.33(m,4H)，3.83(br,4H),4.45(t,1H)，4.56(d，1H),7.03(d,1H)，7.41(m,4H)，7.76(m,2H)，7.92(d，1H)，8.12(m,2H),8.49(s，1H);MS(LC，70eV)m/z518(M+l)。实施例17:(E)-Nl-(6-(2-吗啉基乙基氨基)。比啶-3-基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺(17-l):(E)-7-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基氨基甲酰基)-8-(萘-1-基氧基)-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用6-(2-吗啉基乙基氨基)卩比啶-3-基替代盐酸二甲基胺作为胺，获得350mg标题化合物(产率64%)。'H画R(300MHz,MeOH-d4)51.45(m，2H)，L63(m,2H),1.91(m,2H),2.29(t，2H)，2.88(m，6H),3.52(t,2H),3.69(s,3H),3.81(m，4H),4.34(t,1H)，4.78(d，1H)，6.60(d,1H),7.42(m，6H)，7.66(d,1H)，7,74(m,1H),8.12(m,1H),8.24(s，1H);MS(LC,70eV)m/z547(M+l)。(17-2):问-7-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基氨基甲酰基)-8-(萘-1-基氧基)-6-辛烯酸重复实施例(1-2)的工序，所不同的是使用实施例(17-1)中获得的化合物作为起始原料，获得207mg标题化合物(产率87%)。!H丽R(300MHz,MeOH-d4)S1.45(m，2H)，1.63(m,2H)，1.91(m，2H),2.29(t,2H),2.88(m，6H),3.52(t,2H)，3.81(m,4H),4.34(t，1H)，4.78(d，1H),6.60(d,1H)，7.42(m，6H),7.66(d，1H),7.74(m,1H),8.12(m，1H)，8,24(s，1H);MS(LC,70eV)m/z533(M+l)。(n-":(E)-Nl-(&0吗啉基乙基氨基)吡啶-^基)-NS-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺重复实施例(l-3)的工序，所不同的是使用实施例(17-2)中获得的化合物作为起始原料，获得171mg标题化合物(产率48%)。iH画R(300MHz,DMSO-d6)S1.39(m，2H),1.54(m，2H),1.78(m，2H),1.96(t2H),3.35(m,6H)，3.69(m,2H),3.85(m，4H)，4.38(t,lH)，4.52(d,1H)，6.87(d,1H)，7.45(m,6H),7.82(m,2H),8.03(m,1H)，8.38(s，1H),10.07(s,1H),10.39(s,1H);MS(LC,70eV)m/z548(M+l)。实施例18:(E)-Nl-(6-(二甲基氨基)P比啶-3-基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺(18-l):(E)-7-(6-(二甲基氨基)口比啶-3-基氨基甲酰基)-8-(萘-l-基氧基)-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是不使用盐酸二甲基胺，而是使用6-(二甲基氨基)吡啶-3-基胺作为胺，获得256mg标题化合物(产率63%)。JHNMR(300MHz,CDC13)S1.64(m,4H),2.36(m,4H),3.07(s,6H),3.68(s,3H),5.06(s，2H),6.52(d,1H)，6.98(m,2H),7.44(t,1H),7.53(m,3H),7.87(m,2H),8.11(d,1H)，8.27(m,1H);MS(LC,70eV)m/z462(M+l)。(18-2):(E)-7-(6-(二甲基氨基)P比啶-3-基氨基甲酰基)-8-(萘-l-基氧基)-6-辛烯酸重复实施例(1-2)的工序，所不同的是使用实施例(18-1)中获得的化合物作为起始原料，获得190mg标题化合物(产率76%)。!H画R(300MHz,MeOH-d4)51.61(m,4H)，2.28(t，2H)，2.44(q,2H),3.08(s，6H),5.12(s，2H),6.71(m，2H)，7.05(d，1H),7.44(m,4H),7.79(m，2H),8.23(m,2H);MS(LC,70eV)m/z448(M+l)。(18-3):(E)-Nl-(6-(二甲基氨基)P比啶-3-基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺重复实施例(l-3)的工序，所不同的是使用实施例(18-2)中获得的化合物作为起始原料，获得90mg标题化合物(产率46%)。'H画R(300MHz,MeOH-d4)S1.66(m，4H),2.11(t，2H)，2.43(q，2H)，3.06(s,6H)，5.10(s，2H),6.68(m，2H)，7.07(d，1H)，7.44(m，4H),7.78(m，2H)，8.20(m，2H);MS(LC,70eV)m/z463(M+l)。实施例19:(E)-Nl-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺(l9-1):问-8-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得307mg标题化合物(产率31%)。JHNMR(300MHz,CDC13)S1.65(m,4H),2.08(m，2H),2.31(s,6H),2.38(m,2H)，2.59(t，2H),3.35(q，2H)，3.67(s,3H),5.06(s,2H),6.44(d,1H)，7.03(m,2H)，7.45(t，1H),7.53(m,3H),7.75(dd,1H),7.85(dd,1H)，8.06(d,1H),8.24(m,2H);MS(LC，70eV)m/z505(M+l)。(19-2):问-8-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)口比啶-3-基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸重复实施例(1-2)的工序，所不同的是使用实施例(19-1)中获得的化合物作为起始原料，获得226mg标题化合物(产率75%)。!H画R(300MHz,MeOH-d4)S1.64(m,4H)，2.27(t,2H),2.47(m,2H)，2.91(s,6H),3.28(q,2H),3.65(t,2H)，5.11(s，2H),6.66(d,1H),6.72(t，1H),7.08(d，1H)，7.44(m，4H),7.67(dd，1H),7.78(dd,1H),8.15(dd,1H),8.29(m，1H);MS(LC，70eV)m/z491(M+l)。(19-3):(E)-Nl-(6-(2_(二甲基氨基)乙基氨基)口比啶-3-基)-兩-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺重复实施例(l-3)的工序，所不同的是使用实施例(19-2)中获得的化合物作为起始原料，获得llmg标题化合物(产率5%)。画R(300MHz,MeOH-d4)51.64(m,4H),2.11(t，2H),2.50(s,6H),2,52(m，2H),2.83(t,2H),4.11(t,2H),5.13(s,2H)，6.78(m,1H)，7.06(d,1H),7.45(m,4H),7.58(dd,1H),7.78(dd,1H),8.06(dd,1H)，8.13(d,1H),8.74(d，1H);MS(LC,70eV)m/z506(M+1)。实施例20:(E)-NS-羟基-Nl-O甲氧基吡啶-^基)-^((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺(20-l):7-(6-甲氧基-P比啶-3-基氨基甲酰基)-8-(萘-l-基氨基)-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用(6-甲氧基吡啶-3-基)胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得1.^mg标题化合物(产率42%)。'HNMR(300MHz，CDC13)51.541.73(m,4H),2.292.37(m，4H)，3.63(S，3H)3.85(S,3H)，6.65(m,1H)，6.82~6.98(m，2H),7.397.52(m，4H)，7.8卜7.91(m，3H),8,10(m，1H),9.29(S,1H)。(20-2):7-(6-甲氧基-吡啶-3_基氨基甲酰基)-8-(萘-1-基氨基)-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(20-l)中获得的化合物作为起始原料，获得670mg标题化合物(产率40%)。(20-3):(E)-N8-羟基-Nl-0甲氧基吡啶-3_基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺重复实施例(l-3)的工序，所不同的是使用实施例(20-2)中获得的化合物作为起始原料，获得482mg标题化合物(产率69%)。*H画R(300MHz,MeOH-d4)S1.45~1.59(m,4H)，1.97(m,2H)，2.40(m，2H),3.80(S，3H),4.17(S，2H),6.15(S,1H),6.55(m，2H)，6.78(d，J=9,0Hz，1H),7.13(d,J=7.7Hz,1H),7,247.41(m，3H)，7.74(d，J=8.8Hz，1H),7.91(m,1H)，8.10(S，1H),838(S,1H)，9.84(S，1H),10,37(S，1H)。实施例21:(E)-N1-C3-(lH-咪唑-l-基)丙基)-NS-羟基J-((萘-l-基)甲基)辛烯pi-l):(E)-8-(3-(lH-咪唑-l-基)丙基氨基)-7-((萘-l-基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用3-(1H-咪唑-l-基)丙胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得449mg标题化合物(产率77%)。丄H画R(300MHz,CDC13)51.53隱1.84(m,4H)，2.05(m,2H)，2.39(m，4H)，3.42(q，J=6.3Hz，2H)，3.72(s,3H)，3.98(t,J=7.0Hz，2H),5'02(s，2H),6.72(t,J=6.0Hz,1H)，6.88-7.07(m，4H)，7.36-7,65(m，4H),7.90(d,J=6.7Hz,1H)，8.22(d,J=7.3Hz,1H)。LC/MS(M+H):450.23。(2l_2):(E)-8-(3-(旧-咪唑-1-基)丙基氨基)-7-((萘-1-基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸重复实施例(1-2)的工序，所不同的是使用实施例(21-1)中获得的化合物作为起始原料，获得350mg标题化合物(产率85%)。(21-3):(E)-Nl-(3-(lH-咪唑-l-基)丙基)-2-((萘-l-基)甲基)-N8-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(21-2)中获得的化合物作为起始原料，获得220mg标题化合物(产率63%)。丽R(200MHz,CDC13)S1.40-L75(m，IIH)，1.81(t，J=6.4Hz,2H),1.96(m,2H)，2.15(m，2H),3.19(q,J=6.1Hz,2H)，3.38(d,J=11.8Hz，1H),3.76(t，J=6.9Hz,3H),4.74(s，2H)，6.46(m，1H),6.67(m，2H),6.83(m，2H)7.32(m，5H)，7.65(d,J=6.5Hz,1H),7.96(d,J=7.7Hz,IH)，9.33(br，IH)。LC歸(M+H):535.28。(21-A:(E)-Nl-(3-(lH-咪唑-l-基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(21-3)中获得的化合物作为起始原料，获得63mg标题化合物(产率37%)。HPLC纯化46mg(纯度97%)JH画R(300MHz,MeOH-d4)S1.52(m,2H),L68(m，2H)，2.03(t,J=6.6Hz，2H),2.11(t,J=6.6Hz,2H),2,35(q,J=7.2Hz,2H),5.04(s,2H),6.57(t,J=6.3Hz,2H),7.01(d,J=7.2Hz,1H),7.18(s，1H),7,26(s,1H),7.43(m,4H),7.78(d,J=7.8Hz,1H)，8.09(s,1H),8.13(d,J=5.1Hz,1H)。LC/MS(M+H):451.23。实施例21(E)-N8-羟基-Nl-(肛羟基苯基乙基(乙氧苯基》J-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺(22-1)祖)-8-(4-羟基苯基乙基(乙氧苯基)氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(1-1)的工序，所不同的是使用4-羟基苯基乙基(乙氧苯基)胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得461mg标题化合物(产率95%)。'HNMR(300MHz,CDC13)S1.50陽1.80(m,4H)，2.38(m,4H),2.82(t,J=6.9Hz，2H),3.63(m,2H),3.72(s,3H)，4.92(s,2H),6.44(br，1H),6.53画6.59(t，J=5.4Hz,1H)6.66(d,J=8.4Hz，2H),6.95(m,4H),7.37(m,4H),7.90(d,J=9.1Hz，1H),8.12(d,J=9,7Hz,1H)。LC/MS(M+H):412.20。(22-2)祖)-8-(4-羟基苯基乙基(乙氧苯基)氨基)；((萘-l-基氧基)甲基)-S-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(22-l)中获得的化合物作为起始原料，获得439mg标题化合物(产率92%)。^丽R(300MHz,MeOH-d4)S1.52(m，2H,CH2),1.64(m，2H,CH2),2.20(m,2H,CH2),2.27(s,6H,N(CH3)2),2.38(m，2H，CH2)，2.55(m,2H，CH2)，3.42(m,2H,CH2)，4.97(s，2H,CH2)，6.67(s,1H，CH)，6.99(t,1H,J=7.0，1.8Hz,ArH),7.41(m,4H,ArH)，7.77(d,1H,J=7.0,1.8Hz，ArH)，8.14(d，1H,J=7.2Hz，ArH)。(22-3):(E)-Nl-(4-羟基苯基乙基(乙氧苯基》-2-((萘-l-基氧基)甲基)-N8-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(22-2)中获得的化合物作为起始原料，获得394mg标题化合物(产率75%)。