作为组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的异羟肟酸衍生物的制作方法

专利名称：作为组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的异羟肟酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作药物的化合物，以及包含此化合物的药物组合物。
背景技术：
已知组蛋白脱乙酰酶(以下也称为HDAC)在调节基因表达的转录机制中起到主要的作用，能诱导组蛋白过度乙酰化及影响基因表达。因此，它可作为治疗性或预防性药物用于基因异常表达引起的疾病，例如炎性病症、糖尿病、糖尿病并发症、纯合子地中海贫血、纤维化、硬变、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫性疾病、原生动物感染、肿瘤等。
WO 01/38322公开了下式表示的组蛋白脱乙酰酶抑制剂Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z其中Cy是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自均可任选被取代；L1是-(CH2)m-W-，其中m是0-4的整数，W选自-C(O)NH-、-S(O)2NH-等；Ar是任选被取代的亚芳基，其任选与芳基、杂芳环等稠合；Y1是化学键或直链或支链饱和亚烷基，其中所述亚烷基可任选被取代；Z选自苯胺基、吡啶基、噻二唑基和-O-M(其中M是H或药物可接受的阳离子)。
WO 02/22577公开了作为脱乙酰酶抑制剂的以下异羟肟酸酯化合物或其药物可接受的盐
其中R1是H、卤素或直链C1-C6烷基；R2选自H、C1-C10烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、C4-C9杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基等；R3和R4相同或不同，独立为H、C1-C6烷基、酰基或酰氨基，或R3和R4与它们所连接的碳一起代表C＝O、C＝S等，或R2与其连接的氮和R3与其连接的碳一起形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳族聚杂环，或混合的芳基和非芳基聚杂环；R5选自H、C1-C6烷基等；n、n1、n2和n3相同或不同，独立选自0-6，当n1为1-6时，各个碳原子可任选独立被R3和/或R4取代；X和Y相同或不同，独立选自H、卤素、C1-C4烷基等。
发明概述本发明涉及可用作药物的新型化合物，以及包含此化合物的药物组合物。
更具体而言，本发明涉及对组蛋白脱乙酰酶活性具有有效抑制作用的化合物。
本发明的发明人也发现，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，例如式(I)化合物(以下称为化合物[I])，具有有效的免疫抑制作用和有效的抗肿瘤作用。因此，组蛋白脱乙酰酶抑制剂如化合物[I]可用作免疫抑制药物和抗肿瘤药物的活性成分，也可作为用于以下疾病的治疗性或预防性药物的活性成分炎性病症、糖尿病、糖尿病并发症、纯合子地中海贫血、纤维化、硬变、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫性疾病、原生动物感染、肿瘤等。
因此，本发明的一个目标是提供具有治疗和预防上述疾病的生物活性的化合物。
本发明的又一个目标是提供包含作为活性成分的化合物[I]的药物组合物。
本发明还又一个目标是提供组蛋白脱乙酰酶抑制剂例如化合物[I]在治疗和预防上述疾病中的用途。
本发明还又一个目标是提供商品包装物，该商品包装物包括含有化合物[I]的药物组合物以及所附的书面文件，该书面文件说明所述药物组合物可以或应该用于治疗或预防上述疾病。
因此，本发明提供[1]下式(I)化合物或其盐 其中R1是任选被一个或多个合适取代基取代的含N杂环，R2是羟氨基，R3是氢或合适的取代基，L1是任选被一个或多个合适取代基取代的-(CH2)n-(其中n是0-6的整数)，其中一个或多个亚甲基可被合适的杂原子置换，L2是低级亚烯基。
上述[1]的化合物或其盐，其中R1是由以下各式表示的含N杂环
或 其中R4是氢或选自以下的基团(1)任选被二(低级)烷基氨基或羟基取代的低级烷基，(2)低级烷氧基，(3)任选被选自卤素、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和二(低级)烷基氨基的取代基取代的芳基，(4)低级烷酰基，(5)低级烷氧基羰基，(6)芳基羰基，(7)芳基(低级)烷氧基，(8)任选被选自低级烷基、低级烷酰基和环烷基的取代基单取代或二取代的氨基，(9)卤代(低级)烷基，(10)芳氧基，(11)任选被羟基取代的芳基(低级)烷基，(12)羧基，
(13)硝基，(14)氰基，(15)卤素，(16)杂芳基，(17)任选被低级烷基取代的非芳族杂环，(18)羟基，(19)(低级)烷基磺酰基氨基甲酰基，(20)非芳族杂环羰基；R5是氢或选自低级烷基和芳基(低级)烷基的基团，R6、R7和R8各自是氢或低级烷基，R9为氢或选自以下的基团(1)任选被二(低级)烷基氨基取代的低级烷基，(2)任选被低级烷氧基取代的芳基，(3)(低级)烷氧基羰基，(4)氰基，(5)任选被(低级)烷基单取代或二取代的氨基甲酰基，(6)卤素，(7)(低级)烷基羰基，(8)芳基羰基，(9)环(低级)烷基，R10是氢或选自以下的基团(1)(低级)烷基氨基甲酰基，(2)二(低级)烷基氨基甲酰基，(3)任选被卤素取代的芳基，(4)(低级)烷氧基羰基，(5)羧基，(6)非芳族杂环羰基，(7)卤素，
(8)任选被羟基、(低级)烷氧基、非芳族杂环、芳基、二(低级)烷基氨基或卤素取代的(低级)烷基，(9)金刚烷基，R11是氢或芳基(低级)烷基，其中芳基部分被低级烷氧基取代，R12是氢或选自任选被卤素取代的低级烷基和芳基的基团，R13是氢或选自低级烷基和芳基的基团，R14是氢或低级烷基，R2是羟氨基，R3是氢或低级烷氧基，L1是任选被一个或多个选自低级烷基和芳基(低级)烷基的取代基取代的-(CH2)n-(其中n是1-5)，其中一个亚甲基可以被氧原子置换，L2是1，2-亚乙烯基。
上述[2]的化合物，其中R1是下式表示的含N稠合杂环 其中R4和R5各自如上述[2]中所定义。
上述[3]的化合物或其盐，其中R4和R5各自为氢，R2是羟氨基，R3是氢，L1是-CH2-，L2是1，2-亚乙烯基。
上述[2]的化合物，其中R1是下式表示的含N杂环
其中R9、R10和R11各自如上述[2]中所定义。
上述[5]的化合物或其盐，其中R9是氢或任选被低级烷氧基取代的芳基，R10是氢或任选被卤素取代的芳基，R11是氢，R2是羟氨基，R3是氢，L1是-CH2-，L2是1，2-亚乙烯基。
下式化合物或其盐
或 [8]具有下式(I′)的化合物或其盐 其中R1是任选被一个或多个合适取代基取代的含N稠合杂环，R2是羟氨基，R3是氢或合适的取代基，L1是任选被一个或多个合适取代基取代的-(CH2)n-(其中n是0-6的整数)，其中一个或多个亚甲基可被合适的杂原子置换，L2是低级亚烯基。
上述[8]的化合物或其盐，其中R1是下式表示的含N稠合杂环 或 其中R4是氢或选自以下的基团(1)低级烷基，(2)低级烷氧基，(3)任选被选自卤素、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和二(低级)烷基氨基的取代基取代的芳基，(4)低级烷酰基，(5)低级烷氧基羰基，(6)芳基羰基，(7)芳基(低级)烷氧基，(8)任选被选自低级烷基、低级烷酰基和环烷基的取代基单取代或二取代的氨基，(9)卤代(低级)烷基，(10)芳氧基，(11)任选被羟基取代的芳基(低级)烷基，(12)羧基，
(13)硝基，(14)氰基，(15)卤素，(16)杂芳基，(17)任选被低级烷基取代的非芳族杂环，R5是氢或选自低级烷基和芳基(低级)烷基的基团，R6、R7和R8各自为氢或低级烷基，R2是羟氨基，R3是氢或低级烷氧基，L1是任选被一个或多个选自低级烷基和芳基(低级)烷基的取代基取代的-(CH2)n-(其中n是1或2)，其中一个亚甲基可被氧原子置换，L2是1，2-亚乙烯基。
具有下式(I″)的化合物或其盐 其中R1是任选被一个或多个合适取代基取代的含N稠合杂环，R2是羟氨基，L1是任选被一个或多个合适取代基取代的-(CH2)n-(其中n是0-6的整数)，L2是低级亚烯基。
上述[10]的化合物或其盐，其中R1是下式表示的含N稠合杂环 或 其中
R4是氢或选自低级烷基和芳基的基团；R5是氢或选自低级烷基和芳基(低级)烷基的基团；R2是羟氨基，L1是任选被芳基(低级)烷基取代的-(CH2)n-(其中n是1或2)，L2是1，2-亚乙烯基。
上述化合物中，通式(I′)(化合物[I′])和(I″)(化合物[I″])表示的化合物也包括在通式(I)表示的化合物的范围内。以下“化合物[I]”也包括“化合物[I′]”和“化合物[I″]”。
上述化合物及其盐可通过以下反应流程中所说明的过程或制备方案和实施例中所公开的方法来制备。
在本说明书以上及随后的描述中，本发明有意包括在其范围中的各种定义的合适实例及说明详细解释如下。
在下面过程中，化合物[I-1]和[I-2]包括在化合物[I]的范围内，化合物[II-A]、[II-B]、[II-C]、[II-C′]、[II-D]、[II-E]、[II-F]、[II-G]、[II-H]、[II-I]、[II-J]、[II-K]、[II-L]、[II-M]和[II-N]都包括在化合物[II]的范围内。
过程A
过程B
过程C
过程D
过程E
过程F

过程G
过程H
过程I
过程J
步骤K
步骤L
步骤M
步骤N 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和L1定义同上，Hal和Hal′各自是卤素，L1′是其中一个碳原子被R5(其中R5定义同上)取代的L1，
R15和R16各自是低级烷基(例如含有1-6个碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)，或者R15、R16和与它们连接的氮一起形成非芳族杂环，所述杂环中一个或多个碳任选被一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子所置换(例如哌啶子基、吗啉代等)，Ra是羟基保护基团。
在上述过程A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M和N中，各起始化合物可例如根据本说明书制备方案中所阐述的过程或与之相似的方式进行制备。
例如，化合物(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)可分别通过制备方案1、2、3和4所阐述的过程获得；化合物(B-1)、(B-2)和(B-3)可分别通过制备方案6、7和8所阐述的过程获得；化合物(C-1)、(C-1′)可通过制备方案10所阐述的过程获得；化合物(C-2)和(C-3)可分别通过制备方案11和12所阐述的过程获得；化合物(C-2′)和(C-3′)可分别通过制备方案23和24所阐述的过程获得；化合物(D-1)和(D-2)可分别通过制备方案20和21所阐述的过程获得；化合物(E-1)可通过制备方案35所阐述的过程获得；化合物(F-1)、(F-2)、(F-3)、(F-4)和(F-5)可分别通过制备方案127、128、129、130和131所阐述的过程获得；化合物(G-1)和(G-2)可分别通过制备方案195和196所阐述的过程获得；化合物(H-1)、(H-2)和(H-3)可分别通过制备方案204、206和201所阐述的过程获得；化合物(I-1)和(I-2)可分别通过制备方案212和219所阐述的过程获得；化合物(J-1)可通过制备方案226所阐述的过程获得；化合物(K-1)可通过制备方案293所阐述的过程获得；化合物(L-1)可通过制备方案294所阐述的过程获得；化合物(M-1)和(M-2)可分别通过制备方案101和102所阐述的过程获得；化合物(N-1)和(N-2)可分别通过制备方案233和249所阐述的过程获得。化合物[II-A]、[II-B]、[II-C]、[II-C′]、[II-D]、[II-E]、[II-F]、[II-G]、[II-H]、[II-I]、[II-J]、[II-K]、[II-L]、[II-M]和[II-N]可例如分别通过制备方案5、9、13、25、22、39、132、197、208、222、191、282、284、103和189所阐述的过程获得。
本发明化合物[I]可例如根据以下过程或实施例中公开的方法从化合物[II]获得。
过程1 过程2 其中R1、R3、L1、L2和Ra定义同上。
过程1化合物[I-1]通过在酸存在下使化合物[II]的羟基脱保护而获得，为酸加成盐。
该酸包括氯化氢溶液(例如氯化氢溶于溶剂如甲醇、二噁烷、乙酸乙酯、二乙醚等)、乙酸、对甲苯磺酸、硼酸等。
任选使用一种或多种合适溶剂用以脱保护。这种溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二噁烷、二乙醚、乙酸等。
反应温度并不重要，反应通常在从冷却到加热的条件下进行。
本过程以实施例1、58等为例证。
过程2化合物[I-2]通过使上述化合物[I-1](其为酸式盐加成盐)与碱反应而获得，为游离形式。
合适的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、氢氧化钠水溶液等。
任选本反应使用一种或多种合适溶剂用以脱保护。这种溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二噁烷、二乙醚、乙酸等。
反应温度并不重要，反应通常在从冷却到加热的条件下进行。
本过程以实施例116等为例证。
此外，化合物[I-2]可通过常规方法或本说明书所阐明的方法(例如实施例113、118、119、120、123等)转化为合适的盐，所述盐也包括在本发明范围内。
化合物[I]可以是盐，这也包括在本发明范围内。例如，当分子中存在碱性基团如氨基时，盐以酸加成盐为例证(例如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等的盐，与有机酸如甲磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸(例如[(1S，4R)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基])甲磺酸或其对映体等)、富马酸、马来酸、扁桃酸、柠檬酸、水杨酸、丙二酸、戊二酸、琥珀酸等的盐)等，当分子中存在酸性基团如羧基时，盐以碱式盐为例证(例如与金属如锂、钠、钾、钙、镁、铝等的盐，与氨基酸如赖氨酸等的盐)等。
另外，化合物[I]的溶剂合物如水合物、乙醇合物等也包括在本发明的范围内。
当化合物[I]具有立体异构体时，这种异构体也包括在本发明的范围内。
在本说明书以上及随后的描述中，本发明有意包含在其范围中的各种定义的合适实例及说明详细解释如下。
术语“卤素”、“卤代”和“Hal”各自包括氟、氯、溴和碘。
术语“杂原子”包括氮原子、氧原子和硫原子。
除非另有说明，本说明书中使用的术语“低级”意指1-6个碳原子。
合适的“一个或多个”包括数字1-6，优选1-3。
合适的“低级烷基”包括含1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基等。
合适的“环(低级)烷基”包括含3-6个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
合适的“低级烷氧基”包括含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基等。
合适的“低级烷酰基”包括甲酰基和烷酰基，其中烷基部分是含1-6个碳原子的直链或支链烷基，如乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、叔戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基、异己基羰基等。
合适的“低级烷氧基羰基”包括其中烷基部分是含1-6个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基、异己氧基羰基等。
合适的“卤代(低级)烷基”包括被1-3个卤素原子取代的低级烷基，如一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、一氯乙基、二氯乙基、三氯乙基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
合适的“低级亚烯基”包括含1-6个碳原子的直链或支链亚烯基，如1，2-亚乙烯基、1-甲基亚乙烯基、2-甲基亚乙烯基、1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、2-甲基-1-亚丙烯基、2-甲基-2-亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、1-亚戊烯基、2-亚戊烯基、3-亚戊烯基、4-亚戊烯基、1-亚己烯基、2-亚己烯基、3-亚己烯基、4-亚己烯基、5-亚己烯基等。用于L2的合适低级亚烯基为例如1，2-亚乙烯基、1-甲基亚乙烯基、2-甲基亚乙烯基等。
合适的“芳基”包括C6-C16芳基如苯基、萘基、蒽基、芘基、菲基、薁基等。
合适的“芳氧基”包括C6-C16芳氧基，如苯氧基、萘氧基、蒽氧基、芘氧基、菲氧基、薁氧基等。
合适的“芳基(低级)烷基”包括苯基(C1-C6)烷基如苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基己基等，萘基(C1-C6)烷基如萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、萘基戊基、萘基己基等。
合适的“芳基羰基”包括其中芳基部分是C6-C16芳基的芳基羰基，如苯基羰基(苯甲酰基)、萘基羰基、蒽基羰基、芘基羰基、菲基羰基、薁基羰基等。
合适的“芳基(低级)烷氧基”包括苯基(C1-C6)烷氧基如苄氧基、苯乙氧基、苯基丙氧基、苯基丁氧基、苯基己氧基等，萘基(C1-C6)烷氧基如萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、萘基丁氧基、萘基戊氧基、萘基己氧基等。
合适的“氨基”包括未被取代的氨基和被选自低级烷基、低级烷酰基和环烷基的取代基单取代或二取代的氨基，如N-(C1-C6烷基)氨基(例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-正丁基氨基、N-异丁基氨基、N-叔丁基氨基等)、N-(C1-C6烷酰基氨基(例如N-乙酰基氨基、N-乙基羰基氨基、N-丙基羰基氨基、N-正丁基羰基氨基、N-异丁基羰基氨基、N-叔丁基羰基氨基等)、N-(C3-C6环烷基氨基(例如N-环丙基氨基、N-环丁基氨基、N-环戊基氨基、N-环己基氨基等)、N，N-二(C1-C6烷基)氨基(例如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基等)等。
合适的“任选被低级烷基单取代或二取代的氨基甲酰基”包括氨基甲酰基；其中烷基部分是含1-6个碳原子的烷基的N-(低级)烷基氨基甲酰基，如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-异丁基氨基甲酰基、N-叔丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-新戊基氨基甲酰基、N-异戊基氨基甲酰基、N-己基氨基甲酰基等；其中烷基部分是各含1-6个碳原子的烷基的N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基，如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基、N，N-二丁基氨基甲酰基、N，N-二异丁基氨基甲酰基、N，N-二-叔丁基氨基甲酰基、N，N-二戊基氨基甲酰基、N，N-二新戊基氨基甲酰基、N，N-二异戊基氨基甲酰基、N，N-二己基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-丙基氨基甲酰基、N-丁基-N-甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-异丁基氨基甲酰基等。
“杂芳基”包括有5-14个环原子、在环状排列中分享π电子且除碳原子外还含有1-4个选自氮、氧、硫的杂原子的基团。合适的“杂芳基”包括噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基等。
“杂芳基(低级)烷基”中的“杂芳基”和“(低级)烷基”分别与“杂芳基”和“(低级)烷基”中例示的相似。合适的“杂芳基(低级)烷基”包括吡啶基甲基、吡啶基乙基、喹啉基甲基等。
“(低级)烷基羰基(低级)烷基”中的两个“(低级)烷基”各自与“(低级)烷基”中例示的相似。合适的“(低级)烷基羰基(低级)烷基”包括乙酰基甲基、乙基羰基甲基等。
“非芳族杂环”包括含5-14个环原子，且除碳原子外还含有1-3个选自氮、氧、硫的杂原子的基团。合适的“非芳族杂环”包括吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基(例如哌啶子基等)、哌嗪基、吗啉基(例如吗啉代等)、硫代吗啉基(例如硫代吗啉代等)等。
“任选被一个或多个取代基取代的含N杂环”中合适的“含N杂环”包括含N稠合杂环如吲哚基、异吲哚基、吲哚烷基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[4，5-c]吡啶基等)、四氢咪唑并吡啶基(例如4，5，6，7-四氢[4，5-c]吡啶基等)、7-氮杂二环[2.2.1]庚基、3-氮杂二环[3.2.2]壬基、吡啶并咪唑基(例如吡啶并[3，2-d]咪唑基、吡啶并[4，3-d]咪唑基等)、氮杂苯并咪唑基等，以及含N杂芳环如咪唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基等。
具体而言，优选任选被一个或多个R1所示取代基取代的含N杂环包括，例如下式所示的基团
和 其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14定义同上。
在以上各式中，合适的R4是氢或如下基团(1)低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基等)；(2)低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等)；(3)任选被选自卤素、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和二(低级)烷基氨基的取代基取代的芳基(例如苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-乙酰基苯基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-氟苯基、4-甲基磺酰基苯基等)；(4)低级烷酰基(例如乙酰基等)；(5)低级烷氧基羰基(例如甲氧基羰基等)；(6)芳基羰基(例如苄基羰基等)；(7)芳基(低级)烷氧基(例如苄氧基等)；(8)任选被选自低级烷基、低级烷氧基和环烷基的取代基单取代或二取代的氨基(例如氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基羰基氨基、N-环戊基氨基等)；(9)卤代(低级)烷基(例如三氟甲基等)；(10)芳氧基(例如苯氧基等)；(11)任选被羟基取代的芳基(低级)烷基(例如羟苯基甲基等)；(12)羧基；(13)硝基；(14)氰基；(15)卤素(例如氟、氯、溴等)；(16)杂芳基(例如噻吩基、四唑基、吡啶基等)；(17)任选被低级烷基取代的非芳族杂环(例如4-甲基吡啶基(piperadinyl)、吗啉代、哌啶子基等)；(18)羟基；(19)(低级)烷基磺酰基氨基甲酰基(例如甲基磺酰基氨基甲酰基等)；(20)非芳族杂环羰基(例如吡咯烷-1-基羰基等)。此外，杂芳基(低级)烷基(例如吡啶基(低级)烷基如吡啶基甲基等、低级烷基-羰基(低级)烷基(例如乙酰基甲基等)等也可用于R4。
在以上各式中，合适的R5是氢或选自以下的基团低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)、芳基(低级)烷基(例如苄基、苯乙基等)、杂芳基(低级)烷基(例如吡啶基(低级)烷基如吡啶基甲基等)和低级烷基羰基(低级)烷基(例如乙酰基甲基等)。优选R5是氢或选自低级烷基和芳基(低级)烷基的基团。
在以上各式中，合适的R6、R7和R8各自是氢或低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)。
在以上各式中，合适的R9是氢或如下基团(1)任选被二(低级)烷基氨基取代的低级烷基(例如二甲基氨基乙基等)；(2)任选被低级烷氧基取代的芳基(例如苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基等)；(3)(低级)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基等)；(4)氰基；(5)任选被(低级)烷基单取代或二取代的氨基甲酰基(例如氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基等)；(6)卤素(例如氯、溴等)；(7)(低级)烷基羰基(例如乙酰基等)；(8)芳基羰基(例如苯甲酰基等)；(9)环(低级)烷基(例如环己基等)等。
在以上各式中，R10所示的合适取代基是氢或如下基团(1)(低级)烷基氨基甲酰基(例如N-甲基氨基甲酰基等)；(2)二(低级)烷基氨基甲酰基(例如N，N-二甲基氨基甲酰基等)；(3)任选被卤素取代的芳基(例如苯基、对氯苯基、对氟苯基等)；(4)(低级)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)；(5)羧基；(6)非芳族杂环羰基(例如哌啶基羰基等)；(7)卤素(例如氯等)；(8)任选被羟基或(低级)烷氧基、非芳族杂环、芳基、二(低级)烷基氨基或卤素取代的(低级)烷基(例如羟甲基、甲氧基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、N，N-二甲基氨基甲基、三氟甲基等)和(9)金刚烷基等。
在以上各式中，R11所示的合适取代基是氢或其中芳基部分被低级烷氧基取代的芳基(低级)烷基(例如对甲氧基苯基甲基等)等。
在以上各式中，R12所示的合适取代基是氢或选自低级烷基(例如甲基等)、任选被卤素取代的芳基(例如苯基、对氯苯基等)等的基团。
在以上各式中，R13所示的合适取代基是氢或选自低级烷基(例如甲基等)、芳基(例如苯基等)等的基团。
在以上各式中，R14所示的合适取代基是氢或低级烷基(例如甲基等)等。
用于L1的“-(CH2)n-”中合适的“n”是0-6的整数，优选1或2。“-(CH2)n-”任选被一个或多个合适的取代基如低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等)、芳基(低级)烷基(例如苄基等)等取代。此外，一个或多个亚甲基(例如一个亚甲基等)可被合适的杂原子(例如氧原子等)置换。
本发明用于L1的合适“-(CH2)n-”包括例如-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-、-CH2-O-、-(CH2)3-、-(CH2)3-O-、-(CH2)4-O-、 等。
合适的“羟基保护基团”如下低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)，优选甲基；低级烷氧基(低级)烷基(例如甲氧基甲基等)；低级烷氧基(低级)烷氧基(低级)烷基(例如2-甲氧基乙氧基甲基等)；其中芳基部分任选被一个或多个合适取代基取代的芳基(低级)烷基(例如苄基(Bn)、对甲氧基苄基、间，对二甲氧基苄基等)，优选苄基；其中芳基部分任选被一个或多个合适取代基取代的芳基(低级)烷氧基(低级)烷基(例如苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基等)；(低级)烷硫基(低级)烷基(例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、异丙硫基甲基、丁硫基甲基、异丁硫基甲基、己硫基甲基等)等，优选甲硫基甲基；三取代甲硅烷基如三(低级)烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基等)、低级烷基二芳基甲硅烷基(例如甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、丙基二苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等)等，优选叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和叔丁基二苯基甲硅烷基；杂环基团(例如四氢吡喃基等)；以下所述酰基[例如脂族酰基如低级烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、新戊酰基等)；芳族酰基(例如苯甲酰基(Bz)、甲苯甲酰基、萘甲酰基、芴基羰基等)；低级烷氧羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等)等；其中芳基部分任选被一个或多个合适取代基取代的芳基(低级)烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、溴苄氧羰基等)；低级烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等)；低级烷氧基磺酰基(例如甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基等)；芳基(低级)烷酰基(例如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁酰基、苯基戊酰基、苯基己酰基、萘基乙酰基、萘基丙酰基、萘基丁酰基、萘基异丁酰基、萘基戊酰基、萘基己酰基等)；芳基(低级)烯酰基如芳基(C3-C6)烯酰基(例如苯基丙烯酰基、苯基丁烯酰基、苯基异丁烯酰基、苯基戊烯酰基、苯基己烯酰基、萘基丙烯酰基、萘基丁烯酰基、萘基异丁烯酰基、萘基戊烯酰基、萘基己烯酰基等)等；低级烯基(例如乙烯基、烯丙基等)；等。
本发明优选的羟基保护基团是例如四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
以下缩写也用于本说明书中Boc(叔丁氧基羰基)；HOBT或HOBt(1-羟基苯并三唑)；WSCD(1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)-碳二亚胺)；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；aq.(水溶液)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；Et(乙基)；EtOH(乙醇)；tBu(叔丁基)；TsCl(对甲苯磺酰氯)；Ac(乙酰基)；AcOH(乙酸)；AcOEt(乙酸乙酯)；AcONH4(乙酸铵)；Ph(苯基)；DIEA(二异丙基乙胺)；THP(四氢吡喃)；THF(四氢呋喃)和TFA或TFAOH(三氟乙酸)。
试验方法为说明本发明化合物[I]的有效性，以下给出了本发明代表性化合物的药理学试验结果。
试验1组蛋白脱乙酰酶抑制剂活性的测定人组蛋白脱乙酰酶的部分纯化、[3H]乙酰基组蛋白的制备和组蛋白脱乙酰酶活性的分析基本上根据Yoshida等提出的方法进行如下。
人组蛋白脱乙酰酶的部分纯化从人T细胞白血病Jurkat细胞部分纯化人组蛋白脱乙酰酶。将Jurkat细胞(5×108个细胞)悬浮于40ml由15mM磷酸钾、pH7.5、5％甘油和0.2mM EDTA组成的HDA缓冲液。匀浆后，离心(35,000×g，10分钟)收集细胞核，在20mL补充有1M(NH4)2SO4的相同缓冲液中匀浆。将粘稠的匀浆液进行超声处理，离心(35,000×g，10分钟)澄清，通过将(NH4)2SO4的浓度提高至3.5M使脱乙酰酶沉淀出来。将沉淀的蛋白质溶于10mL的HDA缓冲液中并用4升相同的缓冲液透析。然后将透析液加样到用相同的缓冲液平衡的DEAE纤维素(Whatman DE52)柱(25×85mm)上，用300mL线性梯度NaCl(0-0.6M)洗脱。组蛋白脱乙酰酶活性单峰在0.3至0.4M NaCl之间出现。
乙酰基组蛋白的制备为获得[3H]乙酰基标记的组蛋白作为组蛋白脱乙酰酶分析的底物，在75cm2烧瓶中将20mL RPMI-1640培养基(补充有10％FBS、青霉素(50单位/mL)和链霉素(50μg/mL))中的1×108个Jurkat细胞与300MBq[3H]乙酸钠在5mM丁酸钠存在下在5％CO2-95％空气氛中37℃温育30分钟，收获到离心管(50mL)中，1000rpm离心10分钟进行收集，用磷酸盐缓冲的盐水洗涤一次。将洗涤过的细胞悬浮于15mL用冰冷却的裂解缓冲液(10mM Tris-HCl，50mM亚硫酸氢钠，1％Triton X-100，10mM MgCl2，8.6％蔗糖，pH6.5)中。进行Dounce匀浆(30次振荡)后，细胞核通过1000rpm离心10分钟进行收集，依次用15mL裂解缓冲液洗涤3次，用15mL用冰冷却的洗涤缓冲液(10mM Tris-HCl，13mM EDTA，pH7.4)洗涤一次。粒状沉淀用混和器使其悬浮于6mL用冰冷却的水中，向所得悬浮液加入68μl H2SO4至达到0.4N的浓度。在4℃下温育1小时后，悬浮液在15,000rpm离心5分钟，获取上清液并将其与60mL丙酮混合。在-20℃下温育过夜后，通过微量离心法收集凝聚物，风干，于-80℃保藏。
组蛋白脱乙酰酶活性的分析为进行标准分析，将10μl的[3H]乙酰基标记的组蛋白加入到90μl的酶级分，所得混合物在25℃下温育30分钟。通过加入10μl的HCl使反应停止。释放的[3H]乙酸用1mL乙酸乙酯萃取，取0.9mL的溶剂层加入到10mL的甲苯闪烁液中，用以测定放射性。
试验2T细胞生长抑制剂活性的测定
T淋巴细胞母细胞化试验在微量滴定板中进行，各孔加入含1.5×105个Lewis大鼠脾细胞的0.1mL RPMI-1640培养基，所述培养基补充有10％胎牛血清(FBS)、50mM 2-巯基乙醇、青霉素(100单位/mL)和链霉素(100μg/mL)，其中加入伴刀豆球蛋白A(1μg/mL)。细胞在5％ CO2的潮湿环境中37℃下温育72小时。经过培养期后，试验化合物对T淋巴细胞母细胞化的抑制活性通过AlamarBlue(商标)分析法进行定量。将试验样品溶于DMSO中，进一步用RPMI-1640培养基稀释并加入到培养物中。试验化合物的活性以IC50表示。
这些试验的结果见表1。
表1本发明化合物的HDAC抑制活性和T细胞生长抑制活性

包含组蛋白脱乙酰酶抑制剂如化合物[I]的本发明药物组合物可用作基因异常表达引起的疾病的治疗性或预防性药物，所述疾病例如炎性病症、糖尿病、糖尿病并发症、纯合子地中海贫血、纤维化、硬变、急性早幼粒细胞白血病(APL)、原生动物感染等。此外，它也可用作抗肿瘤剂或免疫抑制剂，用以防止器官移植排斥和自身免疫性疾病，举例如下由器官或组织如心脏、肾脏、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰腺、小肠、肢体、肌肉、神经、椎间盘、气管、成肌细胞、软骨等的移植造成的排斥反应；
骨髓移植后的移植物抗宿主反应；自身免疫疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病等；病原微生物(例如烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、尖镰孢(Fusariumoxysporum)、星形发癣菌(Trichophyton asteroides)等)引起的感染。
此外，组蛋白脱乙酰酶抑制剂如化合物[I]的药物制剂也可用于治疗或预防下列疾病。
炎性或过渡增殖性皮肤病或免疫介导疾病的皮肤表现症状(例如牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管神经性水肿、脉管炎、红斑、皮肤嗜酸细胞增多、红斑狼疮、痤疮、局限性脱发等)；眼自身免疫性疾病(例如角膜结膜炎、春季结膜炎、与贝切特氏病有关的眼色素层炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、锥形角膜炎(conicalkeratitis)、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮(ocularpremphigus)、莫伦氏溃疡、巩膜炎、Grave’s眼病、Vogt-Koyanagi-Harada综合征、干性角膜结膜炎(干眼)、小水泡、虹膜睫状体炎、结节病、内分泌性眼病等)；可逆性阻塞性气道疾病[哮喘(例如支气管性哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘等)，特别是慢性或顽固性哮喘(例如迟发性哮喘、气道超敏反应等)，支气管炎等]；粘膜或血管炎症(例如胃溃疡、缺血性或血栓形成性血管损伤、缺血性肠病、肠炎、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤有关的肠损伤、白细胞三烯B4介导的疾病等)；肠道炎症/过敏(例如乳糜泄、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎等)；显示症状远离胃肠道的食物相关性过敏性疾病(例如偏头痛、鼻炎、湿疹等)；
肾脏疾病(例如间质性肾炎、古德帕斯彻氏综合征、溶血性尿毒综合症、糖尿病性肾病等)；神经疾病(例如多发性肌炎、格-巴综合症、美尼尔氏病、多发性神经炎、单发性神经炎、脑梗塞、早老性痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)、神经根病等)；脑局部缺血病(例如头部损伤、脑出血(例如蛛网膜下出血、大脑内出血等)、脑血栓、脑栓塞、心搏停止、中风、短暂性局部缺血发作(TIA)、高血压脑病等)；内分泌疾病(例如甲状腺机能亢进、突眼性甲状腺肿等)；血液疾病(例如单纯血细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、红细胞发生不能等)；骨骼疾病(例如骨质疏松症等)；呼吸道疾病(例如结节病、肺纤维化、特发性间质性肺炎等)；皮肤疾病(例如皮肌炎、寻常白斑病、寻常鳞癣、光过敏、皮肤T细胞淋巴瘤等)；循环系统疾病(例如动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合症、结节性多动脉炎、心肌病等)；胶原疾病(例如硬皮病、韦格纳坏死性肉芽肿、斯耶格伦综合症等)；肥胖病；嗜酸细胞性筋膜炎；牙周疾病(例如齿龈、牙周组织、牙槽骨或牙质损伤等)；肾病综合征(例如肾小球性肾炎)；男性型脱发症，老年秃头症；肌肉萎缩症；脓皮病和赛泽瑞综合症；染色体异常相关疾病(例如唐氏综合征等)；阿狄森氏病；
活性氧介导的疾病{例如器官损伤[例如与保存、移植、局部缺血性疾病(例如血栓病、心肌梗塞等)等有关的器官(例如心脏、肝脏、肾脏、消化道等)局部缺血性循环障碍]；肠病(例如内毒素休克、假膜性结肠炎、药物或辐射诱导的结肠炎等)；肾病(例如局部缺血性急性肾机能不全、慢性肾衰竭等)；肺病(例如肺部氧气或药物(例如paracort、博来霉素等)引起的中毒、肺癌、肺气肿等)；眼病(例如白内障、铁储存疾病(眼球铁质沉着)、视网膜炎、色素沉着(Pigmentosa)、老年斑、玻璃体斑、角膜碱灼伤等)；皮炎(例如多形红斑、线性免疫球蛋白A大疱皮炎、骨质皮炎(cementdermatitis)等)；其它疾病(例如齿龈炎、牙周炎、脓血症、胰腺炎以及环境污染(例如大气等)、衰老、致癌物质、癌细胞转移、高空病等所导致的疾病)}；组胺释放或白细胞三烯C4释放引起的疾病；冠状动脉血管成形术和术后粘连预防之后的再狭窄；自身免疫性疾病和炎性状态(例如原发性粘膜水肿、自身免疫性萎缩性胃炎、提前绝经、男性不育、青少年糖尿病、寻常性天疱疮、类天疱疮、交感神经性眼炎、晶状体引起的眼色素层炎、特发性白细胞减少症、活动性慢性肝炎、先天性硬化症、盘状红斑狼疮、自身免疫性睾丸炎、关节炎(例如变形关节炎等)、多软骨炎等)；人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，AIDS；过敏性结膜炎；创伤、灼伤、手术引起的肥大性瘢痕、瘢痕瘤等。
因此，本发明药物组合物可用于治疗和预防肝脏疾病[例如免疫原性疾病(例如慢性自身免疫性肝脏疾病如自身免疫性肝病、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎等)、肝部分切除、急性肝坏死(例如毒素、病毒性肝炎、休克、缺氧等引起的坏死)、乙型肝炎、非甲非乙型肝炎、肝硬化、肝功衰竭(例如暴发性肝炎、迟发性肝炎、“急-慢性”肝功衰竭(慢性肝脏疾病的急性肝功衰竭等)等)等]。
本发明药物组合物可以药物制剂的形式使用，例如以含组蛋白脱乙酰酶抑制剂如化合物[I]作为活性成分，与适合外部、肠内或胃肠外给药的有机或无机载体或赋形剂一起混合的固体、半固体或液体形式使用。活性成分可例如与一般无毒性、药物可接受的载体混合，形成片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、膏剂、擦剂、滴眼剂、洗剂、凝胶剂、乳膏和其它任何适合使用的剂型。
可用于本发明的载体包括水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯树胶、明胶、甘露醇、淀粉浆、三硅酸镁、滑石粉、玉米淀粉、角蛋白、胶态二氧化硅、马铃薯淀粉、尿素和其它适合用于生产固体、半固体、液体形式制剂的载体。此外，也可使用助剂、稳定剂、增稠剂、增溶剂、着色剂和芳香剂。
为将本组合物应用于人类，优选通过静脉给药、肌内给药、局部给药或口服给药的方式给予，或通过浸透化合物[1]的血管支架给予。组蛋白脱乙酰酶抑制剂例如化合物[I]治疗有效的剂量依赖于各个待治疗病人的年龄及身体状况并随之改变，当对一个病人进行治疗时，通常，在静脉给药情况下，每天每公斤人体体重给予0.01-10mg组蛋白脱乙酰酶抑制剂例如化合物[1]的剂量；在肌内给药情况下，每天每公斤人体体重给予0.1-10mg组蛋白脱乙酰酶抑制剂例如化合物[1]的剂量；在口服给药情况下，每天每公斤人体体重给予0.5-50mg组蛋白脱乙酰酶抑制剂例如化合物[1]的剂量，以进行治疗。
在制备上述药物剂型时，化合物[I]或其盐也可与其它免疫抑制物质例如雷帕霉素、麦考酚酸、环孢霉素A、他克莫司和布喹那钠结合在一起。
下文对各制备方案和实施例中用以制备本发明化合物[I]的反应进行更详细的说明。本发明不应以任何方式被以下制备方案和实施例所限制。
制备方案1向4-碘苯基乙酸(1346mg)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入2-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(1.07g)、1-羟基苯并三唑(HOBT)(764mg)、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.08g)，将所得混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶色谱法用己烷和乙酸乙酯的混合物(4∶1至2∶1)洗脱纯化，得到化合物(1)，为浅黄色无定形物(2.03g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.50(3x3H，s)，3.66(2H，s)，6.62(1H，brs)，7.07-7.20(4H，m)，7.33(1H，m)，7.47(1H，m)，7.69(2x1H，d，J＝8.3Hz)，8.00(1H，brs)；MASS(ES+)m/e 453.
