一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法。现有技术反应条件苛刻，处理过程繁琐、成本高、环境污染严重等缺点，不利于工业化大生产。本发明方法以4-羧基-2-氮杂环丁酮类化合物I为原料，在脱水剂N,N'-二环己基碳二亚胺和氧化剂过氧乙酸存在的条件下，经氧化脱酸过程得到4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物II。本发明氧化脱羧过程避免使用重金属氧化剂或催化剂，大大减少重金属的残留、排放及对环境的污染。反应过程中的副产物可以方便地回收和再利用，很大程度上降低生产成本，在经济性方面更优秀。该方法反应条件温和，操作简便，产品易于分离纯化，收率高，适合规模化生产。
【专利说明】—种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成和化学医药制备【技术领域】，涉及一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法，具体是一种用于制备培南类药物中间体4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法。
技术背景[0002]如式II所示的4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物是合成培南类药物的重要中间体。培南类药物是一组新型的β_内酰胺类抗生素，是迄今开发的抗菌药物中抗菌谱最广、抗菌作用最强的一类抗生素。自从1976年发现硫霉素以来，培南类药物的研究已有很大的发展，迄今为止，全球已上市的培南主要有亚胺培南(Imipenem)、帕尼培南(Panipenem)、美罗培南(Meropenem),还有很多正在进行临床试验的品种。因此研究培南类药物中间体的合成具有重要意义。
[0003]如式II所示的4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物的合成方法研究一直都非常活跃，已有许多文献和专利报道。其中最主要的合成方法是通过氮杂环4位引入羧基，然后在 Pb (OAc) 4、Hg (OAc) 2、Cu (OAc) 2、TI (OAc) 3 等物质作用下氧化脱羧制得。如:Georg 等(Gunda
1.Georg; Joydeep Kant and Harpal S.Gill, J.Am.Chem.Soc.1987, 109, 1129-1135.)报道了(3S，4S)-3-[(l’ R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-甲酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮先经氧化得到对应的羧酸，接着羧酸在Pb(OAc)4作用下氧化脱羧得到4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物。又如 Lee，M.J.等人(Kwon，H.；Lee, M.J.；Lee, 1.H.；Lee, S.J.; Yoon, T.H.；Hwang, T.S.Bull.Korean Chem.Soc.1997,18,475-478 ;Lee M.J., etal.W09807690(Al) ; Rathod, P.D.，et al.W02007004028 等)报道了以不同取代的 2-氮杂环丁酮羧酸酯经水解得到相应的羧酸，然后羧酸在Pb(OAc)4作用下氧化脱羧得到4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物。近年来，杨磊等人(CN101265271A.)还报道了以化合物(3S，4S) -3- [ 0- R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-羧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮为原料，以锰-卟啉络合物为催化剂经氧化剂氧化脱羧得到4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物。
[0004]上述报道的合成方法中大部分是以金属氧化物或盐参与催化和氧化脱羧过程的，尤其是以铅盐Pb (AcO) 4使用得最为广泛。在反应过程中，Pb (AcO) 4兼具催化与氧化双重作用，氧化后变成低价态的铅化合物，不可以恢复使用，因此该方法将带来难以解决的重金属残留问题，以及过程中Pb3O4用量过大，重金属污染严重，不利于环境保护。另外，氧化脱羧反应过程中还用到某些难于制备的金属盐或催化剂，该金属盐或催化剂对反应条件要求苛刻(如无水、无氧等条件)，价格昂贵，且不易回收与重复使用。总之，上述方法存在着反应条件苛刻，处理过程繁琐、成本高、环境污染严重等缺点，不利于工业化大生产。
【发明内容】
[0005]本发明针对现有技术的不足，经过更加深入的研究，为培南类药物中间体4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物提供一种反应条件温和，收率高且环境友好的合成新方法。
[0006]本发明的目的在于公开了用于培南类药物合成的重要中间体4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物(II)的制备方法。
[0007]4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物(II)的结构式如下:
[0008]
【权利要求】
1.一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法，其特征在于该方法以4-羧基-2-氮杂环丁酮类化合物I为原料，在脱水剂N，N’ - 二环己基碳二亚胺DCC和氧化剂过氧乙酸存在的条件下，经氧化脱酸过程得到4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物II，合成路线如下:
2.如权利要求1所述的一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法，其特征在于该方法具体是: 在4-羧基-2-氮杂环丁酮类化合物I中加入到溶剂中，然后加入浓度为18~35 %的过氧乙酸作为氧化剂，再加入N，N’ - 二环己基碳二亚胺DCC作为脱水剂，在O~25°C下进行氧化脱酸反应，直至反应物全部消耗完，最终得到4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物II ; 所述的过氧乙酸与4-羧基-2-氮杂环丁酮类化合物I摩尔比为1.1~1.3:1 ;N，N’_ 二环己基碳二亚胺DCC与过氧乙酸的摩尔比为1:1 ;每摩尔4-羧基-2-氮杂环丁酮类化合物I中加入1.5~21^溶剂； 所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
3.如权利要求1所述的一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法，其特征在于4-羧基-2-氮杂环丁酮类化合物I与4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物II的结构式中 R1 为-Si (CH3) 3、-Si (CH3) 2CH2CH3 或-Si (CH3) 2C (CH3) 3。
4.如权利要求2所述的一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的溶剂为二氯甲烷或氯仿。
5.如权利要求2所述的一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的过氧乙酸的浓度为20 %或35 %。
【文档编号】C07F7/18GK103539813SQ201310483510
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年10月15日 优先权日:2013年10月15日
【发明者】管月清, 周国斌 申请人:台州职业技术学院, 台州学院