JH画R(200MHz,CDC13)S1.42-1.85(m,12H),2.04(m,2H),2,22(m,2H)，2.71(t,J=6.4Hz,2H),3.50(m，3H)，3.92(m,1H)，4.79(s,2H)，4,92(m，1H),6.38(t,J=5.4Hz，1H),6.67(m,3H),6.86(m，3H)7.18(br，1H),7.44(m,4H)，7.77(m，1H),8.00(m,1H),8.93(br,1H)。LC/MS(M+H):497.26。(22-4):问-，-羟基^1-(4-羟基苯基乙基(乙氧苯基》-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(22-3)中获得的化合物作为起始原料，获得121mg标题化合物(产率78%)。HPLC纯化61mg(纯度95。/0)&画R(200MHz,MeOH-d4)51.48隱1.72(m，4H),2.08(t,J=7.2Hz,2H)，2.34(q,J=6.8Hz,2H),2.73(t,J=7.2Hz,2H),3.45(t,7.0Hz,2H),4.98(s,2H),6.53(t,J=7.4Hz,1H),6.63(d,J=7,8Hz,2H),6.97(d，J=8.2Hz,3H),7.43(m，4H)7.78(d，J=7.0Hz,1H),8.10(d，J=9.2Hz，1H)。LC/MS(M+H):413.20。实施例23:(E)-Nl-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺(23-1):问-8-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得454mg标题化合物(产率75%)。^丽R(200MHz，CDC13)50.87(s,6H),l,45-1.73(m,4H),1.85(s，6H),2.11(s:2H)，2.27(m,2H)，3.25(d,J=4,4Hz,2H),3.60(s,3H),4.87(s,2H),6.92(m,2H),7.42(m,4H),7.72(d，J=7.4Hz,1H),8.19(d，J=9.0Hz,1H)。LC/MS(M+H):405.27。(23_2):(E)-8-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基氨基)_7_((萘-1-基氧基)甲基)_8_氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(23-l)中获得的化合物作为起始原料，获得339mg标题化合物(产率93%)。iH画R(200MHz,MeOH-d4)S1,6(m,4H,CH2CH2),2.4(m，6H,CH2CH2CH2)，2.50(m,4H,CH2CH2),2.80(m,2H,CH2),3.01(s,3H，NCH3),3.29(m,1H,CH),3.65(m，1H,CH),4.95(s,2H，PhCH2),6,00(m,1H,CH),7.00(t,1H,J=16.6，9.4Hz,ArH),7.46(m,4H,ArH)，7.82(m，1H，ArH),8.18(m,1H,ArH)。(23-3):(E)画Nl-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N8-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(23-2)中获得的化合物作为起始原料，获得304mg标题化合物(产率52%)。JH雇R(200MHz,CDC13)S0.88(s,6H),1.49-1.82(m,10H),1.86(s,6H)，2.02(m，2H)，2.13(s,2H)，2.31(q,J=7.4Hz,2H),3.27(d，J=4.6Hz,2H),3.58(m，IH),3.93(m,IH),4.88(s,2H),4.90(m,IH),6,95(t,J=7.4Hz，2H),7.45(m,4H),7.78(d，J=6.0Hz,IH),8'21(d，J=7.0Hz,IH),8,48(br,IH),8.62(br,IH)。LC/MS(M+H):490.32。(23_4):(E)-Nl-O-(二甲基氨基)_2，2_二甲基丙基)-N8-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(23-3)中获得的化合物作为起始原料，获得144mg标题化合物(产率74%)。HPLC纯化101mg(纯度92。/0)画R(200MHz,MeOH-d4)S0.98(s,6H),1.54(m,2H),1.66(m,2H),2.12(t,J=7.4Hz,2H),2.40(s，6H),2.46(m,4H)，3.26(s,2H),5.04(s,2H),6.71(t,J=8.2Hz,1H)，7,04(m,1H)，7.45(m,4H),7.80(d，J=7,8Hz,1H),8.13(d,J=8.6Hz,1H。LC/MS(M+H):406.26。实施例24:(E)-Nl-(2-(二异丙基氨基)乙基)-NS-羟基-^((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺(24-1):(￡)-8-(2-(二异丙基氨基)乙基氨基)-8-氧_7-((萘-1-基氧基)甲基)-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用2-(二异丙基氨基)乙胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得420mg标题化合物(产率89%)。'H画R(200MHz，CDC13)30.87(d，J=7.0Hz,12H)，1.51(m，2H),1.64(m,2H),2.26(m，4H),2.57(t，J=6.0Hz,2H)，2.86(m，2H)，3.3l(q，J=5.6Hz,2H),3.61(s,3H)，4.90(s，1H),6,90(m,3H),7.44(m,4H),7.77(d，J=7.2Hz，1H),8.17(d，J=7.0Hz,1H)。LC/MS(M+H):419.28。(24-2)祖)-8-(2_(二异丙基氨基)乙基氨基)-S-氧；-((萘-l-基氧基)甲基)_6_辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(24-l)中获得的化合物作为起始原料，获得420mg标题化合物(产率78%)。(M-":(E)-Nl-P-(二异丙基氨基)乙基)-l((萘-l-基氧基)甲基)-NS-(四氢JH-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(24-2)中获得的化合物作为起始原料，获得319mg标题化合物(产率50%)。NMR(200MHz,CDC13)S0.95(br,9H),1.50-1.95(m，10H),2.10(m,2H),2.31(q,J=6.8Hz，2H),2.67(m，2H),2.96(s,2H),3.46(m,2H)，3.57(m,2H)，3.97(m:1H)，4.93(s,2H),4.94(m,1H),6.87(m，3H)，7.49(m,4H)，7.78(d,J=6.8Hz,1H)，8.15(d，J=8.6Hz,1H)。LC/MS(M+H):504.34。(24-4):(E)-Nl-(2-(二异丙基氨基)乙基)-NS-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(24-3)中获得的化合物作为起始原料，获得145mg标题化合物(产率85%)。HPLC纯化59mg(纯度92%)画R(200MHz，MeOH-d4)S1.32(t,J=6.2Hz,9H),1,46-1.78(m,4H)，2.10(t,J=7.0Hz，2H)，2.41(q,J=6.8Hz,2H)，3.23(t,J=6,2Hz,2H),3.63(t，J=7.0Hz,1H),3.74(m，2H),5.05(s，2H),6.76(t,J=6.6Hz，1H),7.02(d,J=7.0Hz，1H),7.45(m,4H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),8.12(d，J=7.8Hz,1H)。LC/MS(M+H):420.28。实施例25:(E)-N8-羟基-Nl-(l-甲氧基丙-2-基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺(25-l):(E)-8-(l-甲氧基丙-2-基氨基)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用l-甲氧基丙-2-基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得413mg标题化合物(产率83%)。!H画R(200MHz,CDC13)S1.15(d,J=6.8Hz，3H),1.50(m,2H),1.63(m，2H)2.29(m,4H)，3.15(s，3H)，3.31(d，J=4.0Hz，2H)，3.62(s，3H),4.24(m，1H),4.93(s,2H),6.64(d，J=7.8Hz,1H)，6.84(t,J=7.8Hz,1H)，6.91(d,J=7.2Hz,1H),7.46(m:4H)，7.83(m,1H),8.19(m,1H)。LC/MS(M+H):414.22。(25-2):问-8-(1-甲氧基丙-2-基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(25-l)中获得的化合物作为起始原料，获得346mg标题化合物(产率81%)。(M-:3):(E)-NHl-甲氧基丙-l基)-l((萘-l-基氧基)甲基)-NS-(四氢JH-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(25-2)中获得的化合物作为起始原料，获得289mg标题化合物(产率75%)。&雇R(200MHz,CDC13)S1.17(d,J=6.8Hz,3H),1.41-1.89(m,10H),2.09(m，2H),2.31(q，J=7.0Hz,2H)，3,17(s,3H),3.57(m,1H),3.93(m,1H),4.24(m，IH)，4.93(m，1H),6.69(d，J=7,8Hz,IH)，6.84(t,J=6.6Hz,IH)，6.91(d,J=7.8Hz,1H),7.41(m，4H),7.8O(d，J=7.8Hz，1H),8.19(d,J=7.8Hz,IH)。LC/MS(M+H):499.27。(25-4):(E)-N8-羟基-Nl-(l-甲氧基丙-2-基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(25-3)中获得的化合物作为起始原料，获得125mg标题化合物(产率88%)。HPLC纯化63mg(纯度97%)JH画R(200MHz，DMSO-d4)51.07(d,J=7.0Hz,3H),1.45(m,2H),1.51(m,2H),1.96(t,J=7.0Hz，2H)，2.29(m，2H)，3.24(s,3H),3.36(s,2H),4.09(m,1H),4.96(s,2H),6.51(t，J=7,8Hz，1H),7.07(d，J=6.8Hz,1H),7.47(m,4H)，7.86(m,2H),8.06(d，J=9.0Hz,1H)，8,70(br,4H),10.35(br，1H)。LC/MS(M+H):415.22。实施例26:(E)-NS-羟基-Nl-(1甲氧基苄基)-l((萘-l-基氧基)甲基)1辛烯二酰胺(26-1)祖)-8-(4-甲氧基节基氨基)-7_((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用4-甲氧基节基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得461mg标题化合物(产率98%)。&画R(200MHz，CDC13)S1.49(m，2H)，1.59(m，2H),2.29(m,4H),3.62(s,3H)，3,77(s,3H),4.44(d，J=5,8Hz，2H),4.94(s,2H),6.75(m,3H)，6.88(d,J=7.4Hz,2H)，7.15(d,J=8.6Hz，2H)，7.44(m，4H)，7.78(d,J=7.4Hz,1H),7.99(d,J=7.4Hz，1H)。LC/MS(M+H):462.22。(26-2):问-8-(4-甲氧基苄基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(26-l)中获得的化合物作为起始原料，获得454mg标题化合物(产率86%)。(26-3):(E)-Nl-(4-甲氧基苄基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)-N8-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(26-2)中获得的化合物作为起始原料，获得378mg标题化合物(产率85%)。&醒R(200MHz,CDC13)S1.52-1.95(m，IOH)，2.07(m,2H)，2.29(q,J=7.2Hz,2H)，3.75(s,3H)，3.91(m，1H),4.43(d，J=5.8Hz，2H),4.90(m，1H),4.92(s,2H):6.79(m,3H),6.87(d，J=7.6Hz,2H)，7.14(d，J=8,4Hz,2H),7.47(m，4H),7.77(d，J=8.0Hz，1H),7.98(d,J=7.8Hz,1H),8.65(br,1H)。LC/MS(M+H):547,27。(26-4):问-，-羟基^1-(4-甲氧基苄基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(26-3)中获得的化合物作为起始原料，获得142mg标题化合物(产率80%)。HPLC纯化81mg(纯度92。/0)&薩R(200MHz，MeOH-d4)S1.52(m,2H)，1.58(m,2H),2.08(t，J=7.4Hz，2H),2.34(q,J=7.6Hz,2H),3.37(s,3H),3.74(s，1H)，5,03(s,2H)，6.59(t，J=7.4Hz:1H)，6.74(d,J=8.2Hz,2H)，6.96(d,J=6.6Hz，1H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),7.42(m,4H)，7.77(d，J=7.8Hz，1H)，8.06(d,J=7.4Hz,1H)。LC雄(M+H):463.22。实施例27:(E)-N1-(4-氟苯基乙基(乙氧苯基》^8-羟基-2_((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺(27-1)祖)-8-(4-氟苯基乙基(乙氧苯基)氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用4-氟苯基乙基(乙氧苯基)胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得463mg标题化合物(产率93%)。'