专利名称：组蛋白脱乙酰酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本公开内容涉及组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂)、包含其的组合物以及制 备和使用其的方法，所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂尤其包括荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂。背景癌症是发达国家中最常见的死亡原因之一。尽管现有的治疗在持续进步，但是它 们表现出不期望的副作用和有限的功效。鉴定新的有效的癌症药物是医学研究的持续焦
点ο真核细胞中的DNA与蛋白(组蛋白)紧密复合形成染色质。组蛋白是富含碱性氨 基酸的小的、带正电荷的蛋白，所述碱性氨基酸与DNA的带负电荷的磷酸基接触。组蛋白有 五大类H1、H2A、H2B、H3和H4。组蛋白是在细胞周期的S期期间合成的，并且新合成的组 蛋白进入细胞核与DNA缔合。组蛋白的氨基酸侧链可以通过在翻译后添加甲基、乙酰基或磷酸基团，中和侧链 的正电荷或将其转化为负电荷来修饰。例如，赖氨酸和精氨酸基团可以被甲基化、赖氨酸 基团可以被乙酰化、并且丝氨酸基团可以被磷酸化。延伸自核小体核心的组蛋白的氨基末 端的甲基化、乙酰化和磷酸化影响染色质结构和基因表达。Spencer等人，Gene，1999，240， 11-12。组蛋白的乙酰化和脱乙酰化与引起细胞增殖和/或分化的转录事件有关。转录因 子功能的调节也是通过乙酰化介导的。组蛋白的乙酰化状态与基因的转录相关。已经在许 多生物体中鉴定出了调节组蛋白乙酰化状态的组蛋白乙酰化酶(例如，组蛋白乙酰基转移 酶(HAT))和脱乙酰酶(组蛋白脱乙酰酶或HDAC)并且它们参与了大量基因的调节。一般 来说，组蛋白乙酰化伴随着转录活化，而组蛋白脱乙酰化则伴随着基因阻抑。组蛋白脱乙酰 酶(HDAC)通过调节组蛋白乙酰化来抑制基因转录。一些非组蛋白的蛋白也是HDAC的底物， 它们中的许多是转录因子。已经鉴定出了越来越多的组蛋白脱乙酰酶同种型。组蛋白脱乙酰酶家族根据与 下列蛋白的序列相似性而再分为三类酵母蛋白RPD3(I类HDAC1、2、3和8)、HDAl (II类 HDAC4、5、6、7、9和10)和SIR2 (III类)，而HDACll (IV类)具有某些与I类和II类的相似 性，并且可以被认为是介于这两类之间。I类HDAC包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，它们 表现出高的序列同一性和类似的结构域组织，并且与参与基因转录调节的酵母RPD3蛋白 因子类似。II类HDAC(HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10)与酵母组蛋白脱乙酰酶类似，酵母组蛋白脱乙酰酶是具有HDAl催化亚基所携带的活性部分的复合体。第三类脱 乙酰酶(III类Msirtuin 1-7)包括NAD依赖性脱乙酰酶的类SIR2 (沉默信息调节因子) 家族。尽管HDAC参与了许多细胞功能，例如细胞周期和凋亡，但是I类和II类HDAC被 最佳表征的功能为转录阻抑。组蛋白脱乙酰酶作为大的多蛋白复合体的一部分而起作用， 它结合在启动子上并阻抑转录。转录阻抑与含有组蛋白脱乙酰酶的多蛋白复合体的募集直 接有关。很好地表征的转录阻抑物，如MAD、核受体和YYl与组蛋白脱乙酰酶复合体缔合而 发挥它们的阻抑物功能。已发现组蛋白脱乙酰酶与多蛋白复合体缔合，并且I类与II类脱 乙酰酶之间具有一些区别。例如，发现I类而非II类组蛋白脱乙酰酶与已知结合MAD的 小鼠蛋白mSin3a缔合(Sin3/HDAC复合体)，并且与称为NuRD/Mi2/NRD的多蛋白复合体缔 合。另一方面，II类HDAC参与细胞核与细胞质之间的穿梭。然而，I类和II类HDAC两者 都具有约400个氨基酸的很保守的脱乙酰酶核心结构域和明显相同的锌依赖性催化机制。 III类HDAC需要烟酰胺腺嘌呤二核苷酸作为辅因子，并且至少在酵母中指示细胞的代谢状 态和年龄。SIR2、SirTl的哺乳动物同系物脱乙酰酶p53作为凋亡蛋白改变其功能，并且另 一种哺乳动物同系物SirT2为微管脱乙酰酶。