吡啶衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及作为医药品有用的吡啶衍生物。更详细而言，涉及具有URAT1的抑制 活性，对痛风、高尿酸血症、高血压症、间质性肾炎等肾疾病、糖尿病、动脉硬化症、或Lesch -Nyhan综合征等与URAT1有关的疾病的治疗或预防有用的吡啶衍生物或其前药、或其医药 上可接受的盐、或其溶剂合物。
【背景技术】
[0002] 尿酸是嘌呤体在肝脏中分解而产生的最终产物。生体内的尿酸的主要排泄途径是 肾脏，约2/3在尿中排泄，其余的通过粪便排泄。健常人的血中尿酸值维持恒定，但通过尿 酸产生过剩、或尿酸排泄降低会引起高尿酸血症。
[0003] 血中尿酸值达到高的状态的高尿酸血症是引起痛风、尿道结石的主要原因，还是 肾障碍、动脉硬化的原因之一。而且近年来，血中尿酸值越高，代谢综合征、高血压等的生活 习惯病、慢性肾脏病等的发病率越高这样的研宄报告在增加，正在被认为是这些疾病的危 机因子。因此，高尿酸血症的改善可期待与各种疾病的改善相关(非专利文献1)。
[0004] 近年来，鉴定了编码人肾脏尿酸转运子的基因（SLC22A12)。通过本基因编码的转 运子（uratetransporter1、URAT1)是属于0AT家族的12次跨膜型的分子，mRNA在肾 脏特异性地表达，而且已确认在人肾脏组织切片的近曲小管管腔侧中的存在。通过使用爪 蟾卵母细胞（Xenopusoocyte)表达系的实验，显示了通过URAT1的尿酸摄取。还有如下报 告：抑制URAT1的丙磺舒（probenecid)或苯溴马隆（benzbromarone)作为高尿酸血症、痛 风等的治疗剂或预防剂有用（非专利文献2)。
[0005] 现有技术文献 [非专利文献]
[非专利文献1]日本痛风?核酸代谢学会指南改编委员会编集高尿酸血症?痛风的 治疗指南第2版、y 力；1/u匕、1 一社（2010)
[非专利文献 2]EnomotoA.etal.，Nature417，447-452 (2002)。
【发明内容】
[0006] [发明要解决的问题] 本发明的目的在于提供具有URAT1抑制活性的新型化合物。
[0007] 另外，本发明的另一目的在于提供含有具有前述URAT1抑制活性的新型化合物作 为有效成分的痛风、高尿酸血症、高血压症、间质性肾炎等肾疾病、糖尿病、动脉硬化症、或 Lesch-Nyhan综合征等与URAT1有关的疾病的治疗剂或预防剂。
[0008] [解决问题的方法] 本发明人等为了上述目的进行认真研宄，结果实现了以下发明。
[0009]S卩，本发明提供下述式（I)表示的吡啶衍生物或其医药上可接受的盐、或其溶剂合 物。
[0010] [化 1]
【主权项】
1.下述式（I)表示的化晚衍生物或其医药上可接受的盐、或其溶剂合物， [化1]
式中， A表示单键、氧原子、硫原子、NH或邸2; Ri表示氮原子或CH; Xi至Xg中，1个表示氮原子，其余4个表示CR2; 尺2各自独立地表示氨原子、碳原子数1-6的烷基、碳原子数2-6的締基、碳原子数2-6的 诀基、面素原子、=氣甲基、二氣甲基、氯基、碳原子数2-7的烷基幾基、碳原子数1-6的烷基 横酷基、硝基、氨基、可W形成环的碳原子数1-6的二烷基氨基、甲酯基、哲基、碳原子数1-6 的烷氧基(可W被哲基、苯基、环己基、和面素原子中的1个W上取代)、碳原子数1-6的烷基 