H画R(200MHz,CDC13)SL52(m，2H),1.62(m,2H),2.28(m,4H),2,76(t,J=6.8Hz,2H)，3.54(q,J=5,6Hz,2H),3.61(s,3H),4.82(s,2H)，6.66(br,1H)，6.70(m,2H),6.86(m，2H),6.96(m，2H)，7.48(m,4H)，7.80(d,J=7.4Hz，1H)，7.99(d，J=7.0Hz,1H)。LC/MS(M+H):464.21。(27-2):(E)-8-(4-氟苯基乙基(乙氧苯基)氨基H-((萘-l-基氧基)甲基)-8_氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(27-l)中获得的化合物作为起始原料，获得434mg标题化合物(产率86%)。pW):(E)-Nl-(l氟苯基乙基(乙氧苯基)氨基)-l((萘-l-基氧基)甲基)-NS-(四氢-2H-卩比喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(27-2)中获得的化合物作为起始原料，获得362mg标题化合物(产率651%)。&画R(200MHz,CDC13)51.48-1.89(m,IOH)，2.16(m，2H)，2.28(q,J=7.2Hz，2H),2.75(t，J=6.8Hz,2H),3.53(q，J=5.8Hz，2H),3.60(m，1H)，3.91(m，1H),4.81(s,2H),4.90(m,1H),6.49(m，1H)，6.70(m,2H)，6.85(m,2H)，6.96(m，2H),7.42(m,4H),7.81(d,J=7.4Hz,1H),7,98(d,J=7.6Hz，1H)，8.56(br，1H)。LC/MS(M+H):549.27。(27-4):问^1-(4-氟苯基乙基(乙氧苯基》-兩-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(27-3)中获得的化合物作为起始原料，获得83mg标题化合物(产率76%)。HPLC纯化36mg(纯度92。/。)画R(200MHz,MeOH-d4)51.49(m，2H)，1.69(m,2H),2.09(t，J=6.8Hz，2H),2.34(q，J=7.2Hz,2H),2.80(t,J=6.8Hz,2H),3.48(m，2H),4.97(s,2H)，6.55(t,J=7.8Hz,1H),6.86(m,2H),6.97(d,J=7.6Hz,1H),7.14(m,2H),7.45(m，4H),7.79(d,J=7.8Hz,1H)，8.10(d，J=8.0Hz,1H)。LC/MS(M+H):465.21。实施例28祖)^8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-!^1-(四氢吡喃-2-基)甲基)-2-辛烯二酰胺(28-l):(E)-7-(((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧-8-((四氢吡喃-2-基)甲基氨基)-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用四氢吡喃-2-基)甲胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得426mg标题化合物(产率87%)。丽R(200MHz,CDC13)51.45画1.99(m,8H)，2.28(m,4H)，3.26(m,1H),3.78(m,3H),3.61(s,3H)，3.97(m，1H)，4.93(s,2H),6.79(m,1H)，6.90(m,2H),7.47(m，4H),7.78(m,1H)，8.20(m，1H)。LC/MS(M+H):426.22。(28-2):(E)-7-(((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-8-((四氢吡喃-2-基)甲基氨基)-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(28-l)中获得的化合物作为起始原料，获得370mg标题化合物(产率90%)。(28-3)祖)-2-((萘-1-基氧基)甲基)^8-(四氢JH-吡喃J-基氧基)-N1-(四氢吡喃-2-基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(28-2)中获得的化合物作为起始原料，获得323mg标题化合物(产率65%)。NMR(200固z，CDC13)S1.42-1.95(m，14H),2.08(m,2H),2.25(q,J=7.6Hz，2H)，3.28(m，1H)，3.59(m,3H),3.89(m,2H),4.88(s，2H),4.90(m，1H),6.77(m,2H)，6.85(d,J=7.2Hz，1H),7.40(m,4H)，7.77(m，1H),8.14(m，1H),8.68(br，1H)。LC/MS(M+H):511.27。p84):(E)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-(四氢吡喃J-基)甲基"-辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(28-3)中获得的化合物作为起始原料，获得85mg标题化合物(产率85%)。HPLC纯化32mg(纯度95。/0)雇R(200画z，MeOH-d4)51.60(m，6H),1.81(m,2H),2.09(t，J=7.2Hz，2H)，2.37(q,J=7.4Hz,2H)，3.35(m，2H),3.68(m，2H)，4.00(m,1H),5.02(s，2H),6.65(t，J=7.8Hz，1H)，7.01(d,J=6.8Hz,1H)，7.44(m,4H),7.78(d,J=8.6Hz,1H):8.15(d,J=9.4Hz,1H)。LC/MS(M+H):427.22。实施例29:(E)-Nl-(2-环己烯基乙基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺(29-l):(E)-8-(2-环己烯基乙基氨基)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用2-环己烯基乙胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得449mg标题化合物(产率89%)。&雇R(200MHz,CDC13)51.25(m，2H)，1.30-1.71(m,8H),l,79(m,2H),2.09(t，J=7.4Hz,2H),2.28(m,4H),3.39(q，J=5.4Hz,2H),3.60(s，3H),4,86(s,2H),5.28(br,IH),6.41(br,IH)，6.89(t,J=7.6Hz,2H)，7.46(m，4H),7.79(m,1H),8.14(m,IH)。LC緒(M+H):450,26。P9-":(E)-8-P-环己烯基乙基氨基H-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6_辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(29-l)中获得的化合物作为起始原料，获得401mg标题化合物(产率95%)。(2^":(E)-Nl-0环己烯基乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-NS-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-43)的工序，所不同的是使用实施例(29-2)中获得的化合物作为起始原料，获得370mg标题化合物(产率82%)。&NMR(200MHz,CDC13》1.27(m,2H),1.35陽2.02(m,16H),2.10(m,4H),2.30(q，J=6.8Hz,2H),3.40(q,J=5.8Hz，2H)，3.63(m,1H)，3.96(m，1H)，4.87(s,2H),4.92(m,1H),5.18(br,1H),6.44(br,1H),6.90(t,J=7.6Hz，2H)，7.44(m,4H)，7.80(m,1H)，8.15(m,1H),8.80(br,1H)。LC/MS(M+H):535.31。(29_4)促)->11-(2-环己烯基乙基)-，-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(29-3)中获得的化合物作为起始原料，获得112mg标题化合物(产率91%)。HPLC纯化62mg(纯度92%)'H顧R(200MHz,MeOH-d4)51.36-1.82(m,IOH)，1.91(m，2H),2.09(m，4H),2.36(q,J=7.4Hz，2H),3.34(m,2H),4'99(s，2H),5.34(br,IH),6.63(t，J=7.8Hz,IH),7.01(d,J=6.8Hz,IH),7.45(m,4H),7.79(d,J=9.4Hz,IH),8.13(d，J=9.0Hz,IH)。LC/MS(M+H):451.25。实施例30:(E)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-(3-(2-氧基吡咯烷-l-基)丙基)-2-辛烯二酰胺(30-1):问-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-8-(3-(2-氧基吡咯烷-1-基)丙基氨基)-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用3-(2-氧基吡咯烷-l-基)丙胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得466mg标题化合物(产率79%)。'H画R(200MHz,CDC13)S1.44(m,2H),1.63(m,4H),1.95(m,2H),2.26(m,6H),3.21(m,6H),3.56(s,3H),4.93(s，2H)，6.72(t,J=7.6Hz，1H)，6.88(d,J=7.6Hz,1H)，7.23(m，1H)，7.39(m,1H)，7.74(m，1H),8.12(m,1H).LC/MS(M+H):467.25。(30-2):(E)-7-((萘画1-基氧基)甲基)-8-氧-8画(3-(2隱氧基吡咯烷-1-基)丙基氨基)-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(30-l)中获得的化合物作为起始原料，获得370mg标题化合物(产率88%)。。0-":(E)-2-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-P-P-氧基吡咯烷-1-基)丙基)-NS-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(30-2)中获得的化合物作为起始原料，获得316mg标题化合物(产率80%)。&丽R(200MHz,CDC13)31.42-L90(m,12H),2.04(m，4H)，2.39(m,4H),3.27(m,6H),3.59(m,1H)，3.95(m,1H)，4.94(m,1H),4.99(s,2H),6.73(t，J=7.6Hz,1H),6.91(d,J=7.4Hz，1H),7.25(br,4H)，7.45(m,4H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),8.13(d，J=7.8Hz，1H),9.25(br，1H)。LC/MS(M+H):552.30。(30-4):(E)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-(3-(2-氧基吡咯烷-l-基)丙基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(30-3)中获得的化合物作为起始原料，获得166mg标题化合物(产率82%)。HPLC纯化49mg(纯度97。/0)'HNMR(200MHz,MeOH-d4)51.53(m,2H),1.74(m,4H)，2.06(m,4H),2.36(m,4H),3.33(m,6H),4.86(s,2H)，6.61(t，J=7.4Hz,1H),7.00(d,J=6.8Hz,1H),7.43(m,4H)，7,78(d,J=7.4Hz，1H),8.14(d,J=7.4Hz,1H)。LC/MS(M+H):468.24。实施例31:(E)-Nl-(呋喃-l基)-N8-羟基-l((萘-l-基氧基)甲基)J-辛烯二酰胺pi-l):(E)-S-(呋喃-l基氨基)-H(萘-l-基氧基)甲基)-S-氧巧-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用呋喃-2-基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得421mg标题化合物(产率S3%)。JH丽R(200MHz,CDC13)51.48(m，2H),1.60(m,2H),2.27(m,4H),3.61(s，3H),4.51(d,J=5.4Hz,2H),4.93(s,2H)，6.20(dd，J=10.6Hz,3.2Hz,2H),6.90(m,3H),7.45(m,4H)，7.78(d，J=7.6Hz,IH),8.07(d,J=7.6Hz,IH)。LCMS(M+H):408.17。(31-2)祖>8-(呋喃-2-基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸重复实施例(1-2)的工序，所不同的是使用实施例(31-1)中获得的化合物作为起始原料，获得353mg标题化合物(产率90%)。(31-3):(E)-Nl-(呋喃-2-基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)-N8-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(31-2)中获得的化合物作为起始原料，获得306mg标题化合物(产率55%)。&画R(200MHz,CDC13)S1.55-1.98(m，卿，2.17(m,2H),2.41(q，J=7.4Hz,2H)，3.66(m，1H),3.97(m，1H)，4.61(d，J=5.4Hz,2H)，4.88(m,1H),4.90(s,2H),6.31(d,J=11.2Hz,2H),6.96(m，3H)，7.52(m,4H)，7.89(d，J=6.8Hz，1H),7.17(d,J=6.6Hz,1H)，8.45(br,1H)。LC/MS(M+H):493.23。(3l陽4):(E)-Nl-(呋喃-2-基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(31-3)中获得的化合物作为起始原料，获得156mg标题化合物(产率79%)。HPLC纯化68mg(纯度92。/。)画R(200MHz，MeOH-d4)S1.50(m,2H),1.62(m，2H),2.08(t,J=6.8Hz，2H),2.37(q，J=7.4Hz,2H),4.47(s,2H),5.03(s,2H),6.24(dd,J=14.6Hz,3.0Hz,2H),6.62(t,J=7.4Hz,1H),6.99(d，J=7.2Hz,1H),7.43(m,4H),7,78(d，J=9.0Hz:1H)，8.08(d,J=8.2Hz,1H)。