制备方案2在搅拌下，向化合物(1)(25.6g)的乙醇(300mL)溶液中加入浓盐酸(30mL)，将所得混合物回流1小时。在真空中与甲苯共沸蒸去溶剂。残余固体用乙醇和乙酸乙酯的混合物(1∶10)收集，得到化合物(2)，为橙色固体(20.0g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)4.52(2H，s)，7.30(2x1H，d，J＝8.3Hz)，7.49-7.57(2H，m)，7.73-7.82(4H，m)；MASS(ES+)m/e 335.
制备方案3在0℃搅拌下，向化合物(2)(114mg)的二噁烷(3mL)和1N氢氧化钠(0.8mL)的溶液中加入对甲苯磺酰氯(70mg)。让所得混合物升温至环境温度，搅拌30分钟。加入另外的对甲苯磺酰氯(70mg)，然后加入1N氢氧化钠(0.5mL)，使得最终pH为9。将混合物在环境温度下搅拌2小时。真空蒸去溶剂，所得溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物通过制备型薄层层析法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到化合物(3)，为浅黄色无定形物(130mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.35(3H，s)，4.56(2H，s)，7.05(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.32-7.44(4H，m)，7.63-7.70(3H，m)，7.78(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H，d，J＝6.5Hz)；MASS(ES+)m/e 489.
制备方案4在搅拌下，向化合物(3)(1137mg)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入丙烯酸(0.8mL)、乙酸钯(II)(26mg)、三(2-甲基苯基)膦(142mg)和N，N-二异丙基乙胺(1.25mL)。所得混合物在120℃下搅拌90分钟。让所得混合物冷至环境温度，将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法用氯仿和甲醇的混合物(20∶1)洗脱纯化，得到化合物(4)，为浅黄色无定形物(455mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.32(3H，s)，4.63(2H，s)，6.51(1H，d，J＝16Hz)，7.26-7.44(6H，m)，7.54-7.69(4H，m)，7.79(2x1H，d，J＝8.4Hz)，7.94(1H，m)；MASS(ES+)m/e 433.
制备方案5在搅拌下，向化合物(4)(70mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(HOBT)(26mg)、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(37mg)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(23mg)，将所得混合物在环境温度下搅拌14小时。向反应混合物中加入另外的1-羟基苯并三唑(HOBT)(13mg)、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(19mg)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(12mg)，将所得混合物搅拌6小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物通过制备型薄层层析法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到化合物(5)，为白色无定形物(503mg)。化合物(5)用于实施例1中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.44-1.76(6H，m)，3.52(1H，m)，3.95(1H，m)，4.19(1H，m)，4.90(1H，m)，6.47(1H，d，J＝15.8Hz)，7.09-7.19(2H，m)，7.34-7.58(7H，m)，11.23(1H，s)，12.30(1H，s)；MASS(ES+)m/e 378.
制备方案6在搅拌下，向(4-溴苯基)乙酸(80.0g，372mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(640mL)溶液中加入丙烯酸叔丁酯(95.4g)、乙酸钯(II)(1.67g)、三苯基膦(3.91g)和N，N-二异丙基乙胺(162mL)。所得混合物在100℃下搅拌7小时。让所得混合物冷至环境温度，倒入1N盐酸中，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液萃取三次。合并的水相用浓氯化氢酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到化合物(6)，为浅黄色固体(78.1g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.53(9H，s)，3.67(2H，s)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，7.29(2H，d，J＝8Hz)，7.47(2H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，d，J＝16Hz).
制备方案7在4℃下，向化合物(6)(77.7g)、2-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(61.7g)和1-羟基苯并三唑(HOBT)(44.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(777mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(62.5g)。将所得混合物加热至环境温度，搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(777mL)和水(3.1L)，用乙酸乙酯(1.5L)萃取。有机层用5％硫酸氢钾水溶液(500mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)和盐水(500mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到化合物(7)(135g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.49(9H，s)，1.54(9H，s)，3.74(2H，s)，6.36(1H，d，J＝16Hz)，6.66(1H，brs)，7.10-7.20(2H，m)，7.33-7.40(3H，m)，7.44-7.54(3H，m)，7.57(1H，d，J＝16Hz)，7.98(1H，brs).
制备方案8在120℃下，将化合物(7)(47.6g)的1N氯化氢/乙酸(60mL)溶液加热1小时。让所得混合物冷至环境温度，用乙酸乙酯稀释。过滤所得沉淀，残余物用乙酸乙酯洗涤，得到化合物(8)(28.9g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.56(2H，s)，6.56(1H，d，J＝16Hz)，7.48-7.55(4H，m)，7.59(1H，d，J＝16Hz)，7.72-7.80(4H，m).
制备方案9在9℃下，向化合物(8)(50.0g)、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(29.8g)和1-羟基苯并三唑(34.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(795mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(39.5g)。将所得混合物加热至环境温度，搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(795mL)和水(3.2L)。过滤收集所得沉淀，用饱和碳酸氢钠水溶液(250×2mL)和水(250×2mL)洗涤，得到化合物(9)(57.2g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.48-1.75(6H，m)，3.48-3.57(1H，m)，3.89-4.00(1H，m)，4.20(2H，s)，4.90(1H，brs)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.07-7.16(2H，m)，7.34-7.57(7H，m)，11.2(1H，brs)，12.3(1H，brs).
制备方案10在0℃搅拌下，向2-(4-碘苄基)-1H-苯并咪唑(451mg)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中分批加入氢化钠(81mg，60％油分散体)。30分钟后，向所得混合物中滴加苄基溴(0.19mL)，所述混合物搅拌30分钟。将所得混合物倒入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过制备型薄层层析法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到化合物(10)，为浅黄色油(225mg)。在这个制备方案中，还获得副产物(1-苄基-2-[1-(4-碘苯基)-2-苯基乙基]-1H-苯并咪唑)(306mg)，其用于下述制备方案23中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)4.18(2H，s)，5.19(2H，s)，6.86-6.97(4H，m)，7.19-7.32(6H，m)，7.56(2x1H，J＝8.5Hz)，7.81(1H，d，J＝7.5Hz)；MASS(ES+)m/e 425.
制备方案11化合物(11)按与制备方案4类似的方式从化合物(10)获得，为浅黄色油(142mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.33(3H，t，J＝7Hz)，4.26(2H，s)，4.26(2H，q，J＝7Hz)，5.21(2H，s)，6.38(1H，d，J＝16Hz)，6.88-6.96(2H，m)，7.18-7.32(8H，m)，7.41(2x1H，d，J＝8Hz)，7.62(1H，d，J＝16Hz)，7.81(1H，d，J＝8Hz)；MASS(ES+)m/e 397.
制备方案12在搅拌下，向化合物(11)(140mg)的甲醇(6mL)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(0.71mL)。将所得混合物在环境温度下搅拌7小时。真空蒸去溶剂，残余物溶于水中，用二乙醚洗涤。水相用盐酸酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发，得到化合物(12)，为浅黄色粉末(111mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)4.29(2H，s)，5.23(2H，s)，6.36(1H，d，J＝15.7Hz)，6.88-6.96(2H，m)，7.16-7.34(8H，m)，7.41(2x1H，d，J＝8Hz)，7.62(1H，d，J＝15.7Hz)，7.81(1H，d，J＝7.5Hz)；MASS(ES+)m/e 368.
制备方案13化合物(13)按与制备方案9类似的方式从化合物(12)获得，为白色无定形物(111mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.52-1.95(6H，m)，3.61(1H，m)，3.94(1H，m)，4.25(2H，s)，5.02(1H，m)，5.20(2H，s)，6.88-6.96(2H，m)，7.12-7.41(11H，m)，7.66(1H，d，J＝15.5Hz)，7.82(1H，d，J＝8Hz)；MASS(ES+)m/e 468.
制备方案14在搅拌下，向3-苯基丙酸(7.51g)的乙酸(70mL)溶液中加入高碘酸(2.39g)、碘(5.08g)、浓硫酸(1.5mL)和水(10mL)，将所得混合物在70℃下搅拌7小时。真空蒸去溶剂，残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用10％硫代硫酸钠溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发。所得沉淀从乙酸乙酯和己烷中结晶，得到化合物(14)(5.80g).
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)2.66(2H，t，J＝7Hz)，2.90(2H，t，J＝7Hz)，6.97(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.61(2x1H，d，J＝8.5Hz)；MASS(ES-)m/e 275.
制备方案15化合物(15)按与制备方案1类似的方式从化合物(14)获得(9.50g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.51(3x3H，s)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，3.00(2H，t，J＝7.5Hz)，6.69(1H，s)，7.00(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.12-7.20(2H，m)，7.33(1H，m)，7.45(1H，m)，7.62(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.97(1H，brs)；MASS(ES+)m/e 467.
制备方案16化合物(16)按与制备方案2类似的方式从化合物(15)获得(1.55g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.20(2H，t，J＝7.5Hz)，3.41(2H，t，J＝7.5Hz)，7.10(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.48-7.56(2H，m)，7.66(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.74-7.82(2H，m)；MASS(ES+)m/e 349.
制备方案17化合物(17)按与制备方案3类似的方式从化合物(16)获得(7.10g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)2.38(3H，s)，3.18(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，t，J＝7Hz)，7.05(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.30-7.40(2H，m)，7.61(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，m)，7.71(2x1H，d，J＝8.5Hz)，8.03(1H，m)；MASS(ES+)m/e 503.
制备方案18化合物(18)按与制备方案4类似的方式从化合物(17)获得(3.59g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)2.38(3H，s)，3.27(2H，t，J＝7Hz)，3.47(2H，t，J＝7Hz)，6.44(1H，d，J＝16Hz)，7.25(2x1H，d，J＝8Hz)，7.31-7.40(4H，m)，7.50(2x1H，d，J＝8Hz)，7.66-7.81(4H，m)，8.04(1H，m)；MASS(ES+)m/e 447.
制备方案19化合物(19)按与制备方案5类似的方式从化合物(18)获得(2.20g)。化合物(19)用于实施例3中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.46-1.76(6H，m)，3.08-3.18(4H，m)，3.53(1H，m)，3.95(1H，m)，4.90(1H，m)，6.45(1H，d，J＝15.5Hz)，7.08-7.16(2H，m)，7.31(2x1H，d，J＝8Hz)，7.40-7.54(5H，m)，11.21(1H，s)，12.28(1H，br)；MASS(ES+)m/e 392.
制备方案20在0℃搅拌下，向1H-苯并咪唑(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氢化钠(186mg，60％油分散体)。90分钟后，将4-碘苯基溴加入到所得混合物中，在环境温度下搅拌所述混合物1小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用己烷研磨，得到化合物(20)，为白色固体(1.20g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)5.31(2H，s)，6.92(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.21-7.33(3H，m)，7.67(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.84(1H，m)，7.95(1H，s)；MASS(ES+)m/e 335.
制备方案21化合物(21)按与制备方案4类似的方式从化合物(20)获得(614mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)5.53(2H，s)，6.50(1H，d，J＝16Hz)，7.15-7.24(2H，m)，7.32(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.51(1H，m)，7.52(1H，d，J＝16Hz)，7.61-7.70(3H，m)，8.43(1H，s)；MASS(ES+)m/e 279.
制备方案22化合物(22)按与制备方案5类似的方式从化合物(21)获得(536mg)。所得化合物(22)用于实施例4中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.45-1.76(6H，m)，3.52(1H，m)，3.94(1H，m)，4.89(1H，m)，5.53(2H，s)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.16-7.25(2H，m)，7.33(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.44(1H，d，J＝16Hz)，7.51(1H，m)，7.54(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，m)，8.42(1H，s)，11.24(1H，s)；MASS(ES+)m/e 378.
制备方案23化合物(23)按与制备方案4类似的方式从制备方案10中获得的副产物获得(150mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.32(3H，t，J＝7Hz)，3.35(1H，dd，J＝13.5，7.5Hz)，3.85(1H，dd，J＝13.5，7.5Hz)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.28(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，5.05(1H，d，J＝16.5Hz)，5.11(1H，d，J＝16.5Hz)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，6.75(2x1H，dd，J＝7.5，1Hz)，6.93-7.00(2H，m)，7.09-7.38(13H，m)，7.59(1H，d，J＝16Hz)，7.91(1H，d，J＝8Hz)；MASS(ES+)m/e 487.
制备方案24化合物(24)按与制备方案12类似的方式从化合物(23)获得(135mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.37(1H，dd，J＝13.5，7.5Hz)，3.86(1H，dd，J＝13.5，7.5Hz)，4.31(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，5.06(1H，d，J＝15.7Hz)，5.11(1H，d，J＝15.7Hz)，6.39(1H，d，J＝15.7Hz)，6.74(2x1H，d，J＝7Hz)，6.93-7.02(2H，m)，7.08-7.33(11H，m)，7.36(2x1H，d，J＝8Hz)，7.68(1H，d，J＝15.7Hz)，7.94(2x1H，d，J＝7.5Hz)；MASS(ES+)m/e 459.
制备方案25化合物(25)按与制备方案9类似的方式从化合物(24)获得(140mg)。所得化合物(25)用于实施例5中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.55-1.92(6H，m)，3.35(1H，dd，J＝13.5，7.5Hz)，3.64(1H，m)，3.84(1H，dd，J＝13.5，7.5Hz)，3.95(1H，m)，4.28(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，5.00(1H，m)，5.04(1H，d，J＝17Hz)，5.11(1H，d，J＝17Hz)，6.75(2x1H，d，J＝7Hz)，6.92-7.00(2H，m)，7.08-7.37(14H，m)，7.64(1H，d，J＝15Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)；MASS(ES+)m/e 558.
制备方案26化合物(26)按与制备方案6类似的方式从(3-溴苯基)乙酸获得(6.20g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.53(3x3H，s)，3.06(2H，s)，6.37(1H，d，J＝15.8Hz)，7.25-7.46(4H，m)，7.56(1H，d，J＝15.8Hz)；MASS(ES-)m/e 261.
制备方案27化合物(27)按与制备方案7类似的方式从化合物(26)获得(6.96mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.48(3x3H，s)，1.53(3x3H，s)，3.74(2H，s)，6.39(1H，d，J＝15.8Hz)，6.70(1H，brs)，7.09-7.20(2H，m)，7.32-7.52(6H，m)，7.56(1H，d，J＝15.8Hz)，8.04(1H，brs)MASS(ES+)m/e 453.
制备方案28化合物(28)按与制备方案8类似的方式从化合物(27)获得(4.19mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.58(2H，s)，6.58(1H，d，J＝16Hz)，7.42-7.58(5H，m)，7.58(1H，d，J＝16Hz)，7.66(1H，m)，7.74-7.82(2H，m)，7.87(1H，brs)；MASS(ES+)m/e 279.
制备方案29化合物(29)按与制备方案9类似的方式从化合物(28)获得(3.34g)。所得化合物(29)用于实施例6中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.44-1.76(6H，m)，3.53(1H，m)，3.95(1H，m)，4.20(2H，s)，4.90(1H，m)，6.50(1H，d，J＝16Hz)，7.08-7.16(2H，m)，7.32-7.60(7H，m)，11.25(1H，s)，12.31(1H，brs)；MASS(ES+)m/e 378.
制备方案30化合物(30)按与制备方案1类似的方式从{4-[(1E)-3-叔丁氧基-3-氧代-1-丙烯基]苯基}乙酸获得(324mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.48(3x3H，s)，3.176(1H，s)，3.723(1H，s)，5.00(1H，s)，5.01(1H，s)，6.51(1H，d，J＝15.7Hz)，6.82(1H，m)，7.19-7.60(10H，m)，7.66(2x1H，d，J＝8Hz)，9.45(0.5H，s)，9.47(0.5H，s)；MASS(ES+)m/e 429.
制备方案31化合物(31)按与制备方案8类似的方式从化合物(30)获得(216mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.59(2H，s)，6.57(1H，d，J＝16Hz)，7.42(1H，m)，7.51(2x1H，d，J＝7.5Hz)，7.53(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，d，J＝16Hz)，7.69-7.88(6H，m)，7.96(1H，s)；MASS(ES+)m/e 355.
制备方案32化合物(32)按与制备方案9类似的方式从化合物(31)获得(231mg)。所得化合物(32)用于实施例7中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.46-1.78(6H，m)，3.52(1H，m)，3.95(1H，m)，4.22(2H，s)，4.90(1H，m)，6.48(1H，d，J＝15Hz)，7.30-7.81(13H，m)，11.23(1H，s)，12.38(1/2H，s)，12.41(1/2H，s)；MASS(ES+)m/e 454.
制备方案33化合物(33)按与制备方案7和8类似的方式从化合物(6)获得(5.48g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.50(2H，s)，6.55(1H，d，J＝16Hz)，7.47(2H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，d，J＝16Hz)，7.56-7.75(4H，m)，7.97(1H，s).
MASS(ESI)m/z 357(M+1).
制备方案34
化合物(34)按与制备方案9类似的方式从化合物(33)获得(557mg)。化合物(34)用于实施例8中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.48-1.74(6H，m)，3.48-3.57(1H，m)，3.89-4.00(1H，m)，4.20(2H，s)，4.90(1H，brs)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.26(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.34-7.56(6H，m)，7.68(1H，brs).
MASS(ESI)m/z 456(M+1).
制备方案35向化合物(34)(200mg)、4-乙酰基苯基硼酸(167mg)和二氯双(三苯基膦)合钯(II)(10.7mg)在二噁烷(10mL)中的混合物中加入2M碳酸钠(2.5mL)，所得混合物在90℃下加热5小时。冷却后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离无机层，用1N盐酸酸化。过滤收集所得沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤，得到化合物(35)(193mg)。化合物(35)用于实施例9中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.63(3H，s)，4.57(2H，s)，6.56(1H，d，J＝16Hz)，7.52(2H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，d，J＝16Hz)，7.74(2H，d，J＝8Hz)，7.85-7.92(4H，m)，8.03-8.10(3H，m)；MASS(ESI)m/z 397(M+1).
制备方案36化合物(36)按与制备方案35类似的方式从化合物(34)获得(163mg)。化合物(36)用于实施例10中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.37(2H，s)，6.53(1H，d，J＝16Hz)，7.12-7.16(1H，m)，7.45-7.71(9H，m)，7.81(1H，s)；MASS(ESI)m/z 361(M+1).
制备方案37化合物(37)按与制备方案35类似的方式从化合物(34)获得(183mg)。化合物(37)用于实施例11中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.55(2H，s)，6.56(1H，d，J＝16Hz)，7.40-8.01(11H，m)；MASS(ESI)m/z 361(M+1).
制备方案38化合物(38)按与制备方案7和8类似的方式从化合物(6)获得(2.07g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.47(2H，s)，6.54(1H，d，J＝16Hz)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.58(1H，d，J＝16Hz)，7.70(2H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，8.26(1H，s)；MASS(ESI)m/z 304(M+1).
制备方案39化合物(39)按与制备方案9类似的方式从化合物(38)获得(2.14g)。化合物(39)用于实施例12和18中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.49-1.72(6H，m)，3.50-3.56(1H，m)，3.91-3.99(1H，m)，4.26(2H，s)，4.91(1H，brs)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.46(1H，d，J＝16Hz)，7.51-7.57(3H，m)，7.65(1H，d，J＝8Hz)，8.32(1H，brs)；MASS(ESI)m/z 401(M-1).
制备方案40化合物(40)按与制备方案7和8类似的方式从化合物(6)获得(955mg)。化合物(40)用于实施例13中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.50(2H，s)，6.55(1H，d，J＝16Hz)，7.32-7.39(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，d，J＝16Hz)，7.62(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.72(2H，d，J＝8Hz)，7.74-7.79(1H，m)；MASS(ESI)m/z 297(M+1).
制备方案41化合物(41)按与制备方案7和8类似的方式从化合物(6)获得(1.02g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.52(2H，s)，6.55(1H，d，J＝16Hz)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.59(1H，d，J＝16Hz)，7.72(2H，d，J＝8Hz)，7.75(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，J＝2Hz)；MASS(ESI)m/z 313(M+1).
制备方案42化合物(42)按与制备方案9类似的方式从化合物(41)获得(839mg)。化合物(42)用于实施例14中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.49-1.71(6H，m)，3.49-3.57(1H，m)，3.88-4.02(1H，m)，4.20(2H，s)，4.88-4.93(1H，m)，6.43-6.52(1H，m)，7.12-7.18(1H，m)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.46(1H，d，J＝16Hz)，7.53(2H，d，J＝8Hz)，7.53-7.60(1H，m)，7.64(1H，d，J＝8Hz)；MASS(ESI)m/z 412(M+1).
制备方案43化合物(43)按与制备方案7和8类似的方式从化合物(6)获得(411mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.78-2.84(4H，m)，3.13-3.20(4H，m)，4.54(2H，s)，6.55(1H，d，J＝16Hz)，7.16-7.76(8H，m)；MASS(ESI)m/z 377(M+1).
制备方案44化合物(44)按与制备方案9类似的方式从化合物(43)获得(23mg)。化合物(44)用于实施例15中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.54-1.87(6H，m)，2.36(3H，s)，2.58-2.64(4H，m)，3.12-3.20(4H，m)，3.58-3.66(1H，m)，3.92-4.04(1H，m)，4.15(2H，s)，5.02-5.10(1H，m)，6.92-7.60(9H，m)；MASS(ESI)m/z 476(M+1).
制备方案45
化合物(45)按与制备方案7和8类似的方式从化合物(6)获得(358mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.16-3.22(4H，m)，3.76-3.83(4H，m)，4.53(2H，s)，6.56(1H，d，J＝16Hz)，7.34-7.76(8H，m)；MASS(ESI)m/z 364(M+1).
制备方案46化合物(46)按与制备方案9类似的方式从化合物(45)获得(59mg)。化合物(46)用于实施例16中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.51-1.87(6H，m)，3.05-3.13(4H，m)，3.57-3.64(1H，m)，3.83-3.91(4H，m)，3.95-4.04(1H，m)，4.15(2H，s)，5.04-5.13(1H，m)，6.91-7.61(9H，m)；MASS(ESI)m/z 463(M+1).
制备方案47化合物(47)按与制备方案7和8类似的方式从化合物(6)获得(517mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.57-1.69(2H，m)，1.83-1.94(4H，m)，3.37-3.50(4H，m)，4.52(2H，s)，6.48-6.58(1H，m)，7.40-7.74(8H，m)；MASS(ESI)m/z 362(M+1).
制备方案48化合物(48)按与制备方案9类似的方式从化合物(47)获得(47mg)。化合物(48)用于实施例17中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.50-1.87(12H，m)，3.05-3.11(4H，m)，3.57-3.66(1H，m)，3.94-4.05(1H，m)，4.14(2H，s)，5.02-5.12(1H，m)，6.94-7.48(9H，m)；MASS(ESI)m/z 461(M+1).
制备方案49化合物(49)按与制备方案7和8类似的方式从化合物(6)获得(1.17g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.90(3H，s)，4.49(2H，s)，6.54(1H，d，J＝16Hz)，7.47(2H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，d，J＝16Hz)，7.72(2H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.24(1H，brs)；MASS(ESI)m/z 337(M+1).
制备方案50化合物(50)按与制备方案9类似的方式从化合物(49)获得(1.30g)。化合物(50)用于实施例19中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.48-1.74(6H，m)，3.48-3.58(1H，m)，3.85(3H，s)，3.87-4.00(1H，m)，4.25(2H，brs)，4.90(1H，brs)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.35-7.65(6H，m)，7.74-8.16(2H，m)；MASS(ESI)m/z 436(M+1).
制备方案51向化合物(50)(299mg)的二噁烷(7mL)溶液中加入1N氢氧化钠(2.1mL)。在80℃下搅拌1小时后，向反应混合物中加入水(25mL)，用1N盐酸酸化(至pH3-4)。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，得到化合物(51)(255mg)。化合物(51)用于实施例20中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.49-1.74(6H，m)，3.47-3.59(1H，m)，3.87-4.01(1H，m)，4.24(2H，s)，4.90(1H，brs)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.43-7.62(4H，m)，7.73-8.14(2H，m)；MASS(ESI)m/z 422(M+1).
制备方案52化合物(52)按与制备方案7和8类似的方式从化合物(6)获得(384mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.68(3H，s)，4.55(2H，s)，6.55(1H，d，J＝16Hz)，7.50(2H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，d，J＝16Hz)，7.73(2H，d，J＝8Hz)，7.81(1H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.27(1H，s)；MASS(ESI)m/z 321(M+1).
制备方案53化合物(53)按与制备方案9类似的方式从化合物(52)获得(394mg)。化合物(53)用于实施例21中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.47-1.73(6H，m)，2.61(3H，s)，3.48-3.57(1H，m)，3.90-4.01(1H，m)，4.25(2H，brs)，4.90(1H，brs)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.36-8.23(8H，m)；MASS(ESI)m/z 418(M-1).
制备方案54化合物(54)按与制备方案7和8类似的方式从化合物(6)获得(335mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.58(2H，s)，6.53(1H，d，J＝16Hz)，7.30-7.36(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8Hz)，7.54-7.73(5H，m)；MASS(ESI)m/z 357(M+1).
制备方案55化合物(55)按与制备方案9类似的方式从化合物(54)获得(364mg)。化合物(55)用于实施例22中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.48-1.74(6H，m)，3.48-3.58(1H，m)，3.89-4.02(1H，m)，4.24(2H，s)，4.90(1H，brs)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.05-7.12(1H，m)，7.33-7.58(7H，m)；MASS(ESI)m/z 456(M+1).
制备方案56化合物(56)按与制备方案7和8类似的方式从化合物(6)获得(805mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.24(3H，s)，1.27(3H，s)，3.02-3.15(1H，m)，4.54(2H，s)，6.56(1H，d，J＝16Hz)，7.33-7.75(8H，m)；MASS(ESI)m/z 321(M+1).
制备方案57化合物(57)按与制备方案9类似的方式从化合物(56)获得(70mg)。化合物(57)用于实施例23中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.22(3H，s)，1.24(3H，s)，1.48-1.73(6H，m)，2.89-3.03(1H，m)，3.48-3.57(1H，m)，3.89-4.00(1H，m)，4.17(2H，s)，4.90(1H，brs)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.01(1H，d，J＝8Hz)，7.20-7.57(7H，m)；MASS(ESI)m/z 420(M+1).
制备方案58化合物(58)按与制备方案7和8类似的方式从化合物(6)获得(925mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.50(2H，s)，5.37(2H，s)，6.54(1H，d，J＝16Hz)，7.13-7.75(13H，m)；MASS(ESI)m/z 385(M+1).