相信异常的组蛋白脱乙酰酶活性和/或水平与多种不同的疾病状态有关，这些疾 病状态包括但不限于细胞增殖性疾病和病症，如白血病、黑素瘤/鳞状细胞癌、乳腺癌、前 列腺癌(prostrate cancer)、膀胱癌、肺癌、卵巢癌和结肠癌。组蛋白脱乙酰酶抑制剂表现 出对癌细胞的多种有益的抗癌作用，包括诱导细胞分化、上调肿瘤抑制基因的表达、减少 肿瘤生长、诱导凋亡细胞死亡和抑制血管发生。除了它们的直接作用外，组蛋白脱乙酰酶抑 制剂还通过敏化癌细胞对其他化疗剂的作用或辐射的作用来增强其他药剂的有益作用。由于这些有益的作用，作为潜在的新颖抗癌剂的新颖组蛋白脱乙酰酶抑制剂的开 发已成为具有重要的研究兴趣的课题。例如，已经制备了含有氧肟酸的抑制剂，它们是I类 和11类HDAC两者的高亲和力可逆抑制剂。制滴菌素A (TSA) ((R，2E，4E) -7- (4- (二甲氨基) 苯基)-N-羟基-4，6- 二甲基-7-氧代庚-2，4- 二烯酰胺)是最先被描述的组蛋白脱乙酰 酶抑制剂之一，并且在研究中被广泛地用作参比物。最近被批准的癌症药物辛二酰苯胺氧 肟酸(SAHA)也属于此类，该类还包括磺胺类药物，例如具有经证明的抗肿瘤活性的化合物 oxamflatin ((E) -N-羟基-5- (3-(苯磺酰氨基)苯基)戊_2_烯-4-炔酰胺)和抑制耐顺 钼的人卵巢细胞的肿瘤异种移植物生长的belinostat (PXDlOl) ((E) -N-羟基-3- (4- (N-苯 氨基磺酰基)苯基)丙烯酰胺)。组蛋白脱乙酰酶的其他氧肟酸-磺胺抑制剂描述于 Lavoie 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.，2001，11，2847-50 ；Bouchain 等人，J.Med· Chem.， 2003，46，820-830 ；Bouchain 等人，Curr. Med. Chem.，2003，10，2359-2372 ；Marson 等人， Bioorg. Med. Chem. Lett. ，2004,14, 2477-2481 ；Finn 等人，Helv. Chim. Acta, 2005,88, 1630-1657 ；W02002030879 ；W02003082288 ；W020050011661 ；W02005108367 ；W02006123121； W02006017214 ；W02006017215 ；US2005/0234033。组蛋白脱乙酰酶抑制剂的其他结构类别 包括短链脂肪酸、环肽和苯酰胺。Acharya等人，Mol. Pharmacol.，2005，68，917-932。概述尽管有上述进展，但是继续存在着对新的且更有效的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的需 要。尤其令人感兴趣的是开发可以选择性地抑制多种组蛋白脱乙酰酶同种型的化合物。另一需要是开发能探测组蛋白脱乙酰酶抑制剂活性的机制的新化合物，例如通过使用荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂进行。本公开内容涉及充当组蛋白脱乙酰酶抑制剂的化合物，并且由此发现其在多种疾 病或病患的治疗中的治疗效用。该组合物和方法可以用于治疗例如与异常的组蛋白脱乙酰 酶活性或水平有关的疾病或病患，包括例如癌症。本公开内容还涉及如下的发现本文所述的某些组蛋白脱乙酰酶抑制剂为荧光 的，并且可以用作治疗诊断剂来检测和/或治疗与异常的(例如，增加的)组蛋白脱乙酰酶 活性或水平有关的多种病患。例如，在一些情况下，荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂可以用作诊 断剂(例如，用来诊断其中与组蛋白脱乙酰酶的异常水平或活性有关的疾病或病症；用作 组合的诊断剂/治疗剂(例如，用来指明表现出异常的组蛋白脱乙酰酶活性和/或水平的 一种或多种细胞的存在并且治疗这些细胞)；并且用作示踪剂/治疗剂(例如，用来测定荧 光抑制剂的位置以便有助于指导和/或加强另一种治疗，如手术或辐射)。本文所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂无论是否是荧光的，都可以表现出广泛的组蛋 白脱乙酰酶抑制，例如，可以在泛HDAC(pan-HDAC)测定中抑制I类和II类HDAC两者，和 /或可以表现出对某类HDAC(例如II类)或一种或多种组蛋白脱乙酰酶同工酶(例如， HDAC6)的选择性。