LC/MS(M+H):409.17。实施例32:(E)-Nl-(1(二甲基氨基)节基)-，-羟基-2_((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺(32-l):(E)-8-(4-(二甲基氨基)节基氨基)-7_((萘-1-基氧基)甲基)-S-氧4辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用4-(二甲基氨基)苄基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得547mg标题化合物(产率72%)。薩R(200MHz,CDC13》1.45-1.75(m,4H),2.31(m,4H),2.93(s,6H),3.64(s，3H)，4.44(d，J=5.4Hz,2H),4,96(s，2H)，6.62(m,3H),6.91(m，2H),7.14(d，J=8.4Hz,2H)，7.40(m,4H)，7.84(d,J=7,4Hz，1H),8.05(d，J=7.8Hz,IH)。LC緒(M+H):475。(32-2):(E)-8-(4-(二甲基氨基)节基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(32-l)中获得的化合物作为起始原料，获得397mg标题化合物(产率99%)。(32_3):(E)-Nl-(4-:甲基氨基)苄基)-2_((萘-1-基氧基)甲基)-NH四氢JH-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(32-2)中获得的化合物作为起始原料，获得380mg标题化合物(产率96%)。!H画R(200MHz，CDC13)51.50-1.92(m,10H),2.05(m,2H),2.30(q,J=7.4Hz，2H)，2.92(s,2H)，2.96(m,1H),3.57(m,1H),3.92(m,1H),4.41(d，J=5.2Hz,2H),4,81(m,1H),4.94(s,2H),6.60(m,3H)，6.89(m，2H)，7.12(d,J=8.4Hz,2H),7.41(m4H)，7,78(d,J=8.0Hz，IH)，8,02(d,J=8.2Hz，1H),8.37(br,IH)。LC/MS(M+H):560。(32-4):问^1-(4-(二甲基氨基)苄基)-雨-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(32-3)中获得的化合物作为起始原料，获得305mg标题化合物(产率92%)。HPLC纯化287mg(纯度98。/t))&画R(300MHz,MeOH-d4)S1.44(m,2H),1.59(m，2H)，2,00(t，J=7.2Hz,2H),2.28(q,J=7.2Hz,2H)，3.04(s,6H),4.38(s,2H),5.01(s,2H)，6.54(t，J=7.5Hz，1H),6.88(d,J=7.2Hz,1H)，7.17(d,J=8.4Hz,2H),7.33(m，6H),7.70(d,J=8.1Hz，1H),8.01(d，J=8.1Hz,1H)。LC/MS(M+H):476.25。实施例33:(E)-N8-羟基-Nl-(2-甲氧基乙基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺(33-l):(E)-8-(2-甲氧基乙基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用2-甲氧基乙胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得399mg标题化合物(产率85%)。&画R(200MHz,CDC13)S1.44-1.79(m，4H),2.31(m,4H)，3.19(s,1H),3.49(m,4H),3.64(s,3H),4.95(s,2H)，6,92(m,3H),7.48(m，4H)，7,81(m，1H),7.81(m,1H)，8.20(m,1H)。LC/MS(M+H):400.20。(33-2):(E)-8-(2-甲氧基乙基氨基)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(33-l)中获得的化合物作为起始原料，获得339mg标题化合物(产率95%)。(33_3):(E)-Nl-(2-甲氧基乙基)_2-((萘-1-基氧基)甲基)-NS-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(33-2)中获得的化合物作为起始原料，获得313mg标题化合物(产率70%)。^丽R(200MHz,CDC13)51.41-1.97(m，10H),2.07(m,2H)，2.30(q,J=7.4Hz，2H)，3.17(s，3H),3.46(m,5H)，3.92(m,1H),4.90(m,1H),4.92(s,2H),6.85(m,3H)，7.46(m，4H),7.81(m,1H)，8.17(m，1H)，8.67(m,1H)。LC/MS(M+H):485.26。(B4):(E)-NS-羟基-N1-(2-甲氧基乙基)_2-((萘-1-基氧基)甲基)_2_辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(33-3)中获得的化合物作为起始原料，获得87mg标题化合物(产率68%)。HPLC纯化42mg(纯度98。/。)画R(300MHz,MeOH-d4)51.44(m，2H),1.57(m,2H),2.02(t,J=7.2Hz,2H),2.30(q，J=7.2Hz,2H)，3.19(s，3H)，3.40(s,4H),4.95(s，2H)，6.57(t,J=7.5Hz:1H),6.96(d,J=6.3Hz,1H),7,38(m,4H),7.73(d,J=6.9Hz,1H),8.09(d,J=7.2Hz,1H)。LC緒(M+H):401.20。实施例34:(E)-Nl-环己基-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺(34-l):(E)-8-(环己基氨基)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用环己基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得423mg标题化合物(产率94%)。JHNMR(200MHz,CDC13)51.13(m,2H),1.33(m,2H),1.42-1.79(m,8H),1.88(m,2H),2.29(m，4H)，3.62(s，3H),3.82(m,1H),4.92(s,2H),6.34(d,J=7,4Hz，1H)，6.84(t,J=7.8Hz,1H),6.91(d,J=7.2Hz,1H),7.47(m，4H),7.81(m,lH)，8.15(m,1H)。LC緒(M+H):424.24。(34-2):(￡)_8-(环己基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(34-l)中获得的化合物作为起始原料，获得397mg标题化合物(产率67%)。(M-":(E)-Nl-环己基J-((萘-l-基氧基)甲基)-NS-(四氢JH-吡喃J-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(34-2)中获得的化合物作为起始原料，获得257mg标题化合物(产率95%)。&画R(200MHz,CDC13)SU4(m,2H),1.34(m，2H),1.40画2.00(m，16H),2.08(m，2H),2.30(q,J=7.2Hz,2H),3.62(m,1H),3.90(m,2H),4.72(m,1H)，4.93(s2H),6.40(d，J=7.8Hz,1H)，6.83(t,J=7.8Hz,1H)，6.96(d，J=8.6Hz,1H),7.48(m:4H)，7.81(m,1H),8.16(m,1H),8.81(br，1H)。LC/MS(M+H):509.29。(34-4)祖)^1-环己基-，-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(34-3)中获得的化合物作为起始原料，获得122mg标题化合物(产率83%)。HPLC纯化78mg(纯度93%)iH雇R(300MHz，MeOH-d4)Sl.ll-l,39(m,5H)，1,40陽1.71(m,7H),1.79(m,2H),2.03(t,J=6.9Hz,2H),2.29(m，2H),3.69(m,1H),4.96(s,1H)，6.47(t,J=7.2Hz,1H),6.93(d,J=7.2Hz,1H),7,37(m,4H)，7.75(d,J=7.5Hz,1H),8.08(d,J=7.8Hz,1H)。LC/MS(M+H):425.24。实施例3S:(E)-NS-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-(噻吩-l基甲基)_2_辛烯二酰胺(35-l):(E)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧-8-(蓬吩-2-基甲基氨基)-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用噻吩-2-基甲胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得438mg标题化合物(产率100%)。JH画R(200MHz,CDC13)S1.43-1.75(m,4H),2.29(m，4H)，3,62(s，3H),4.68(d,J=5.8Hz，2H)，4.卯(s，2H),6.93(m,5H)，7.18(d,J=4.8Hz,1H)，7.46(m,4H)，7.78(d,J=8.0Hz,1H)，8.04(d,J=8.0Hz,1H)。LC/MS(M+H):438.17。(35-2):问-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-8-(噻吩-2-基甲基氨基)-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(35-l)中获得的化合物作为起始原料，获得438mg标题化合物(产率92%)。(35-3):(￡)-2-((萘-1-基氧基)甲基)^8-(四氢-211-吡喃-2-基氧基)-^1-(噻吩-2-基甲基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(35-2)中获得的化合物作为起始原料，获得390mg标题化合物(产率66%)。!H固R(200MHz,CDC13)S1.46-1.94(m，10H),2.10(m,2H),2.32(q,J=7.0Hz,2H),3.64(m,1H),3.93(m,1H)，4.70(d，J=5.2Hz,2H)，4.90(m,5H),4.95(s,1H)，6.91(m，5H),7.19(d,J=4.8Hz,1H),7.47(m,4H),7.80(d，J=8.8Hz，1H),8.09(d,J=10.0Hz,1H),8.41(br，1H)。LC/MS(M+H):523.22。(35^):(E)-NS-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-(噻吩-l基甲基)-l辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(35-3)中获得的化合物作为起始原料，获得168mg标题化合物(产率87%)。HPLC纯化55mg(纯度95。/。)!HNMR(300MHz,MeOH-d4)S1.34(m,2H),1.58(m,2H),2.10(m,2H),2.32(m，2H)，4.58(s,2H),4.96(s,2H)，6.55(m,1H),6.86(m,3H),7.19(d，J=4.8Hz，1H),7.36(m,4H)，7.71(d,J=7.8Hz,IH)，8.01(d，J=7.8Hz，IH)。LC/MS(M+H):439.16。实施例36:(E)-N8-羟基-Nl-(4-甲氧基苯基乙基(乙氧苯基))-2-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺(36-l):(E)-S-(4-甲氧基苯基乙基(乙氧苯基)氨基H-((萘-l-基氧基)甲基)-S-氧_6_辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用4-甲氧基苯基乙基(乙氧苯基)胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得476mg标题化合物(产率100%)。NMR(200MHz,CDC13)51.45-1.73(m，4H),2.30(m,4H)，2.75(t,J=6.4Hz，2H)，3.56(q，J=6.6Hz，2H),3.63(s,3H)，3.66(s，3H)，4.84(s,2H),6,46(m,1H)，6.56(d，J=8.6Hz，2H),6.88(m,2H),6.95(d,J=8.6Hz，2H),7.50(m，4H),7.82(d，J=8.4Hz,IH)，8.05(d，J=8.1Hz,IH)。LC/MS(M+H):476,24。(36-2):(E)-8-(4-甲氧基苯基乙基(乙氧苯基)氨基)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧-6_辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(36-l)中获得的化合物作为起始原料，获得476mg标题化合物(产率90%)。(36_3):(E)-N1-(4-甲氧基苯基乙基(乙氧苯基》-2-((萘-1-基氧基)甲基)-NS-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(36-2)中获得的化合物作为起始原料，获得121mg标题化合物(产率93%)。&NMR(200MHz,CDC13)51.50-1.90(m,10H),2.19(m,2H),2.30(m，2H),2,86(m,2H),3.67(m，3H),3.81(s，3H),3.92(m,1H),4.85(s,2H)，4.92(m,1H)，6.6l(m，1H),6.87(m,2H),7.15(m,4H)，7.46(m,4H)，7.82(d,J=8.0Hz,1H)，8.09(d,J=8.0Hz,1H)，8.39(br,1H)。LC/MS(M+H):561.29。(36-4):(E)-N8-羟基-Nl-(肛甲氧基苯基乙基(乙氧苯基))J-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(36-3)中获得的化合物作为起始原料，获得155mg标题化合物(产率84%)。HPLC纯化50mg(纯度950/0)&NMR(300MHz，MeOH-d4)51.44(m，2H)，1.57(m，2H),2.03(t，J=6.9Hz，2H)，2.28(q,J=6.9Hz,2H),2.70(t，J=6.9Hz，2H)，3,4l(t,J=7.2Hz,2H)，3.61(s，3H)，4.91(s,2H),6.50(t，J=7.2Hz,1H),6.61(d,J=8.1Hz,2H),6.92(d，J=7.2Hz，1H),6.98(d，J=8.1Hz，2H)，7.39(m，4H)，7.74(d，J=7.8Hz，1H)，8.05(d，J=7.8Hz,1H)。