硫基、苯基(可W被碳原子数1-6的烷基、碳原子数1-6的烷氧基、和面素原子中的1个W上 取代)、或苯氧基(可W被碳原子数1-6的烷基、碳原子数1-6的烷氧基、和面素原子中的1 个W上取代）；其中，当2个CR2相邻时，R2之间可W键合形成环； Rs表示氨原子、碳原子数1-6的烷基(可W被哲基、氨基、可W形成环的碳原子数1-6的 二烷基氨基、咪挫环、化挫环、化咯烧环、嗽晚环、吗咐环、和嗽嗦环(可W被碳原子数1-6的 烷基、和碳原子数1-6的烷基横酷基中的1个W上取代）中的1个W上取代)、碳原子数2-6 的締基、碳原子数2-6的诀基、碳原子数1-6的烷氧基(可W被哲基、和面素原子中的1个W 上取代)、碳原子数2-7的烷基幾基、碳原子数1-6的烷基硫基、碳原子数1-6的烷基亚横酷 基、面素原子、=氣甲基、二氣甲基、氯基、苯基(可W被碳原子数1-6的烷基、碳原子数1-6 的烷氧基、和面素原子中的1个W上取代)、化晚基(可W被碳原子数1-6的烷基、碳原子数 1-6的烷氧基、和面素原子中的1个W上取代)、苯氧基网W被碳原子数1-6的烷基、碳原子 数1-6的烷氧基、和面素原子中的1个W上取代)、駿基或-娜咕； 尺4表示駿基、四挫基、-CONHSO2R5、-CO2R5、或W下任一取代基； [化2]
其中，Rs为被哲基取代的碳原子数1-6的烷基，R4为駿基时，Rs和R巧W缩合形成内 醋环； Rs和R4中的Re各自独立地表示碳原子数1-6的烷基； Z表示下述Z1-Z7所示的取代基中的任一个； [化3]
式中，Re和R7各自独立地表示氨原子、面素原子、碳原子数1-6的烷基、S氣甲基、S氣 甲氧基、或氯基；其中，Re和R7同时为氨原子的情况除外； Rg表示氨原子、面素原子、碳原子数1-6的烷基、或=氣甲基； Rg表示氨原子、面素原子、碳原子数1-6的烷基、或=氣甲基； Ri。表示氨原子、面素原子、碳原子数1-6的烷基、或=氣甲基； Rii、Ri2各自独立地表示氨原子、面素原子、碳原子数1-6的烷基、或S氣甲基； Ri3、Ri4各自独立地表示氨原子、面素原子、碳原子数1-6的烷基、或S氣甲基； Ru表示氨原子、面素原子、碳原子数1-6的烷基、或=氣甲基； Y表示氨原子或碳原子数1-6的烷基； W表不硫原子、氧原子或NRie(Rie表不氨原子、碳原子数1-6的烷基、或苄基)。
2. 权利要求1所述的化晚衍生物或其医药上可接受的盐、或其溶剂合物，A为单键。
3. 权利要求1所述的化晚衍生物或其医药上可接受的盐、或其溶剂合物，A为氧原子。
4. 权利要求1-3中任一项所述的化晚衍生物或其医药上可接受的盐、或其溶剂合物，Ri 为氮原子。
5. 权利要求1-3中任一项所述的化晚衍生物或其医药上可接受的盐、或其溶剂合物，Ri 为CH。
6. 权利要求1-5中任一项所述的化晚衍生物或其医药上可接受的盐、或其溶剂合物， Xi-Xe中，Xi或X2为氮原子。
7. 权利要求1-6中任一项所述的化晚衍生物或其医药上可接受的盐、或其溶剂合物，4 个CR2中，3个为CH，其余1个CR2的R2为氨原子、碳原子数1-6的烷基、面素原子、S氣甲 基、二氣甲基、氯基、硝基、可W形成环的碳原子数1-6的二烷基氨基、哲基、碳原子数1-6的 烷氧基(可W被哲基、苯基、环己基、和面素原子中的1个W上取代)、碳原子数1-6的烷基硫 基、苯基(可W被碳原子数1-6的烷基、碳原子数1-6的烷氧基、和面素原子中的1个W上取 代)、或苯氧基(可W被碳原子数1-6的烷基、碳原子数1-6的烷氧基、和面素原子中的1个 W上取代)。