制备方案59化合物(59)按与制备方案9类似的方式从化合物(58)获得。化合物(59)用于实施例24中。
制备方案60化合物(60)按与制备方案20类似的方式获得(1.25g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)2.56(3H，s)，5.27(2H，s)，6.79(2x1H，d，J＝8.4Hz)，7.15-7.29(3H，m)，7.63(2x1H，d，J＝8.4Hz)，7.73(1H，m)；MASS(ES+)m/e 349.
制备方案61化合物(61)按与制备方案4类似的方式从化合物(60)获得(625mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)2.57(3H，s)，5.36(2H，s)，6.40(1H，d，J＝16.2Hz)，7.07(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.29(3H，m)，7.48(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，d，J＝16.2Hz)，7.71(1H，m)；MASS(ES+)m/e 293.
制备方案62化合物(62)按与制备方案9类似的方式从化合物(61)获得(556mg)。化合物(62)用于实施例25中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.46-1.75(6H，m)，2.52(3H，s)，3.52(1H，m)，3.94(1H，m)，4.89(1H，m)，5.50(2H，s)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.11-7.20(4H，m)，7.38-7.62(5H，m)；MASS(ES+)m/e 392.
制备方案63在搅拌下，向1-苯基环丙烷甲酸(3.25g)的乙酸(30mL)溶液中加入高碘酸(959mg)、碘(2.03g)、浓H2SO4(0.6mL)和水(4mL)，所得混合物在70℃下搅拌12小时。将水(100mL)加入到混合物中，过滤收集沉淀固体，用水洗涤，得到化合物(63)(4.31g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.23(2H，ddd，J＝7，4，4Hz)，1.67(2H，ddd，J＝7，4，4Hz)，7.09(2x1H，d，J＝8.4Hz)，7.63(2x1H，d，J＝8.4Hz)；MASS(ES-)m/e 287.
制备方案64化合物(64)按与制备方案6类似的方式从化合物(63)获得(432mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.16(2H，ddd，J＝7，4，4Hz)，1.45(2H，ddd，J＝7，4，4Hz)，1.48(3x3H，s)，6.49(1H，d，J＝15.7Hz)，7.35(2x1H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝15.7Hz)，7.61(2x1H，d，J＝8Hz)；MASS(ES-)m/e未测定。
制备方案65化合物(65)按与制备方案7类似的方式从化合物(64)获得(1.67g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.20(2H，m)，1.45(3x3H，s)，1.51(3x3H，s)，1.74(2H，m)，6.40(1H，d，J＝15.7Hz)，6.63(1H，br-s)，6.98-7.62(10H，m)；MASS(ES+)m/e 479.
制备方案66化合物(66)按与制备方案8类似的方式从化合物(65)获得(710mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.71(2H，m)，1.95(2H，m)，6.59(1H，d，J＝15.8Hz)，7.40-7.55(4H，m)，7.63(1H，d，J＝15.8Hz)，7.64-7.72(2H，m)，7.76(2x1H，d，J＝8.4Hz)；MASS(ES+)m/e 305.
制备方案67化合物(67)按与制备方案9类似的方式从化合物(66)获得(647mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.39(2H，m)，1.48-1.76(8H，m)，3.34(1H，m)，3.54(1H，m)，3.96(1H，m)，4.91(2H，s)，6.51(1H，d，J＝16Hz)，7.07-7.15(2H，m)，7.31-7.43(3H，m)，7.46-7.63(4H，m)；MASS (ES+)m/e 404.
制备方案68在搅拌下，向4-溴-2-硝基苯胺(1.37g)的二噁烷(20mL)溶液中加入4-氟苯基硼酸(1.06g)、PdCl2(PPh3)2(133mg)和2M碳酸钠溶液(12.7ml)，所得混合物在100℃下搅拌2小时。蒸去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩。所得固体从甲苯中重结晶，得到化合物(68)(1.13g)，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)6.18(2H，br-s)，6.89(1H，d，J＝8.7Hz)，7.12(2x1H，dd，J＝8.7，8.7Hz)，7.51(2x1H，dd，J＝8.7，5Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，8.31(1H，d，J＝2.2Hz)；MASS(ES-)m/e 231.
制备方案69在搅拌下，向化合物(68)(1.08g)的EtOH(15mL)溶液中加入氯化锡(II)(1.32g)。所得混合物在100℃下搅拌6小时。蒸去溶剂至一半体积，残余物用1N NaOH碱化至pH9，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物用乙酸乙酯研磨，得到化合物(69)(800mg)，为橙色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.45(2x2H，br-s)，6.76(2x1H，d，J＝8.3Hz)，6.89(1H，d，J＝2.1Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.3，2.1Hz)，7.06(2x1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.46(2x1H，dd，J＝8.8，5.4Hz)；MASS(ES+)m/e 203.
制备方案70化合物(70)按与制备方案7类似的方式从化合物(69)获得(552mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(3x3H，s)，3.81(2H，s)，6.39(1H，sd，J＝16Hz)，6.80-7.62(15H，m)；MASS(ES+)m/e 446.
制备方案71化合物(71)按与制备方案8类似的方式从化合物(70)获得(375mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.58(2H，s)，6.56(1H，d，J＝16Hz)，7.23-7.86(11H，m)，7.94(1H，s)；MASS (ES+)m/e 373.
制备方案72化合物(72)按与制备方案9类似的方式从化合物(71)获得(321mg)。化合物(71)用于实施例26中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.45-1.75(6H，m)，3.52(1H，m)，3.95(1H，m)，4.22(2H，s)，4.90(1H，m)，6.48(1H，d，J＝15.8Hz)，7.22-7.80(12H，m)，11.23(1H，br-s)，12.40(H，br-s)；MASS(ES+)m/e 472.
制备方案73化合物(73)按与制备方案7类似的方式从化合物(6)获得(228mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.53(3x3H，s)，3.75-3.87(4H，br)，6.41(1H，d，J＝15.7Hz)，6.81-7.54(13H，m)，7.58(1H，d，J＝15.7Hz)；MASS(ES+)m/e 429.
制备方案74化合物(74)按与制备方案8类似的方式从化合物(73)获得(165mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.59(2H，s)，6.59(1H，d，J＝16Hz)，7.38-7.55(5H，m)，7.59(1H，d，J＝16Hz)，7.67(1H，m)，7.73(2x1H，d，J＝7.5Hz)，7.78-7.85(2H，m)，7.87(1H，br)，7.96(1H，br-s)；MASS(ES+)m/e 355.
制备方案75化合物(75)按与制备方案9类似的方式从化合物(74)获得(185mg)。化合物(75)用于实施例27中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.46-1.76(6H，m)，3.53(1H，m)，3.94(1H，m)，4.23(2H，s)，4.90(1H，m)，6.50(1H，d，J＝16Hz)，7.28-7.52(10H，m)，7.57(1H，m)，7.66(2x1H，d，J＝7.5Hz)，11.25(1H，br)，12.38(1H，br)；MASS(ES+)m/e 454.
制备方案76化合物(76)按与制备方案35类似的方式获得(320mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.24(3H，s)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(2H，s)，7.85-8.07(5H，m)，8.34(1H，d，J＝2.5Hz)；MASS(ES-)m/e 291.
制备方案77在搅拌下，向4′-(甲基磺酰基)-3-硝基-1，1′-联苯-4-基胺(305g)的EtOH(15mL)溶液中加入铁粉(583mg)、NH4Cl(56mg)和水(1mL)。使所得混合物回流5小时。过滤除去铁粉，真空蒸发滤液。残余物在CHCl3和饱和NaHCO3溶液之间分配。有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩，得到化合物(77)(150mg)，为橙色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.44(3H ，s)，4.45-5.20(4H，m)，6.65(1H，br)，6.82-7.22(2H，m)，7.62-8.22(4H，m)；MASS(ES+)m/e 263.
制备方案78化合物(78)按与制备方案7类似的方式从化合物(77)获得(200mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(3x3H，s)，3.07(3x1/2H，s)，3.08(3x1/2H，s)，3.83(2H，br-s)，6.39(1H，d，J＝16Hz)，6.84-7.10(2H，m)，7.29(1H，m)，7.42(2H，m)，7.53-7.73(5H，m)，7.95(2H，m)；MASS(ES+)m/e 507.
制备方案79
化合物(79)按与制备方案8类似的方式从化合物(78)获得(162mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.28(3H，s)，4.59(2H，s)，6.57(1H，d，J＝15.8Hz)，7.52(2x1H，d，J＝8.2Hz)，7.59(1H，d，J＝15.8Hz)，7.74(2x1H，d，J＝8.2Hz)，7.86-7.90(2H，m)，7.95-8.10(5H，m)；MASS(ES+)m/e 432.
制备方案80化合物(80)按与制备方案9类似的方式从化合物(79)获得(190mg)。化合物(80)用于实施例28中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.46-1.76(6H，m)，3.25(3H，s)，3.53(1H，m)，3.94(1H，m)，4.24(2H，m)，4.90(1H，m)，6.48(1H，d，J＝16Hz)，7.39(2x1H，d，J＝8Hz)，7.42-8.02(10H，m)，11.23(0.5H，br)，12.50(0.5H，br)；MASS(ES+)m/e 532.
制备方案81化合物(81)按与制备方案7类似的方式从化合物(6)获得(137mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.33(3H，t，J＝7.5Hz)，4.26(2H，q，J＝7.5Hz)，4.38(2H，s)，6.41(1H，d，J＝16Hz)，7.18(1H，dd，J＝8，4.5Hz)，7.38(2x1H，d，J＝8Hz)，7.51(2x1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝16Hz)，7.99-8.10(2H，m)；MASS(ES+)m/e 308.
制备方案82化合物(82)按与制备方案12类似的方式从化合物(81)获得(362mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.23(2H，s)，6.50(1H，d，J＝16Hz)，7.17(1H，dd，J＝8，5Hz)，7.38(2x1H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，d，J＝16Hz)，7.65(2x1H，d，J＝8Hz)，7.91(1H，br)，8.25(1H，br)；MASS(ES+)m/e 280.
制备方案83化合物(83)按与制备方案9类似的方式从化合物(82)获得(312mg)。化合物(83)用于实施例29中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.46-1.76(6H，m)，3.53(1H，m)，3.95(1H，m)，4.21(2H，br-s)，4.90(1H，m)，6.48(1H，d，J＝15.5Hz)，7.17(1H，dd，J＝8，4.5Hz)，7.39(2x1H ，d，J＝8Hz)，7.46(1H，d，J＝15.5Hz)，7.54(2x1H，br-d，J＝8Hz)，7.88(1H，m)，8.27(1H，m)，11.24(1H，br-s)，12.58(0.5H，br)，13.00(0.5H，br)；MASS(ES+)m/e 379.
制备方案84化合物(84)按与制备方案7类似的方式从化合物(6)获得(9.77g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.26(3H，t，J＝7Hz)，3.74(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，6.54(2H，s)，6.62(1H，d，J＝16Hz)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2x1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝16Hz)，7.70(2x1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.20(1H，d，J＝2.5Hz)，9.46(1H，s)；MASS(ES+)m/e 370.
制备方案85化合物(85)按与制备方案8类似的方式从化合物(84)获得(6.83g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.25(3H，t，J＝7Hz)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，4.44(2H，s)，6.64(1H，d，J＝16Hz)，7.46(2x1H，d，J＝8Hz)，7.64(1H，d，J＝16Hz)，7.73(2x1H，d，J＝8Hz)，7.80(1H，d，J＝9Hz)，8.20(1H，dd，J＝9，2.2Hz)，8.50(1H，d，J＝2.2Hz)；MASS(ES+)m/e 352.
制备方案86
化合物(86)按与制备方案77类似的方式从化合物(85)获得(872mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.31(3H，br-t，J＝7Hz)，4.15-4.36(4H，m)，6.26(1H，br-d，J＝16Hz)，6.64(1H，m)，6.78(1H，m)，7.20-7.40(5H，m)，7.49(1H，br-d，J＝16Hz)；MASS(ES+)m/e 322.
制备方案87在搅拌下，向化合物(86)(303mg)的二噁烷(10mL)悬浮液中加入二碳酸二叔丁酯(618mg)的二噁烷(3mL)溶液，然后加入1N NaOH(2.8mL)，所得混合物在环境温度下搅拌12小时。真空蒸去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过制备型薄层层析法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到化合物(87)(379mg)，为浅棕色无定形物(379mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.52(4.5H，s)，1.53(4.5H，s)，1.58(4.5H，s)，1.60(4.5H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.61(2H，s)，6.39(1H，d，J＝16Hz)，6.58(1H，br-d，J＝6Hz)，7.09(0.5H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.23-7.30(2H，m)，7.42-7.48(2.5H，m)，7.567.68(2H，m)，7.77(0.5H，d，J＝8.8Hz)，8.24(0.5H，br)；MASS(ES+)m/e 522.
制备方案88在搅拌下向化合物(87)(360mg)的甲醇(5mL)溶液中加入1NNaOH溶液(1.4mL)。所得混合物在环境温度下搅拌2.5小时。反应混合物用1N HCl溶液中和，真空蒸去溶剂。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过制备型薄层层析法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到化合物(88)(57mg)，为橙色粉末，以及作为副产物的化合物(88)的甲酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.48(3x3H，s)，4.16(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.12(1H，br)，7.31-7.42(3H，m)，7.55(1H，d，J＝16Hz)，7.60-7.72(3H，m)，9.25(1H，br)，12.12(1H，br)；MASS(ES+)m/e 394.
制备方案89化合物(89)按与制备方案12类似的方式从化合物(88)的甲酯获得(245mg)。[化合物(89)与化合物(88)类似。]1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.48(3x3H，s)，4.22(2H，s)，6.50(1H，d，J＝16Hz)，7.19(1H，br-d，J＝8.5Hz)，7.34-7.42(3H，m)，7.56(1H，d，J＝16Hz)，7.65(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，br-s)，9.30(1H，br-s)，12.38(1H，br)；MASS(ES+)m/e 394.
制备方案90化合物(90)按与制备方案9类似的方式从化合物(88)获得(230mg)。化合物(90)用于实施例30中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.48(3x3H，s)，1.48-1.75(6H，m)，3.53(1H，m)，3.94(1H，m)，4.15(2H，s)，4.90(1H，m)，6.47(1H，br-d，J＝16Hz)，7.06-7.414(4H，m)，7.46(1H，d，J＝16Hz)，7.53(2x1H，br-d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，m)，9.15(1/3H，br-s)，9.26(2/3H，br-s)，11.22(1H，br-s)，12.10(2/3H，br-s)，12.13(1/3H，br-s)；MASS(ES+)m/e 493.
制备方案91在搅拌下，向化合物(86)(150mg)的DMF(2mL)溶液中加入丁酸(49mg)、HOBT(76mg)和EDCI盐酸盐(107mg)，所得混合物在环境温度下搅拌12小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过制备型薄层层析法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到化合物(91)(30mg)，为浅黄色无定形物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.73(2H，tq，J＝7.3，7.3Hz)，2.33(2H，t，J＝7.3Hz)，4.09(2H，s)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，6.31(1H，d，J＝16Hz)，7.05(1H，br-d，J＝8Hz)，7.15(2x1H，d，J＝8Hz)，7.32(2x1H，d，J＝8Hz)，7.36(1H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，s)，7.58(1H，s)；MASS(ES+)m/e 392.
制备方案92化合物(92)按与制备方案11类似的方式从化合物(91)获得(28mg)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD，δ)1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，1.73(2H，tq，J＝7.3，7.3Hz)，2.42(2H，t，J＝7.3Hz)，4.58(2H，s)，6.52(1H，d，J＝16Hz)，7.47-7.58(3H，m)，7.64-7.74(4H，m)，8.29(1H，s)；MASS(ES+)m/e 364.
制备方案93化合物(93)按与制备方案9类似的方式从化合物(92)获得(19mg)。化合物(93)用于实施例31中。
1H-NMR(300MHz，CD3OD-CDCl3，δ)1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.52-1.96(8H，m)，2.35(2H，t，J＝7.5Hz)，3.65(1H，m)，4.03(1H，m)，4.11(2H，s)，5.03(1H，m)，6.24(1H，m)，7.06-7.29(4H，m)，7.38(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.48(1H，m)，7.82(1H，s)；MASS(ES+)m/e 463.
制备方案94化合物(94)按与制备方案7类似的方式从化合物(6)获得(641mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.26(3H，t，J＝7Hz)，3.76(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，6.62(1H，d，J＝16Hz)，6.64(1H，dd，J＝8.5，8.5Hz)，7.12(2H，s)，7.40(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.5，1Hz)，7.65(1H，d，J＝16Hz)，7.69(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.91(1H ，dd，J＝8.5，1Hz)，9.57(1H，s)；MASS(ES+)m/e 370.
制备方案95化合物(95)按与制备方案8类似的方式从化合物(94)获得(512mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.25(3H，t，J＝7Hz)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，4.45(2H，s)，6.62(1H，d，J＝16Hz)，7.46(2x1H，d，J＝8.3Hz)，7.49(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.63(1H，d，J＝16Hz)，7.71(2x1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，d，J＝8Hz)，8.20(1H，d，J＝8Hz)；MASS(ES+)m/e 352.
制备方案96化合物(96)按与制备方案12类似的方式从化合物(95)获得(119mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.34(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.36(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.41(2x1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，d，J＝16Hz)，7.64(2x1H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，8.09(1H，d，J＝8Hz)，13.26(1H，br-s)；MASS(ES+)m/e 324.
制备方案97化合物(97)按与制备方案9类似的方式从化合物(96)获得(70mg)。化合物(97)用于实施例32中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.45-1.77(6H，m)，3.53(1H，m)，3.95(1H，m)，4.34(2H，s)，4.90(1H，m)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.37(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.42(2x1H，d，J＝8Hz)，7.46(1H，d，J＝16Hz)，7.53(2x1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.10(1H，d，J＝8Hz)；MASS(ES+)m/e 423.
制备方案98化合物(98)按与制备方案7类似的方式从化合物(6)获得(160mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.26(3H，t，J＝7Hz)，3.75(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，6.47(2H，br-s)，6.62(1H，d，J＝16Hz)，6.70(1H，d，J＝6Hz)，7.40(2x1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝16Hz)，7.69(2x1H，d，J＝8Hz)，7.91(1H，d，J＝6Hz)，8.18(1H，s)，9.61(1H，s)；MASS(ES+)m/e 326.
制备方案99化合物(99)按与制备方案8类似的方式从化合物(6)获得(91mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.26(2H，s)，6.50(1H，d，J＝16Hz)，7.38(2x1H，d，J＝8Hz)，7.48(1H，m)，7.56(1H，d，J＝16Hz)，7.65(2x1H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，d，J＝3Hz)，8.81(1H，s)，12.75(1H，br)；MASS(ES+)m/e 280.
制备方案100化合物(100)按与制备方案9类似的方式从化合物(99)获得(33mg)。化合物(100)用于实施例33中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.40-1.80(6H，m)，3.52(1H，m)，3.96(1H，m)，4.26(2H，s)，4.91(1H，m)，6.50(1H，br-d，J＝15.5Hz)，7.35-7.60(6H，m)，8.22(1H，d，J＝5.5Hz)，8.81(1H，s)；MASS(ES+)m/e 379.
制备方案101化合物(101)按与制备方案7类似的方式从化合物(6)获得(520mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.26(3H，t，J＝7Hz)，3.11(3H，s)，3.31(3H，s)，3.62(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，6.54-6.68(3H，m)，7.41(2x1H，d，J＝8Hz)，7.58-7.70(3H，m)，8.66(1H，s)；MASS(ES+)m/e 387.
制备方案102化合物(102)按与制备方案8类似的方式从化合物(101)获得(416mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.22(3H，s)，3.40(3H，s)，4.08(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.33(2x1H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，d，J＝16Hz)，7.64(2x1H，d，J＝8、3Hz)，12.39(1H，s)，13.48(1H，s)；MASS(ES+)m/e 341.
制备方案103化合物(103)按与制备方案9类似的方式从化合物(102)获得(254mg)。化合物(103)用于实施例34中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.46-1.76(6H，m)，3.22(3H，s)，3.40(3H，s)，3.53(1H，m)，3.95(1H，m)，4.07(2H，s)，4.90(1H，m)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.33(2x1H，d，J＝7.5Hz)，7.46(1H，d，J＝16Hz)，7.53(2x1H，d，J＝7.5Hz)，11.23(1H，br-s)，13.47(1H，br-s)；MASS(ES-)m/e 438.
制备方案104化合物(104)按与制备方案12类似的方式从化合物(85)获得(1.54g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.38(2H，s)，6.52(1H，d，J＝16.2Hz)，7.42(2x1H，d，J＝8Hz)，7.57(1H，d，J＝16.2Hz)，7.68(2x1H，d，J＝8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.46(1H，d，J＝2.2Hz)；MASS(ES+)m/e 324.
制备方案105化合物(105)按与制备方案9类似的方式从化合物(104)获得(1.42g)。化合物(105)用于实施例35中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.45-1.76(6H，m)，3.53(1H，m)，3.95(1H，m)，4.30(2H，s)，4.90(1H，m)，6.48(1H，d，J＝15.8Hz)，7.39(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.47(1H，d，J＝15.8Hz)，7.55(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，d，J＝8.8Hz)，8.08(2x1H，d，J＝8.8Hz)，8.41(1H，d，J＝2.2Hz)，11.25(1H，br)，13.02(1H，br)；MASS(ES+)m/e 423.
制备方案106在0℃搅拌下，将亚硫酰氯(1.75mL)滴加到甲醇中。30分钟后，加入4-羟基肉桂酸(3.29g)，所得混合物回流1.5小时。真空蒸去溶剂，残余物从二异丙醚和己烷中结晶，得到化合物(106)(2.41g)，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.80(3H，s)，5.44(1H，s)，6.31(1H，d，J＝16Hz)，6.85(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，d，J＝16Hz)；MASS(ES-)m/e 177.
制备方案107在0℃搅拌下，向化合物(106)(609mg)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入氢化钠(164mg，60％油分散体)。30分钟后，滴加溴乙酸叔丁酯(733mg)，所得混合物在环境温度下搅拌2小时。将所得混合物倒入10％柠檬酸溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到化合物(107)(962mg)，为固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.49(3x3H，s)，3.80(3H，s)，4.55(2H，s)，6.32(1H，d，J＝15.8Hz)，6.90(2x1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(2x1H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，d，J＝15.8Hz)；MASS(ES+)m/e未测定。
制备方案108在60℃下，将化合物(107)(906mg)的0.5N氯化氢/乙酸(10mL)溶液加热2小时。真空蒸去溶剂，残余物用二异丙醚研磨，得到化合物(108)(645mg)，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.71(3H，s)，4.74(2H，s)，6.51(1H，d，J＝16Hz)，6.96(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，d，J＝16Hz)，7.67(2x1H，d，J＝8.5Hz)，13.07(1H，br-s)；MASS(ES-)m/e 235.
制备方案109化合物(109)按与制备方案7类似的方式从化合物(108)获得(950mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.45(3x3H，s)，3.71(3H，s)，4.79(2H，s)，6.53(1H，d，J＝16Hz)，7.07(2x1H，d，J＝8.8Hz)，7.08-7.20(2H，m)，7.46(1H，m)，7.56(1H，m)，7.63(1H，d，J＝16Hz)，7.72(2x1H，d，J＝8.8Hz)，8.73(1H，br-s)，9.55(1H，br-s)；MASS(ES+)m/e 427.
制备方案110化合物(110)按与制备方案8类似的方式从化合物(109)获得(800mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.71(3H，s)，5.69(2H，s)，6.56(1H，d，J＝16Hz)，7.20(2x1H，d，J＝8.8Hz)，7.49-7.57(2H，m)，7.65(1H，d，J＝16Hz)，7.73-7.85(4H，m)；MASS(ES+)m/e 309.
制备方案111化合物(111)按与制备方案12类似的方式从化合物(110)获得(580mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)5.45(2H，s)，6.41(1H，d，J＝16Hz)，7.14(2x1H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.32(2H，m)，7.55(1H，d，J＝16Hz)，7.56-7.66(2H，m)，7.68(2x1H，d，J＝8.8Hz)，12.28(1H，br)；MASS(ES+)m/e 295.
制备方案112化合物(112)按与制备方案9类似的方式从化合物(111)获得(503mg)。化合物(112)用于实施例36中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.47-1.76(6H，m)，3.53(1H，m)，3.95(1H，m)，4.89(1H，m)，5.37(2H，s)，6.37(1H，d，J＝16Hz)，7.10-7.25(4H，m)，7.39-7.67(5H，m)，11.16(1H，s)，12.68(1H，s)；MASS(ES+)m/e 394.
制备方案113在搅拌下，向化合物(86)(165mg)的甲醇(3mL)溶液中加入环戊酮(52mg)和氰基硼氢化钠(39mg)。向所得混合物加入乙酸，使最终pH调至5。将所得混合物在环境温度下搅拌2小时。将所得倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物通过制备型薄层层析法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到化合物(113)(140mg)，为棕色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.34(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40-1.77(6H，m)，1.95-2.08(2H，m)，3.76(1H，m)，4.24(2H，s)，4.26(2H，q，J＝7.3Hz)，6.41(1H，d，J＝16Hz)，6.56(1H，dd，J＝7，2.2Hz)，6.64(1H，s)，7.31(2x1H，d，J＝8Hz)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(2x1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝16Hz)；MASS(ES+)m/e 390.
制备方案114化合物(114)按与制备方案12类似的方式从化合物(113)获得(91mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.36-1.76(6H，m)，1.89(2H，m)，4.08(2H，s)，6.44-6.56(3H，m)，7.17(1H，m)，7.34(2x1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，d，J＝16Hz)，7.62(2x1H，d，J＝8Hz)，11.72(1H，br)；MASS(ES+)m/e 362.
制备方案115
化合物(115)按与制备方案9类似的方式从化合物(114)获得(40mg)。化合物(115)用于实施例37中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.38-2.08(14H，m)，3.62(1H，m)，3.75(1H，m)，4.00(1H，m)，4.11(2H，s)，5.08(1H，m)，6.20(1H，br)，6.56(1H，d，J＝8Hz)，6.68(1H，s)，6.94-7.55(6H，m)；MASS(ES+)m/e 461.
制备方案116化合物(116)按与制备方案106类似的方式获得(1.77g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.72(3H，s)，6.53(1H，d，J＝16Hz)，6.84(1H，br-dd，J＝8，2Hz)，7.04(1H，br-d，J＝2Hz)，7.14(1H，br-d，J＝8Hz)，7.22(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.57(1H，d，J＝16Hz)，9.63(1H，s)；MASS(ES-)m/e 177.
制备方案117化合物(117)按与制备方案107类似的方式从化合物(116)获得(1.61g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.49(3x3H，s)，3.81(3H，s)，4.54(2H，s)，6.41(1H，d，J＝16Hz)，6.92(1H，dd，J＝8，2.5Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.5，2.5Hz)，7.15(1H，br-d，J＝8Hz)，7.31(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.64(1H，d，J＝16Hz)；MASS(ES+)m/e未测定。
制备方案118化合物(118)按与制备方案8类似的方式从化合物(117)获得(1.25g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.82(3H，s)，4.72(2H，s)，6.43(1H，d，J＝16Hz)，6.96(1H，dd，J＝8，2.5Hz)，7.07(1H，br-s)，7.20(1H，br-d，J＝8Hz)，7.34(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.65(1H，d，J＝16Hz)；MASS(ES-)m/e 235.
制备方案119化合物(119)按与制备方案7类似的方式从化合物(118)获得(1.92g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.49(3x3H，s)，3.82(3H，s)，4.69(2H，s)，6.45(1H，d，J＝16Hz)，6.69(1H，br-s)，7.03(1H，dd，J＝8，2.5Hz)，7.15-7.26(4H，m)，7.37(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.41(1H，m)，7.63(1H，m)，7.66(1H，d，J＝16Hz)，9.00(1H，br-s)；MASS(ES+)m/e 427.
制备方案120化合物(120)按与制备方案8类似的方式从化合物(119)获得(1.67g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.74(3H，s)，5.68(2H，s)，6.74(1H，d，J＝16Hz)，7.21(1H，m)，7.40-7.46(2H，m)，7.49-7.59(3H，m)，7.68(1H，d，J＝16Hz)，7.77-7.85(2H，m)；MASS(ES+)m/e 309.
制备方案121化合物(121)按与制备方案12类似的方式从化合物(120)获得(1.24g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)5.37(2H，s)，6.58(1H，d，J＝16Hz)，7.11-7.26(3H，m)，7.27-7.40(2H，m)，7.45(1H，br-s)，7.50(1H，m)，7.57(1H，d，J＝16Hz)，7.63(1H，m)，12.69(1H，s)；MASS(ES+)m/e 295.
制备方案122化合物(122)按与制备方案9类似的方式从化合物(120)获得(1662mg)。化合物(122)用于实施例38中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.46-1.78(6H，m)，3.54(1H，m)，3.96(1H，m)，4.91(1H，m)，5.36(2H，s)，6.53(1H，d，J＝16Hz)，7.12(1H，dd，J＝8，2.5Hz)，7.15-7.26(3H，m)，7.32(1H，br-s)，7.36(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.46-7.68(2H，m)，7.47(1H，d，J＝16Hz)，11.27(1H，br-s)，12.69(1H，br-s)；MASS(ES+)m/e 394.
制备方案123化合物(123)按与制备方案113类似的方式从化合物(86)获得(415mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.12(2x3H，t，J＝7Hz)，1.34(3H，t，J＝7Hz)，3.34(2x2H，q，J＝7Hz)，4.23(2H，s)，4.26(2H，q，J＝7Hz)，6.39(1H，d，J＝16Hz)，6.79(1H，dd，J＝9，2Hz)，6.91(1H，d，J＝2Hz)，7.30(2x1H，d，J＝8Hz)，7.44(1H，d，J＝9Hz)，7.45(2x1H，d，J＝8Hz)，7.63(1H，d，J＝16Hz)；MASS(ES+)m/e 378.
制备方案124化合物(124)按与制备方案12类似的方式从化合物(123)获得(227mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.05(2x3H，t，J＝7Hz)，3.28(2x2H，q，J＝7Hz)，4.12(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，6.61-6.72(2H，m)，7.28(1H，br-d，J＝8Hz)，7.35(2x1H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，d，J＝16Hz)，7.63(2x1H，d，J＝8Hz)，11.82(1H，br-s)；MASS(ES+)m/e 350.
制备方案125化合物(125)按与制备方案9类似的方式从化合物(124)获得(132mg)。化合物(125)用于实施例39中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.12(2x3H，t，J＝7Hz)，1.50-1.92(6H，m)，3.32(2x3H，q，J＝7Hz)，3.62(1H，m)，4.00(1H，m)，4.15(2H，br-s)，5.07(1H，m)，6.22(1H，br)，6.71-6.83(2H，m)，6.96-7.28(3H，m)，7.38-7.54(3H，m)；MASS(ES+)m/e 449.
制备方案126化合物(126)按与制备方案106类似的方式获得(4.19g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.80(3H，s)，3.93(3H，s)，5.85(1H，br-s)，6.30(1H，d，J＝16Hz)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.03(1H，d，J＝2Hz)，7.08(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.63(1H，d，J＝16Hz)；MASS(ES+)m/e未测定。
制备方案127化合物(127)按与制备方案107类似的方式从化合物(126)获得(5.16g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.47(3x3H，s)，3.80(3H，s)，3.92(3H，s)，4.62(2H，s)，6.32(1H，d，J＝16Hz)，6.76(1H，d，J＝8.7Hz)，7.04-7.09(2H，m)，7.63(1H，d，J＝16Hz)；MASS(ES+)m/e未测定。
制备方案128化合物(128)按与制备方案8类似的方式从化合物(127)获得(4.28g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.81(3H，s)，3.93(3H，s)，4.74(2H，s)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，6.89(1H，d，J＝9Hz)，7.07-7.12(2H，m)，7.63(1H，d，J＝16Hz)；MASS(ES-)m/e 265.
制备方案129化合物(129)按与制备方案7类似的方式从化合物(128)获得(5.43g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.42(3x3H，s)，3.72(3H，s)，3.86(3H，s)，4.76(2H，s)，6.61(1H，d，J＝16Hz)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.08-7.19(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝8.5，2Hz)，7.40-7.48(2H，m)，7.57-7.66(2H，m)，8.71(1H，s)，9.46(1H，s)；MASS(ES+)m/e 457.
制备方案130化合物(130)按与制备方案8类似的方式从化合物(129)获得(4.35g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.72(3H，s)，3.85(3H，s)，5.67(2H，s)，6.65(1H，d，J＝16Hz)，7.20-7.32(2H，m)，7.49(1H，s)，7.54-7.62(2H，m)，7.63(1H，d，J＝16Hz)，7.80-7.88(2H，m)；MASS(ES+)m/e 339.