本文所述的某些组蛋白脱乙酰酶抑制剂可以通过新颖的机制起作用，它们经由该 机制定位在细胞质中，但是仍抑制核组蛋白脱乙酰化。例如，如通过荧光定位测定所证明 的，本文所述的荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂定位在细胞质中而非细胞核中，但是如通过细 胞核组蛋白的乙酰化增加所证明的，它们表现出对细胞核组蛋白脱乙酰化的抑制作用。因 此，本文所述的抑制剂可以抑制在细胞质与细胞核之间穿梭的HDAC而本身不定位在(并且 不运输至)细胞核。因此，本文所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂消除了对抑制剂的核定位机 制的需要。此外，所述抑制剂还引起与细胞核相比细胞质中的HDAC的相对浓度的增加。此 夕卜，细胞质微管蛋白的乙酰化随着本文所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的使用而增加，进一 步证明了组蛋白脱乙酰酶抑制剂的细胞质定位，并且表明了组蛋白脱乙酰酶抑制引起有益 抗癌效果的另一机制(微管蛋白脱乙酰化的抑制)。因此，在一方面，本文提供了根据下式I的化合物
权利要求
一种根据式I的化合物或其盐；其中 L 为二价的脂肪族烃或氧化烃的连接基团，所述连接基团包含4、5、6、7或8个原子的链作为分隔其连接点的原子的最短链，其中与所述分子的剩余部分形成键的原子为碳原子；Ar1选自由未取代的或取代的萘基与未取代的或取代的稠合二环杂芳基组成的组，其中所述萘基或二环杂芳基的取代基选自由以下组成的组 R1； Ar2； (C1 C3)亚烷基 Ar2；(C2 C6)烯基；(C2 C6)炔基；卤素； C≡N； NO2； C(＝O)R3； C(＝O)OR3； C(＝O)NR42； C(＝NR3)NR42； OR2； OC(＝O)(C1 C6)烷基； OC(＝O)(C1 C6)亚烷基 R5； OC(＝O)O(C1 C6)烷基； OC(＝O)NR42； NR42； NR4C(＝O)R3； NR4C(＝O)Ar2； NR4C(＝O)O(C1 C6)烷基； NR4C(＝O)NR42； NR4SO2R3； NR4SO2Ar2； SR2； S(O)R2； SO2R2； OSO2(C1 C6)烷基； OSO2Ar2；和 SO2NR42；每个R1独立地为未取代的(C1 C6)烷基或被最多5个卤素原子和最多两个选自由以下组成的组的取代基取代的(C1 C6)烷基 C≡N； C(＝O)R3； C(＝O)OR3； C(＝O)NR42； OR3； OC(＝O)(C1 C6)烷基； OC(＝O)O(C1 C6)烷基； OC(＝O)NR42； NR42； NR3C(＝O)R3； NR3C(＝O)NR42； S(C1 C6)烷基； S(O)(C1 C6)烷基；和 SO2(C1 C6)烷基；每个R2独立地选自由以下组成的组氢、R1、Ar2和(C1 C3)亚烷基 Ar2；每个R3独立地为氢或(C1 C6)烷基；每个R4独立地为氢；(C1 C6)烷基； (C2 C6)亚烷基 OR3； (C1 C6)亚烷基 C(＝O)OR3； (C1 C6)亚烷基 OC(＝O)R3； (C2 C6)亚烷基 NR62； (C1 C6)亚烷基 C(＝O)NR62； (C1 C6)亚烷基 NR3C(＝O)R3； (C1 C6)亚烷基 NR3C(＝O)NR62；Ar2或 (C1 C3) 亚烷基Ar2；或者，任选地，在任何出现的NR42中，独立于任何其他出现的NR42，在组合中的两个R4基团是 (CH2)a 或 (CH2)bA(CH2)2 ；每个R5独立地为Ar2或任选地被0、1、2或3个烷基基团取代的1，4 苯醌 2 基；每个R6独立地为氢；(C1 C6)烷基； (C2 C6)亚烷基 OR3； (C1 C6)亚烷基 C(＝O)OR3； (C1 C6)亚烷基 OC(＝O)R3；(C2 C6)亚烷基 NR32； (C1 C6)亚烷基 C(＝O)NR32； (C1 C6)亚烷基 NR3C(＝O)R3； (C1 C6)亚烷基NR3C(＝O)NR32； Ar2或 (C1 C3)亚烷基 Ar2；或者，任选地，在任何出现的NR62中，独立于任何其他出现的NR62，在组合中的两个R6基团是 (CH2)a 或 (CH2)bA(CH2)2 ；每个a独立地选自由4、5和6组成的组；每个b独立地选自由2和3组成的组；每个A独立地选自由以下组成的组O、S、NR3；NC(＝O)R3；NSO2R3；N(C2 