LC/MS(M+H):478.23。实施例37:问-，-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)^1-(4-(三氟甲氧基)节基)-2-辛烯二酰胺(37-l):(E)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧-8-(4-三氟甲氧基)节基氨基)-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用4-(三氟甲氧基)节基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得515mg标题化合物(产率57%)。!HNMR(200MHz,CDC13)S1,52-1.71(m,6H)，2.32(m,4H),3.62(s，3H),4.52(d，J=5.6Hz,2H)，4.96(s，2H),6.82(br,1H)，6.94(m,2H),7.10(d，J=8.2Hz,2H),7.38(m，2H),7.48(m，2H)，7.82(d,J=8.2Hz,1H)，8.02(d，J=8.2Hz,1H)。LC/MS(M+H):516.19。(37-2):(E)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-S-氧-S-(t三氟甲氧基)节基氨基)-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(37-l)中获得的化合物作为起始原料，获得293mg标题化合物(产率95%)。(37-3):(E)-2-((萘-l-基氧基)甲基)-N8-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-N-l-(4-(三氟甲氧基)节基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(37-2)中获得的化合物作为起始原料，获得291mg标题化合物(产率60%)。JH画R(200MHz,CDC13)S0.86(m,2H)，1.28(m，2H),1.44-1.79(m,8H),2.34(m,2H),3.64(br，1H),3.92(br,1H)，4,52(d,J=5.8Hz,2H)，4.卯(m,1H),4.98(s:2H),6.92(m,3H)，7.10(m,2H)，7.32(m,2H),7.42(m，2H)，7.82(d,J=8.2Hz,1H)，8.02(d,J=8,2Hz，1H),8.29(br,1H)。LC/MS(M+H):601.24。("4):(E)-NS-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(37-3)中获得的化合物作为起始原料，获得74mg标题化合物(产率52%)。HPLC纯化15mg(纯度95。/。)'H丽R(300MHz,MeOH-d4)51.30(m，2H),1.57(m，2H),1.63(m,2H)，2,07(t,J=8.2Hz，2H),2,38(q,J=7.4Hz，2H)，4.46(s,2H),5.05(s，2H)，5.47(s,2H),6.6l(tJ=7.6Hz,1H),6.97(d,J=7.4Hz,1H)，7.06(d,J=8.6Hz,1H)，7.38(m，6H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),8.07(d,J=8.2Hz,1H)。LC/MS(M+H):517.19。实施例38:(E)-Nl-(l-(环己基甲基)吡咯烷-3-基)-础-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺(38-l):(E)-8-(l-(环己基甲基)卩比咯烷-3-基氨基)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用l-(环己基甲基)吡咯烷-3-基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得506mg标题化合物(产率26%)。'H薩R(200MHz,CDC13)S0.86(m,4H),1.05-1.33(m,8H),1,42-1.87(m,4H)，2.09(m,2H),2.17-2.34(m,4H)，2.57(m，2H)，2.84(m,1H)，3.62(s,3H),4.53(br,1H),4.93(s，2H)，5.30(s,2H),6.84(m,2H)，7.47(m,4H),7.78(m,1H),8.15(m，1H)。LC緒(M+H):507.31。(38-2):(E)-8-(l-(环己基甲基)P比咯烷-3-基氨基)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(38-l)中获得的化合物作为起始原料，获得135mg标题化合物(产率89%)。(38-3):(E)-Nl-(l-(环己基甲基)P比咯烷-:3-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-满-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(38-2)中获得的化合物作为起始原料，获得117mg标题化合物(产率53%)。iH丽R(200MHz,CDC13)S0.83(m，4H),1.07(m,2H),1.28(m,4H),1.42(m，1H)，1.57-1.78(m,12H),2.17(m，2H),2.31(m，6H),2.61-2.89(m，3H),3.60(m,1H),3.92(m，1H)，4.57(m,1H),4.93(s，2H)，6.82(t,J=7.4Hz,1H),6.91(d，J=7.2Hz,1H),7.46(m,4H)，7.78(d，J=7.2Hz,1H),8.16(d,J=7.4Hz,1H),8,43(br,IH)。LC/MS(M+H):592,37。(38-4)祖)^1-(1-(环己基甲基)吡咯烷-3-基)-NS-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(38-3)中获得的化合物作为起始原料，获得58mg标题化合物(产率77%)。PHLC纯化24mg(纯度95°/。)JH画R(300MHz,MeOH-d4)S0.92(m，2H),1.15(m，4H)，1.46(m,2H),L50-1.70(m,8H),2.04(m,3H)，2.36(q,J=7.2Hz,2H),2.50(m，1H),2.96(m,3H),3.56(m，1H),3.79(m,1H),4.34(br,1H),4.97(s，2H)，6.53(t,J=7.0Hz，1H)，6.94(d，J=7.2Hz，1H)，7.38(m,4H),7.73(d，J=7.6Hz，1H),8.06(d,J=7.6Hz,1H)。LC/MS(M+H):508.31。实施例39:(E)-Nl-(l-环戊基哌啶4-基)-NS-羟基J-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺(39-l):(E)-8-(l-环戊基哌啶4基氨基)-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用l-环戊基哌啶-4-基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得492mg标题化合物(产率55%)。'H雨R(200MHz,CDC13)S0.83-1.04(m,4H)，1.28(m,6H)，1.42-1.70(m，8H),1.92-2.59(m，6H),2.85(m,1H),3.62(s，3H)，3.94(m,1H)，4.92(s,2H),6,39(d,J=7.8Hz,1H)，6.84(m,2H),7.48(m，4H)，7.79(m，1H),8.17(m,1H)。LC/MS(M+H):493,30。(39-2)祖>8-(1-环戊基哌啶-4-基氨基>7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧_6_辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(39-l)中获得的化合物作为起始原料，获得274mg标题化合物(产率96%)。(W-":(E)-Nl-(l-环戊基哌啶4-基)J-((萘-l-基氧基)甲基)-NS-(四氢JH-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(39-2)中获得的化合物作为起始原料，获得257mg标题化合物(产率48%)。'HNMR(200MHz,CDC13)S0.82(m，2H)，1.25-1.77(m，22H),1.93-2.37(m,6H),2.49(m，1H)，2.90(m,2H),3.61(br,1H)，3.91(br，1H),4.91(s，2H)，6.52(br，1H)，6.89(m，2H),7.50(m，4H),7.79(m,1H),8.16(m，1H),8.52(br,1H)。LC/MS(M+H):578.35。(W^):(E)-Nl-(l-环戊基哌啶^-基)-N8-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)-l辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(39-3)中获得的化合物作为起始原料，获得122mg标题化合物(产率70%)。HPLC纯化42mg(纯度95。/。)^丽R(300MHz,MeOH-d4)S1,46(m，2H)，1.54-1.78(m,12H)，1.99-2.11(m,6H),2.32(q,J=7.4Hz，2H),2.98(t，J=12.6Hz,2H),3.39(m，1H)，3.57(d,J=12.4Hz,2H)，3.94(m,1H)，4.96(s，2H),6.47(t,J=7.2Hz，1H)，6.92(d，J=7.2Hz,1H),7.34(m，4H),7.74(d,J=8.0Hz，1H),7.82(s,1H)，8.07(d,J=7.8Hz,1H)。LC/MS(M+H):494.29。实施例40祖)^1-(1-苄基吡咯烷-3-基)^8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺(40-1)祖)-8-(1-节基吡咯烷-3-基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)_8-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用l-苄基吡咯垸-3-基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得501mg标题化合物(产率70%)。&NMR(200MHz，CDC13)50.84(m,2H)，1.29(m,2H),1.62(m，4H),2,30(m，6H)，2,55(m，2H)，3.48(m,3H)，3.63(s，3H)，4.94(s,2H),6.86(m,2H),7.14(m,2H),7.18(m,2H),7.46(m,4H)，7.81(d,J=7.8Hz,1H),8.19(d,J=7,4Hz，1H)。LC/MS(M+H):501.27。(格":(E)-S-(l-节基吡咯烷；基氨基H-((萘-l-基氧基)甲基)-S-氧4辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(40-l)中获得的化合物作为起始原料，获得352mg标题化合物(产率55%)。(斗0-":(E)-Nl-(l-苄基吡咯烷-^基)-^((萘-l-基氧基)甲基)-NS-(四氢々H-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(40-2)中获得的化合物作为起始原料，获得188mg标题化合物(产率67%)。画R(200MHz,CDC13)50.86(m，2H),1.28(m,2H),1.42画1.77(m,8H)，2.08-2.37(m,6H),2.54(m,2H),2.75(m,1H),3.48(m,3H)，3.91(br，1H)，4.53(br,1H),4.85(m,1H)，4.92(s,2H)，6,94(m,3H),7.16(m，4H)，7.40(m，4H)，7.84(d，J=7.0Hz,1H)，8.21(d,J=9.6Hz,1H),8.60(br,1H)。LC/MS(M+H):586.32。(40_4):问^1_(1_苄基吡咯烷_3_基)-则_羟基_2_((萘_1—基氧基)甲基)_2_辛烯重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(40-3)中获得的化合物作为起始原料，获得64mg标题化合物(产率68%)。HPLC纯化23mg(纯度95。/。)H画R(300MHz，MeOH-d4)S1.30(m，2H)，1.52(m,2H),1.64(m，2H)，2.07(t,J=7.0Hz,2H),2.39(q,J=7.2Hz，2H)，4.32(m,3H),4.94(m，3H),5.47(s，2H),6.57(t，J=7.4Hz,1H)，7.02(d，J=7.2Hz,1H)，7.36-7.44(m,8H),7.77(d,J=8.4Hz，1H),7,86(m,1H),8.08(d,J=6.4Hz，1H),8.75(br,1H)。LC/MS(M+H):502.26。实施例41:(E)-N8-羟基-Nl-(l-异丙基吡咯烷各基)-^((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺(41-l):(E)-8-(l-异丙基吡咯烷J-基氨基)-H(萘-l-基氧基)甲基)-S-氧巧-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用l-异丙基吡咯烷-3-基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得452mg标题化合物(产率41%)。NMR(200MHz,CDC13)50.84(m,2H),1.02(m，4H),1.26(m,3H)，1.61(m,4H)，2,18(m，2H),2,30(m,5H),2.70(t，J=6.6Hz，2H)，3.63(s,3H),4.95(s，2H)，6.86(m,3H),7,46(m,4H),7.79(d,J=8.2Hz，1H),8.17(d,J=8.6Hz,1H)。LC/MS(M+H):453.27。(41-2):(E)-8-(l-异丙基吡咯烷-3-基氨基)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸重复实施例(1-2)的工序，所不同的是使用实施例(41-1)中获得的化合物作为起始原料，获得184mg标题化合物(产率83%)。(斗l-":(E)-Nl-(l-异丙基吡咯烷-3-基)-l((萘-卜基氧基)甲基)-N8-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(41-2)中获得的化合物作为起始原料，获得122mg标题化合物(产率69%)。