制备方案131化合物(131)按与制备方案12类似的方式从化合物(130)获得(1.63g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.83(3H，s)，5.33(2H，s)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.14-7.26(4H，m)，7.36(1H，s)，7.50(1H，m)，7.52(1H，d，J＝16Hz)，7.63(1H，m)，12.70(1H，s)；MASS(ES+)m/e 325.
制备方案132化合物(132)按与制备方案9类似的方式从化合物(131)获得(1.93g)。化合物(132)用于实施例40中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.45-1.77(6H，m)，3.53(1H，m)，3.82(3H，s)，3.95(1H，m)，4.90(1H，m)，5.32(2H，s)，6.41(1H，d，J＝16Hz)，7.10-7.28(5H，m)，7.43(1H，d，J＝16Hz)，7.50(1H，m)，7.62(1H，m)，11.13(1H，s)，12.69(1H，s)；MASS(ES+)m/e 424.
制备方案133化合物(133)按与制备方案113类似的方式从化合物(86)获得(437mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.34(3H，t，J＝7Hz)，2.92(2x3H，s)，4.21(2H，s)，4.26(2H，q，J＝7Hz)，6.39(1H，d，J＝16Hz)，6.75-6.84(2H，m)，7.24-7.32(2H，m)，7.42-7.50(3H，m)，7.63(1H，d，J＝16Hz)；MASS(ES+)m/e 350.
制备方案134化合物(133)的乙基羰基按与制备方案12类似的方式脱保护。将所得化合物(300mg)悬浮于二噁烷(10mL)中。向悬浮液中加入1NNaOH(3mL)和二碳酸二叔丁酯(407mg)的二噁烷(4mL)溶液，所得混合物在环境温度下搅拌12小时。加入另外的二碳酸二叔丁酯(407mg)和1N NaOH(3mL)，所得混合物在环境温度下搅拌6小时。真空蒸去溶剂，残余物在二异丙醚和水之间分配。水相用盐酸酸化至pH5，收集沉淀，用水洗涤，得到化合物(134)(326mg)，为浅棕色粉末。所得化合物(134)用于实施例41中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.45-1.95(15H，m)，2.94-3.03(6H，m)，3.65(1H，m)，3.96(1H，m)，4.54-4.64(2H，m)，5.00(1H，m)，6.30-7.80(9H，m)；MASS(ES+)m/e 521.
制备方案135化合物(135)按与制备方案106类似的方式获得(2.11g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.79(3H，s)，3.93(3H，s)，6.30(1H，d，J＝16Hz)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，7.03(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.14(1H，d，J＝2Hz)，7.60(1H，d，J＝16Hz)；MASS(ES+)m/e 209.
制备方案136
化合物(136)按与制备方案107类似的方式从化合物(135)获得(3.12g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.48(3x3H，s)，3.79(3H，s)，3.91(3H，s)，4.61(2H，s)，6.26(1H，d，J＝16Hz)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，6.97(1H，d，J＝2Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.3，2Hz)，7.60(1H，d，J＝16Hz)；MASS(ES+)m/e 323.
制备方案137化合物(137)按与制备方案8类似的方式从化合物(136)获得(2.03g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.71(3H，s)，3.81(3H，s)，4.75(2H，s)，6.54(1H，d，J＝16Hz)，7.01(1H，d，J＝8Hz)，7.27(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.31(1H，d，J＝2Hz)，7.57(1H，d，J＝16Hz)，12.87(1H，br)；MASS(ES+)m/e 267.
制备方案138化合物(138)按与制备方案8类似的方式从化合物(137)获得(2.97g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.47(3x3H，s)，3.80(3H，s)，3.93(3H，s)，4.72(2H，s)，6.33(1H，d，J＝16Hz)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，6.96(1H，br)，7.12-7.29(4H，m)，7.47(1H，br-d，J＝7.5Hz)，7.62(1H，d，J＝16Hz)，7.64(1H，br-d，J＝7.5Hz)，9.02(1H，s)；MASS(ES+)m/e 457.
制备方案139化合物(139)按与制备方案7类似的方式从化合物(138)获得(2.29g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.71(3H，s)，3.83(3H，s)，5.63(2H，s)，6.61(1H，d，J＝16Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.4，2Hz)，7.50-7.58(2H，m)，7.61(1H，d，J＝16Hz)，7.65(1H，d，J＝2Hz)，7.78-7.96(2H，m)；MASS(ES+)m/e 339.
制备方案140化合物(140)按与制备方案12类似的方式从化合物(139)获得(1.84g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.81(3H，s)，5.36(2H，s)，6.45(1H，d，J＝16Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.28(2H，m)，7.28(1H，dd，J＝8.8，2Hz)，7.52(1H，d，J＝16Hz)，7.55-7.64(2H，m)，7.57(1H，d，J＝2Hz)，12.26(1H，br-s)；MASS(ES+)m/e 325.
制备方案141化合物(141)按与制备方案9类似的方式从化合物(140)获得(609mg)。化合物(141)用于实施例42中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.42-1.78(6H，m)，3.53(1H，m)，3.81(3H，s)，3.96(1H，m)，4.90(1H，m)，5.32(2H，s)，6.40(1H，br-d，J＝16Hz)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.16-7.26(3H，m)，7.36-7.47(2H，m)，7.50-7.66(2H，m)，11.18(1H，br)，12.69(1H，br)；MASS(ES+)m/e 424.
制备方案142化合物(142)按与制备方案7类似的方式从化合物(6)获得(400mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(9H，s)，3.76(2H，s)，5.86(2H，s)，6.33(1H，s)，6.38(1H，d，J＝16.1Hz)，6.77(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.1Hz)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，d，J＝16.5Hz)；MASS(ES+)m/e 397(M+1).
制备方案143
化合物(143)按与制备方案8类似的方式从化合物(142)获得(305mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.44(2H，s)，6.15(2H，s)，6.55(1H，d，J＝16.2Hz)，7.29(2H，s)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，d，J＝15.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)；MASS(ES+)m/e 323(M+1).
制备方案144化合物(144)按与制备方案9类似的方式从化合物(143)获得(196mg)。化合物(144)用于实施例43中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.53(3H，br)，1.69(3H，br)，3.53(1H，m)，3.95(1H，m)，4.11(2H，s)，4.90(1H，s)，5.95(2H，s)，6.46(1H，d，J＝15.4Hz)，6.96(1H，s)，7.03(1H，s)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.46(1H，d，J＝15.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/e 422(M+1).
制备方案145化合物(145)按与制备方案7类似的方式从化合物(6)获得(460mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)(1∶1mixture)1.54(9H，s)，3.71(3H，s)，3.82(2H，s)，6.30(1H，d，J＝8.1Hz)，6.39(1H，d，J＝16.1Hz)，6.41(1H，d，J＝8.0Hz)，6.98(1H，t，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，d，J＝15.7Hz)，1.54(9H，s)，3.77(2H，s)，3.83(3H，s)，6.37(1H，d，J＝15.8Hz)，6.65-6.74(sH，m)，6.80(1H，dd，J＝7.7，1.8Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，d，J＝17.2Hz)；MASS(ES+)m/e 383(M+1).
制备方案146化合物(146)按与制备方案8类似的方式从化合物(145)获得(326mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.00(3H，s)，4.44(2H，s)，6.54(1H，d，J＝15.7Hz)，7.06(1H，d，J＝8.7Hz)，7.24(1H，d，J＝8.1Hz)，7.40(1H，t，J＝8.1Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，d，J＝16.0Hz)，7.71(2H，d，J＝8.2Hz)；MASS(ES+)m/e 309(M+1).
制备方案147化合物(147)按与制备方案9类似的方式从化合物(146)获得(308mg)。化合物(147)用于实施例44中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.53(3H，br)，1.69(3H，br)，3.52(1H，m)，3.90(3H，s)，3.95(1H，m)，4.15(2H，s)，4.90(1H，s)，6.46(1H，d，J＝16.2Hz)，6.68(1H，br)，7.04(2H，m)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，d，J＝16.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.0Hz)；MASS(ES+)m/e 408(M+1).
制备方案148化合物(148)按与制备方案6类似的方式获得(929mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.50(3H，d，J＝6.9Hz)，1.53(9H，s)，3.75(1H，q，J＝7.1Hz)，6.33(1H，d，J＝16.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.55(1H，d，J＝16.1Hz)；MASS(ES+)未测定。
制备方案149化合物(149)按与制备方案7类似的方式从化合物(148)获得(1.09g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(9H，s)，1.60(3H，d，J＝7.0Hz)，3.79(1H，q，J＝7.0Hz)，6.36(1H，d，J＝16.0Hz)，6.70-6.78(2H，m)，6.98-7.04(1H，m)，7.08-7.15(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，d，J＝16.0Hz)；MASS(ES+)m/e 367(M+1).
制备方案150
化合物(150)按与制备方案8类似的方式从化合物(149)获得(567mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.86(3H，d，J＝7.0Hz)，4.83(1H，q，J＝7.0Hz)，6.55(1H，d，J＝15.8Hz)，7.49(2H，d，J＝8.1Hz)，7.52-7.55(2H，m)，7.58(1H，d，J＝16.4Hz)，7.73(2H，d，J＝8.1Hz)，7.76-7.79(2H，m)；MASS(ES+)m/e 293(M+1).
制备方案151化合物(151)按与制备方案9类似的方式从化合物(150)获得(598mg)。化合物(151)用于实施例45中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.53(3H，br)，1.68(3H，br)，1.70(3H，d，J＝7.3Hz)，3.52(1H，m)，3.93(1H，m)，4.41(1H，q，J＝7.0Hz)，4.89(1H，s)，6.47(1H，d，J＝16.5Hz)，7.08-7.15(2H，m)，7.34-7.40(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44(1H，d，J＝16.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.0Hz)；MASS(ES+)m/e 392(M+1).
制备方案152化合物(152)按与制备方案6类似的方式获得(1.2g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.51(3H，d，J＝6.9Hz)，1.53(9H，s)，3.76(1H，q，J＝7.1Hz)，6.34(1H，d，J＝16.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47(2H，d，J＝81Hz)，7.56(1H，d，J＝16.0Hz)；MASS(ES+)未测定。
制备方案153化合物(153)按与制备方案7类似的方式从化合物(152)获得(1.298g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(9H，s)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)，3.79(1H，q，J＝7.0Hz)，6.36(1H，d，J＝16.0Hz)，6.70-6.75(2H，m)，6.97-7.05(1H，m)，7.09-7.14(1H，m)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(1H，d，J＝16.2Hz)；MASS(ES+)m/e 367(M+1).
制备方案154化合物(154)按与制备方案8类似的方式从化合物(153)获得(611mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.86(3H，d，J＝7.4Hz)，4.83(1H，q，J＝7.1Hz)，6.55(1H，d，J＝15.7Hz)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)，7.52-7.55(2H，m)，7.58(1H，d，J＝16.2Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.76-7.79(2H，m)；MASS(ES+)m/e 293(M+1).
制备方案155化合物(155)按与制备方案9类似的方式从化合物(154)获得(700mg)。化合物(155)用于实施例46中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.52(3H，br)，1.68(3H，br)，1.70(3H，d，J＝6.9Hz)，3.50(1H，m)，3.93(1H，m)，4.41(1H，q，J＝7.1Hz)，4.89(1H，s)，6.48(1H，d，J＝16.1Hz)，7.08-7.14(2H，m)，7.34-7.40(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.3Hz)，7.47(2H，d，J＝16.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.9Hz)；MASS(ES+)m/e 392(M+1).
制备方案156化合物(156)按与制备方案7类似的方式获得(536mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，1.48(9H，s)，4.05(2H，q，J＝7.0Hz)，6.50(1H，d，J＝16.1Hz)，6.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝7.7Hz)，7.40(2H，d，J＝7.7Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，d，J＝16.3Hz)，7.66(2H，d，J＝8.1Hz)，7.68(1H，s)；MASS(ES+)m/e 573(M+1).
制备方案157化合物(157)按与制备方案8类似的方式从化合物(156)获得(345mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，4.55(2H，s)，6.56(1H，d，J＝16.1Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60(1H，d，J＝16.1Hz)，7.65(2H，d，J＝9.1Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.77(2H，m)，7.88(1H，s)；MASS(ES+)m/e 399(M+1).
制备方案158化合物(158)按与制备方案9类似的方式从化合物(157)获得(370mg)。化合物(158)用于实施例47中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，1.54(3H，br)，1.68(3H，br)，3.53(1H，m)，3.94(1H，m)，4.06(2H，q，J＝7.0Hz)，4.21(2H，s)，4.90(1H，s)，6.48(1H，d，J＝16.1Hz)，7.00(2H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.38(3H，m)，7.44(1H，s)，7.50(1H，m)，7.53-7.60(5H，m)，7.72(1H，s)；MASS(ES+)m/e 498(M+1).
制备方案159化合物(159)按与制备方案7类似的方式从化合物(6)获得(652mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.47(9H，s)，1.49(9H，s)，3.77(2H，s)，6.50(1H，d，J＝16.1Hz)，7.40(2H，d，J＝7.9Hz)，7.49(1H，d，J＝7.9Hz)，7.50(1H，m)，7.60(1H，m)，7.67(2H，d，J＝8.1Hz)，8.00(1H，m)，8.51(1H，m)，8.55(1H，m)，8.83(1H，m)，9.76(1H，d，J＝7.7Hz)；MASS(ES+)m/e 530(M+1).
制备方案160化合物(160)按与制备方案8类似的方式从化合物(159)获得(458mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.58(2H，s)，6.56(1H，d，J＝16.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.1Hz)，7.59(1H，d，J＝16.1Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.90(2H，s)，8.14(1H，s)，8.53(1H，d，J＝7.7Hz)，8.76(1H，d，J＝5.1Hz)，9.15(1H，s)；MASS(ES+)m/e 356(M+1).
制备方案161化合物(161)按与制备方案9类似的方式从化合物(160)获得(316mg)。化合物(161)用于实施例48中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.53(3H，br)，1.69(3H，br)，3.53(1H，m)，3.95(1H，m)，4.23(2H，s)，4.90(1H，s)，6.48(1H，d，J＝15.7Hz)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.44-7.52(4H，m)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，br)，8.08(1H，m)，8.53(1H，m)，8.90(1H，m)；MASS(ES+)m/e 455(M+1).
制备方案162化合物(162)按与制备方案7类似的方式获得(748mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(9H，.s)，3.80(2H，s)，6.38(1H，d，J＝16.1Hz)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz)，7.11(sH，)，7.38(2H，d，J＝7.7Hz)，7.47(2H，d，J＝7.7Hz)，7.52-7.60(5H，m)，7.71(2H，d，J＝7.0Hz)；MASS(ES+)m/e 457(M+1).
制备方案163化合物(163)按与制备方案8类似的方式从化合物(162)获得(521mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.49(2H，s)，6.54(1H，d，J＝16.1Hz)，7.47(2H，d，J＝7.7Hz)，7.56-7.62(3H，m)，7.67-7.77(3H，m)，7.81(2H，s)，7.98(1H，s)；MASS(ES+)m/e 383(M+1).
制备方案164
化合物(164)按与制备方案9类似的方式从化合物(163)获得(185mg)。化合物(164)用于实施例49中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.53(3H，br)，1.69(3H，br)，3.53(1H，m)，3.95(1H，m)，4.27(2H，s)，4.90(1H，s)，6.48(1H，d，J＝16.1Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.46(1H，d，J＝15.7Hz)，7.56(5H，m)，7.62(2H，s)，7.67(3H，m)，7.73(2H，d，J＝7.0Hz)，7.86(1H，s)；MASS(ES+)m/e 482(M+1).
制备方案165在5℃下，向化合物(60)的EtOH(3mL)溶液中加入硼氢化钠(28mg)，让所得混合物升温至环境温度。搅拌0.5小时后，向混合物加入硼氢化钠(14mg)，然后在化合物(60)消失之前，还另外三次向混合物加入硼氢化钠(14mg)。将所得混合物倒入水中，用乙醚洗涤。水相用1N盐酸酸化至pH4，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂，得到化合物(165)(120mg)，为无色形态。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.44(2H，s)，5.86(1H，s)，6.06(1H，br)，6.53(1H，d，J＝16.1Hz)，7.19(1H，t，J＝7.3Hz)，7.29(2H，t，J＝7.3Hz)，7.38(3H，d，J＝7.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56(1H，d，J＝5.5Hz)，7.60(1H，d，J＝1.8Hz)，7.67(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)；MASS(ES+)m/e 385(M+1).
制备方案166化合物(166)按与制备方案9类似的方式从化合物(165)获得(104mg)。化合物(166)用于实施例50中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.53(3H，br)，1.68(3H，br)，3.50(1H，m)，3.93(1H，m)，4.16(2H，s)，4.90(1H，s)，5.77(1H，s)，5.82(1H，br)，6.45(1H，d，J＝16.5Hz)，7.12(1H，m)，7.18(1H，d，J＝6.6Hz)，7.27(2H，d，J＝7.5Hz)，7.32(2H，t，J＝7.3Hz)，7.34(1H，s)，7.36(2H，d，J＝7.4Hz)，7.42(2H，m)，7.51(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/e 484(M+1).
制备方案167化合物(167)接与制备方案7类似的方式从化合物(6)获得(234mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)2.96(3H，s)，2.98(3H，s)，3.80(2H，s)，6.38(1H，d，J＝16.8Hz)，6.75(2H，d，J＝8.5Hz)，6.95(1H，s)，6.99(1H，d，J＝7.3Hz)，7.14(1H，d，J＝7.3Hz)，7.40(2H，d，J＝7.0Hz)，7.43(2H，d，J＝7.0Hz)，7.54(2H，d，J＝7.3Hz)，7.59(1H，d，J＝15.0Hz)；MASS(ES+)m/e 472(M+1).
制备方案168化合物(168)按与制备方案8类似的方式从化合物(167)获得(263mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.04(6H，s)，4.60(2H，s)，6.57(1H，d，J＝16.1Hz)，7.42(1H，d，J＝8.1Hz)，7.60(1H，d，J＝16.1Hz)，7.61-7.72(2H，m)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，s)，7.90(1H，s)；MASS(ES+)m/e 398(M+1).
制备方案169化合物(169)按与制备方案9类似的方式从化合物(168)获得(116mg)。化合物(169)用于实施例51中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.54(3H，br)，1.69(3H，br)，2.93(6H，s)，3.53(1H，m)，3.94(1H，m)，4.20(2H，s)，4.90(1H，s)，6.47(1H，d，J＝15.8Hz)，6.81(2H，d，J＝9.1Hz)，7.38(4H，d，J＝8.4Hz)，7.43(1H，m)，7.50(2H，m)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.69(1H，s)；MASS(ES+)m/e 497(M+1).
制备方案170化合物(170)按与制备方案7类似的方式从化合物(6)获得(334mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(9H，s)，3.81(2H，s)，4.02(2H，br)，6.39(1H，d，J＝16.1Hz)，7.03(1H，br)，7.29(1H，br)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，br)，7.55(2H，dd，J＝8.0Hz)，7.58(1H，d，J＝16.2Hz)；MASS(ES+)m/e 421(M+1).
制备方案171化合物(171)按与制备方案8类似的方式从化合物(170)获得(247mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.39(2H，s)，6.52(1H，d，J＝15.6Hz)，7.42(2H，d，J＝7.7Hz)，7.58(1H，d，J＝15.8Hz)，7.61.(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(2H，d，J＝8.1Hz)，7.79(1H，d，J＝9.5Hz)，7.97(1H，s)；MASS(ES+)m/e 347(M+1).
制备方案172化合物(172)按与制备方案9类似的方式从化合物(171)获得(308mg)。化合物(172)用于实施例52中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.53(3H，br)，1.76(3H，br)，3.52(1H，m)，3.96(1H，m)，4.27(2H，s)，4.90(1H，s)，6.48(1H，d，J＝16.4Hz)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，d，J＝16.0Hz)，7.55(2H，d，J＝7.9Hz)，7.69(1H，d，J＝8.1Hz)，7.85(1H，s)；MASS(ES+)m/e 346(M+1).
制备方案173化合物(173)按与制备方案7类似的方式从化合物(6)获得(617mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.48(9H，s)，3.69(2H，s)，5.25(2H，br)，6.50(1H，d，J＝15.7Hz)，6.49-6.55(1H，m)，6.95-7.00(1H，m)，7.37(2H，d，J＝8.1Hz)，7.54(1H，d，J＝16.1Hz)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)；MASS(ES+)m/e 389(M+1).
制备方案174化合物(174)按与制备方案8类似的方式从化合物(173)获得(466mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.36(2H，s)，6.52(1H，d，J＝16.1Hz)，7.31-7.40(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.57(1H，d，J＝15.7Hz)，7.69(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/e 315(M+1).
制备方案175化合物(175)按与制备方案9类似的方式从化合物(174)获得(542mg)。化合物(175)用于实施例53中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.53(3H，br)，1.69(3H，br)，3.52(1H，m)，3.96(1H，m)，4.22(2H，s)，4.90(1H，s)，6.47(1H，d，J＝16.1Hz)，7.13-7.22(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.0Hz)，7.47(1H，d，J＝15.7Hz)，7.54(2H，d，J＝8.0Hz)；MASS(ES+)m/e 414(M+1).
制备方案176化合物(176)按与制备方案7类似的方式从化合物(6)获得(555mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.93(6H，d，J＝6.6Hz)，1.54(9H，s)，1.62(2H，dt，J＝7.0，7.0Hz)，1.79(1H，hept，J＝6.8Hz)，3.76(2H，s)，3.90(2H，t，J＝6.5Hz)，6.30(2H，m)，6.38(1H，d，J＝16.1Hz)，6.91(1H，d，J＝9.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，7.55(1H，d，J＝16.6Hz)；MASS(ES+)m/e 439(M+1).
制备方案177化合物(177)按与制备方案8类似的方式从化合物(176)获得(398mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)0.94(6H，d，J＝6.7Hz)，1.64(2H，dt，J＝6.7，6.7Hz)，1.79(1H，hept，J＝6.7Hz)，4.07(2H，t，J＝6.7Hz)，4.50(2H，s)，6.55(1H，d，J＝16.3Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.21(1H，d，J＝2.2Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，d，J＝16.1Hz)，7.62(1H，d，J＝8.7Hz)，7.73(2H，d，J＝8.6Hz)；MASS(ES+)m/e 365(M+1).
制备方案178化合物(178)按与制备方案9类似的方式从化合物(177)获得(176mg)。化合物(178)用于实施例54中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.92(6H，d，J＝6.7Hz)，1.42-1.87(6H，m)，1.64(2H，dt，J＝6.7Hz)，1.80(1H，hept，J＝6.7Hz)，3.52(1H，m)，3.94(2H，t，J＝6.7Hz)，3.97(1H，m)，4.11(2H，s)，5.13(1H，s)，6.18(1H，br.s)，6.84(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，6.90(4H，br.s)，7.04(1H，br.s)，7.29(1H，br.d)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)；MASS(ES+)m/e 464(M+1).
制备方案179化合物(179)按与制备方案7类似的方式从化合物(6)获得(414mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.28(6H，d，J＝6.3Hz)，3.76(2H，s)，4.44(1H，hept，J＝6.3Hz)，6.28(2H，m)，6.37(1H，d，J＝15.8Hz)，6.91(1H，d，J＝9.0Hz)，7.37(2H，d，J＝8.1Hz)，7.52(2H，d，J＝8.1Hz)，7.57(1H，d，J＝15.7Hz)；MASS(ES+)m/e 411(M+1).
制备方案180化合物(180)按与制备方案8类似的方式从化合物(179)获得(330mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.29(6H，d，J＝6.1Hz)，4.69(1H，hept，J＝6.1Hz)，6.55(1H，d，J＝16.2Hz)，7.08(1H，dd，J＝2.6，9.2Hz)，7.19(1H，d，J＝2.6Hz)，7.59(1H，d，J＝16.1Hz)，7.62(1H，d，J＝9.2Hz)，7.73(2H，d，J＝8.2Hz)；MASS(ES+)m/e 337(M+1).
制备方案181化合物(181)按与制备方案9类似的方式从化合物(180)获得(281mg)。化合物(181)用于实施例55中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.31(6H，d，J＝6.0Hz)，1.53(3H，br)，1.69(3H，br)，3.64(1H，m)，4.01(1H，m)，4.22(2H，s)，4.47(1H，hept，J＝6.0Hz)，5.05(1H，m)，6.30(1H，br)，6.85(1H，d，J＝9.0Hz)，7.00(1H，s)，707-7.20(2H，br)，7.26-7.35(1H，br)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)；MASS(ES+)m/e 436(M+1).
制备方案182化合物(182)按与制备方案7类似的方式从化合物(6)获得(546mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.78(2H，s)，6.38(1H，d，J＝16.1Hz)，6.40(2H，m)，6.89(1H，s)，7.00(2H，m)，7.09(1H，t，J＝7.3Hz)，7.31(2H，dd，J＝8.7，7.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(2H，d，J＝7.4Hz)，7.58(1H，d，J＝16.2Hz)；MASS(ES+)m/e 445(M+1).
制备方案183化合物(183)按与制备方案8类似的方式从化合物(182)获得(417mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.52(2H，s)，6.56(1H，d，J＝16.1Hz)，7.17(1H，t，J＝7.3Hz)，7.21(1H，dd，J＝9.1，2.3Hz)，7.30(1H，d，J＝2.3Hz)，7.41(2H，t，J＝8.1Hz)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，d，J＝16.3Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，d，J＝9.1Hz)；MASS(ES+)m/e 371(M+1).
制备方案184化合物(184)按与制备方案9类似的方式从化合物(183)获得(442mg)。化合物(184)用于实施例56中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.54(3H，br)，1.69(3H，br)，3.52(1H，m)，3.95(1H，m)，4.19(2H，s)，4.90(1H，s)，6.47(1H，d，J＝16.5Hz)，6.88(1H，m)，6.94(2H，m)，7.06(2H，m)，7.35(2H，m)，7.37(3H，m)，7.46(1H，d，J＝16.4Hz)，7.54(2H，m)；MASS(ES+)m/e 470(M+1).
制备方案185化合物(185)按与制备方案7类似的方式从化合物(6)获得(163mg)。
1H-NMH(300MHz，CDCl3，δ)3.74(3H，s)，3.78(2H，s)，6.31(2H，m)，6.38(1H，d，J＝16.1Hz)，6.93(1H，d，J＝10.0Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，d，J＝16.1Hz)；MASS(ES+)m/e 383(M+1).
制备方案186化合物(186)按与制备方案8类似的方式从化合物(185)获得(127mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.84(3H，s)，4.52(2H，s)，6.55(1H，d，J＝16.1Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.6Hz)，7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，7.59(1H，d，J＝16.1Hz)，7.65(1H，d，J＝9.2Hz)，7.73(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/e 309(M+1).
制备方案187化合物(187)按与制备方案9类似的方式从化合物(186)获得(127mg)。化合物(187)用于实施例57中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.53(3H，br)，1.69(3H，br)，3.53(1H，m)，3.75(3H，s)，3.95(1H，m)，4.15(2H，s)，6.48(1H，d，J＝15.7Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，6.98(1H，s)，7.35(3H，d，J＝8.4Hz)，7.46(1H，d，J＝15.7Hz)，7.53(2H，d，J＝8.0Hz)；MASS(ES+)m/e 408(M+1).
制备方案188在搅拌下，向化合物(247)(描述于以下制备方案247中，1.75g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(20mL)，所得混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物真空浓缩，残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中。在冰浴中向此溶液依次加入1-羟基苯并三唑(731mg)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(588mg)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(840mg)，在环境温度下搅拌所得混合物。16小时后，向混合物中加入另外的1-羟基苯并三唑(157mg)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(136mg)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(180mg)，所得混合物再搅拌4小时。混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取并依次用5％硫酸氢钾水溶液(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过快速色谱法用乙酸乙酯洗脱纯化，得到化合物(188)(1.82g)，为无色无定形固体。化合物(188)用于实施例60中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.50-1.91(6H，m)，3.58-3.71(1H，m)，3.82(3H，s)，3.88-4.21(1H，m)，4.87-5.09(3H，m)，6.17-6.40(1H，m)，7.03-7.61(5H，m)，7.74-7.87(4H，m)；MASS(ES+)m/z 496(M+1).
制备方案189化合物(189)按与制备方案188类似的方式从下述化合物(249)获得(142mg)。化合物(189)用于实施例64中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.46-1.92(6H，m)，3.56-3.69(1H，m)，3.89-4.18(2H，m)，4.96-5.12(2H，m)，6.11-6.37(1H，m)，7.00-7.36(7H，m)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)；MASS(ES+)m/z 438(M+1).
制备方案190化合物(190)按与制备方案188类似的方式从下述化合物(250)获得(110mg)。化合物(190)用于实施例68中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.43-1.90(6H，m)，3.58-3.71(1H，m)，3.91-4.12(3H，m)，5.03(1H，br.s)，5.95-6.21(1H，m)，7.00-7.42(9H，m)，7.67-7.76(2H，m)；MASS(ES+)m/z 404(M+1).
制备方案191化合物(191)按与制备方案188类似的方式从下述化合物(226)获得(78mg)。化合物(191)用于实施例69中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.41-2.05(6H，m)，3.54-3.69(1H，m)，3.89-4.05(3H，m)，4.93(1H，br.s)，6.04-6.28(1H，m)，6.95-7.53(8H，m)，7.73(2H，d，J＝7.0Hz)；MASS(ES+)m/z 438(M+1).
制备方案192化合物(192)按与制备方案188类似的方式从下述化合物(242)获得(638mg)。化合物(192)用于实施例86中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.54(3H，br.)，1.69(3H，br.)，3.53(1H，m)，3.95(1H，m)，4.07(2H，s)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，4.90(1H，s)，6.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.36(5H，m)，7.52(3H，m)，7.85(2H，d，J＝7.3Hz)；MASS(ES+)m/e 476(M+1).
制备方案193在环境温度和搅拌下，向化合物(326)(200mg，描述于下文的制备方案326中)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(90mg)和1-羟基苯并三唑(79mg)，所得混合物在同样的温度下搅拌2小时。向此混合物中加入28％氢氧化铵水溶液(0.08mL)，将混合物在环境温度下搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过制备型薄层层析法用甲醇-氯仿(10∶90(体积))洗脱，得到化合物(193)(141mg)，为无色无定形固体。化合物(193)用于实施例61中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9∶1v/v)，δ)1.51-1.94(6H，m)，3.59-3.72(3H，m)，3.95-4.12(1H，m)，4.99(2H，br.s)，6.23-6.47(1H，m)，7.22-7.30(2H，m)，7.32-7.47(4H，m)，7.55-7.69(4H，m)；MASS(ES+)m/z 447(M+1).
制备方案194在冰浴中搅拌下，向化合物(193)(138mg)的吡啶(2mL)溶液中加入三氟乙酸酐(84mg)。所得混合物在同样的温度下搅拌2小时，然后让其升温至环境温度。2小时后，在环境温度下向反应混合物加入另外的三氟乙酸酐(84mg)，所得混合物在同样的温度下搅拌1小时。真空浓缩混合物，残余物用氯仿(50mL)萃取，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸发。残余物通过制备型薄层层析法用乙酸乙酯洗脱纯化，得到化合物(194)(55mg)，为无色无定形固体。化合物(194)用于实施例62中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.32-2.01(6H，m)，3.48-4.10(3H，m)，4.16(2H，br.s)，4.86-5.06(1H，m)，6.97-7.52(8H，m)，7.81-7.92(2H，m)；MASS(ES+)m/z 429(M+1).
制备方案195在冰浴中搅拌下，向化合物(6)(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中依次加入2，2-二乙氧基乙胺(305mg)，1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(439mg)和1-羟基苯并三唑(309mg)，所得溶液在同样的温度下搅拌15分钟。然后让所得混合物升温至环境温度并在同样的温度下搅拌16小时。所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取，依次用5％硫酸钾水溶液(25mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到粗品化合物(195)(861mg)，为无色油，其不经进一步纯化就用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.13(3H，t，J＝7.3Hz)，1.54(9H，s)，3.36(2H，t，J＝5.5Hz)，3.40-3.52(1H，m)，3.58(2H，s)，3.59-3.70(1H，m)，4.42(1H，t，J＝5.5Hz)，5.62(1H，br.s)，6.36(1H，d，J＝16.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.49(2H，d，J＝8.1Hz)，7.57(1H，d，J＝16.1Hz)；MASS(ES+)m/z 378(M+1).
制备方案196在170℃下，将化合物(195)(603mg)、乙酸铵(616mg)和乙酸(1.9g)与二甲苯(12mL)的混合物加热5天，期间每隔12小时向混合物中加入另外的同样量的乙酸铵和乙酸。真空浓缩混合物，用氯仿(100mL)萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸发。残余物用乙腈研磨，得到化合物196(200mg)，为浅褐色无定形固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.47(9H，s)，3.98(2H，s)，6.46(1H，d，J＝16.1Hz)，6.78(1H，br.s)，7.00(1H，br.s)，7.25(2H，d，J＝8.1Hz)，7.51(1H，d，J＝16.1Hz)，7.61(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/z 285(M+1).