8. 权利要求7所述的化晚衍生物或其医药上可接受的盐、或其溶剂合物，R2为氨原子、 甲基、己基、环丙基、甲氧基、己氧基、丙氧基、异丙氧基、异了氧基、节氧基、甲基硫基、氣原 子、氯原子、漠原子、氯基、哲基、化咯烧-1-基、=氣甲基、二氣甲基、硝基、苯基、或苯氧基。
9. 权利要求1-8中任一项所述的化晚衍生物或其医药上可接受的盐、或其溶剂合物，4 个CR2中，3个为CH，其余1个CR2的位置为X4。
10. 权利要求9所述的化晚衍生物或其医药上可接受的盐、或其溶剂合物，X2为氮原 子。
11. 权利要求1-10中任一项所述的化晚衍生物或其医药上可接受的盐、或其溶剂合 物，Rs为氨原子、碳原子数1-6的烷基网W被哲基、氨基、可W形成环的碳原子数1-6的二 烷基氨基、咪挫环、化挫环、化咯烧环、嗽晚环、吗咐环、和嗽嗦环(可W被碳原子数1-6的烧 基、和碳原子数1-6的烷基横酷基中的1个W上取代)中的1个W上取代)、碳原子数1-6的 烷氧基、碳原子数1-6的烷基硫基、面素原子、=氣甲基、二氣甲基、氯基、苯基（可W被碳原 子数1-6的烷基、碳原子数1-6的烷氧基、和面素原子中的1个W上取代)、駿基、或-〇)2咕。
12. 权利要求11所述的化晚衍生物或其医药上可接受的盐、或其溶剂合物，R3为氨 原子、甲基、己基、异丙基、环丙基、氯原子、漠原子、舰原子、S氣甲基、二氣甲基、甲氧基、 苯基、氯基、己酷基、駿基、-〇)2咕、哲基甲基、1-哲基己基、2-哲基丙烷-2-基、3-哲基戊 烧-3-基、二甲基氨基甲基、二己基氨基甲基、吗咐-4-基甲基。
13. 权利要求1-12中任一项所述的化晚衍生物或其医药上可接受的盐、或其溶剂合 物，R4为駿基（R3为被哲基取代的碳原子数1-6的烷基时，可W与R3缩合形成内醋环)、四挫 基、-CON服〇2邸3、-CON服〇2-环丙基、或-CO2R5。
14. 权利要求1-13中任一项所述的化晚衍生物或其医药上可接受的盐、或其溶剂合 物，Z为 21、22、23、或24。
15. 权利要求14所述的化晚衍生物或其医药上可接受的盐、或其溶剂合物，Z为Z1，R6 和R,为在苯环上的2, 5-二氯取代、3, 5-二氯取代、2, 5-二甲基取代、2, 5-双(S氣甲基)取 代、或2-氯-5-甲基取代； Z为Z2,Rs为在蒙环上的氨原子、2-甲基、4-甲基、8-甲基、或8-漠基； Z为Z3,Rg为苯并唾吩、苯并快喃、或在嘲噪环上的氨原子、4-甲基、4-氯基、4-漠基、 4-S氣甲基、5-甲基、5-氯基、或5-S氣甲基；或 Z为Z4,Ri。为苯并唾吩、苯并快喃、或在嘲噪环上的氨原子、或5-氣基。
16. 选自W下（1)-(193)的化合物的化晚衍生物或其医药上可接受的盐、或其溶剂合 物： (1) 1- (2, 5-二甲基苄基）-4-甲基-2-(化晚-3-基）-lH-咪挫-5-甲酸 (2) 4-甲基-1-(蒙-1-基甲基）-2-(化晚-3-基）-1H-咪挫-5-甲酸 (3) 4-甲基-1-(蒙-1-基甲基）-2-(化晚-3-基）-1H-咪挫-5-甲酸己醋 (4) 4-甲基-2- (II比晚-3-基)-]_-((4-(二氣甲基)苯并[b]唾吩-3-基)-甲基)-lH-咪 挫-5-甲酸 (5) 1- ((4-氯苯并[b]唾吩-3-基）甲基)-4-甲基-2- (II比晚-3-基)-lH-咪挫-5-甲 酸 (6) 1- ((4-漠苯并[b]唾吩-3-基）甲基