^丽R(200MHz,CDC13)50.83(m,4H)，1.05(m，6H)，1.25(m,4H),1.59(m，6H),2.09(m,2H)，2.34(m,4H),2.76(d,J=5.4Hz,2H)，3,62(m,1H)，3.92(m,1H)，4.94(s，2H)，6.79(t，J=7,8Hz，1H),6.94(d,J=7.4Hz,1H)，7.14(m,1H),7.44(m，4H),7.77(m，1H),8.16(m，1H)。LC/MS(M+H):538.32。(斗M):(E)-NS-羟基-Nl-(l-异丙基吡咯烷冬基)J-((萘-l-基氧基)甲基H-辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(41-3)中获得的化合物作为起始原料，获得101mg标题化合物(产率82%)。HPLC纯化39mg(纯度96。/。)&固R(300MHz,MeOH-d4)S1.26(m,6H),1.47(q,J=7.2Hz，2H)，1.62(q,J=7.2Hz，2H)，2.04(t,J=7,0Hz,3H)，2.34(q,J=7.2Hz,3H),3.25隱3,53(m,4H),3.69(m，1H)，4.43(m,1H),4.97(m，2H)，6.58(m,1H)，6.95(d,J=7.2Hz,1H),7.34(m，4H)，7.74(d,J=7.6Hz,1H)，8.06(d，J=8.0Hz，1H)。LC/MS(M+H):454.26。实施例42:(E)-Nl-(l-(环己羰基)P比咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺(42-1):问-8-(1-(环己羰基"比咯烷-3-基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用1-(环己羰基)吼咯烷-3-基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得520mg标题化合物(产率66%)。&NMR(200MHz,CDC13)31.17-1.76(m,14H)，2.16画2.35(m,7H),3.46(m,2H),3.62(s，3H),3.83(m，2H)，4.54(m,1H)，4.93(s，2H)，6.60(m,IH),6.88(m,IH),7.47(m，4H),7.80(d，J=7.2Hz，IH)，8.12(d,J=6.8Hz,IH)。LC/MS(M+H):521.29。(42-2)祖)-8-(1-(环己羰基)吡咯烷-3-基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(42-l)中获得的化合物作为起始原料，获得342mg标题化合物(产率78%)。("-》:(E)-Nl-(l-(环己羰基)吡咯烷-^基)J-((萘-l-基氧基)甲基)-N8-(四氢JH-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(42-2)中获得的化合物作为起始原料，获得262mg标题化合物(产率40%)。JHNMR(300MHz,CDC13)51.20(m,4H),1.42-l,77(m，16H)，2.11(m,4H)，2.32(m，3H)，3.37(m,2H),3.44(m,1H),3.60(m,2H),3.86(m，1H),4.53(q,J=5.6Hz,1H)，4.93(s,2H),6.89(m,3H)，7.45(m,4H),7.80(d，J=7.4Hz，1H),8.10(d,J=7.6Hz,1H)，8.41(br，1H)。LC/MS(M+H):606.35。(42-4):(E)-Nl-(l-(环己羰基)P比咯烷；基)-NS-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(42-3)中获得的化合物作为起始原料，获得154mg标题化合物(产率80%)。HPLC纯化67mg(纯度96%)画R(300MHz,MeOH-d4)51.18-1.69(m,14H)，2.03(m,4H)，2.32(q，J=7.0Hz,3H),3.49(m,2H),3.80(m,1H),3.93(s,1H)，4.40(m,1H),4.98(s,2H),6.48(t,J=7.8Hz，1H),6.94(d，J=5.4Hz，1H)，7.37(m,4H)，7.73(d,J=7.8Hz,1H),8.08(d,J=8.8Hz，1H)。LC緒(M+H):522.29。实施例43:(E"-(S-(羟氨基)-l((萘-l-基氧基)甲基)-S-氧-2-辛烯酰胺基)口比咯烷-l-羧酸叔丁酯(43-l):(E)-3-(8-甲氧基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-2-辛烯酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用3-氨基吡咯烷-l-羧酸叔丁酯替代盐酸二甲基胺作为胺，获得510mg标题化合物(产率83%)。JHNMR(300MHz，CDC13)51.33(m,2H),1.39(s,9H)，1.60(m，2H)，2,15(m,2H)，2.31(m，4H),3.36(m,4H),3.62(s，3H),4.93(s,2H),6.66(br,1H)，6.卯(m,2H),7.38(t,J=7.8Hz,2H),7.49(m，2H),7.80(m，1H),8.10(m，1H)。LC/MS(M+H):511.27。(43-2):(E)-8-(l-(t-butoxy羰基)他咯烷-!3-基氨基)-H(萘-l-基氧基)甲基)-S-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(43-l)中获得的化合物作为起始原料，获得423mg标题化合物(产率77%)。("-外(E)-:3-0((萘-l-基氧基)甲基)-8_氧_8-(四氢-2H-吡喃_2_基氧基氨基)-2-辛烯酰胺基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(43-2)中获得的化合物作为起始原料，获得320mg标题化合物(产率72%)。^丽R(300MHz,CDC13)51.25(m,2H),1.39(s,9H)，1.45(m,2H),1.50-1.77(m，6H),1.92(m,1H),2.04(m,4H)，2.30(q,J=7.2Hz,2H),3.36(m，4H),3.60(br,1H),3.92(br,1H)，4.92(s,2H),6.74(br,1H)，6.83(t，J=7,6Hz，1H),6.92(d，J=7.4Hz，1H)，7.46(m，4H),7.80(m，1H),8.10(m,1H),8.71(br,1H)。LC愿(M+H):596.33。(43-4):(E)-3-(8-(羟氨基H-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧-2-辛烯酰胺基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(43-3)中获得的化合物作为起始原料，获得255mg标题化合物(产率95%)。HPLC纯化5mg(纯度96。/。)&画R(300MHz,MeOH-d4)51.29(m,2H),l,42(s,9H),1.62(m,2H),1.89-2.09(m,4H),2.33(m，2H),3.20(m,2H),3.57(m,2H),4.41(t，J=5.4Hz,1H),5.48(s，2H),6.52(t，J=7.4Hz,1H)，7.00(d,J=7.2Hz，2H),7,40(m,4H),7.79(d,J=8.4Hz,1H)，8.10(d,J=7.4Hz,1H)。LC/MS(M+H):512.27。实施例^:(E)-NS-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-(吡咯烷；基)^辛烯二酰胺(44-1):问-3-(8-甲氧基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-2-辛烯酰胺基)他咯烷-1-羧酸叔丁酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用3-氨基吡咯烷-l-羧酸叔丁酯替代盐酸二甲基胺作为胺，获得510mg标题化合物(产率83%)。&画R(300MHz,CDC13)51.33(m,2H),1.39(s,9H),l,60(m,2H),2.15(m,2H),2.31(m,4H)，3.36(m,4H),3.62(s,3H),4.93(s，2H)，6.66(br,1H),6.90(m,2H),7.38(t,J=7.8Hz，2H),7.49(m,2H),7.80(m,1H)，8.10(m，1H)。LC/MS(M+H):511.27。("-":(E)-S-(l-(t-丁氧基羰基)吡咯烷-L基氨基H-((萘-l-基氧基)甲基)-S-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(44-l)中获得的化合物作为起始原料，获得423mg标题化合物(产率77%)。(44_3):(E)-3-(2-((萘-1-基氧基)甲基)-8_氧-8-(四氢-2H-吡喃_2-基氧基氨基)-2-辛烯酰胺基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(44-2)中获得的化合物作为起始原料，获得320mg标题化合物(产率72%)。iH画R(300MHz,CDC13)51,25(m,2H)，1.39(s,9H),1.45(m，2H)，1.50-1.77(m，6H),1.92(m,1H),2.04(m,4H),2.3O(q，J=7.2Hz,2H)，3.36(m,4H),3.60(br,1H),3.92(br,1H)，4.92(s,2H)，6.74(br，1H),6.83(t,J=7.6Hz,1H),6.92(d,J=7.4Hz，1H)，7.46(m，4H),7.80(m,1H)，8.10(m,1H),8.71(br,1H)。LC/MS(M+H):596.33。(44_4):(E)-3-(8-(羟氨基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧-2-辛烯酰胺基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(44-3)中获得的化合物作为起始原料，获得255mg标题化合物(产率95%)。HPLC纯化5mg(纯度96。/。)^画R(300MHz,MeOH-d4)51.29(m,2H),1.42(s,9H),1.62(m,2H),1.89-2.09(m,4H)，2,33(m，2H)，3.20(m，2H),3.57(m，2H),4.41(t，J=5.4Hz,1H),5.48(s，2H),6.52(t，J=7.4Hz，1H),7.00(d，J=7.2Hz,2H)，7.40(m,4H),7.79(d,J=8.4Hz，1H),8.10(d,J=7.4Hz,1H)。LC/MS(M+H):512.27。(^-5):(E)-N8-羟基-2-((萘小基氧基)甲基)—NL(吡咯烷一3一基)2一辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(44-4)中获得的化合物作为起始原料，获得172mg标题化合物(产率92%)。HPLC纯化58mg(纯度96。/0)!H丽R(300MHz,MeOH-d4)S1.46(m,2H),1.58(m,2H),2.04(t，J=7.0Hz,2H)，2.34(m，4H),3.22(m，2H),3.44(m，2H),4.43(m,1H)，4.97(s，2H),6.55(m,1H),6.95(d,J=6.8Hz,1H)，7.38(m，4H),7.73(d,J=7.4Hz,1H),8.08(d,J=7.8Hz,1H)。LC/MS(M+H):412.22。实施例45:(E)-Nl-(l-环己基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-l((萘-2-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺(45-l):(E)-8-(l-环己基吡咯烷-3-基氨基)-7-((萘-2-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用l-环己基吡咯烷-3-基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得492mg标题化合物(产率54%)。iH丽R(200MHz,CDC13)S1.08隱l,42(m,4H),1.51-1.78(m,10H),1.94(m，2H),2.29(m，6H)，2.64(d,J=5.4Hz,2H),2.82(m，1H)，3,63(s,3H),4.53(m，1H)，4.93(s,2H),6.90(m,2H),7.48(m,4H)，7.78(m,1H)，8.17(d,J=7.2Hz,1H)。LC/MS(M+H):493.30。(45-2):问-8-(1-环己基吡咯烷-3-基氨基)-7-((萘-2-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(45-l)中获得的化合物作为起始原料，获得269mg标题化合物(产率100%)。("-3):(E)-Nl-(l-环己基吡咯烷-3-基)-2-((萘-2-基氧基)甲基)-N8-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(45-2)中获得的化合物作为起始原料，获得269mg标题化合物(产率43%)。'H画R(200MHz,CDC13)S0.83(m4H),1.13-1.42(m,6H)，1.56-1.89(m，12H)，2.16(m,6H),2.32(m，2H),2.77(m，1H),3.62(br,1H)，3.94(br，1H),4.61(m，1H),4.80(m,1H),4.94(s,2H)，6.82(t,J=7.8Hz,1H),6.91(d,J=7.6Hz，2H),7.44(m,4H),7.82(m,1H)，8.16(m,IH)。LC/MS(M+H):578.35。(45-4):(E)-Nl-(l-环己基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-2-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(45-3)中获得的化合物作为起始原料，获得140mg标题化合物(产率88%)。HPLC纯化16mg(纯度97。/。)^NMR(300MHz,MeOH-d4)51.24-1.34(m,8H)，1.47-1.65(m，6H)，L77(m，1H),1.98(m,2H),2.05(t，J=7.2Hz,2H)，2.11(s,2H),2.34(m,2H),2.76(br,1H),4,41(m,1H)，4.99(s,2H),6.59(t,J=7.4Hz,2H)，6,98(d，J=7.0Hz,1H),7.39(m，4H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),8.07(d,J=8.2Hz，1H)。LC/MS(M+H):494,29。