制备方案197化合物(197)按与制备方案188类似的方式获得(51mg)。所得化合物(197)用于实施例112中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.18-2.23(6H，m)，3.48-4.20(5H，m)，5.02-5.12(1H，m)，6.90-7.53(7H，m)；MASS(ES+)m/z 328(M+1).
制备方案198化合物(198)按与制备方案188类似的方式从下述化合物(242)获得(638mg)。所得化合物(198)用于实施例86中。
(化合物(198)与化合物(192)为同一化合物。)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.54(3H，br.)，1.69(3H，br.)，3.53(1H，m)，3.95(1H，m)，4.07(2H，s)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，4.90(1H，s)，6.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.36(5H，m)，7.52(3H，m)，7.85(2H，d，J＝7.3Hz)；MASS(ES+)m/e 476(M+1).
制备方案199在60℃下，将化合物(248)(427mg，描述于下文制备方案248中)的1N氯化氢/乙酸(10mL)溶液加热2小时。真空蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯和乙酸的混合物(10∶1(体积))研磨，得到化合物(199)(353mg)，为灰白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.41(2H，s)，6.55(1H，d，J＝16Hz)，7.39(2x1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.47(2x1H，d，J＝8.2Hz)，7.58(1H，d，J＝16Hz)，7.71(2x1H，d，J＝8.2Hz)，7.91(2x1H，dd，J＝8.8，5Hz)，8.05(1H，s)；MASS(ES+)m/z 323.
制备方案200化合物(200)按与制备方案199类似的方式从下述化合物(207)获得(361mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.51(3H，s)，2.53(3H，s)，4.28(2H，s)；MASS(ES+)m/z 285.
制备方案201化合物(201)按与制备方案199类似的方式从下述化合物(206)获得(433mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.25(3H，s)，4.31(2H，s)，6.55(1H，d，J＝16Hz)，7.45(2x1H，d，J＝8Hz)，7.54-7.63(3H，m)，7.67-7.75(3H，m)，7.86(2x1H，d，J＝8Hz)；MASS(ES+)m/z 347.
制备方案202化合物(202)按与制备方案199类似的方式从下述化合物(256)获得(181mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.65-1.79(6H，m)，1.85-1.91(6H，m)，2.00-2.07(3H，m)，4.32(2H，s)，6.54(1H，d，J＝16Hz)，7.25(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8Hz)，7.57(1H，d，J＝16Hz)，7.70(2H，d，J＝8Hz).
MASS(ES+)m/z 363(M+1).
制备方案203在搅拌下，向化合物(199)(316mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(206mg)、1-羟基苯并三唑(238mg)和1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(338mg)，所得混合物在环境温度下搅拌5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过制备型薄层层析法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到化合物(203)(341mg)，为浅黄色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.45-1.75(6H，m)，3.53(1H，m)，3.95(1H，m)，4.03(2H，m)，4.90(1H，m)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.14(2x1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.32(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.42-7.57(4H，m)，7.76(2x1H，dd，J＝8.8，6.0Hz)，11.22(1H，s)，11.98(1H，br-s)；MASS(ES+)m/z 422.
制备方案204向对碘苯丙氨酸(1.20g)的n-BuOH(15mL)悬浮液中加入1-苯基-1，2，3-丁三酮-2-肟(788mg)。所得混合物回流2天，冷却，然后真空浓缩。残余物用乙酸乙酯研磨，得到化合物(204)(870mg)，为浅黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.48(3H，s)，3.96(2H，s)，7.08(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.44-7.60(3H，m)，7.67(2x1H，d，J＝8.5Hz)，8.18(2x1H，d，J＝8Hz)，12.44(1H，s)；MASS(ES+)m/z 403.
制备方案205化合物(205)按与制备方案204类似的方式从对碘苯丙氨酸获得(402mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.35(3H，s)，2.38(3H，s)，3.91(2H，s)，7.07(2x1H，d，J＝8Hz)，7.67(2x1H，d，J＝8Hz)；MASS(ES+)m/z 341.
制备方案206在搅拌下，向化合物(204)(661mg)的DMF(10mL)溶液中加入丙烯酸叔丁酯(0.72mL)、乙酸钯(II)(18mg)、三(2-甲基苯基)膦(100mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.86mL)。所得混合物在90℃下搅拌4小时。让所得混合物冷之环境温度，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法用己烷和乙酸乙酯的混合物(1∶1(体积))洗脱纯化，得到化合物(206)(707mg)，为浅黄色泡沫。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.47(3x3H，s)，2.48(3H，s)，4.02(2H，s)，6.48(1H，d，J＝16Hz)，7.30(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.44-7.58(4H，m)，7.64(2x1H，d，J＝8.5Hz)，8.19(2x1H，d，J＝7.5Hz)，12.49(1H，s)；MASS(ES+)m/z 403.
制备方案207化合物(207)按与制备方案206类似的方式从化合物(205)获得(370mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(3x3H，s)，2.45(3H，s)，2.54(3H，s)，4.08(2H，s)，6.36(1H，d，J＝16Hz)，7.25(2x1H，d，J＝8Hz)，7.48(2x1H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，d，J＝16Hz)；MASS(ES+)m/z 341.
制备方案208化合物(208)按与制备方案188类似的方式从化合物(201)获得(461mg)。化合物(208)用于实施例66中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.46-1.76(6H，m)，3.53(1H，m)，3.95(1H，m)，4.02(2H，s)，4.90(1H，m)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.31(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.42-7.68(6H，m)，8.19(2x1H，d，J＝7Hz)，11.22(1H，s)，11.48(1H，s)；MASS(ES+)m/z 446.
制备方案209化合物(209)按与制备方案188类似的方式从化合物(200)获得(268mg)。化合物(209)用于实施例65中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.46-1.78(6H，m)，2.36(3H，s)，2.39(3H，s)，3.53(1H，m)，3.96(1H，m)，3.97(2H，s)，4.90(1H，m)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.29(2x1H，d，J＝8Hz)，7.47(1H，d，J＝16Hz)，7.53(2x1H，d，J＝8Hz)，11.22(1H，s)，12.31(1H，br-s)；MASS(ES+)m/z 384.
制备方案210化合物(210)按与制备方案188类似的方式从下述化合物(340)获得(107mg)。化合物(210)用于实施例96中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.48-1.73(6H，m)，1.92-2.00(4H，m)，3.18-3.24(4H，m)，3.48-3.57(1H，m)，3.88-4.01(1H，m)，4.10(2H，s)，4.87-4.93(1H，m)，6.42-6.52(3H，m)，7.25-7.37(3H，m)，7.46(1H，d，J＝16Hz)，7.52(2H，d，J＝8Hz)；MASS(ES+)m/z 447(M+1).
制备方案211在冰浴中，向(2E)-3-[4-(羟甲基)苯基]丙烯酸甲酯(1.0g)和三乙胺(1.26g)与二氯甲烷(10mL)的混合物中滴加在二氯甲烷(5mL)中的甲磺酰氯(715mg)。所得混合物在同样的温度下搅拌1小时，然后让其升温至环境温度。在环境温度下搅拌3小时后，真空浓缩混合物。残余物用乙酸乙酯(100mL)萃取，用10％柠檬酸水溶液(25mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发，得到化合物(211)(655mg)，为无色无定形固体，其不经进一步纯化即用于下一步。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.82(3H，s)，4.59(2H，s)，6.45(1H，d，J＝15.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.69(1H，d，J＝15.8Hz).
制备方案212在冰浴中搅拌下，向4-苯基-1H-咪唑(115mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中加入氢化钠(60％油分散体，31mg)。所得混合物在同样的温度下搅拌15分钟，然后让其升温至环境温度。在环境温度下搅拌15分钟后，使混合物在冰浴中冷却。向此混合物滴加在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的化合物(211)(180mg)，所得混合物在同样的温度下搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过制备型薄层层析法用乙酸乙酯和己烷的混合物(3∶1(体积))洗脱纯化，得到化合物(212)(135mg)，为无色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.81(3H，s)，5.17(2H，s)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz)，7.17-7.29(4H，m)，7.33-7.41(2H，m)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，d，J＝15.8Hz)，7.68(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)；MASS(ES+)m/z 319(M+1).
制备方案213
化合物(213)按与制备方案212类似的方式从化合物(211)获得(457mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)2.40(3H，s)，3.81(3H，s)，5.10(2H，s)，6.43(1H，d，J＝16.1Hz)，7.13(2H，d，J＝6.7Hz)，7.14(1H，s)，7.22(1H，t，J＝7.0Hz)，7.36(2H，t，J＝8.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.1Hz)，7.67(1H，d，J＝16.1Hz)，7.74(2H，d，J＝7.0Hz)；MASS(ES+)m/e 333(M+1).
制备方案214化合物(214)按与制备方案212类似的方式从化合物(211)获得(723mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.25(3H，s)，3.72(3H，s)，5.28(2H，s)，6.64(1H，d，J＝16.1Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，d，J＝16.1Hz)，7.74(2H，d，J＝8.1Hz)，7.84(1H，s)；MASS(ES+)m/z 367(M+1).
制备方案215化合物(215)按与制备方案212类似的方式从(2E)-3-[3-氯甲基苯基]丙烯酸叔丁酯获得(308mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.53(9H，s)，5.16(2H，s)，6.36(1H，d，J＝15.8Hz)，7.18(1H，d，J＝1.1Hz)，7.20(1H，m)，7.23(1H，t，J＝7.4Hz)，7.34-7.41(4H，m)，7.48(1H，d，J＝7.7Hz)，7.54(1H，d，J＝16.1Hz)，7.61(1H，d，J＝1.1Hz)，7.76(2H，dd，J＝8.4，1.5Hz)；MASS(ES+)m/z 361(M+1).
制备方案216化合物(216)按与制备方案212类似的方式从(2E)-3-[3-氯甲基苯基]丙烯酸叔丁酯获得(418mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.53(9H，s)，2.27(3H，s)，5.12(2H，s)，6.34(1H，d，J＝16.1Hz)，7.08(1H，br.d，J＝7.7Hz)，7.24(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.38Hz)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.54(1H，d，J＝15.8Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)；MASS(ES+)m/z 409(M+1).
制备方案217化合物(217)按与制备方案212类似的方式从化合物(211)获得(354mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.81(3H，s)，5.24(2H，s)，6.43(1H，d，J＝16.1Hz)，6.98(1H，s)，7.06-7.14(3H，m)，7.20-7.23(1H，m)，7.36-7.46(3H，m)，7.47-7.57(3H，m)，7.67(1H，d，J＝16.1Hz)；MASS(ES+)m/z 319(M+1).
制备方案218化合物(218)按与制备方案212类似的方式从化合物(211)获得，为两种区域异构体的混合物(291mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)(对两种区域异构体的混合物)2.09(1.2H，s)，2.22(1.8H，s)，3.81(3H，s)，5.06(1.2H，s)，5.08(0.8H，s)，6.43(1H，d，J＝16.1Hz)，6.60(0.6H，s)，6.85(0.4H，s)，7.05(0.8H，d，J＝8.1Hz)，7.16(1.2H，d，J＝8.1Hz)，7.44-7.55(3H，m)，7.66(1H，d，J＝16.1Hz)；MASS(ES+)(对两种区域异构体的混合物)m/z 257(M+1)。
制备方案219在环境温度中搅拌下，向化合物(212)(185mg)在甲醇(1mL)和1，4-二噁烷(1mL)的混合物中的溶液中加入1N氢氧化钠(0.87mL)。所得溶液在同样的温度下搅拌2小时。使混合物在冰浴中冷却，向此混合物加入浓盐酸，使混合物酸化。滤出沉淀，用50％甲醇水溶液(1mL)洗涤，得到化合物(219)(130mg)，为白色无定形固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)5.47(2H，s)，6.58(1H，d，J＝16.1Hz)，7.38-7.55(5H，m)，7.60(1H，d，J＝16.1Hz)，7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(2H，d，J＝7.0Hz)，8.25(1H，s)，9.35(1H，s)；MASS(ES+)m/z 305(M+1).
制备方案220化合物(220)按与制备方案219类似的方式从化合物(213)获得(357mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d5，δ)2.68(3H，s)，5.42(2H，s)，6.58(1H，d，J＝16.1Hz)，7.42(1H，t，J＝7.7Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，t，J＝7.5Hz)，7.60(1H，d，J＝16.1Hz)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，7.83(2H，d，J＝7.3Hz)，8.14(1H，s)；MASS(EI+)319(M+1).
制备方案221化合物(221)按与制备方案219类似的方式从化合物(214)获得(564mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.25(3H，s)，5.30(2H，s)，6.52(1H，d，J＝16.1Hz)，7.21(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，d，J＝15.8Hz)，7.64(2H，d，J＝8.1Hz)，7.70(2H，d，J＝8.1Hz)，7.94(1H，s)；MASS(ES+)m/z 353(M+1).
制备方案222在冰浴中搅拌下，向化合物(219)(105mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中依次加入1-羟基苯并三唑(61mg)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(49mg)和1-[(3-二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(86mg)，所得混合物在环境温度下搅拌3天。混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过制备型薄层层析法用甲醇和氯仿的混合物(10∶90(体积))洗脱纯化，得到化合物(222)(120mg)，为无色粘稠的油。化合物(222)用于实施例67中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.50-1.97(6H，m)，3.60-3.72(1H，m)，3.90-4.05(1H，m)，5.02(1H ，br.s)，5.17(2H，s)，7.14-7.30(6H，m)，7.32-7.42(2H，m)，7.44-7.56(2H，m)，7.62-7.82(3H，m)；MASS(ES+)m/z 404(M+1).
制备方案223化合物(223)按与制备方案203类似的方式从化合物(220)获得(431mg)。化合物(223)用于实施例78中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.54(3H，br.)，1.69(3H，br.)，2.29(3H，s)，3.52(1H，m)，3.94(1H，m)，4.90(1H，s)，5.21(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16.8Hz)，7.16(1H，t，J＝7.5Hz)，7.24(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，t，J＝7.9Hz)，7.47(1H，d，J＝16.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，s)，7.71(2H，d，J＝7.0Hz)；MASS(ES+)m/e 418(M+1).
制备方案224化合物(224)按与制备方案203类似的方式从化合物(221)获得(569mg)。化合物(224)用于实施例79中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.54(3H，br.)，1.69(3H，br.)，2.25(3H，s)，3.53(1H，m)，3.95(1H，m)，4.90(1H，s)，5.27(2H，s)，6.48(1H，d，J＝15.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，d，J＝15.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.1Hz)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(1H，s)；MASS(ES+)m/z 452(M+1).
制备方案225化合物(225)按与制备方案203类似的方式从(2E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]丙烯酸获得(388mg)。化合物(225)用于实施例95中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.42-1.78(6H，m)，3.53(1H，m)，3.95(1H，m)，4.90(1H，m)，5.23(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，6.93(1H，s)，7.21(1H，s)，7.27(2x1H，d，J＝8Hz)，7.47(1H，d，J＝16Hz)，7.56(2x1H，d，J＝8Hz)，7.80(1H，s)，11.25(1H，s)；MASS(ES+)m/e 328.
制备方案226在冰浴中搅拌下，向化合物(250)(125mg，描述于下文制备方案250中)的乙腈(2mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(70mg)。所得混合物在环境温度下搅拌2天。真空浓缩混合物，残余物通过制备型薄层层析法用甲醇和氯仿的混合物(4∶96(体积))洗脱纯化，得到化合物(226)(100mg)，为黄色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.52(9H，s)，4.09(2H，s)，6.33(1H，d，J＝16.1Hz)，7.21-7.44(7H，m)，7.51(1H，d，J＝16.1Hz)，7.59(2H，d，J＝7.3Hz)；MASS(ES+)m/z 395(M+1).
制备方案227化合物(227)按与制备方案226类似的方式从下述化合物(245)获得(230mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.53(9H，s)，4.09(2H，s)，6.32(1H，d，J＝15.8Hz)，7.27(2H，d，J＝7.7Hz)，7.29(1H，t，J＝7.7Hz)，7.40(2H，t，J＝7.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.53(1H，d，J＝16.1Hz)，7.57(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/e 395(M+1).
制备方案228化合物(228)按与制备方案226类似的方式从下述化合物(251)获得(157mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.80(3H，s)，3.97(2H，s)，6.25(1H，d，J＝16.1Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.44(1H，d，J＝16.1Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)；MASS(ES+)m/e 425(M+1).
制备方案229在5℃下，向化合物(6)(4.1g)的DMF(41mL)溶液中加入HOBt(2.75g)和1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，3.15g)。在5℃下，向所得混合物缓慢加入2-氨基-1-苯乙酮盐酸盐(2.82g)。让混合物升温至环境温度，在同样的温度下搅拌2小时。将所得混合物倒入水(100mL)中，用AcOEt萃取。有机相依次用NH4Cl、NaHCO3和盐水洗涤，NaSO4干燥。真空除去溶剂，残余物通过硅胶快速柱色谱法用CHCl3∶MeOH＝95∶5洗脱纯化，得到浅黄色固体。所得固体用异丙醚研磨，得到化合物(229)(5.425g)，为浅黄色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.54(9H，s)，3.69(2H，s)，4.75(2H，d，J＝4.0Hz)，6.38(1H，d，J＝16.1Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47-7.56(1+1+2+2H，m)，7.61(1H，m)，7.95(2H，d，J＝8.4Hz)；MASS(ES+)m/e 380(M+1).
制备方案230化合物(230)按与制备方案229类似的方式从化合物(26)获得(1.73g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.53(9H，s)，3.67(2H，s)，3.70(3H，s)，6.19(1H，d，J＝7.3Hz)，6.38(1H，d，J＝16.1Hz)，6.85(1H，br.d，J＝7.3Hz)，7.25-7.59(7H，m)，7.60-7.68(1H，m)，8.06-8.13(2H，m)；MASS(ES-)m/z 436(M-1).
制备方案231化合物(231)按与制备方案229类似的方式从化合物(6)获得(5.69g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(9H，s)，3.67(2H，s)，3.70(3H，s)，6.12(1H，d，J＝7.0Hz)，6.36(1H，d，J＝16.1Hz)，6.82(1H，br.d，J＝7.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.44-7.53(4H，m)，7.57(1H，d，J＝16.1Hz)，8.03(2H，d，J＝8.8Hz)；MASS(ES+)m/z 472(M+1).
制备方案232化合物(232)按与制备方案229类似的方式从化合物(6)获得(3.22g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.48(3x3H，s)，3.57(2H，s)，4.61(2H，d，J＝5.5Hz)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.30-7.42(4H，m)，7.53(1H，d，J＝16Hz)，7.δ3(2x1H，d，J＝8.5Hz)，8.02-8.11(2H，m)，8.48(1H，t，J＝5.5Hz)；MASS(ES-)m/z 442(M+HCO2H-1).
制备方案233化合物(233)按与制备方案229类似的方式从化合物(6)获得(1.74g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(9H，s)，3.68(2H，s)，4.71(2H，d，J＝5.5Hz)，6.37(2H，d，J＝16.1Hz)，6.50(1H，br.s)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，d，J＝16.1Hz)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)；MASS(ES+)m/z 414(M+1).
制备方案234化合物(234)按与制备方案229类似的方式从化合物(26)获得(1.95g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.53(9H，s)，3.68(2H，s)，4.75(2H，d，J＝4.4Hz)，6.40(1H，d，J＝16.1Hz)，6.56(1H，br.s)，7.25-7.70(8H，m)，7.91-8.02(2H，m)；MASS(ES+)m/z 380(M+1).
制备方案235化合物(235)按与制备方案229类似的方式从化合物(6)获得(2.74g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(9H，s)，3.68(2H，s)，3.88(3H，s)，4.68(2H，d，J＝4.4Hz)，6.37(1H，d，J＝15.8Hz)，6.95(2H，d，J＝9.1Hz)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.52(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，d，J＝16.1Hz)，7.92(2H，d，J＝8.8Hz)；MASS(ES+)m/e 410(M+1).
制备方案236化合物(236)按与制备方案229类似的方式从化合物(6)获得(2.86g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(9H，s)，3.69(2H，s)，3.85(3H，s)，4.73(2H，d，J＝4.4Hz)，6.73(2H，d，J＝15.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.1，2.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.39(1H，t，J＝8.1Hz)，7.45(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，d，J＝16.1Hz)；MASS(ES+)m/e 410(M+1).
制备方案237化合物(237)按与制备方案229类似的方式从化合物(6)获得(1.82g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(9H，s)，3.66(2H，s)，3.93(3H，s)，4.69(2H，d，J＝4.4Hz)，6.37(1H，d，J＝16.1Hz)，6.63(1H，br)，7.00(1H，t，J＝8.4Hz)，7.03(1H，t，J＝7.7Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，d，J＝16.1Hz)，7.90(1H，dd，J＝7.7，1.8Hz)；MASS(ES+)m/e 410(M+1).
制备方案238化合物(238)按与制备方案229类似的方式从4-碘苯基乙酸获得(4.20g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.61(2H，s)，4.74(2H，d，J＝4.4Hz)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(2H，t，J＝7.4Hz)，7.63(1H，t，J＝7.4Hz)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.95(2H，d，J＝7.4Hz)；MASS(ES+)m/e 380(M+1).
制备方案239化合物(239)按与制备方案229类似的方式从化合物(6)获得(600mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.54(9H，s)，1.58-1.84(12H，m)，1.99-2.10(3H，m)，3.61(2H，s)，4.21(2H，d，J＝4.4Hz)，6.35(1H，d，J＝16.1Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.50(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56(1H，d，J＝16.1Hz)；MASS(ES+)m/z 438(M+1).
制备方案240化合物(240)按与制备方案229类似的方式从化合物(6)获得(231mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(9H，s)，3.68(2H，s)，3.69(3H，s)，6.18(1H，d，J＝7.3Hz)，6.36(1H，d，J＝15.8Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.51(4H，m)，7.62(2H，m)，8.08(2H，d，J＝7.0Hz)；MASS(ES+)m/e 438(M+1).
制备方案241化合物(241)按与制备方案229类似的方式获得(1.33g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.17(9H，s)，1.54(9H，s)，3.62(2H，s)，4.25(2H，d，J＝4.4Hz)，6.36(1H，d，J＝15.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.1Hz)，7.57(1H，d，J＝16.1Hz)；MASS(ES+)m/e 360(M+1).
制备方案242化合物(242)按与制备方案229类似的方式从化合物(6)获得(1.58g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.12(3H，t，J＝7.0Hz)，1.53(9H，s)，3.67(2H，s)，4.13(2H，q，J＝7.4Hz)，6.15(1H，d，J＝7.3Hz)，6.36(1H，d，J＝15.8Hz)，6.86(1H，br.d，J＝6.6Hz)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(2H，t，J＝7.4Hz)，7.50(2H，d，J＝8.1Hz)，7.57(1H，d，J＝16.1Hz)，7.63(1H，t，J＝7.4Hz)，8.08(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/z 452(M+1).
制备方案243化合物(243)按与制备方案229类似的方式从化合物(6)获得(200mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.30(4H，m)，1.53(9H，s)，1.64(2H，m)，1.80(4H，m)，2.36(1H，m)，3.62(2H，s)，4.17(2H，d，J＝4.4Hz)，6.35(1H，d，J＝16.1Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56(1H，d，J＝15.8Hz)；MASS(ES+)m/z 386(M+1).
制备方案244化合物(244)按与制备方案229类似的方式从化合物(6)获得(866mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.34(3H，t，J＝7Hz)，3.60(2H，s)，3.71(2H，s)，4.16(2H，d，J＝5Hz)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，6.42(1H，d，J＝16Hz)，7.16-7.37(7H，m)，7.50(2H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，d，J＝16Hz)；MASS(ES+)m/z 366(M+1).
制备方案245向化合物(229)(5.42g)的二甲苯(50mL)悬浮液中加入AcONH4和AcOH，所得混合物回流3小时，共沸除去水分。将所得溶液冷至环境温度，倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中，用AcOEt萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，残余固体用异丙醚研磨，得到化合物(245)(4.56g)，为浅黄色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.53(9H，s)，4.19(2H，s)，6.35(1H，d，J＝15.7Hz)，7.21(1H，s)，7.25(1H，t，J＝7.0Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(2H，t，J＝7.0Hz)，7.48(2H，d，J＝7.7Hz)，7.56(1H，d，J＝15.4Hz)，7.69(2H，br.d)；MASS(ES+)m/e 361(M+1).
制备方案246化合物(246)按与制备方案245类似的方式从化合物(230)获得(1.10g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.53(9H，s)，3.82(3H，s)，4.17(2H，s)，6.36(1H，d，J＝16.1Hz)，7.22-7.48(9H，m)，7.54(1H，d，J＝16.1Hz)，7.74-7.87(1H，m)；MASS(ES+)m/z 419(M+1).
制备方案247化合物(247)按与制备方案245类似的方式从化合物(231)获得(3.8g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(9H，s)，3.82(3H，s)，4.1.7(2H，s)，6.36(1H，d，J＝16.1Hz)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)，7.49(2H，d，J＝8.1Hz)，7.55(1H，d，J＝16.1Hz)，7.78-7.90(2H，m)；MASS(ES+)m/z 453(M+1).
制备方案248化合物(248)按与制备方案245类似的方式从化合物(232)获得(2.08g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(3x3H，s)，4.16(2H，s)，6.36(1H，d，J＝16.2Hz)，7.06(2x1H，dd，J＝8.8，8.7Hz)，7.14(1H，s)，7.27(2x1H，d，J＝8Hz)，7.46(2x1H，d，J＝8Hz)，7.54(1H，d，J＝16.2Hz)，7.73(2H，m)，8.84(1H，br)；MASS(ES+)m/z 379.
制备方案249化合物(249)按与制备方案245类似的方式从化合物(233)获得(1.12g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(9H，s)，4.17(2H，s)，6.33(1H，d，J＝16.1Hz)，7.17(1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.53(2H，d，J＝16.1Hz)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)；MASS(ES+)m/z 395(M+1).
制备方案250化合物(250)按与制备方案245类似的方式从化合物(234)获得(1.28g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.52(9H，s)，4.16(2H，s)，6.33(1H，d，J＝16.1Hz)，7.17-7.44(8H，m)，7.52(1H，d，J＝16.1Hz)，7.64-7.73(2H，m)；MASS(ES+)m/z 361(M+1).
制备方案251化合物(251)按与制备方案245类似的方式从化合物(235)获得(2.00g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(9H，s)，3.82(3H，s)，4.16(2H，s)，6.34(1H，d，J＝15.8Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，d，J＝16.1Hz)，7.60(2H，br.d)；MASS(ES+)m/z 391(M+1).
制备方案252化合物(252)按与制备方案245类似的方式从化合物(236)获得(2.72g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.53(9H，s)，3.78(3H，s)，4.05(2H，s)，6.28(1H，d，J＝16.1Hz)，6.78(1H，m)，7.17(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(1H，s)，7.247(2H，d，J＝5.17Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，d，J＝15.7Hz)；MASS(ES+)m/e 391(M+1).
制备方案253化合物(253)按与制备方案245类似的方式从化合物(237)获得(1.56g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(9H，s)，3.85(3H，s)，4.19(2H，s，J＝16.1Hz)，6.34(1H，d，J＝8.4Hz)，6.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.00(1H，t，J＝7.5Hz)，7.22(1H，t，J＝8.1Hz)，7.30(2H，d)，7.41(1H，s，J＝8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝16.1Hz)，7.72(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，br.d)；MASS(ES+)m/e 391(M+1).
制备方案254化合物(254)按与制备方案245类似的方式从化合物(238)获得(4.00g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)4.08(2H，s)，7.03(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，t，J＝7.4Hz)，7.37(2H，t，J＝7.7Hz)，7.65(2+2H，d，J＝8.4Hz)；MASS(ES+)m/e 361(M+1).
制备方案255化合物(255)按与制备方案245类似的方式从N-(2-氧代-2-苯基乙基)乙酰胺获得(803mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.48(3H，s)，7.20(1H，s)，7.23(1H，t，J＝8.1Hz)，7.37(2H，t，J＝7.7Hz)，7.69(2H，d，J＝8.1Hz).
制备方案256
化合物(256)按与制备方案245类似的方式从化合物(239)获得(460mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.53(9H，s)，1.69-1.81(6H，m)，1.83-1.91(6H，m)，1.99-2.08(3H，m)，4.09(2H，s)，6.34(1H，d，J＝16.lHz)，6.57(1H，s)，7.23(2H，d，J＝8.2Hz)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.55(1H，d，J＝16.1Hz)；MASS(ES+)m/z 419(M+1).
制备方案257化合物(257)按与制备方案245类似的方式从化合物(240)获得(58mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(9H，s)，3.82(3H，s)，4.17(2H，s)，6.35(1H，d，J＝16.1Hz)，7.28(2H，d，J＝7.7Hz)，7.39(3H，m)，7.48(2H，d，J＝7.7Hz)，7.55(1H，d，J＝16.1Hz)，7.87(2H，br.)；MASS(ES+)m/e 419(M+1).
制备方案258化合物(258)按与制备方案245类似的方式从化合物(241)获得(1.06g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.28(9H，s)，1.53(9H，s)，4.07(2H，s)，6.31(1H，d，J＝16.1Hz)，6.60(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，d，J＝15.8Hz)；MASS(ES+)m/e 341(M+1).
制备方案259化合物(259)按与制备方案245类似的方式从化合物(243)获得(80mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.32(4H，m)，1.53(9H，s)，1.73(4H，m)，1.98(2H，m)，2.50(1H，m)，4.04(2H，s)，6.31(1H，d，J＝16.1Hz)，6.58(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.52(1H，d，J＝16.1Hz)；MASS(ES+)m/z 367(M+1).
制备方案260化合物(260)按与制备方案245类似的方式从化合物(244)获得(232mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.39(3H，t，J＝7Hz)，3.92(2H，s)，4.09(2H，s)，4.26(2H，q，J＝7Hz)，6.41(1H，d，J＝16Hz)，7.21-7.33(7H，m)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝16Hz)；MASS(ES+)m/z 347(M+1).
制备方案261向化合物(297)(2.56g，描述于下文制备方案297中)的二氯甲烷(17mL)溶液中加入三氟乙酸(2.74mL)，所得混合物搅拌1小时。真空除去溶剂，残余物用异丙醚研磨，得到化合物(261)(2.83g)，为无色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.37(2H，s)，6.54(1H，d，J＝15.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(1H，t，J＝7.7Hz)，7.53(2H，t，J＝8.1Hz)，7.58(1H，d，J＝15.8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.77(2H，d，J＝8.1Hz)，8.05(1H，s)；MASS(ES+)m/e 305(M+1).
制备方案262化合物(262)按与制备方案261类似的方式从化合物(246)获得(1.55g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(10∶1)，δ)3.87(3H，s)，4.35(2H，s)，6.46(1H，d，J＝16.2Hz)，7.10-7.76(10H，m)；MASS(ES+)m/z 369(M+1，free).
制备方案263化合物(263)按与制备方案261类似的方式从化合物(251)获得(2.32g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.81(3H，s)，4.37(2H，s)，6.55(1H，d，J＝16.1Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，d，J＝16.1Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，s)；MASS(ES+)m/z 335(M+1).
制备方案264化合物(264)按与制备方案261类似的方式从化合物(252)获得(1.27g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.83(3H，s)，4.39(2H，s)，6.55(1H，d，J＝15.8Hz)，7.02(1H，d，J＝8.1Hz)，7.33-7.47(5H，m)，7.60(1H，d，J＝15.8Hz)，7.73(2H，d，J＝8.1Hz)，8.11(1H，s)；MASS未测定。
制备方案265化合物(265)按与制备方案261类似的方式从化合物(253)获得(1.24g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.93(3H，s)，4.40(2H，s)，6.54(1H，d，J＝16.1Hz)，7.12(1H，t，J＝7.3Hz)，7.22(1H，d，J＝7.7Hz)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.46(1H，t，J＝7.9Hz)，7.58(1H，d，J＝16.1Hz)，7.72(2H，d，J＝8.1Hz)，7.89(1H，s)；MASS(ES+)m/e 335(M+1).
制备方案266化合物(266)按与制备方案261类似的方式从下述化合物(293)获得(208mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.08(2H，s)，6.05(1H，d，J＝16.1Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，t，J＝7.4Hz)，7.49(2H，d，J＝7.4Hz)，7.57(1H，d，J＝16.1Hz)，7.66(2H，d，J＝8.1Hz)，7.71(1H，d，J＝7.0Hz)；MASS(ES+)m/e 383(M+1).
制备方案267化合物(267)按与制备方案261类似的方式从化合物(227)获得(234mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.03(2H，s)，6.49(1H，d，J＝15.8Hz)，7.32(1H，t，J＝7.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，t，J＝7.3Hz)，7.57(1H，d，J＝16.1Hz)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(2H，d，J＝7.3Hz)；MASS(ES+)m/e 339(M+1).
制备方案268化合物(268)按与制备方案261类似的方式从下述化合物(294)获得(1.32g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.72(6H，s)，4.21(2H，s)，4.39(2H，s)，6.52(1H，d，J＝15.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47(1H，m)，7.54(4H，m)，7.58(1H，d，J＝15.4Hz)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)；MASS(ES+)m/e 362(M+1).
制备方案269化合物(269)按与制备方案261类似的方式从下述化合物(295)获得(412mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.48(2H，br.)，1.69(4H，br.)，2.91(2H，br.)，3.27(2H，br.)，4.24(2H，s)，4.38(2H，s)，6.53(1H，d，J＝16.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47-7.61(6H，m)，7.69(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/e 402(M+1).
制备方案270化合物(270)按与制备方案261类似的方式从下述化合物(296)获得(407mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.07(4H，br.)，3.75(4H，br.)，4.22(2H，s)，4.29(2H，s)，6.52(1H，d，J＝15.7Hz)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.46(1H，t，J＝7.0Hz)，7.53(2H，t，J＝7.0Hz)，7.58(1H，d，J＝16.1Hz)，7.59(2H，d，J＝7.3Hz)，7.68(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/e 404(M+1).
制备方案271化合物(271)按与制备方案261类似的方式从化合物(228)获得(171mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.79(3H，s)，4.03(2H，s)，6.50(1H，d，J＝16.1Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.57(1H，d，J＝15.8Hz)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/e 369(M+1).
制备方案272化合物(272)按与制备方案261类似的方式从化合物(215)获得(339mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)5.46(2H，s)，6.60(1H，d，J＝16.1Hz)，7.43(1H，t，J＝7.0Hz)，7.46-7.54(4H，m)，7.61(1H，d，J＝16.1Hz)，7.72(1H，m)，7.78(2H，d，J＝7.0Hz)，7.84(1H，s)，8.25(1H，s)，9.29(1H，s)；MASS(ES+)m/e 305(M+1).
制备方案273化合物(273)按与制备方案261类似的方式从化合物(218)获得(491mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.30(3H，s)，5.48(2H，s)，6.57(1H，d，J＝16.1Hz)，7.34-7.52(3H，m)，7.58(1H，d，J＝15.8Hz)，7.60(4H，s)，7.71(1H，s)，9.26(1H，s)；MASS(ES+)m/e 353(M+1).
制备方案274化合物(274)按与制备方案261类似的方式从化合物(257)获得(65mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.78(3H，s)，4.20(2H，s)，6.51(1H，d，J＝15.8Hz)，7.38(2H，d，J＝7.7Hz)，7.47(3H，m)，7.57(1H，d，J＝15.8Hz)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.76(2H，m)；MASS(ES+)m/e 363(M+1).
制备方案275化合物(275)按与制备方案261类似的方式从化合物(258)获得(454mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.21(9H，s)，4.32(2H，s)，6.55(1H，d，J＝16.1Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，d，J＝16.1Hz)，7.71(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/e 285(M+1).
制备方案276化合物(276)按与制备方案261类似的方式从化合物(259)获得(98.5mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d5，δ)1.32(4H，m)，1.72(4H，m)，1.94(2H，m)，2.47(1H，m)，4.28(2H，s)，6.54(1H，d，J＝15.8Hz)，7.31(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，d，J＝15.4Hz)，7.71(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/z 311(M+1).
制备方案277在环境温度下，向化合物(261)(2.46g)的DMF(30mL)溶液中加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.66g)、HOBt(2.74g)和EDCI(3.15g)，所得混合物搅拌3小时。所得混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，过滤收集沉淀。所得粉末用水洗涤，干燥，得到化合物(277)(2.46g)，为浅黄色粉末。所得化合物(277)用于实施例58中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.54(3H，br.)，1.70(3H，br.)，3.51(1H，m)，3.96(1H，m)，4.04(2H，s)，4.90(1H，s)，6.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.16(1H，m)，7.31(4H，m)，7.46(1H，d，J＝15.7Hz)，7.51(3H，m)，7.73(2H，d，J＝7.3Hz)；MASS(ES+)m/e 304(M+1).
制备方案278化合物(278)按与制备方案277类似的方式从化合物(262)获得(896mg)。所得化合物(278)用于实施例59中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.48-1.86(6H，m)，3.58-3.69(1H，m)，3.81(3H，s)，3.91-4.09(3H，m)，4.95(1H，br.s)，6.09-6.30(1H，m)，7.17-7.31(6H，m)，7.33-7.43(4H，m)，7.74-7.84(2H，m)；MASS(ES+)m/z 462(M+1).
制备方案279化合物(279)按与制备方案277类似的方式从化合物(263)获得(1.67g)。所得化合物(278)用于实施例70中。
1H-NMR(300MHz，DMSO+d6，δ)1.54(3H，br.)，1.69(3H，br.)，3.53(1H，m)，3.76(3H，s)，3.94(1H，m)，4.08(2H，s)，4.91(1H，s)，6.47(1H，d，J＝15.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(1H，s)，7.46(1H，d，J＝15.8Hz)，7.54(2H，d，J＝7.7Hz)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)；MASS(ES+)m/z 434(M+1).
制备方案280化合物(280)按与制备方案277类似的方式从化合物(264)获得(758mg)。所得化合物(280)用于实施例71中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.54(3H，br.)，1.69(3H，br.)，3.52(1H，m)，3.78(3H，s)，3.95(1H，m)，4.04(2H，s)，4.90(1H，s)，6.46(1H，d，J＝16.1Hz)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.33(5H，m)，7.46(1H，d，J＝15.8Hz)，7.51(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/e 434(M+1).
制备方案281化合物(281)按与制备方案277类似的方式从化合物(265)获得(729mg)。所得化合物(281)用于实施例72中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.53(3H，br.s)，1.69(3H，br.s)，3.53(1H，m)，3.88(3H，s)，3.95(1H，m)，4.05(2H，s)，4.90(1H，s)，6.46(1H，d，J＝16.3Hz)，6.96(1H，t，J＝7.3Hz)，7.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.17(1H，t，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42(1H，br.s)，7.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.52(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/z 434(M+1).
制备方案282化合物(282)按与制备方案277类似的方式从化合物(266)获得(148mg)。所得化合物(282)用于实施例73中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.54(3H，br.)，1.69(3H，br.)，3.55(1H，m)，3.95(1H，m)，4.02(2H，s)，4.91(1H，s)，6.48(1H，d，J＝16.1Hz)，7.32(1H，t，J＝7.0Hz)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.46(2H，t，J＝7.3Hz)，7.46(1H，d，J＝15.4Hz)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，7.71(2H，d，J＝7.3Hz)；MASS(ES+)m/e 482(M+1).
制备方案283化合物(283)按与制备方案277类似的方式从化合物(267)获得(166mg)。所得化合物(283)用于实施例74中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.54(3H，br.)，1.69(3H，br.)，3.53(1H，m)，3.69(1H，m)，4.02(2H，s)，4.90(1H，s)，6.47(1H，d，J＝16.1Hz)，7.32(1H，t，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47(2H，t，J＝15.8Hz)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/e 438(M+1).
制备方案284化合物(284)按与制备方案277类似的方式从化合物(268)获得(811mg)。所得化合物(283)用于实施例90和111中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.51-1.67(6H，br)，2.28(6H，s)，3.60(1H，m)，3.94(1H，m)，4.12(2H，s)，4.71(1H，s)，7.39(3H，m)，7.59(2H，d，J＝6.6Hz)，7.61(1H，d，J＝16.8Hz)；MASS(ES+)m/e 461(M+1).
制备方案285化合物(285)按与制备方案277类似的方式从化合物(269)获得(105mg)。所得化合物(285)用于实施例75中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.45(3H，br.)，1.59(3+4H，br.)，1.84(2H，br.)，2.48(4H，br.)，3.64(1H，m)，3.71(2H，s)，3.97(1H，m)，4.12(2H，s)，5.01(1H，s)，6.32(1H，d，J＝16.1Hz)，7.26(1+2H，m)，7.39(2+2H，m)，7.49(1H，d，J＝16.5Hz)，7.59(2H，d，J＝7.0Hz)；MASS(ES+)m/e 501(M+1).
制备方案286化合物(286)按与制备方案277类似的方式从化合物(270)获得(129mg)。所得化合物(286)用于实施例76中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.53(3H，br.)，1.69(3H，br.)，2.40(4H，br.)，3.52(1H，m)，3.57(4H，br.)，3.95(1H，m)，4.00(2H，s)，4.90(1H，s)，6.46(1H，d，J＝15.8Hz)，7.23(1H，br.)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(2H，br.)，7.46(1H，d，J＝15.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.1Hz)，7.70(2H，br.)；MASS(ES+)m/e 503(M+1).
制备方案287化合物(287)按与制备方案277类似的方式从化合物(271)获得(108mg)。所得化合物(285)用于实施例77中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.53(3H，br.)，1.69(3H，br.)，3.54(1H，m)，3.79(3H，s)，3.94(1H，m)，3.98(2H，s)，4.90(1H，s)，6.47(1H，d，J＝16.1Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(2H，d，J＝7.7Hz)，7.47(1H，d，J＝15.4Hz)，7.53(2H，d，J＝7.7Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)；MASS(ES+)m/e 468(M+1).
制备方案288化合物(288)按与制备方案277类似的方式从化合物(272)获得(215mg)。所得化合物(288)用于实施例80中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.53(3H，br.)，1.69(3H，br.)，3.53(1H，m)，3.94(1H，m)，4.90(1H，s)，5.25(2H，s)，6.50(1H，d，J＝16.1Hz)，7.18(1H，t，J＝7.3Hz)，7.32(3H，m)，7.38(1H，d，J＝15.4Hz)，7.44(1H，d，J＝7.3Hz)，7.52(1H，s)，7.56(1H，s)，7.73(3H，m)，7.86(1H，s)；MASS(ES+)m/e 404(M+1).
制备方案289化合物(289)按与制备方案277类似的方式从化合物(273)获得(419mg)。所得化合物(289)用于实施例81中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.53(3H，br.)，1.69(3H，br.)，3.52(1H，m)，3.95(1H，m)，4.91(1H，s)，5.26(2H，s)，6.48(1H，d，J＝15.8Hz)，7.19(1H，d，J＝7.7Hz)，7.43(5H，m)，7.51(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，s)；MASS(ES+)m/e 452(M+1).
制备方案290化合物(290)按与制备方案277类似的方式从化合物(274)获得(43mg)。所得化合物(290)用于实施例84中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.60(3H，br.)，1.81(3H，br.)，6.64(1H，m)，3.82(3H，s)，3.97(1H，s)，4.03(2H，s)，5.00(1H，br.)，6.28(1H，br.)，7.12(2H，br.)，7.32(2H，br.)，7.39(3H，m)，7.54(1H，br.)，7.79(2H，br.)；MASS(ES+)m/e 462(M+1).
制备方案291化合物(291)按与制备方案277类似的方式从化合物(275)获得(85mg)。所得化合物(291)用于实施例85中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.54(3H，br.)，1.69(3H，br.)，3.53(1H，m)，3.94(2H，s)，3.97(1H，m)，4.91(1H，s)，6.45(1H，d，J＝15.3Hz)，6.56(1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47(1H，d，J＝16.1Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)；MASS(ES+)m/e 384(M+1).
制备方案292化合物(292)按与制备方案277类似的方式从化合物(276)获得(42mg)。所得化合物(292)用于实施例110中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.30(6H，m)，1.62-2.00(10H，m)，2.51(1H，m)，3.67(1H，m)，4.02(1H，m)，4.02(2H，s)，5.01(1H，s)，6.37(1H，br.)，6.58(1H，s，J＝8.0Hz)，7.23(2H，d，J＝7.7Hz)，7.43(2H，d，J＝16.1Hz)，7.62(1H，d)；MASS(ES+)m/z 410(M+1).
制备方案293在5℃下，向化合物(245)(2.0g)的MeCN(20mL)悬浮液中加入N-溴琥珀酰亚胺(988mg)，所得混合物在5℃下搅拌0.5小时。将混合物倒入5％NaHSO3水溶液(100mL)中，用AcOEt萃取混合物。有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥。真空除去溶剂，残余的棕色油通过硅胶快速柱色谱法用己烷∶AcOEt＝1∶1洗脱纯化，得到化合物(293)(1.68g)，为橙色形态。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.53(9H，s)，4.13(2H，s)，6.34(1H，d，J＝16.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.31(1H，t，J＝7.4Hz)，7.40(2H，t，J＝7.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，7.54(1H，d，J＝16.1Hz)，7.57(2H，d，J＝7.4Hz)；MASS(ES+)m/e 439(M+1).
制备方案294向化合物(245)(1.0g)的溶液加入N，N-二甲胺盐酸盐(339mg)和低聚甲醛(125mg)，所得混合物在90℃下加热1小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，用AcOEt萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到化合物(294)(742mg)，为黄色形态。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.53(9H，s)，2.23(6H，s)，3.58(2H，s)，4.16(2H，s)，6.35(1H，d，J＝15.8Hz)，7.29(1H，t，J＝8.1Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.39(2H，t，J＝8.1Hz)，7.48(2H，t，J＝8.1Hz)，7.57(1H，d，J＝16.1Hz)，7.58(1H，br.)；MASS(ES+)m/e 418(M+1).
制备方案295化合物(295)按与制备方案294类似的方式从化合物(245)获得(243mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.44(2H，br.)，1.53(9+4H，br.)，2.42(4H，br.)，3.63(2H，s)，4.11(2H，s)，6.34(1H，d，J＝15.8Hz)，7.27(1H，t，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.37(2H，t，J＝8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，d，J＝15.7Hz)，7.58(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/e 458(M+1).
制备方案296化合物(296)按与制备方案294类似的方式从化合物(245)获得(297mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.53(9H，s)，2.48(4H，br.)，3.64(2H，s)，3.68(4H，br.)，4.15(2H，s)，6.35(1H，d，J＝16.1Hz)，7.28(1H，t，J＝8.1Hz)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.39(2H，t，J＝7.5Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(2H，br.)，7.56(1H，d，J＝16.1Hz)；MASS(ES+)m/e 460(M+1).
制备方案297在搅拌下，向化合物(254)(4.0g)的DMF(40mL)溶液中加入丙烯酸叔丁酯(8.13mL)、乙酸钯(II)(125mg)、三苯基膦(583mg)和N，N-二异丙基乙胺(3.2mL)。所得混合物在100℃搅拌1小时。将所得混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，用AcOEt萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥。真空除去溶剂，通过硅胶柱色谱法用AcOEt洗脱纯化，得到化合物(297)(2.56g)，为无色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.53(9H，s)，4.18(2H，s)，6.34(1H，d，J＝16.1Hz)，7.21(1H，s)，7.25(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(2H，t，J＝7.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，d，J＝16.1Hz)；MASS(ES+)m/e 361(M+1).
制备方案298向4-碘苯酚(1.0g)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(325目粉末，Aldrich生产，691mg)，将所得混合物搅拌15分钟。向混合物中加入4-溴丁酸乙酯(0.722mL)，将所得混合物在环境温度下搅拌65小时。将所得混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，用AcOEt萃取。有机相依次用水、饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，Na2SO4干燥。真空除去溶剂，残余的无色油通过硅胶柱色谱法用AcOEt和己烷(1∶4)洗脱纯化，得到化合物(298)(1.32g)，为无色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.10(2H，quint.，J＝6.7Hz)，2.50(2H，t，J＝7.3Hz)，3.97(2H，t，J＝6.0Hz)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，6.66(2H，d，J＝9.2Hz)，7.54(2H，d，J＝9.2Hz)；MASS未测定。
制备方案299化合物(299)按与制备方案298类似的方式从4-碘苯酚获得(1.70g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.81(4H，m)，2.38(2H，m)，3.94(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，6.66(2H，d，J＝9.2Hz)，7.54(2H，d，J＝9.2Hz)；MASS未测定。
制备方案300向化合物(298)(1.32g)的二噁烷(13mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(11.9mL)，将所得混合物搅拌15小时。真空除去有机溶剂，用1N HCl将残余水相的pH值调至3。过滤收集沉淀，真空干燥，得到化合物(300)(1.047g)，为无色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.91(2H，quint.，J＝6.8Hz)，2.36(2H，t，J＝7.3Hz)，3.95(2H，t，J＝6.4Hz)，6.78(2H，d，J＝8.9Hz)，7.58(2H，d，J＝9.2Hz)；MASS(ES+)未测定。
制备方案301化合物(301)按与制备方案300类似的方式从化合物(299)获得(883mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.56-1.76(4H，m)，2.26(2H，t，J＝7.1Hz)，3.94(2H，t，J＝6.2Hz)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)；MASS未测定。
制备方案302化合物(302)按与制备方案297类似的方式从化合物(300)获得(1.026g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.53(9H，s)，2.13(2H，quint.，J＝6.6Hz)，2.58(2H，t，J＝7.2Hz)，4.05(2H，t，J＝6.0Hz)，6.24(1H，d，J＝15.8Hz)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝16.1Hz)；MASS未测定。
制备方案303化合物(303)按与制备方案297类似的方式从化合物(301)获得(635mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.53(9H，s)，1.85(4H，m)，2.45(2H，t，J＝5.9Hz)，4.00(2H，t，J＝5.9Hz)，6.24(1H，d，J＝16.1Hz)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，d，J＝15.8Hz)；MASS未测定。
制备方案304化合物(304)按与制备方案297类似的方式从4-(4-碘苯基)丁酸获得(1.68mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.53(9H，s)，1.97(2H，quint.，J＝7.5Hz)，2.38(2H，t，J＝7.3Hz)，2.69(2H，t，J＝7.5Hz)，6.33(1H，d，J＝15.8Hz)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56(2H，d，J＝15.8Hz)；MASS未测定。
制备方案305化合物(305)按与制备方案297类似的方式从下述化合物(318)获得(2.45g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.43(1H，s)，1.53(9H，s)，1.69(1H，s)，1.93(1H，s)，2.59(1H，s)，6.33(1H，d，J＝16.4Hz)，7.10(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.55(1H，d，J＝15.8Hz)；MASS(ES-)m/e 287(M-1).
制备方案306向化合物(302)的DMF(3mL)溶液中加入2-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(224mg)、HOBt(172mg)和N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl，224mg)，将所得混合物在环境温度下搅拌2小时。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相依次用饱和NH4C1溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥。真空除去溶剂，残余物通过制备型薄层层析法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到化合物(306)(379mg)，为浅黄色形态。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，2.23(2H，quint.，J＝6.6Hz)，2.60(2H，t，J＝7.0Hz)，4.09(2H，t，J＝6.0Hz)，6.24(1H，d，J＝15.8Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，m)，7.36(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，m)，7.53(1H，d，J＝15.8Hz)；MASS(ES+)m/e 497(M+1).
制备方案307化合物(307)按与制备方案306类似的方式从化合物(303)获得(395mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，1.92(4H，m)，2.47(2H，m)，4.03(2H，m)，6.24(1H，d，J＝16.1Hz)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，m)，7.35(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，m)，7.53(1H，d ，J＝16.1Hz)；MASS(ES+)m/e 511(M+1).
制备方案308化合物(308)按与制备方案306类似的方式从化合物(304)获得(249mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.48(9H，s)，1.53(9H，s)，2.07(2H，quint.，J＝7.7Hz)，2.40(2H，t，J＝7.9Hz)，2.73(2H，t，J＝7.9Hz)，6.33(1H，d，J＝7.9Hz)，7.18(2H，m，J＝16.1Hz)，7.21(2H，d)，7.35(1H，m ，J＝8.1Hz)，7.44(2H，d)，7.50(1H，m，J＝8.1Hz)，7.56(1H，d，J＝16.1Hz)；MASS(ES+)m/e 481(M+1).
制备方案309在搅拌下，向化合物(306)(379mg)的AcOH(4mL)溶液中加入1NHCl/AcOH(3.82mL)溶液，所得混合物在120℃下加热2小时。将反应混合物冷却至环境温度，用AcOEt稀释。过滤收集沉淀，得到化合物(309)(199mg)，为浅黄色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.36(2H，quint.，J＝6.5Hz)，3.30(2H，t，J＝7.5Hz)，4.16(2H，t，J＝5.9Hz)，6.37(1H，d，J＝16.1Hz)，6.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，d，J＝16.5Hz)，7.55(2H，m)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.79(2H，m)；MASS(ES+)m/e 323(M+1).
制备方案310化合物(310)按与制备方案309类似的方式从化合物(307)获得(205mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.84(2H，m)，2.03(2H，m)，3.21(2H，t，J＝7.6Hz)，4.08(2H，t，J＝5.9Hz)，6.38(1H，d，J＝16.1Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，m)，7.54(1H，d，J＝15.8Hz)，7.63(2H，d，J＝9.1Hz)，7.78(2H，m)；MASS(ES+)m/e 337(M+1).
制备方案311化合物(311)按与制备方案309类似的方式从化合物(308)获得(174mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.19(2H，quint.，J＝7.1Hz)，2.75(2H，t，J＝7.3Hz)，3.12(2H，t，J＝7.5Hz)，6.48(1H，d，J＝16.1Hz)，7.30(2H，d，J＝7.7Hz)，7.52(2H，m)，7.56(1H，d，J＝15.0Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.76(2H，m)；MASS(ES+)m/e 307(M+1).
制备方案312在搅拌下，向化合物(309)(234mg)的DMF(2mL)溶液中加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(71.5mg)、HOBt(97.4mg)和EDCI(112mg)，所得混合物在环境温度下搅拌16小时。向反应混合物加入饱和NaHCO3水溶液，过滤收集沉淀，用水洗涤。所得粉末经真空干燥，得到化合物(312)(161mg)，为无色粉末。所得化合物(312)用于实施例103中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.62(3H，br.)，1.84(3H，br.)，2.38(2H，quint.，J＝7.1Hz)，3.13(2H，t，J＝7.1Hz)，3.65(1H，m)，3.98(1H，m)，4.05(2H，t，J＝6.0Hz)，5.02(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(2H，br.)，7.63(1H，d，J＝16.1Hz)；MASS(ES+)m/e 422(M+1).
制备方案313化合物(313)按与制备方案312类似的方式从化合物(310)获得(197mg)。所得化合物(313)用于实施例104中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.64(3H，br.)，1.84(3H，br.)，1.91(2H，m)，2.07(2H，m)，3.01(2H，t，J＝7.7Hz)，3.65(1H，m)，3.97(1H，m)，3.99(2H，t，J＝6.3Hz)，5.02(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.53(2H，br.m)，7.67(2H，d，J＝15.0Hz)；MASS(ES+)m/e 436(M+1).
制备方案314化合物(314)按与制备方案312类似的方式从化合物(311)获得(177mg)。所得化合物(314)用于实施例105中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.53(3H，br.)，1.69(3H，br.)，2.09(2H，quint.，J＝7.7Hz)，2.69(2H，t，J＝7.7Hz)，2.81(2H，t，J＝7.4Hz)，3.55(1H，m)，3.96(1H，m)，4.91(1H，s)，6.47(1H，d，J＝16.1Hz)，7.10(2H，m)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.46(1H，d，J＝15.8Hz)，7.47(2H，m)，7.51(2H，d，J＝7.7Hz)；MASS(ES+)m/e 406(M+1)．制备方案315化合物(315)按与制备方案312类似的方式从下述化合物(320)获得(287mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.52(3H，br.)，1.66(1H，m)，1.69(3H，br.)，1.82(1H，m)，2.40(1H，m)，2.56(1H，m)，3.50(1H，m)，3.95(1H，m)，4.90(1H，s)，6.47(1H，d，J＝15.8Hz)，7.11(2H，m)，7.25(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41(1H，d，J＝16.1Hz)，7.44(2H，m)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)；MASS(ES+)m/e 404(M+1).
制备方案316化合物(316)按与制备方案312类似的方式从下述化合物(335)获得(55mg)。所得化合物(316)用于实施例100中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.60-1.90(6H，m)，3.64-3.73(1H，m)，3.80(3H，s)，3.94-4.04(1H，m)，4.13(2H，s)，4.82(2H，s)，4.97-5.07(1H，m)，6.81-7.31(8H，m)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.71(1H，d，J＝16Hz)；MASS(ES+)m/z 516(M+1).
制备方案317化合物(317)按与制备方案312类似的方式从化合物(202)获得(177mg)。所得化合物(317)用于实施例101中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.49-2.02(21H，m)，3.49-3.58(1H，m)，3.88-4.01(3H，m)，4.87-4.93(1H，m)，6.45(1H，d，J＝16Hz)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.41-7.53(3H，m).
MASS(ES+)m/z 462(M+1).
制备方案318在搅拌下，向反-2-苯基环丙烷甲酸(5.0g)的乙酸(30mL)溶液中加入高碘酸(3.13g)、碘(3.13g)和浓硫酸(3.62mL)，所得混合物在75℃下搅拌5小时。将所得混合物倒入5％NaHSO3水溶液(100mL)中，过滤收集沉淀。滤液用AcOEt萃取，有机相依次用5％NaHSO3水溶液、饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥。真空除去溶剂，残余固体与过滤获得的粉末合并，溶于AcOEt中。滤去沉淀，滤液浓缩并从乙酸乙酯和己烷(20mL40mL)中结晶，得到化合物(318)(3.88g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.36(1H，m)，1.66(1H，m)，1.87(1H，m)，2.53(1H，m)，6.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)；MASS(ES-)m/e 287(M-1).
制备方案319向化合物(305)(500mg)的DMF(5mL)溶液中加入1，2-苯二胺(206mg)、HOBt(305mg)和EDCI·HCl(432mg)，所得混合物在环境温度下搅拌2小时。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，用AcOEt萃取。有机相依次用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，Na2SO4干燥。真空除去溶剂，残余物通过制备型薄层层析法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化。所得无定形固体用异丙醚研磨，得到化合物(319)(341mg)，为无色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.40(1H，m)，1.53(9H，s)，1.77(1H，m)，1.84(1H，m)，2.62(1H，m)，3.85(1H，br.)，6.34(1H，d，J＝15.8Hz)，6.80(2H，m)，7.07(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，s)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H ，d，J＝16.1Hz)；MASS(ES+)m/e 379(M+1).
制备方案320向化合物(319)(341mg)的AcOH(3.5mL)溶液中加入1N氯化氢的AcOH(3.6mL)溶液，在110℃下加热2小时。让所得混合物冷至环境温度，用乙酸乙酯稀释。过滤收集沉淀，干燥，得到化合物(320)(242mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.03(1H，m)，2.14(1H，m)，2.70(1H，m)，2.92(1H，m)，6.53(1H，d，J＝15.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(2H，m)，7.58(1H，d，J＝16.1Hz)，7.68(2H，d，J＝8.1Hz)，7.73(2H，m)；MASS(ES+)m/e 305(M+1).
制备方案321在冰浴中搅拌下，向化合物(217)(350mg)的甲醇(3mL)溶液中加入1N氢氧化钠(1.65mL)。1小时后，让所得混合物升温至环境温度并在同样的温度下搅拌16小时。向此混合物加入浓盐酸以使混合物酸化，真空浓缩所得混合物。残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，在环境温度下向此溶液依次加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(167mg)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(222mg)和1-羟基苯并三唑(193mg)。所得混合物在同样的温度下搅拌两天，用乙酸乙酯萃取(100mL)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法用甲醇和乙酸乙酯的混合物(5∶95(体积))洗脱纯化，得到化合物(321)(387mg)，为无色无定形固体。所得化合物(321)用于实施例82中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.43-1.82(6H，m)，3.43-3.59(1H，m)，3.84-4.07(1H，m)，4.89(1H，br.s)，5.36(2H，s)，6.47(1H，d，J＝16.1Hz)，7.00-7.09(3H，m)，7.33-7.59(10H，m)；MASS(ES+)m/z 404(M+1).
制备方案322化合物(322)按与制备方案321类似的方式从化合物(218)获得，为两种区域异构体的混合物(共316mg)。所得化合物(322)用于实施例115中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)(对两种区域异构体的混合物)1.34-1.78(6H，m)，2.03(1.2H，s)，2.06(1.8H，s)，3.47-3.59(1H，m)，3.85-4.04(1H，m)，4.83-4.95(1H，m)，5.13(1.2H，s)，5.19(0.8H，s)，6.49(1H，d，J＝16.4Hz)，6.67(0.4H，s)，6.85(0.6H，s)，7.13(0.8H，d，J＝8.1Hz)，7.26(1.2H，d，J＝8.1Hz)，7.39-7.72(4H，m)；MASS(ES+)(对两种区域异构体的混合物)m/z 342(M+1)。
制备方案323在环境温度中搅拌下，向化合物(326)(100mg，描述于下文制备方案326中)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入甲胺盐酸盐(23mg)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(56mg)和1-羟基苯并三唑(48mg)，所得混合物在同样的温度下搅拌20小时。所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品化合物(324)(86mg)，为无色无定形固体。化合物(324)用于实施例83中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.42-1.97(6H，m)，2.85(3H，br.d，J＝4.4Hz)，3.54-3.68(1H，m)，3.89-4.07(2H，m)，4.98(2H，br.s)，6.05-6.34(1H，m)，6.95-7.73(10H，m)；MASS(ES+)m/z 461(M+1).
制备方案324向化合物(326)(60mg，描述于下文制备方案326中)的DMF(1mL)溶液中加入哌啶(0.015mL)、HOBt(23.6mg)和EDCI·HCl(33.4mg)，所得混合物在环境温度下搅拌2小时。将混合物倒入水中，用AcOEt萃取，有机相依次用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥。真空除去溶剂，残余物通过制备型薄层层析法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到化合物(324)(44mg)，为无色无定形固体。所得混合物(324)用于实施例88中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.25(2H，br.)，1.53(7H，br.)，1.69(3H，br.)，3.25(4H，br.)，3.53(1H，m)，3.94(1H，m)，4.03(2H，s)，4.90(1H，s)，6.46(1H，d，J＝15.4Hz)，7.26(1H，t，J＝7.3Hz)，7.36(4H，m)，7.43(1H，d，J＝15.8Hz)，7.53(4H，m)；MASS(ES+)m/e 515(M+1).
制备方案325化合物(325)按与制备方案325类似的方式从下述化合物(326)获得(57g)。所得化合物(325)用于实施例89中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.18(6H，br.)，1.60(3H，br.)，1.84(3H，br.)，3.65(1H，m)，3.98(1H，m)，4.09(2H，s)，4.18(1H，m)，5.00(1H，s)，7.22(1H，m)，7.39(6H，m)，7.67(3H，m)；MASS(ES+)m/e 489(M+1).
制备方案326向化合物(290)(200mg)的二噁烷(2mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(1.3mL)，所得混合物在70℃下加热6小时。真空除去有机溶剂，用1N HCl将碱性水溶液的pH值调至3。过滤收集沉淀，干燥，得到化合物(326)(145mg)，为浅黄色粉末。所得化合物(326)用于实施例91中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.54(3H，br.)，1.69(3H，br.)，3.53(1H，m)，3.95(1H，m)，4.05(2H，s)，4.90(1H，s)，6.46(1H，d，J＝16.4Hz)，7.32-7.40(5H，m)，7.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.53(2H，d，J＝7.7Hz)，7.86(2H，br)；MASS(ES+)m/e 448(M+1).
制备方案327向氢化铝锂的THF(5mL)悬浮液中加入化合物(290)(500mg)的THF(5mL)溶液，所得混合物回流6小时。在环境温度下向所得溶液加入水(50mL)，将所得混合物搅拌1小时。过滤收集沉淀，所得粉末通过硅胶柱色谱法用氯仿和甲醇的混合物(10∶1)洗脱纯化，得到化合物(327)(110mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.54(9H，s)，3.68(2H，s)，3.88(3H，s)，4.69(2H，d，J＝4.0Hz)，6.37(1H，d，J＝15.8Hz)，6.60(1H，br)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.52(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，d，J＝16.1Hz)，7.91(2H，d，J＝9.2Hz)；MASS(ES+)m/e 434(M+1).
制备方案328化合物(328)按与制备方案327类似的方式从化合物(50)获得(493mg)。所得化合物(328)用于实施例97中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.48-1.72(6H，m)，3.49-3.57(1H，m)，3.90-4.01(1H，m)，4.18(2H，s)，4.51-4.58(2H，m)，4.87-4.92(1H，m)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.33-7.57(8H，m)；MASS(ES+)m/z 408(M+1).