实施例46:(E)-Nl-(l-环丙基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-l((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺(46-l):(E)-8-(l-环丙基吡咯烷-3-基氨基)-7-((萘-2-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用l-环丙基吡咯烷-3-基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得450mg标题化合物(产率78%)。JH画R(200MHz，CDC13)S0.15(m,2H)，0.28(m，2H),1.28-1.93(m,8H),2.29(m,6H),2.80(m，2H)，3,62(s，3H)，4.92(s,2H),6.69(d，J=7.8Hz,1H)，6.82(m,1H),7.47(m,4H),7.82(m,1H)，8.15(m，1H)。LC/MS(M+H):451.25。(46-2):问-8-(1-环丙基吡咯烷-3-基氨基)-7-((萘-2-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(46-l)中获得的化合物作为起始原料，获得355mg标题化合物(产率98%)。(46-3):(￡)->11-(1-环丙基吡咯烷-3-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)^8-(四氢-211-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(46-2)中获得的化合物作为起始原料，获得334mg标题化合物(产率61%)。丽R(200MHz,CDC13)S0.16(m,2H),0.31(m,2H),1.47-1.83(m,12H)，2.15(m,2H),2.17(s,2H),2.30(m,2H),2.37(m，2H)，2.81(m,2H)，3,62(br，IH),3.91(br,IH)，4.90(m,IH),4.92(s,2H),6.80(t,J=7.8Hz,IH),6.90(d,J=7,6Hz,1H),7.46(m，4H),7.80(m,1H),8.14(m,1H),8.44(br，1H)。LC/MS(M+H):536.30。(46-4):(E)-Nl-(l-环丙基吡咯垸-3-基)-N8-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)-^辛重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(46-3)中获得的化合物作为起始原料，获得154mg标题化合物(产率89%)。HPLC纯化65mg(纯度95%)&雇R(300MHz,MeOH-d4)S0.42(m,4H),1.44(q,J=7.4Hz,2H),1.59(m,3H)，1.82(br，1H),2.02(t,J=7.2Hz，1H),2.09(s,1H),2.27(m，1H)，2.32(q，J=7.2Hz，2H),2.71(m,2H)，3.01(m，2H)，4,94(s,2H)，6.53(t,J=7.4Hz,1H),6.92(d,J=7.2Hz,1H)，7.36(m,4H),7.74(d,J=7.8Hz，1H),7.81(s,1H),8.08(d,J=7.8Hz,1H)。实施例4:(E)-Nl-(l-环丙基哌啶^-基)-NS-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-^辛烯二酰胺(47-l):(E)-8-(l-环丙基哌啶-4-基氨基)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用l-环丙基哌啶-4-基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得464mg标题化合物(产率47%)。JHNMR(200MHz,CDC13)50.33-0.40(m,4H)，1.24-1.73(m，9H)，1.88(m,2H),2.17(m，1H),2.29(m，6H),3.62(s,3H),3.92(m,1H),4.91(s,2H),6.35(d,J=8,0Hz，1H),6.90(m，2H)，7.48(m,4H)，7.80(m，1H)，8.12(m，1H)。LC/MS(M+H):465.27。(47-2)祖)-8-(1-环丙基哌啶-4-基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(47-l)中获得的化合物作为起始原料，获得221mg标题化合物(产率100%)。(47-3):(E)-Nl-(l-环丙基哌啶^-基)-l((萘-l-基氧基)甲基)-NS-(四氢JH-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺所不同的是使用实施例(47-2)中获得的化合物作为起始原料，获得221mg标题化合物(产率51%)。JHNMR(200MHz,CDC13)S0.38(m，4H),1.28-1.94(m,18H),2.10(m,2H),2.32(m,4H)，3.64(m,1H),3.95(m,1H),4.88(m,1H)，4.92(s,2H)，6.40(d,J=8.2Hz:1H)，6.92(m,2H)，7.48(m,4H)，7,84(m，1H),8.14(m,1H),8.42(br,1H)。LC/MS(M+H):550.32。(W4):(E)-Nl-(l-环丙基哌啶4-基)-NS-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)-l辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(47-3)中获得的化合物作为起始原料，获得150mg标题化合物(产率90%)。HPLC纯化107mg(纯度95。/。)JHNMR(300MHz，MeOH-d4)50.89(m，4H)，1.25(m,4H)，1.46(m，2H),1.62(m,2H),2.04(t,J=7.2Hz,2H),2.10(m,2H),2.33(q，J=7.4,2H),2.73(m,1H)，3.59(m，2H)，3.99(m，1H)，4.98(s，2H)，6.49(m，1H)，6.94(d，J=7.2Hz，1H)，7.36(m，4H),7,73(d,J=7.8Hz，IH),8.06(d,J=7.8Hz，1H)。LC/MS(M+H):466.26。实施例48:(E)-Nl-(l-乙基哌啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺(48_l):(E)-8-(l-乙基哌啶-4-基氨基)-7-((萘-1-基氧基)甲基)_8-氧-6_辛烯酸甲酯重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用l-乙基哌啶-4-基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得452mg标题化合物(产率62%)。&NMR(200MHz,CDC13)SL02(t,J=7.4,3H),1.26-1.74(m，8H),1.92-2.17(m，4H),2.32(m,4H)，2.72(m，2H)，3.63(s,3H)，4,92(s,2H),6,38(d，J=8.0Hz,1H),6.80(t，J=7.8Hz,1H)，6.90(d，J=7.6Hz,1H),7.48(m,4H)，7.82(m，1H),8.14(m,1H)。LC/MS(M+H):453.27。(48-2):(E)-8-(l-乙基哌啶-4-基氨基)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(48-l)中获得的化合物作为起始原料，获得279mg标题化合物(产率100%)。(化-":(E)-Nl-(l-乙基哌啶^-基)-^((萘-l-基氧基)甲基)-NS-(四氢JH-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(48-2)中获得的化合物作为起始原料，获得279mg标题化合物(产率80%)。&画R(200MHz，CDC13)50.84(m，2H),1.05(t，J=7.4Hz,3H)，1.27(m,2H),1.44匿1.79(m,IOH)，1.94-2.26(m，4H),2.35(m，4H)，2,90(m，2H),3.62(m,1H),3.93(m，1H),4.94(s,2H),4.97(m，1H),6,46(d，J=7.8Hz，1H),6.84(t,J=7.8Hz，1H)，6.92(d,J=7.0Hz,1H),7.48(m,4H)，7.82(m,1H)，8.14(m，1H)，8.43(br，1H)。LC/MS(M+H):538.32。(化4):(E)-Nl-(l-乙基哌啶-4-基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-l辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(48-3)中获得的化合物作为起始原料，获得146mg标题化合物(产率94%)。HPLC纯化114mg(纯度95。/。)&丽R(300MHz,MeOH-d4)51.24(t,J=7.2Hz,3H),1.45画1.81(m,7H),1.93-2.10(m,5H)，2.32(q,J=7.2Hz，2H),2,98(m,2H),3.09(q,J=7.2Hz，2H),3.51(m,1H),4.97(s,2H)，6.46(t,J=7.6Hz,1H),6.94(d,J=7.0Hz,IH)，7.38(m，4H)，7.72(d，J=7.6Hz,IH)，8.05(d，J=7.8Hz,IH)。LC/MS(M+H):454.26。实施例49:(E)-N1-(1-乙基吡咯烷_3-基)-，-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺(49-1)祖)-8-(1-乙基吡咯烷-3-基氨基)-7_((萘-1-基氧基)甲基)-8-氧-6_辛烯酸重复实施例(l-l)的工序，所不同的是使用l-乙基吡咯烷-3-基胺替代盐酸二甲基胺作为胺，获得438mg标题化合物(产率52%)。&画R(200MHz,CDC13)50'99(t，J=7.2Hz,3H),1.26-1.73(m,6H)，2.16-2.47(m,8H)，2.60(m,2H)，2.80(m,1H),3.63(s,3H),4.95(s,2H)，6.81(t,J=7.6Hz,1H)，6.90(d,J=7.4Hz,1H)，7,46(m,4H),7.79(m,1H),8.16(m，1H)。LC/MS(M+H):469.30。(斗9-":(E)-S-(l-乙基吡咯烷各基氨基H-((萘-l-基氧基)甲基)-S-氧-6-辛烯酸重复实施例(l-2)的工序，所不同的是使用实施例(49-l)中获得的化合物作为起始原料，获得224mg标题化合物(产率100%)。(W-":(E)-Nl-(l-乙基吡咯烷；基H-((萘-l-基氧基)甲基)-NS-(四氢JH-吡喃-2-基氧基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-3)的工序，所不同的是使用实施例(49-2)中获得的化合物作为起始原料，获得224mg标题化合物(产率69%)。丽R(200MHz,CDC13)S0.82(m，2H),1.06(t，J=7.4Hz，3H),1.24(m,4H)，1.41-2.20(m，8H),2.31(m,4H),2.51(m，3H)，2.57(m,1H),2.62(m，1H)，3.61(br,1H)，3.92(br，1H)，4.91(m，1H),4.94(s,2H),6.79(t,J=7.8Hz,1H),6.94(d，J=7.0Hz，1H),7.44(m，4H),7.82(m,1H),8.20(m，1H)。LC歸(M+H):524.30。(49_4):(E)-N1-(1-乙基吡咯烷-3-基)->18-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺重复实施例(4-4)的工序，所不同的是使用实施例(49-3)中获得的化合物作为起始原料，获得184mg标题化合物(产率91%)。HPLC纯化128mg(纯度96%)iH画R(300MHz，MeOH-d4)S1.22(m,4H),L46-1.62(m,6H)，1.79(m,1H),2.03(m,3H),2.33(m,6H)，4.97(s，2H)，6.54(m,1H),6.94(d,J=6.4Hz,1H),7.38(m:4H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),8.04(d,J=8.2Hz,1H)。LC/MS(M+H):440.25。应当理解，尽管实施例表明了本发明的优选实施方案，但仅仅通过阐述的方式给出实施例。根据上述实施例，本领域的技术人员可在没有脱离本发明的精神和范围的情况下，确认本发明的基本特征，可作出本发明的各种变化和改性，以适合于各种用途和疾病。试验例1使用BIOMOL公司Quantizyme分析体系，分析HDAC活性，该方法包括下述两个步骤l)HDAC和底物之间的酶反应，和2)测定HDAC抑制活性水平。在步骤l)中，将42^1缓冲溶液(25mMTris-HCl[pH8.0]，137mMNaCl，2.7mMKC1，1mMmgC12)和5^1250(iMFluordeLys顶底物加入到96孔板的每一井中，向其中添加2.5^1试验化合物(实施例1-49的化合物)。然后向其中添加0.5^ilHeLa核提取物(lO^M)(HDAC酶的来源)到100nM的最终浓度。进行酶反应l小时。随后，在步骤2)中，将2pM脱酸抑制剂(tricostatinA)加入到5(^1FlourdeLysTM显影剂中，接着允许该混合物在室温下反应15分钟。釆用荧光板读取器，测量在355nm处激发和在460nm处从荧光团中发射的光。当酶的活性较高时，荧光强度增加。测定每一试验化合物的HDAC抑制活性并与对照物相比较。并在相同的水平下，使用环庚酰基N-酰苯胺异羟肟酸(SAHA)(Biomol)与试验化合物作为对比的对照物。表1中示出了根据本发明的化合物的HDAC抑制浓度(IQ())。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>如表l所示，与公知为HDAC抑制剂的SAHA相比，本发明的每一式(l)的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物对HDAC具有突出地较高的抑制活性。试验例2如下所述，通过SRB(SulforhodamineB)分析，使用宫颈腺癌细胞Hela(韩国细胞库银行，KCLB10002)和结肠癌细胞HCT116(韩国细胞库银行，KCLB10247),检验实施例中合成的化合物对癌细胞增殖的抑制活性。在96孔微板内，在lxl(^3xl(^个细胞/孔的浓度下培养癌细胞，并在37。C、5。/。C02的条件下保温24小时。在完成保温之后，将0.2、1、5、25或100实施例中的每一化合物加入到该板中，然后再次保温反应物。在底物染色之后，通过比较用实施例的化合物处理过的细胞内蛋白质的含量与在未处理的细胞内的蛋白质含量，测定抗癌活性。具体地，在保温完成之后，从每一孔中取出培养介质，并用聚丁二酸丁二醇酯PBS(pH7.4)洗涤细胞3次。然后，在4'C下经1小时将用量为50^1/孔的50。/。三氯乙酸(TCA)溶液加入到每一孔中，固定它们。然后，用蒸馏水洗涤微板5次，并在室温下干燥。