制备方案329在5℃下，向化合物(327)(400mg)的二氯甲烷(3mL)悬浮液中加入三乙胺(0.154mL)和甲磺酰氯(0.079mL)，将所得混合物搅拌1小时。真空除去溶剂，所得苄基氯溶于MeOH中。在环境温度下，向所得溶液中加入MeOH中的甲醇钠(5当量)，将所得混合物搅拌0.5小时。将所得混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，用AcOEt萃取。有机相用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥。真空除去溶剂，残余物通过制备型薄层层析法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到化合物(329)(110mg)。所得化合物(329)用于实施例93中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.54(3H，br.)，1.69(3H，br.)，3.29(3H，s)，3.53(1H，m)，3.97(1H，m)，4.05(2H，s)，4.39(2H，s)，4.90(1H，s)，6.47(1H，d，J＝15.8Hz)，7.25-7.61(10H，m)；MASS(ES+)m/e 448(M+1).
制备方案330向化合物(323)(1g)的DMF(5mL)溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(240mg)、HOBt(393mg)和EDCI(451mg)，在环境温度下搅拌所得混合物。向所得混合物加入饱和NaHCO3水溶液，过滤收集沉淀。所得粉末用水和Et2O洗涤，得到化合物(330)(817mg)，为浅黄色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.53(3H，br.)，1.69(3H，br.)，3.21(3H，s)，3.53(1H，m)，3.63(3H，s)，3.95(1H，m)，4.05(2H，s)，4.90(1H，s)，6.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.30-7.60(10H，m)；MASS(ES+)m/z 491(M+1).
制备方案331向化合物(330)(300mg)的THF(5mL)溶液中加入Et2O中的碘化甲基镁(3.64mL，0.84mol/L，Kanto Chemical，Co.，Inc.)，所得混合物在70℃下加热3小时。然后加入Et2O中的碘化甲基镁(0.84mol/L，3.64mL)，所得混合物再在70℃下加热2小时。将混合物冷却，倒入水中，用AcOEt萃取。有机相依次用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，Na2SO4干燥。真空除去溶剂，残余物通过制备型薄层层析法(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到化合物(331)(67mg)，为橙色形态。所得化合物(331)用于实施例94中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.54(3H，br.)，1.69(3H，br.)，2.36(3H，s)，3.55(1H，m)，3.95(1H，m)，4.22(2H，s)，4.90(1H，s)，6.48(1H，d，J＝15.8Hz)，7.31-7.57(10H，m)；MASS(ES+)m/z 446(M+1).
制备方案332化合物(332)按与制备方案330类似的方式从化合物(326)获得(124mg)。所得化合物(332)用于实施例87中。
制备方案333在4℃下，向化合物(51)(120mg)、吡咯烷(0.029mL)和1-羟基苯并三唑(46.2mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.6mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(65.5mg)。将所得混合物升温至环境温度并搅拌8小时。向反应混合物加入饱和NaHCO3(3mL)和水(12mL)。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，得到化合物(333)(95mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.47-1.93(10H，m)，3.39-3.57(5H，m)，3.87-4.01(1H，m)，4.22(2H，s)，4.88-4.93(1H，m)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.28-7.70(8H，m)；MASS(ES+)m/z 475(M+1).
制备方案334在4℃下，向化合物(328)(170mg)、N，N-二异丙基乙胺(0.16mL)和THF(8.4mL)的混合物中加入甲磺酰氯(0.068mL)。将反应混合物搅拌3小时，加入二乙胺(0.432mL)。在室温下搅拌15小时后，所得混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，得到化合物(334)(38mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.03-1.22(6H，m)，1.48-1.72(6H，m)，3.31-3.44(4H，m)，3.49-3.57(1H，m)，3.88-4.03(1H，m)，4.10-4.41(4H，m)，4.87-4.95(1H，m)，6.48(1H，d，J＝16Hz)，7.22-7.87(8H，m).
MASS(ES+)m/z 463(M+1).
制备方案335化合物(335)按与制备方案199和229类似的方式从化合物(6)获得(2.89g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.34(3H，t，J＝7Hz)，3.64-4.08(7H，m)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，4.53-4.64(2H，m)，6.42(1H，d，J＝16Hz)，6.81-6.92(2H，m)，7.01(1H，d，J＝8Hz)，7.27-7.35(3H，m)，7.45-7.53(2H，m)，7.66(1H，d，J＝16Hz)；MASS(ES-)m/z 410(M-1).
制备方案336在4℃下，向化合物(335)(1.44g)与氯仿(12mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(1.48mL)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物真空蒸发。在4℃下，向上述产物与N，N-二甲基甲酰胺(18mL)的混合物中加入乙酸铵(405mg)。在70℃搅拌2小时后，所得混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层用H2O和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空蒸发。在4℃下，向上述产物在吡啶(1mL)中的混合物加入磷酰氯(0.3mL)。在90℃下搅拌2小时后，所得混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层用H2O和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(336)(313mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.34(3H，t，J＝7Hz)，3.79(3H，s)，4.12(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，4.81(2H，s)，6.41(1H，d，J＝16Hz)，6.81-6.90(4H，m)，7.11-7.19(3H，m)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝16Hz)；MASS(ES+)m/z 445(M+1).
制备方案337向化合物(336)(175mg)与二噁烷(4mL)的混合物中加入1N氢氧化钠(1.18mL)。在80℃下搅拌1小时后，向反应混合物加入H2O(20mL)，用1N盐酸酸化(至pH3-4)。过滤收集所得沉淀，用H2O洗涤，得到化合物(337)(153mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.79(3H，s)，4.14(2H，s)，4.82(2H，s)，6.42(1H，d，J＝16Hz)，6.81-6.91(4H，m)，7.11-7.21(3H，m)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.73(1H，d，J＝16Hz)；MASS(ES-)m/z 415(M-1).
制备方案338向(1Z)-2-(4-碘苯基)-N′-羟基乙脒(2.17g)与EtOH(40mL)的混合物中加入丙炔酸乙酯(0.803mL)，所得混合物回流加热6小时。真空蒸发反应混合物。向残余物加入二苯醚(20mL)，在200℃下搅拌2小时。冷却后，所得混合物通过硅胶柱色谱法(用CHCl3∶MeOH＝50∶1洗脱)，得到化合物(338)(845mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)1.30-1.43(3H，m)，4.06-4.13(2H，m)，4.26-4.43(2H，m)，6.97-7.06(2H，m)，7.61(1H，s)，7.65-7.72(2H，m)；MASS(ES+)m/z 357(M+1).
制备方案339向化合物(338)(400mg)、乙酸钯(II)(12.6mg)和三苯基膦(29.5mg)的DMF(11mL)溶液中加入丙烯酸(0.154mL)和N，N-二异丙基乙铵(0.49mL)，所得混合物在70℃下搅拌6小时。将反应混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配，真空蒸发无机层。在4℃下，向所得反应产物、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(1.5当量)和1-羟基苯并三唑(1.5当量)在N，N-二甲基甲酰铵(6mL)中的混合物加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.5当量)。将所得混合物升温至环境温度并搅拌6小时。向反应混合物加入饱和NaHCO3(6mL)和水(24mL)，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用H2O和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物(339)(98mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.44-1.75(6H，m)，3.45-3.59(1H，m)，3.88-4.01(1H，m)4.01(2H，s)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，4.87-4.93(1H，m)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.24-7.78(5H，m)，8.32(1H，s)；MASS(ES+)m/z 400(M+1).
制备方案340化合物(340)按与制备方案319和320类似的方式获得(184mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.95-2.08(4H，m)，3.22-3.34(4H，m)，4.50(2H，s)，6.55(1H，d，J＝16Hz)，6.62(1H，s)，6.84(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.48-7.75(6H，m)；MASS(ES+)m/z 348(M+1).
实施例1在搅拌下，向化合物(5)(125mg)的甲醇(5mL)溶液中加入氯化氢甲醇试剂10(0.5mL，Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.生产)，所得混合物在环境温度下搅拌30分钟。真空蒸发溶剂，残余物用甲醇和乙酸乙酯的混合物(1∶2)研磨，得到化合物E1，为白色固体(81mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.57(2H，s)，6.50(1H，d，J＝15.7Hz)，7.41-7.56(5H，m)，7.60(2x1H，d，J＝8Hz)，7.73-7.81(2H，m)，10.84(1H，br)；MASS(ES+)m/e 294.
实施例2化合物E2按与实施例1类似的方式从化合物(13)获得(79mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.76(2H，s)，5.82(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.12-7.21(2H，m)，7.26-7.34(3H，m)，7.38-7.62(7H，m)，7.73(1H，dd，J＝7，1.5Hz)，7.83(1H，dd，J＝7，1.5Hz)；MASS(ES+)m/e 384.
实施例3化合物E3按与实施例1类似的方式从化合物(19)获得(1.74mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.28(2x1H，t，J＝7.5Hz)，3.47(2x1H，t，J＝7.5Hz)，6.45(1H，d，J＝16Hz)，7.32(2x1H，d，J＝8Hz)，7.41(1H，d，J＝16Hz)，7.46-7.60(4H，m)，7.73-7.83(2H，m)，10.80(1H，s)，15.10(1H，br)；MASS(ES+)m/e 308.
实施例4化合物E4按与实施例1类似的方式从化合物(22)获得(377mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)5.79(2H，s)，6.50(1H，d，J＝16Hz)，7.43(1H，d，J＝16Hz)，7.48-7.64(6H，m)，7.86-7.94(2H，m)，9.84(1H，s)；MASS(ES+)m/e 294.
实施例5化合物E5按与实施例1类似的方式从化合物(25)获得(102mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.31(1H，m)，3.70(1H，dd，J＝13，8Hz)，4.74(1H，br-t，J＝8Hz)，5.34(1H，d，J＝17Hz)，5.41(1H，d，J＝17Hz)，6.37(1H，d，J＝15.5Hz)，6.73(2x1H，d，J＝6.5Hz)，7.07-7.45(16H，m)，7.71(1H，d，J＝7.5Hz)，9.02(1H，brs)，10.73(1H，brs)；MASS(ES+)m/e 474.
实施例6化合物E6按与实施例1类似的方式从化合物(29)获得(1.88mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.57(2H，s)，6.51(1H，d，J＝16Hz)，7.40-7.56(6H，m)，7.68(1H，s)，7.73-7.81(2H，m)，10.88(1H，s)；MASS(ES+)m/e 294.
实施例7化合物E7按与实施例1类似的方式从化合物(32)获得(162mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.58(2H，s)，6.50(1H，d，J＝15.7Hz)，7.38-7.56(6H，m)，7.61(2x1H，d，J＝8Hz)，7.73(2x1H，d，J＝7Hz)，7.78-7.88(2H，m)，7.96(1H，s)，10.84(1H，s)；MASS(ES+)m/e 370.
实施例8化合物E8按与实施例1类似的方式从化合物(34)获得(75mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.50(2H，s)，6.48(1H，d，J＝16Hz)，7.42-7.48(3H，m)，7.56-7.71(4H，m)，7.97(1H，d，J＝2Hz)；MASS(ESI)m/z 372(M+1).
实施例9化合物E9按与制备方案9和实施例1类似的方式从化合物(35)获得(152mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.63(3H，s)，4.58(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.46(1H，d，J＝16Hz)，7.50(2H，d，J＝8Hz)，7.61(2H，d，J＝8Hz)，7.85-7.93(4H，m)，8.04-8.10(3H，m)；MASS(ESI)m/z 412(M+1).
实施例10化合物E10按与制备方案9和实施例1类似的方式从化合物(36)获得(138mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.58(2H，s)，6.50(1H，d，J＝16Hz)，7.17-7.21(1H，m)，7.46(1H，d，J＝16Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.59-7.65(4H，m)，7.80-7.83(2H，m)，7.95(1H，s)；MASS(ESI)m/z 376(M+1).
实施例11化合物E11按与制备方案9和实施例1类似的方式从化合物(37)获得(120mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.58(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.46(1H，d，J＝16Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.61(2H，d，J＝8Hz)，7.64-7.73(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.00-8.05(2H，m)；MASS(ESI)m/z 376(M+1).
实施例12化合物E12按与实施例1类似的方式从化合物(39)获得(142mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.42(2H，s)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.41-7.47(3H，m)，7.56(2H，d，J＝8Hz)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，8.22(1H，s)；MASS(ESI)m/z 317(M-1).
实施例13化合物E13按与制备方案9和实施例1类似的方式从化合物(40)获得(710mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.55(2H，s)，6.50(1H，d，J＝16Hz)，7.36-7.44(1H，m)，7.45(1H，d，J＝16Hz)，7.50(2H，d，J＝8Hz)，7.59(2H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.77-7.83(1H，m)；MASS(ESI)m/z 312(M+1).
实施例14化合物E14按与实施例1类似的方式从化合物(42)获得(504mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.51(2H，s)，6.48(1H，d，J＝16Hz)，7.45(1H，d，J＝16Hz)，7.47(2H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.59(2H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，d，J＝8Hz)，7.86(1H，J＝2Hz)；MASS(ESI)m/z 328(M+1).
实施例15化合物E15按与实施例1类似的方式从化合物(44)获得(14mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.79-2.85(4H，m)，3.11-3.22(4H，m)，4.52(2H，s)，6.48(1H，d，J＝16Hz)，7.15-7.67(8H，m)；MASS(ESI)m/z 392(M+1).
实施例16化合物E16按与实施例1类似的方式从化合物(46)获得(45mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.15-3.21(4H，m)，3.75-3.81(4H，m)，4.52(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.10(1H ，d，J＝2Hz)，7.29(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.42-7.50(3H，m)，7.57-7.64(3H，m)；MASS(ESI)m/z 379(M+1).
施例17化合物E17按与实施例1类似的方式从化合物(48)获得(27mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.60-1.70(2H，m)，1.83-2.00(4H，m)，3.39-3.54(4H，m)，4.54(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.40-7.86(8H，m)；MASS(ESI)m/z 377(M+1).
实施例18在130℃下，将化合物(39)、叠氮化钠(485mg)和三乙胺盐酸盐(1.54g)与N，N-二甲基甲酰胺(7.5mL)的混合物加热6小时。冷却后，反应混合物在乙酸乙酯(20mL)和水(40mL)之间分配。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空蒸发。粗产物用乙酸乙酯-水研磨。产物按与实施例1类似的方式进行处理，得到化合物E18(18mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.30(2H，s)，6.44(1H，d，J＝16Hz)，7.40(2H，d，J＝8Hz)，7.44(1H，d，J＝16Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)，7.72(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，8.21(1H，s)；MASS(ESI)m/z 362(M+1).
实施例19化合物E19按与实施例1类似的方式从化合物(50)获得(101mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.91(3H，s)，4.55(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.46(1H，d，J＝16Hz)，7.50(2H，d，J＝8Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.84(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.27(1H，s)；MASS(ESI)m/z 352(M+1).
实施例20化合物E20按与实施例1类似的方式从化合物(51)获得(72mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.55(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.45(1H，d，J＝16Hz)，7.49(2H，d，J＝8Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.81(1H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.25(1H，s)；MASS(ESI)m/z 338(M+1).
实施例21化合物E21按与实施例1类似的方式从化合物(53)获得(55mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.68(3H，s)，4.56(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.45(1H，d，J＝16Hz)，7.50(2H，d，J＝8Hz)，7.59(2H，d，J＝8Hz)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，8.06(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.28(1H，s)；MASS(ESI)m/z 336(M+1).
实施例22化合物E22按与实施例1类似的方式从化合物(55)获得(279mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.48(2H，s)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.33-7.49(4H，m)，7.57(2H，d，J＝8Hz)，7.65-7.72(4H，m)；MASS(ESI)m/z 372(M+1).
实施例23化合物E23按与实施例1类似的方式从化合物(57)获得(50mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.25(3H，s)，1.27(3H，s)，3.04-3.16(1H，m)，4.55(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.42-7.52(4H，m)，7.56-7.62(3H，m)，7.68(1H，d，J＝8Hz)；MASS(ESI)m/z 336(M+1).
实施例24化合物E24按与制备方案9和实施例1类似的方式从化合物(59)获得(249mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.42(2H，s)，5.35(2H，s)，6.45(1H，d，J＝16Hz)，7.10-7.61(13H，m)；MASS(ESI)m/z 400(M+1).
实施例25
化合物E25按与实施例1类似的方式从化合物(62)获得(417mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.58(2H，s)，6.50(1H，d，J＝15.7Hz)，7.38-7.56(6H，m)，7.61(2x1H，d，J＝8Hz)，7.73(2x1H，d，J＝7Hz)，7.78-7.88(2H，m)，7.96(1H，s)，10.84(1H，s)；MASS(ES+)m/e 370.
实施例26化合物E26按与实施例1类似的方式从化合物(72)获得(207mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.57(2H，s)，6.50(1H，d，J＝15.7Hz)，7.35(2x1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.46(1H，d，J＝15.7Hz)，7.50(2x1H，d，J＝8Hz)，7.61(2x1H，d，J＝8Hz)，7.74-7.86(4H，m)，7.94(1H，s)；MASS(ES+)m/e 388.
实施例27化合物E27按与实施例1类似的方式从化合物(75)获得(123mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.58(2H，s)，6.51(1H，d，J＝15.8Hz)，7.38-7.59(7H，m)，7.65-7.87(5H，m)，7.96(1H，s)，10.86(1H，br)；MASS(ES+)m/e 370.
实施例28化合物E28按与实施例1类似的方式从化合物(80)获得(103mg)。
1H-NMR(300MHz，DMS0-d6，δ)3.28(3H，s)，4.59(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.42-7.65(5H，m)，7.87-7.92(2H，m)，7.98-8.10(5H，m)；MASS(ES+)m/e 447.
实施例29
化合物E29按与实施例1类似的方式从化合物(83)获得(200mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.49(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.44(1H，d，J＝16Hz)，7.47(2x1H，d，J＝8Hz)，7.57(2x1H，d，J＝8Hz)，7.57(1H，dd，J＝8，5Hz)，8.34(1H，d，J＝8Hz)，8.58(1H，d，J＝5Hz)；MASS(ES+)m/e 295.
实施例30化合物E30按与实施例1类似的方式从化合物(90)获得(175mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.52(2H，s)，6.50(1H，d，J＝16Hz)，7.23(1H，br-d，J＝8.5Hz)，7.41-7.53(4H，m)，7.59(2x1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，d，J＝8.5Hz)；MASS(ES+)m/e 309.
实施例31化合物E31按与实施例1类似的方式从化合物(93)获得(14mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)0.92(3H，t，J＝7.5Hz)，1.63(2H，tq，J＝7.5，7.5Hz)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，4.54(2H，s)，6.49(1H，d，J＝15.7Hz)，7.41-7.51(3H，m)，7.55(1H，dd，J＝9，2Hz)，7.60(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，d，J＝9Hz)，8.31(1H，d，J＝2Hz)；MASS(ES+)m/e 379.
实施例32化合物E32按与实施例1类似的方式从化合物(97)获得(73mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.45(2H，s)，6.45(1H，d，J＝16Hz)，7.43(1H，d，J＝16Hz)，7.45(2x1H，d，J＝8Hz)，7.50(2x1H，dd，J＝8，8Hz)，7.54(2x1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，d，J＝8Hz)，8.21(1H，d，J＝8Hz)；MASS(ES+)m/e 339.
实施例33化合物E33按与实施例1类似的方式从化合物(100)获得(15mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.43(2H ，s)，6.48(1H ，d，J＝16Hz)，7.39-7.60(5H，m)，8.08(1H，d，J＝6.5Hz)，8.55(1H，d，J＝6.5Hz)，9.35(1H，s)；MASS(ES+)m/e 295.
实施例34化合物E34按与实施例1类似的方式从化合物(103)获得(240mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.22(3H，s)，3.40(3H，s)，4.08(2H，s)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz)，7.32(2x1H，d，J＝8Hz)，7.42(1H，d，J＝15.8Hz)，7.51(2x1H，d，J＝8Hz)；MASS(ES+)m/e 356.
实施例35化合物E35按与实施例1类似的方式从化合物(105)获得(160mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.42(2H，s)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.44(1H，d，J＝16Hz)，7.44(2x1H，d，J＝8Hz)，7.56(2x1H，d，J＝8Hz)，7.80(1H，d，J＝9Hz)，8.19(1H，dd，J＝9，2.2Hz)，8.50(1H，d，J＝2.2Hz)；MASS(ES+)m/e 339.
实施例36化合物E36按与实施例1类似的方式从化合物(112)获得(375mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)5.66(2H，s)，6.38(1H，d，J＝15.7Hz)，7.19(2x1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝15.7Hz)，7.48-7.56(2H，m)，7.58(2x1H，d，J＝8.8Hz)，7.76-7.84(2H，m)，10.75(1H，br-s)；MASS(ES+)m/e 310.
实施例37化合物E37按与实施例1类似的方式从化合物(115)获得(40mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.40-1.94(8H，m)，3.85(1H，m)，4.54(2H，s)，6.51(1H，d，J＝15.8Hz)，7.28-7.80(8H，m)；MASS(ES+)m/e 377.
实施例38化合物E38按与实施例1类似的方式从化合物(122)获得(1.19g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)5.67(2H，s)，6.53(1H，d，J＝16Hz)，7.14(1H，m)，7.27(1H，m)，7.35(1H，s)，7.41(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.46(1H，d，J＝16Hz)，7.47-7.79(2H，m)，7.77-7.87(2H，m)，10.90(1H，br)；MASS(ES+)m/e 310.
实施例39化合物E39按与实施例1类似的方式从化合物(125)获得(110mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.05(2x3H，t，J＝7Hz)，3.52(4H，m)，4.51(2H，s)，6.49(1H，d，J＝15.8Hz)，7.41-7.53(5H，m)，7.56-7.64(3H，m)；MASS(ES+)m/e 365.
实施例40化合物E40按与实施例1类似的方式从化合物(132)获得(1472mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.84(3H，s)，5.62(2H，s)，6.43(1H，d，J＝15.8Hz)，7.14(1H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，s)，7.42(1H，d，J＝15.8Hz)，7.50-7.58(2H，m)，7.78-7.86(2H，m)；MASS(ES+)m/e 340.
实施例41化合物E41按与制备方案9和实施例1类似的方式从化合物(134)获得(115mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.02(2x3H，s)，4.52(2H，s)，6.50(1H，d，J＝16Hz)，6.90-7.70(8H，m)；MASS(ES+)m/e 337.
实施例42化合物E42按与实施例1类似的方式从化合物(141)获得(450mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.82(3H，s)，5.61(2H，s)，6.40(1H，d，J＝15.8Hz)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.8，1.7Hz)，7.40(1H，d，J＝15.8Hz)，7.43(1H，d，J＝1.7Hz)，7.50-7.58(2H，m)，7.78-7.86(2H，m)；MASS(ES+)m/e 340.
实施例43化合物E43按与实施例1类似的方式从化合物(144)获得(160.8mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.45(2H，s)，6.16(2H，s)，6.47(1H，d，J＝15.8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.1Hz)，7.46(1H，d，J＝16.0Hz)，7.59(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/e 338(M+1).
实施例44化合物E44按与实施例1类似的方式从化合物(147)获得(160.8mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.00(3H，s)，4.42(2H，s)，6.44(1H，d，J＝16.2Hz)，7.04(1H，d，J＝8.0Hz)，7.27(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41(1H，t，J＝8.2Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，d，J＝16.0Hz)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz)；MASS(ES+)m/e 324(M+1).
实施例45化合物E45按与实施例1类似的方式从化合物(151)获得(481.2mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.87(3H，d，J＝7.4Hz)，4.85(1H，q，J＝7.4Hz)，6.49(1H，d，J＝16.1Hz)，7.43(1H，d，J＝15.7Hz)，7.49-7.52(2H，m)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，7.74-7.77(2H，m)；MASS(ES+)m/e 308(M+1).
实施例46化合物E46按与实施例1类似的方式从化合物(155)获得(576.3mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.88(3H，d，J＝7.3Hz)，4.83(1H，q，J＝7.4Hz)，6.50(1H，d，J＝15.7Hz)，7.43(1H，d，J＝15.4Hz)，7.48-7.51(2H，m)，7.53(2H，d，J＝8.2Hz)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74-7.77(2H，m)；MASS(ES+)m/e 308(M+1).
实施例47化合物E47按与实施例1类似的方式从化合物(158)获得(274.9mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，4.58(2H，s)，6.49(1H，d，J＝15.7Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，d，J＝17.0Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz)，7.90(1H，s)；MASS(ES+)m/e 414(M+1).
实施例48化合物E48按与实施例1类似的方式从化合物(161)获得(231.1mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.60(2H，s)，6.49(1H，d，J＝15.8Hz)，7.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，7.93(2H，s)，8.19(1H，s)，8.66(1H，d，J＝9.0Hz)，8.81(1H，dd，J＝5.5，1.5Hz)，9.21(1H，d，J＝1.8Hz)；MASS(ES+)m/e 371(M+1).
实施例49化合物E49按与实施例1类似的方式从化合物(164)获得(130.9mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.54(2H，s)，6.48(1H，d，J＝15.8Hz)，7.46(1H，d，J＝15.8Hz)，7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(2H，t，J＝7.0Hz)，7.60(2H，d，J＝8.1Hz)，7.71(1H，t，J＝7.7Hz)，7.76(2H，d，J＝7.4Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，8.01(1H，s)；MASS(ES+)m/e 398(M+1).
实施例50化合物E50按与实施例1类似的方式从化合物(166)获得(69.3mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.51(2H，s)，5.89(1H，s)，6.46(1H，d，J＝45.8Hz)，7.20(1H，t，J＝7.0Hz)，7.30(2H，t，J＝7.3Hz)，7.39(2H，d，J＝7.3Hz)，7.46(4H，m)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，s)；MASS(ES+)m/e 398(M+1).
实施例51化合物E51按与实施例1类似的方式从化合物(169)获得(103.9mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.00(6H，s)，4.57(2H，s)，6.48(1H，d，J＝15.8Hz)，7.47(1H，d，J＝15.0Hz)，7.50(1H，d，J＝8.1Hz)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(2H，d，J＝9.1Hz)，7.79(2H，s)，7.87(1H，s)；MASS(ES+)m/e 413(M+1).
实施例52化合物E52按与实施例1类似的方式从化合物(172)获得(203.9mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.46(2H，s)，6.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(1H，d，J＝16.0Hz)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85(1H，d，J＝7.8Hz)，8.03(1H，s)；MASS(ES+)m/e 361(M+1).
实施例53化合物E53按与实施例1类似的方式从化合物(175)获得(419.6mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.35(2H，s)，6.46(1H，d，J＝15.7Hz)，7.31-7.40(2H，m)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43(1H，d，J＝16.0Hz)，7.56(2H，d，J＝8.0Hz)；MASS(ES+)m/e 330(M+1).
实施例54
化合物E54按与实施例1类似的方式从化合物(178)获得(90.7mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)0.94(6H，d，J＝6.6Hz)，1.64(2H，dt，J＝6.6，6.6Hz)，1.80(1H，hept，J＝6.6Hz)，4.07(2H，t，J＝6.6Hz)，4.51(2H，s)，6.48(1H，d，J＝16.2Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.1，9.0Hz)，7.21(1H，d，J＝2.1Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，d，J＝16.2Hz)，7.59(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝9.0Hz)；MASS(ES+)m/e 380(M+1).
实施例55化合物E55按与实施例1类似的方式从化合物(181)获得(215.8mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.29(6H，d，J＝6.1Hz)，4.51(2H，s)，4.70(1H，hept，J＝6.1Hz)，6.48(1H，d，J＝16.0Hz)，7.09(1H，dd，J＝2.2，8.9Hz)，7.20(1H，d，J＝2.2Hz)，7.45(1H，d，J＝16.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.59(2H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，d，J＝8.9Hz)；MASS(ES+)m/e 352(M+1).
实施例56化合物E56按与实施例1类似的方式从化合物(184)获得(387.8mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.52(2H，s)，6.48(1H，d，J＝16.1Hz)，7.04(2H，d，J＝7.7Hz)，7.18(1H，t，J＝7.7Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.30(1H，d，J＝2.2Hz)，7.41(2H，t，J＝8.0Hz)，7.46(1H，d，J＝16.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，7.57(2H，d，J＝7.7Hz)，7.77(1H，d，J＝9.2Hz)；MASS(ES+)m/e 386(M+1).
实施例57化合物E57按与实施例1类似的方式从化合物(187)获得(78.2mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.85(3H，s)，4.52(2H，s)，6.48(1H，d，J＝15.7Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.20(1H，d，J＝2.2Hz)，7.45(1H，d，J＝15.0Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，d，J＝9.2Hz)；MASS(ES+)m/e 324(M+1).
实施例58向化合物(277)(2.46g)的MeOH(12mL)溶液中加入氯化氢甲醇试剂10(15mL，Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)，所得混合物在环境温度下搅拌2小时。反应混合物用异丙醚(50mL)稀释，过滤收集沉淀。所得浅黄色粉末用混和溶剂(EtOH∶H2O＝6∶4，100mL)结晶，得到化合物E58(1.23g)，为无色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.39(2H，s )，6.46(1H，d，J＝15.7Hz)，7.43(3H，m)，7.50(1H，t，J＝6.6Hz)，7.52(2H，t，J＝7.0Hz)，7.58(2H，d，J＝8.0Hz)，7.82(2H，d，J＝7.4Hz)，8.06(1H，s)；MASS(ES+)m/e 320(M+1).
实施例59化合物E59按与实施例58类似的方式从化合物(278)获得(274mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.81(3H，s)，4.33(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16.1Hz)，7.36-7.65(8H，m)，7.74-7.85(2H，m)；MASS(ES+)m/z 378(M+1，free).
实施例60化合物E60按与实施例58类似的方式从化合物(188)获得(1.36g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.80(3H，s)，4.26(2H，s)，6.45(1H，d，J＝15.8Hz)，7.38-7.48(3H，m)，7.52-7.61(4H，m)，7.82(2H，d)；MASS(ES+)m/z 412(M+1，free).
实施例61化合物E61按与实施例58类似的方式从化合物(193)获得(68mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.32(2H，s)，6.47(1H，d，J＝16.1Hz)，7.39-7.61(6H，m)，7.62-7.89(4H，m)；MASS(ES+)m/z 363(M+1，free).
实施例62化合物E62按与实施例58类似的方式从化合物(194)获得(40mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.10(2H，s)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz)，7.31-7.64(8H，m)，7.76-7.86(2H，m)；MASS(ES+)m/z 345(M+1，free).
实施例63化合物E63按与实施例58类似的方式从化合物(203)获得(212mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.40(2H，s)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.34-7.50(5H，m)，7.58(2x1H，d，J＝8Hz)，7.87-7.96(2H，m)，8.05(1H，s)，10.81(1H，s)；MASS(ES+)m/z 338.
实施例64化合物E64按与实施例58类似的方式从化合物(189)获得(81mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.40(2H，s)，6.47(1H，d，J＝15.2Hz)，7.44(1H，d，J＝15.2Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55-7.66(4H，m，J＝8.4Hz)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，8.11(1H，s)；MASS(ES+)m/z 354(M+1，free).
实施例65
化合物E65按与实施例58类似的方式从化合物(209)获得(145mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.52(3H，s)，2.53(3H，s)，4.27(2H，s)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.41(2x1H，d，J＝8Hz)，7.44(1H，d，J＝16Hz)，7.56(2x1H，d，J＝8Hz)，10.82(1H，br-s)；MASS未测定。
实施例66化合物E66按与实施例58类似的方式从化合物(208)获得(364mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.25(3H，s)，4.29(2H，s)，6.48(1H，d，J＝16Hz)，7.39-7.50(3H，m)，7.53-7.63(4H，m)，7.71(1H，m)，7.87(2x1H，d，J＝7.5Hz)，10.81(1H，br-s)；MASS (ES+)m/z 362.
实施例67化合物E67按与实施例58类似的方式从化合物(222)获得(90mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)6.52(1H，d，J＝16.1Hz)，7.40-7.57(6H，m)，7.63(2H，d，J＝8.1Hz)，7.86(2H，d，J＝7.0Hz)，8.29(1H，s)，9.47(1H，s)；MASS(ES+)m/z 320(M+1，free).
实施例68化合物E68按与实施例58类似的方式从化合物(190)获得(80mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.43(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16.1Hz)，7.38-7.57(7H，m)，7.64(1H，s)，7.87(2H，d，J＝7.0Hz)，8.09(1H，s)；MASS(ES+)m/z 320(M+1，free).
实施例69
化合物E69按与实施例58类似的方式从化合物(191)获得(47mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.09(2H，s)，6.47(1H，d，J＝16.1Hz)，7.29-7.59(8H，m)，7.70-7.77(2H，m)；MASS(ES+)m/z 354(M+1，free).
实施例70化合物E70按与实施例58类似的方式从化合物(279)获得(1.34mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.81(3H，s)，4.38(2H，s)，6.47(1H，d，J＝16.1Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，d，J＝15.1Hz)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，7.77(2H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，s)；MASS(ES+)m/e 350(M+1).