将50|a1通过在1%乙酸内溶解0.4%SRB制备的染色溶液加入到孔中，并在室温下保持微板1小时。然后用1%乙酸洗涤孔板5次，除去未结合的SRB并在室温下干燥。用150pl/孔的lOmMTris-HCl溶液(pH10.5)处理染色细胞，从细胞中洗脱SRB，并测量每一孔在520nm下的吸光度。根据所测量的吸光度，计算代表癌细胞生长抑制50。/。程度的ED5。值，并在表2中示出了结果。当用HDAC抑制剂处理癌细胞时，组蛋白的脱乙酰化将受到抑制，从而导致乙酰基-组蛋白的含量增加。在这一试验中，在用每一实施例的化合物处理之后，通过使用Western印迹，测定在癌细胞内乙酰基-组蛋白的含量增加。在1.5xl()S个细胞/孔的浓度下，将Hela细胞引入到6孔微板内，并在37。C、5。/。C02的条件下保温过夜。将10(iM每一实施例的化合物，和作为对照的环庚酰基N-酰苯胺异羟肟酸(SAHA)加入到板中，并再次保温板24小时。在试验化合物存在下收获细胞并进行精馏，分离核与细胞。允许细胞在低渗溶液中溶胀，通过数个冷冻-解冻循环裂解，然后在1300rpm下离心5分钟，收集核。在裂解缓冲溶液(20mM4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)(pH7.9)、25%甘油、420mMKCl、1.5mMMgCl2、0.2mM乙二胺四乙酸(EDTA)中裂解核，获得蛋白质提取物。通过常规方法，对所得蛋白质提取物进行聚丙烯酰氨凝胶电泳(SDS-PAGE)，通过尺寸分离蛋白质，并转移到硝基纤维素膜上。使用抗乙酰基组蛋白H4抗体(Upstate,USA),测量乙酰化的组蛋白H4的含量，并通过相对于对照物(SAHA),比较乙酰化组蛋白H4的增加程度，来评价本发明化合物的HDAC抑制活性。表2中示出了结果。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>如表2所示，本发明的式(l)的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物对HDAC具有突出地加强的抑制活性，这将导致癌细胞增殖的有效抑制。权利要求1.一种式(1)的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物id="icf0001"file="S2006800407666C00011.gif"wi="52"he="32"top="47"left="35"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1是氢或C1-3烷基；R2是任选地具有选自由下述组成的组中的一个或更多个取代基的C1-6烷基二C1-3烷基氨基、氧基吡咯烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、C1-3烷基哌嗪基、氰基、羟基、咪唑基、甲氧基、四氢呋喃、C3-8环烯基和噻吩基；被羟苯基、氟苯基、二C1-3烷基氨基苯基、甲氧基苯基和三氟甲氧基苯基取代的C1-6烷基；被C1-3烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、苄基或C3-8环烷基羰基取代的吡啶烷；被C3-8环烷基或C1-6烷基取代的哌啶；呋喃；被(二C1-3烷基氨基)C1-3烷基氨基、甲氧基、二C1-3烷基氨基、吗啉基C1-3烷基氨基或C1-3烷基哌嗪基取代的嘧啶；或C3-8环烷基；或R1和R2可任选地与它们键合到其上的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基或哌嗪环。2.根据权利要求1的化合物，它选自由下述组成的组(E)-N8-羟基-Nl,Nl-二甲基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-Nl-(2-(二甲基氨基)乙基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-Nl-(2-(二甲基氨基)乙基)-N8-羟基-Nl-甲基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-Nl-(2-(二乙基氨基)乙基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-Nl-(2-(二乙基氨基)乙基)-N8-羟基-Nl-甲基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-NS-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-P-(吡咯烷-l-基)乙基)辛烯二酰胺，(E)-N8-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-0(哌啶-l-基)乙基)辛烯二酰胺，(E)-NS-羟基-Nl-(2-吗啉基乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，问-^羟基-8-(4-甲基哌嗪-l-基)-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧基辛烯酰胺，(E)-N8-羟基-Nl-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-N1-(氰基甲基)-N8-羟基-Nl-甲基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-NS-羟基-Nl-P-羟基乙基)-Nl-甲基-:((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-N8-羟基-N1-甲基-Nl-(l-甲基吡咯烷-3-基)々-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-N1-(3-(二甲基氨基)丙基)-兩-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-N-羟基-8-吗啉基-7-((萘-l-基氧基)甲基)-8-氧基辛烯酰胺，(E)-N8-羟基-Nl-(6-(4-甲基哌嗪-l-基)喻啶-3-基)-l((萘-l-基氧基)甲基)辛烯(E)-Nl-(6-(2-吗啉基乙基氨基)P比啶-3-基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-Nl-(6-(二甲基氨基)口比啶-3-基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，问^1-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基)-兩-羟基-2_((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-N8-羟基-Nl-(6-甲氧基吡啶各基H-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-Nl-(HlH-咪唑-l-基)丙基)-NS-羟基-l((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-N8-羟基-Nl-(4-羟基苯基乙基(乙氧苯基》-2-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-Nl-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基)-NS-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)辛(E)-Nl-p-(二异丙基氨基)乙基)-N8-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，(E)-NS-羟基-Nl-(l-甲氧基丙J-基)-l((萘-l-基氧基)甲基)-^辛烯二酰胺，(E)-N8-羟基-Nl-(4-甲氧基苄基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-N!-(^氟苯基乙基)-NS-羟基々-((萘-l-基氧基)甲基)J-辛烯二酰胺，问-兩-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-(四氢呋喃J-基)甲基)-2_辛烯二酰胺，(E)-Nl-P-环己烯基乙基)-NS-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)-l辛烯二酰胺，(E)-NS-羟基-l((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-(3-(2-氧基吡咯烷-1-基)丙基)_2-辛烯二酰胺，问->!1-(呋喃-2-基)-兩-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-Nl-(^(二甲基氨基)节基)-NS-羟基-l((萘-l-基氧基)甲基>2-辛烯二酰胺，(E)-N8-羟基-Nl-(2-甲氧基乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-N1-环己基-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-(噻吩-2-基甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-N8-羟基-Nl-(4-甲氧基苯基乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-Nl-(H三氟甲氧基)苄基)-l辛烯二酰胺，(E)-Nl-(l-(环己基甲基)吡咯烷)基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-Nl-(l-环戊基哌啶-4-基)-N8-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-Nl-(l-苄基吡咯烷-:3-基)-NS-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基)-l辛烯二酰胺，(E)-N8-羟基-Nl-(l-异丙基吡咯烷-l基)J-((萘-l-基氧基)甲基)-t辛烯二酰胺，(E)-Nl-(l-(环己羰基)吡咯烷-!3-基)-NS-羟基-^((萘-l-基氧基)甲基)-^辛烯(E)-3-(8-(羟氨基)-2-((萘-l-基氧基)甲基)-S-氧l辛烯酰胺基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯，问-，-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-Nl-(吡咯烷—3-基)2-辛烯二酰胺，(E)-Nl-(l-环己基吡咯烷-3-基)-，-羟基-2-((萘-2-基氧基)甲基)_2-辛烯二酰胺，(E)-Nl-(l-环丙基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-Nl-(l-环丙基哌啶斗基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，(E)-Nl-(l-乙基哌啶l基)-兩-羟基J-((萘-l-基氧基)甲基P-辛烯二酰胺，和(E)-Nl-(l-乙基吡咯烷-3-基)-N8-羟基-2-((萘-l-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺。3.—种根据制备式(l)化合物的方法，该方法包括下述步骤1)用硫酸，然后用吡啶鐺氯代铬酸盐(PCC)处理式(2)的化合物，获得式(3)的化合物；2)在1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)存在下，允许式(3)的化合物与丙烯酸烷酯反应，获得式(4)的化合物；3)使式(4)的化合物与三溴磷(PBr3)反应，获得式(5)的化合物；4)使式(5)的化合物与l-萘酚反应，获得式(6)的化合物；5)在无机酸或有机酸存在下，水解式(6)的化合物，获得式(7)的化合物；6)用胺(RiR2NH或112皿2)酰化式(7)的化合物，获得式(8)的化合物；7)在无机碱存在下，水解式(8)的化合物，获得式(9)的化合物；8)用四氢吡喃基氧基胺(NH20THP)酰化式(9)的化合物，获得式(10)的化合物；和9)通过三氟乙酸(TFA)处理，从式(10)的化合物除去四氢吡喃基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(10)針R4和R2具有与以上的式(l)中定义的相同含义，以及Y是Cm烷基。4.根据权利要求3的方法，其中步骤2)中的丙烯酸烷酯选自由丙烯酸乙酯、丙烯酸异丁酯和丙烯酸叔丁酯组成的组中。5.根据权利要求3的方法，其中在碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸钠存在下，在丙酮或乙腈中进行反应步骤4)。6.根据权利要求3的方法，其中在二氯甲烷、四氢呋喃或N,N，-二甲基甲酰胺中进行水解步骤5)。7.根据权利要求3的方法，其中步骤5)所使用的无机酸选自由盐酸、硫酸和磷酸，和有机酸是三氟乙酸(TFA)组成的组中。8.根据权利要求3的方法，其中在非质子溶剂中，使用酰化剂进行酰化步骤6)。9.根据权利要求8的方法，其中非质子溶剂选自由二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和二氯甲烷组成的组中，以及酰化剂选自由N-甲磺酰氧基-6-三氟甲基苯并三唑(FMS)、N-羟基-6-三氟苯并三唑(FOBT)和l-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDOHCl)组成的组中。10.根据权利要求3的方法，其中在含水的醇或四氢^^喃中进行水解步骤7)。11.根据权利要求3的方法，其中无机碱是氢氧化锂(LiO&H20)或氢氧化钠。12.根据权利要求3的方法，其中在N-羟基-6-三氟苯并三唑(FOBT)和1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDOHCl)存在下进行酰化步骤8)。13.根据权利要求3的方法，其中在甲醇、乙醇、四氢吹喃或二氯甲烷中进行步骤9)。14.一种抗癌组合物，它包括权利要求1中式(l)的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物作为活性成分和药学上可接受的载体。15.—种组蛋白脱乙酰酶的抑制剂，它包括权利要求1中式(l)的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物作为活性成分和药学上可接受的载体。全文摘要本发明公开了一种可用于抑制组蛋白脱乙酰酶的酶活性的新型的式(1)的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物，该化合物导致有效地抑制癌细胞增殖，公开了其制备方法和包含它的药物组合物。文档编号C07C237/32GK101300226SQ200680040766公开日2008年11月5日申请日期2006年10月31日优先权日2005年11月1日发明者卢成求,曹重明,李哲海,李哲淳,玄英兰,申东奎,郑元场,郑熙静,金载鹤申请人:韩国化学研究院;克里斯特尔吉诺密斯株式会社