实施例71化合物E71按与实施例58类似的方式从化合物(280)获得(482mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.83(3H，s)，4.40(2H，s)，6.47(1H，d，J＝15.8Hz)，7.00(1H，m)，7.39-7.47(6H，m)，7.58(2H，d，J＝8.1Hz)，8.09(1H，s)；MASS(ES+)m/e 350(M+1).
实施例72化合物E72按与实施例58类似的方式从化合物(281)获得(498mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.93(3H，s)，4.40(2H，s)，6.46(1H，d，J＝15.7Hz)，7.11(1H，t，J＝8.1Hz)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2+1+1H，d，J＝8.1Hz)，7.58(2H，d，J＝8.1Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.1，1.6Hz)，7.88(1H，s)；MASS(ES+)m/z 350(M+1).
实施例73化合物E73按与实施例58类似的方式从化合物(282)获得(94.8mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.13(2H，s)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(2H，t，J＝＝8.1Hz)，7.43(1H，d，J＝15.4Hz)，7.50(2H，t，J＝8.1Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/e 398(M+1).
实施例74化合物E74按与实施例58类似的方式从化合物(283)获得(76mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.03(2H，s)，6.43(1H，d，J＝16.1Hz)，7.32(1H，t，J＝7.4Hz)，7.34(2H，d，J＝7.4Hz)，7.43(1H，d，J＝15.4Hz)，7.47(2H，t，J＝7.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/e 354(M+1).
实施例75化合物E75按与实施例58类似的方式从化合物(285)获得(74.3mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.64(2H，br.)，1.72(4H，br.)，2.88(2H，br.)，3.27(2H，br.)，4.35(2H，s)，4.43(2H，s)，6.47(1H，d，J＝15.7Hz)，7.45(1H，d，J＝15.7Hz)，7.49(2+1H，m)，7.56(2+2H，m)，7.67(2H，d，J＝7.4Hz)；MASS(ES+)m/e 417(M+1).
实施例76化合物E76按与实施例58类似的方式从化合物(286)获得(76.8mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.15(4H，br.)，3.81(4H，br.)，4.36(2H，s)，4.46(2H，s)，6.48(1H，d，J＝15.8Hz)，7.45(1H，d，J＝16.1Hz)，7.49(2+1H，m)，7.55(2+2H，m)，7.71(2H，d，J＝7.3Hz)；MASS(ES+)m/e 419(M+1).
实施例77化合物E77按与实施例58类似的方式从化合物(287)获得(76mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.79(3H，s)，4.05(2H，s)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz)，7.05(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(1H，d，J＝16.1Hz)，7.52(2H，d，J＝8.1Hz)，7.64(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/e 384(M+1).
实施例78化合物E78按与实施例58类似的方式从化合物(223)获得(280mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.69(3H，s)，5.43(2H，s)，6.49(1H，d，J＝15.8Hz)，7.44(3H，m)，7.47(1H，d，J＝15.8Hz)，7.53(2H，t，J＝7.3Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.81(2H，d，J＝7.0Hz)，8.16(1H，s)；MASS(ES+)m/e 334(M+1).
实施例79化合物E79按与实施例58类似的方式从化合物(224)获得(432.4mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.31(3H，s)，5.53(2H，s)，6.50(1H，d，J＝15.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47(1H，d，J＝15.8Hz)，7.63(2H，d，J＝8.1Hz)，7.64(4H，s)，9.36(1H，s)；MASS(ES+)m/z 368(M+1).
实施例80化合物E80按与实施例58类似的方式从化合物(288)获得(176mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)5.47(2H，s)，6.52(1H，d，J＝15.8Hz)，7.41-7.53(6H，m)，7.60(1H，d，J＝6.2Hz)，7.68(1H，s)，7.84(2H，d，J＝7.0Hz)，8.26(1H，s)，9.34(1H，s)；MASS(ES+)m/e 319(M+1).
实施例81化合物E81按与实施例58类似的方式从化合物(289)获得(268mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.33(3H，s)，5.54(2H，s)，6.53(1H，d，J＝16.1Hz)，7.369-7.54(4H，m)，7.58(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，9.42(1H，s)；MASS(ES+)m/e 368(M+1).
实施例82化合物E82按与实施例58类似的方式从化合物(321)获得(220mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ).5.50(2H，s)，6.48(1H，d，J＝16.1Hz)，7.15(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41(1H，d，J＝16.1Hz)，7.53(2H，d，J＝8.1Hz)，7.59-7.78(5H，m)，7.88-7.97(2H，m)；MASS(ES+)m/z 320(M+1，free).
实施例83化合物E83按与实施例58类似的方式从化合物(323)获得(60mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.73(3H，d，J＝4.8Hz)，4.28(2H，s)，6.46(1H，d，J＝15.8Hz)，7.35-7.61(7H，m)，7.70-7.80(2H，m)，8.24-8.37(1H，m)；MASS(ES+)m/z 377(M+1，free).
实施例84
化合物E84按与实施例58类似的方式从化合物(290)获得(22.2mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.78(3H，s)，4.22(2H，s)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(1H，d，J＝15.8Hz)，7.48(3H，m)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.76(2H，m)；MASS(ES+)m/e 378(M+1).
实施例85化合物E85按与实施例58类似的方式从化合物(291)获得(13.5mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.29(9H，s)，4.32(2H，s)，6.46(1H，d，J＝15.8Hz)，7.29(1H，s)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，d，J＝16.1Hz)，7.57(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/z 300(M+1).
实施例86化合物E86按与实施例58类似的方式从化合物(198)获得(491mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，4.24(2H，s)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43(1H，d，J＝15.4Hz)，7.48(3H，m)，7.55(2H，d，J＝8.1Hz)，7.75(2H，m)；MASS(ES+)m/e 392(M+1).
实施例87化合物E87按与实施例58类似的方式从化合物(332)获得(86.7mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.71(3H，s)，2.98(3H，s)，4.32(2H，s)，6.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.41-7.60(10H，m)；MASS未测定。
实施例88化合物E88按与实施例58类似的方式从化合物(325)获得(35.8mg)。
1H-NMR(300MHz，DMS0-d6，δ)1.09(2H，br.)，1.49(4H，br.)，3.12(4H，br.)，4.34(2H，s)，6.47(1H，d，J＝15.8Hz)，7.42-7.60(10H，m)；MASS(ES+)m/e 431(M+1).
实施例89化合物E89按与实施例58类似的方式从化合物(326)获得(40.5mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.11(6H，d，J＝6.6Hz)，4.02(1H，m)，4.23(2H，s)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz)，7.40(2H，d，J＝7.7Hz)，7.48(4H，m)，7.56(2H，d，J＝8.1Hz)，7.73(2H，d，J＝8.1Hz)；MASS(ES+)m/e 405(M+1).
实施例90化合物E90按与实施例58类似的方式从化合物(284)获得(11.1mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.71(6H，s)，4.21(2H，s)，4.38(2H，s)，6.44(1H，d，J＝16.1Hz)，7.40(3H，m)，7.48(2H，m)，7.55(5H，m)；MASS(ES+)m/e 377(M+1).
实施例91化合物E91按与实施例58类似的方式从化合物(323)获得(40.1mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.27(2H，s)，6.45(1H，d，J＝15.8Hz)，7.41-7.58(8H，m)，7.78(2H，m)；MASS未测定。
实施例92化合物E92按与实施例58类似的方式从化合物(327)获得(14.8mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.37(2H，s)，4.60(2H，s)，6.47(1H，d，J＝15.0Hz)，7.42-7.60(8H，m)，7.67(2H，d，J＝7.0Hz)；MASS(ES+)m/e 350(M+1).
实施例93化合物E93按与实施例58类似的方式从化合物(329)获得(145mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.34(3H，s)，4.37(2H，s)，4.51(2H，s)，6.46(1H，d，J＝15.8Hz)，7.43-7.65(10H，m)；MASS(ES+)m/e 364(M+1).
实施例94化合物E94按与实施例58类似的方式从化合物(330)获得(42.4mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.17(3H，s)，4.41(2H，s)，6.46(1E，d，J＝16.1Hz)，7.37-7.44(2H，m)，7.45(1H，d，J＝15.8Hz)，7.52-7.60(6H，m)，7.71(1H，m)；MASS(ES+)m/z362(M+1).
实施例95化合物E95按与实施例58类似的方式从化合物(225)获得(176mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)5.47(2H，s)，6.53(1H，d，J＝16Hz)，7.44(1H，d，J＝16Hz)，7.45(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.60(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，dd，J＝1.7，1.5Hz)，7.81(1H，dd，J＝1.7，1.3Hz)，9.34(1H，dd，J＝1.5，1.3Hz)，10.89(1H ，br-s)，14.73(1H，br-s)；MASS(ES+)m/e 244.
实施例96化合物E96按与实施例58类似的方式从化合物(210)获得(21mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.96-2.03(4H，m)，3.24-3.31(4H，m)，4.49(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，6.60(1H，s)，6.83(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.42-7.62(6H，m)；MASS(ES+)m/z 363(M+1).
实施例97化合物E97按与实施例58类似的方式从化合物(328)获得(7.9mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.55(2H，s)，4.66(2H，s)，6.48(1H，d，J＝16Hz)，7.43-7.51(4H，m)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.71(2H，d，J＝8Hz)；MASS(ES+)m/z 324(M+1).
实施例98化合物E98按与实施例58类似的方式从化合物(333)获得(72mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.77-1.92(4H，m)，3.33-3.54(4H，m)，4.57(2H，s)，6.50(1H，d，J＝16Hz)，7.45(1H，d，J＝16Hz)，7.50(2H，d，J＝8Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.64(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，7.88(1H，s)；MASS(ES+)m/z 391(M+1).
实施例99化合物E99按与实施例58类似的方式从化合物(334)获得(12mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.24(6H，t，J＝7Hz)，2.93-3.09(4H，m)，4.25(2H，s)，4.32-4.39(2H，m)，6.78(1H，d，J＝16Hz)，7.38-7.65(7H，m)，7.82(1H，s)；MASS(ES+)m/z 379(M+1).
实施例100化合物E100按与实施例58类似的方式从化合物(316)获得(40mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.71(3H，s)，4.10(2H，s)，5.11(2H，s)，6.41(1H，d，J＝16Hz)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，7.09(2H，d，J＝8Hz)，7.16(2H，d，J＝8Hz)，7.36-7.52(3H，m)，7.80(1H，s)；MASS(ES-)m/z 430(M-1).
实施例101化合物E101按与实施例58类似的方式从化合物(317)获得(164mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.65-1.79(6H，m)，1.84-1.93(6H，m)，2.00-2.07(3H，m)，4.32(2H，s)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.25(1H，s)，7.38-7.48(3H，m)，7.56(2H，d，J＝8Hz)；MASS(ES+)m/z 378(M+1).
实施例102化合物E102按与实施例58类似的方式从化合物(338)获得(35mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.31(3H，t，J＝7Hz)，4.28(2H，s)，4.33(2H，q，J＝7Hz)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.43(1H，d，J＝16Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)，8.23(1H，s)；MASS(ES+)m/z 316(M+1).
实施例103化合物E103按与实施例58类似的方式从化合物(312)获得(138mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.36(2H，m)，3.30(2H，t，J＝7.4Hz)，4.15(2H，t，J＝5.8Hz)，6.30(1H，d，J＝16.1Hz)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝15.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(2H，m)，7.78(2H，m)；MASS(ES+)m/e 338(M+1).
实施例104化合物E104按与实施例58类似的方式从化合物(313)获得(174mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.84(2H，m)，2.03(2H，m)，3.21(2H，t，J＝7.4Hz)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，6.31(1H，d，J＝15.4Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝15.8Hz)，7.49(2H，d，J＝8.1Hz)，7.53(2H，m)，7.78(2H，m)；MASS(ES+)m/e 352(M+1).
实施例105化合物E105按与实施例58类似的方式从化合物(314)获得(153mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.21(2H，quint.，J＝7.3Hz)，2.74(2H，t，J＝7.3Hz)，3.14(2H，t，J＝7.7Hz)，6.42(1H，d，J＝16.1Hz)，7.29(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(1H，d，J＝15.8Hz)，7.48(2H，d，J＝7.7Hz)，7.52(2H，m)，7.76(2H，m)；MASS(ES+)m/e 322(M+1).
实施例106将化合物E116(1.23g，描述于下文实施例116中)和苯磺酸(732mg)在80％乙醇水溶液(20mL)中的悬浮液在90℃下溶解。过滤除去不溶物，真空蒸发滤液，得到粗品固体。此固体从80％乙醇水溶液重结晶，得到化合物E106，为浅黄色晶体(820mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.53(2H，s)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.28-7.36(3H，m)，7.41-7.56(5H，m)，7.57-7.66(4H，m)，7.72-7.81(2H，m)，10.78(1H，s)；MASS(ES+)m/z 294.
实施例107将化合物E116(1.80g，描述于下文实施例116中)和(1R)-(-)-10-樟脑磺酸(855mg)在80％乙醇水溶液(20mL)中的悬浮液在90℃下溶解。过滤除去不溶物，真空蒸发滤液，得到粗品固体。此固体从80％乙醇水溶液重结晶，得到化合物E107，为白色晶体(1.30g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)0.74(3H，s)，1.05(3H，s)，1.20-1.35(2H，m)，1.74-1.96(3H，m)，2.24(1H，m)，2.39(1H，d，J＝14.7Hz)，2.69(1H，m)，2.89(1H，d，J＝14.7Hz)，4.55(2H，s)，6.48(1H，d，J＝15.7Hz)，7.42-7.58(5H，m)，7.61(2x1H，d，J＝8Hz)，7.74-7.82(2H，m)，10.79(1H，s)；MASS(ES+)m/z 294.
实施例108在环境温度中搅拌下，向E116(1.0g，描述于下文实施例116中)的乙醇(20mL)悬浮液中加入一水合4-甲基苯磺酸(713mg)。所得悬浮液在70℃下搅拌1小时，期间向混合物中加入水(0.1mL)，以使一些不溶物溶解。让所得混合物冷至环境温度，继续搅拌1小时。过滤沉淀，用乙醇洗涤(5mL，2次)，干燥，得到粗品化合物E108(1.58g)，为浅褐色固体。化合物E110不经进一步纯化即可使用。
实施例109将粗品化合物E108(盐，710mg)在80％乙腈水溶液(20mL)中的悬浮液在90℃下加热15分钟。过滤除去不溶物，让所得滤液冷至环境温度。溶液在环境温度下搅拌1小时，然后在冰浴中搅拌0.5小时。将所形成的沉淀过滤，用乙腈洗涤(5mL，2次)，干燥，得到化合物E111(370mg)，为浅褐色固体。
熔点228.5-230.5℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.29(3H，s)，4.54(2H，s)，6.47(1H，d，J＝15.8Hz)，7.11(2H，d，J＝7.7Hz)，7.42-7.57(7H，m)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72-7.82(2H，m)；MASS(ES+)m/z 294(M+1，free).
实施例110向化合物(292)(42mg)的MeOH(1mL)溶液中加入氯化氢甲醇试剂10(0.8mL，Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.生产)，所得混合物在环境温度下搅拌2小时。向反应混合物加入饱和NaHCO3水溶液，用AcOEt萃取。有机相依次用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，真空除去溶剂。所得无色固体用MeCN研磨，得到化合物E110(4.8mg)，为无色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)1.28(4H，m)，1.69(4H，m)，1.90(2H，m)，2.37(1H，m)，3.91(2H，s)，6.41(1H，d，J＝15.8Hz)，6.62(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41(1H，d，J＝15.8Hz)，7.47(2H，d，J＝7.7Hz)；MASS(ES+)m/z 326(M+1).
实施例111化合物E111按与实施例110类似的方式从化合物(284)获得(289mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.16(6H，s)，3.44(2H，s)，4.00(2H，s)，6.41(1H，d，J＝16.5Hz)，7.18(1H，t，J＝7.0Hz)，7.32(2H，d，J＝7.3Hz)，7.33(2H，t，J＝7.3Hz)，7.41(1H，d，J＝15.8Hz)，7.50(2H，d，J＝7.7Hz)，7.70(2H，d，J＝7.3Hz)；MASS(ES+)m/z 377(M+1).
实施例112化合物E112按与实施例58类似的方式从化合物(197)获得(22.5mg)。
熔点235-239℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.34(2H，s)，6.47(1H，d，J＝15.8Hz)，7.37(2H，d，J＝8.1Hz)，7.44(1H，d，J＝15.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.1Hz)，7.60(2H，s)；MASS(ES+)m/z 243(M+1，free).
实施例113在环境温度中搅拌下，向[(1S，4R)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(832mg，描述于下文实施例116中)的乙醇(10mL)溶液中加入化合物E116(1.0g，描述于下文实施例118中)。所得悬浮液在60℃下加热1小时，然后让其冷至环境温度。将悬浮液在环境温度下再搅拌1小时。过滤沉淀，用乙醇洗涤(2mL，3次)，干燥，得到化合物E113(1.73g)，为浅褐色固体。化合物E113不经进一步纯化即用于以下实施例114中。
实施例114将粗品化合物E113(盐，700mg)在90％乙腈水溶液(20mL)中的悬浮液在90℃下加热5分钟。过滤除去不溶物，所得滤液再在90℃下加热。让溶液冷至环境温度并在同样的温度下搅拌1小时。过滤沉淀，用乙腈洗涤(2mL，2次)，干燥，得到化合物E114(522mg)，为浅褐色固体。
熔点185.5-194.5℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)0.74(3H，s)，1.05(3H，s)，1.20-1.35(2H，m)，1.79(1H，d，J＝18.0Hz)，1.80-1.90(1H，m)，1.93(1H，t，J＝4.2Hz)，2.23(1H，dt，J＝18.0，4.2Hz)，2.39(1H，d，J＝14.7Hz)，2.61-2.76(1H，m)，2.89(1H，d，J＝14.7Hz)，4.54(2H，s)，6.48(1H，d，J＝16.1Hz)，7.41-7.57(5H，m)，7.61(2H，d，J＝8.1Hz)，7.73-7.82(2H，m)，10.79(1H，br.s)；MASS(ES+)m/z 294(M+1，free).
实施例115在环境温度下，在20分钟内，向化合物(322)(为两种区域异构体的混合物，共310mg)与甲醇(1mL)的混合物中加入10％氯化氢的甲醇(3mL)溶液。真空浓缩所得混合物，残余物通过制备型高效液相色谱(色谱柱Mightysil RP-18GP 250-20 Kanto Chemical Co.，Inc.)用乙腈/水(10∶90(体积))至乙腈/水(50∶50(体积))的梯度溶剂体系洗脱纯化。将残余物冻干，得到化合物E115的混合物，即为两种区域异构体的混合物(共85mg)，为浅红色粘稠的油。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)(对两种区域异构体的混合物)2.17(1.2H，s)，2.25(1.8H，s)，5.39(1.2H，s)，5.47(0.8H，s)，6.52(1H，d，J＝15.8Hz)，7.18-7.37(1.2H，m)，7.39-7.54(2.8H，m)，7.60(1.2H，d，J＝8.1Hz)，7.75(0.8H，d，J＝8.1Hz)，9.20(0.6H，s)，9.25(0.4H，s)；MASS(ES+)(对两种区域异构体的混合物)m/z 258(M+1)。
实施例116向化合物E1(990mg)的乙醇(10mL)悬浮液中加入1N氢氧化钠溶液(3.0mL)，所得混合物在70℃下搅拌2小时。过滤收集所得沉淀，用乙醇和H2O洗涤，得到化合物E116(810mg)，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.19(2H，s)，6.41(1H，d，J＝16Hz)，7.07-7.16(2H，m)，7.33-7.55(7H，m).
实施例117向化合物E116(147mg)的乙醇(5mL)悬浮液中加入1N氢氧化钠溶液(0.501mL)，所得混合物在室温下搅拌1小时。真空蒸发所得混合物，用异丙醚研磨，得到化合物E117(162mg)，为浅绿色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.13(2H，s)，6.32(1H，d，J＝16Hz)，6.89(1H，d，J＝16Hz)，7.07-7.14(2H，m)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.43-7.50(2H，m).
实施例118向化合物E116(147mg)的乙醇(5mL)悬浮液中加入1N甲磺酸溶液(0.501mL)，所得混合物在室温下搅拌2小时。过滤收集所得沉淀，用乙醇洗涤，得到化合物E118(91mg)，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)2.32(3H，s)，4.54(2H，s)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.48-7.56(3H，m)，7.61(2H，d，J＝8Hz)，7.74-7.81(2H，m).
实施例119向化合物E116(147mg)的乙醇(5mL)悬浮液中加入1N硫酸(1.0mL)，所得混合物在70℃下搅拌2小时。过滤收集所得沉淀，用乙醇洗涤，得到化合物E119(177mg)，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.44(2H，s)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.39-7.49(5H，m)，7.59(2H，d，J＝8Hz)，7.67-7.71(2H，m).
实施例120向化合物(6)(1.0g)、3-(苄氧基)-1，2-苯二胺(817mg)和1-羟基苯并三唑(567mg)的N，N-二甲基甲酰胺(19mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(804mg)。搅拌6小时后，向反应混合物加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)和水(80mL)。过滤收集所得沉淀，用水洗涤。向此产物与乙酸(7mL)的混合物中加入氯化氢的乙酸(13mL)溶液。在100℃下搅拌1小时后，将所得混合物冷至4℃，用乙酸乙酯(40mL)稀释。过滤收集所得沉淀，用乙酸乙酯洗涤。在4℃下，向此产物、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(1.5当量)和1-羟基苯并三唑(1.5当量)的N，N-二甲基甲酰胺(11mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.5当量)。将所得混合物升温至环境温度，搅拌8小时。向反应混合物加入饱和NaHCO3(11mL)和水(44mL)。将所得沉淀过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。有机层用H2O和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空蒸发。粗产物用三氟乙酸处理，得到化合物E120(52mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.43(2H，s)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，6.86(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.23-7.30(1H，m)，7.39-7.62(5H，m)；MASS(ES+)m/z 310(M+1).
实施例121向化合物(6)(1.0g)、4-(苄氧基)-1，2-苯二胺(817mg)和1-羟基苯并三唑(567mg)的N，N-二甲基甲酰胺(19mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(804mg)。搅拌6小时后，向反应混合物加入饱和NaHCO3(20mL)和水(80mL)。过滤收集所得沉淀，用水洗涤。向此产物的乙酸(7mL)溶液中加入氯化氢的乙酸(13mL)溶液。在100℃下搅拌1小时后，将所得混合物冷至4℃，用乙酸乙酯(40mL)稀释。过滤收集所得沉淀，用乙酸乙酯洗涤。在4℃下，将此产物、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(1.5当量)和1-羟基苯并三唑(1.5当量)溶于N，N-二甲基甲酰胺(9mL)中，并加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.5当量)。将所得混合物升温至环境温度，搅拌8小时。向反应混合物加入饱和NaHCO3(10mL)和水(40mL)。过滤收集所得沉淀，用水洗涤。粗产物用在甲醇中的氯化氢处理，得到化合物E121(35mg)。
1H-NMR(300MHz，DMS)-d6，δ)4.52(2H，s)，5.22(2H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.21(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.30(1H，d，J＝2Hz)，7.34-7.50(8H，m)，7.59(2H，d，J＝8Hz)，7.67(1H，d，J＝8Hz)；MASS(ES+)m/z 400(M+1).
实施例122向化合物(51)(70mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(40mg)。将所得混合物搅拌30分钟，加入甲磺酰胺(24mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯(0.037mL)。将反应混合物在80℃下搅拌8小时。所得混合物在0℃下用1N盐酸酸化，加入水(7.5mL)。过滤收集所得沉淀，用水洗涤。粗产物用在甲醇中的氯化氢处理，得到化合物E122(7.9mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.40(3H，s)，4.46(2H，s)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.41-7.49(3H，m)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，d，J＝8Hz)，7.95(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，s)；MASS(ES+)m/z 415(M+1).
实施例123向化合物E116(500mg)的甲醇(5mL)悬浮液中加入马来酸(198mg)，所得混合物在70℃下搅拌2小时。过滤收集所得沉淀，用乙醇和水洗涤。所得固体从50％EtOH水溶液中重结晶，得到化合物E123(374mg)，为浅黄色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)4.33(2H，s)，6.17(2H，s)，6.44(1H，d，J＝16Hz)，7.24-7.32(2H，m)，7.38-7.48(3H，m)，7.53-7.62(4H，m).
实施例124化合物E124按与制备方案337和208及实施例58类似的方式从化合物(260)获得(7mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)3.93(2H，s)，4.18(2H，s)，6.45(1H，d，J＝16Hz)，7.13(1H，s)，7.23-7.38(7H，m)，7.43(1H，d，J＝16Hz)，7.54(2H，d，J＝8Hz)；MASS(ES+)m/z 334(M+1).
在上述制备方案中获得的化合物在下表2(包括表2-1至2-44)中显示，在上述实施例中获得的化合物在下表3(包括表3-1至3-17)中显示。
表2表2-1
表2-2
表2-3
表2-4
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表3-15
表3-16
表3-17 工业适用性如上所述，本发明可提供对组蛋白脱乙酰酶活性具有有效抑制作用的新型化合物以及包含此化合物的药物组合物。所述化合物可用作免疫抑制药物和抗肿瘤药物的活性成分，以及用作以下疾病的治疗性或预防性药物的活性成分例如炎性病症、糖尿病、糖尿病并发症、纯合子地中海贫血、纤维化、硬变、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫性疾病、原生动物感染、肿瘤等。
本申请是基于在澳大利亚提交的专利申请第2003900116号和第2003905406号，其内容通过引用结合到本文中。
权利要求
1.一种具有下式(I)的化合物或其盐 其中R1是任选被一个或多个合适取代基取代的含N杂环，R2是羟氨基，R3是氢或合适的取代基，L1是任选被一个或多个合适取代基取代的-(CH2)n-(其中n是0-6的整数)，其中一个或多个亚甲基可被合适的杂原子置换，L2是低级亚烯基。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是由下式表示的含N杂环 或 其中R4是氢或选自以下的基团(1)任选被二(低级)烷基氨基或羟基取代的低级烷基，(2)低级烷氧基，(3)任选被选自卤素、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和二(低级)烷基氨基的取代基取代的芳基，(4)低级烷酰基，(5)低级烷氧基羰基，(6)芳基羰基，(7)芳基(低级)烷氧基，(8)任选被选自低级烷基、低级烷酰基和环烷基的取代基单取代或二取代的氨基，(9)卤代(低级)烷基，(10)芳氧基，(11)任选被羟基取代的芳基(低级)烷基，(12)羧基，(13)硝基，(14)氰基，(15)卤素，(16)杂芳基，(17)任选被低级烷基取代的非芳族杂环，(18)羟基，(19)(低级)烷基磺酰基氨基甲酰基(20)非芳族杂环羰基；R5是氢或选自低级烷基和芳基(低级)烷基的基团，R6、R7和R8各自是氢或低级烷基，R9为氢或选自以下的基团(1)任选被二(低级)烷基氨基取代的低级烷基，(2)任选被低级烷氧基取代的芳基，(3)(低级)烷氧基羰基，(4)氰基，(5)任选被(低级)烷基单取代或二取代的氨基甲酰基，(6)卤素，(7)(低级)烷基羰基，(8)芳基羰基，(9)环(低级)烷基，R10是氢或选自以下的基团(1)(低级)烷基氨基甲酰基，(2)二(低级)烷基氨基甲酰基，(3)任选被卤素取代的芳基，(4)(低级)烷氧基羰基，(5)羧基，(6)非芳族杂环羰基，(7)卤素，(8)任选被羟基、(低级)烷氧基、非芳族杂环、芳基、二(低级)烷基氨基或卤素取代的(低级)烷基，(9)金刚烷基，R11是氢或芳基(低级)烷基，其中芳基部分被低级烷氧基取代，R12是氢或选自任选被卤素取代的低级烷基和芳基的基团，R13是氢或选自低级烷基和芳基的基团，R14是氢或低级烷基，R2是羟氨基，R3是氢或低级烷氧基，L1是任选被一个或多个选自低级烷基和芳基(低级)烷基的取代基取代的-(CH2)n-(其中n是1-5)，其中一个亚甲基可以被氧原子置换，L2是1，2-亚乙烯基。
3.权利要求2的化合物，其中R1是下式表示的含N稠合杂环 其中R4和R5各自如权利要求2中所定义。
4.权利要求3的化合物或其盐，其中R4和R5各自为氢，R2是羟氨基，R3是氢，L1是-CH2-，L2是1，2-亚乙烯基。
5.权利要求2的化合物，其中R1是下式表示的含N杂环 其中R9、R10和R11各自如权利要求2中所定义。
6.权利要求5的化合物或其盐，其中R9是氢或任选被低级烷氧基取代的芳基，R10是氢或任选被卤素取代的芳基，R11是氢，R2是羟氨基，R3是氢，L1是-CH2-，L2是1，2-亚乙烯基。
7.一种下式的化合物或其盐 或
8.一种具有下式(I′)的化合物或其盐 其中R1是任选被一个或多个合适取代基取代的含N稠合杂环，R2是羟氨基，R3是氢或合适的取代基，L1是任选被一个或多个合适的取代基取代的-(CH2)n-(其中n是0-6的整数)，其中一个或多个亚甲基可被合适的杂原子置换，L2是低级亚烯基。
9.权利要求8的化合物或其盐，其中R1是下式表示的含N稠合杂环 或 其中R4是氢或选自以下的基团(1)低级烷基，(2)低级烷氧基，(3)任选被选自卤素、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和二(低级)烷基氨基的取代基取代的芳基，(4)低级烷酰基，(5)低级烷氧基羰基，(6)芳基羰基，(7)芳基(低级)烷氧基，(8)任选被选自低级烷基、低级烷酰基和环烷基的取代基单取代或二取代的氨基，(9)卤代(低级)烷基，(10)芳氧基，(11)任选被羟基取代的芳基(低级)烷基，(12)羧基，(13)硝基，(14)氰基，(15)卤素，(16)杂芳基，(17)任选被低级烷基取代的非芳族杂环，R5是氢或选自低级烷基和芳基(低级)烷基的基团，R6、R7和R8各自为氢或低级烷基，R2是羟氨基，R3是氢或低级烷氧基，L1是任选被一个或多个选自低级烷基和芳基(低级)烷基的取代基取代的-(CH2)n-(其中n是1或2)，其中一个亚甲基可被氧原子置换，L2是1，2-亚乙烯基。
10.一种具有下式(I″)的化合物或其盐 其中R1是任选被一个或多个合适取代基取代的含N稠合杂环，R2是羟氨基，L1是任选被一个或多个合适取代基取代的-(CH2)n-(其中n是0-6的整数)，L2是低级亚烯基。
11.权利要求10的化合物或其盐，其中R1是下式表示的含N稠合杂环 或 其中R4是氢或选自低级烷基和芳基的基团；R5是氢或选自低级烷基和芳基(低级)烷基的基团；R2是羟氨基，L1是任选被芳基(低级)烷基取代的-(CH2)n-(其中n是1或2)，L2是1，2-亚乙烯基。
12.一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂包含权利要求1、7、8和10任一项的化合物。
13.一种药物组合物，所述药物组合物用于治疗或预防炎性病症、糖尿病、糖尿病并发症、纯合子地中海贫血、纤维化、硬变、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫性疾病、原生动物感染或肿瘤，所述药物组合物包含权利要求1、7、8和10任一项的化合物。
14.一种药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1、7、8和10任一项的化合物作为活性成分，所述化合物与药物可接受的基本上无毒的载体或赋形剂组合。
15.权利要求1、7、8和10任一项的化合物，所述化合物用作药物。
16.一种抑制组蛋白脱乙酰酶的方法，所述方法包括使用权利要求1、7、8和10任一项的化合物。
17.权利要求1、7、8和10任一项的化合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
18.一种治疗或预防以下疾病的方法炎性病症、糖尿病、糖尿病并发症、纯合子地中海贫血、纤维化、硬变、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫性疾病、原生动物感染或肿瘤，所述方法包括给予人类或动物有效量的权利要求1、7、8和10任一项的化合物。
19.权利要求1、7、8和10任一项的化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途炎性病症、糖尿病、糖尿病并发症、纯合子地中海贫血、纤维化、硬变、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫性疾病、原生动物感染或肿瘤。
20.一种商品包装物，所述商品包装物包含权利要求13的药物组合物以及所附的书面文件，所述书面文件说明所述药物组合物可以或应该用于治疗或预防炎性病症、糖尿病、糖尿病并发症、纯合子地中海贫血、纤维化、硬变、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫性疾病、原生动物感染或肿瘤。
全文摘要
具有下式(I)的化合物或其盐其中R
文档编号C07D403/04GK1764648SQ20048000621
公开日2006年4月26日 申请日期2004年1月13日 优先权日2003年1月13日
发明者浦野泰治, 佐藤茂树, 石桥直树, 上条一纪 申请人:安斯泰来制药有限公司