C6)亚烷基 OR3；N(C1 C6)亚烷基 C(＝O)OR3；N(C1 C6)亚烷基 OC(＝O)R3；N(C2 C6)亚烷基 NR32；N(C1 C6)亚烷基 C(＝O)NR32；N(C1 C6)亚烷基 NR3C(＝O)R3；N(C1 C6)亚烷基 NR3C(＝O)NR32；NAr2；N(C1 C3)亚烷基 Ar2；和NC(＝O)Ar2；每个Ar2独立地选自由未取代的芳基、未取代的杂芳基和被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基组成的组(C1 C6)烷基；(C2 C6)烯基；(C2 C6)炔基；卤素； C≡N； NO2； C(＝O)R3； C(＝O)OR3； C(＝O)NR32； C(＝NR3)NR32； OR3； OC(＝O)(C1 C6)烷基； OC(＝O)O(C1 C6)烷基； OC(＝O)NR32； NR32； NR3C(＝O)R3； NR3C(＝O)O(C1 C6)烷基； NR3C(＝O)NR32； S(C1 C6)烷基； S(O)(C1 C6)烷基；和 SO2(C1 C6)烷基； SO2NR32；和(C1 C3)全氟烷基。FPA00001183498500011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中-L-包含5或6个原子的链作为分隔其 连接点的原子的最短链。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中-L-为烃连接基团。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中-L-为亚烷基基团。
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中-L-为-(CH2)n-,其中η为4、5、6、7或8。
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中-L-为-(CH2)n-,其中η为5或6。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中Ar1为取代的或未取代的 萘基。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中Ar1为取代的萘基。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中Ar1为取代的或未取代的1-萘基。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中Ar1为取代的1-萘基。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中Ar1为单取代的1-萘基。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中Ar1为取代的1-萘基， 其中所述1-萘基的5-位被选自由以下组成的组的取代基取代-OR2 ；-OC ( = 0) (C1-C6)烷 基；-0C( = 0) (C1-C6)亚烷基-R5 ；-0C( = 0)0 (C1-C6)烷基；-0C( = 0)NR42 ；-NR42 ；-NR4C (= 0) R3 ；-NR4C ( = 0)Ar2 ；-NR4C ( = 0)0(C「C6)烷基；-NR4C ( = 0) NR42 ；-NR4SO2R3 ；-NR4SO2Ar2 ；-S R2 ；-OSO2 (C1-C6)烷基；禾口 -OSO2Ar20
13.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中Ar1为取代的1-萘基，其 中所述1-萘基的5-位被选自由-OR2和-NR42组成的组的取代基取代。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中Ar1为取代的1-萘 基，其中所述1-萘基的5-位被选自由以下组成的组的取代基取代^OlO(C1-C6)烷 基、-NH2、-NH(CrC6)烷基和-N ((C1-C6)烷基)2。
15.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中Ar1为单取代的1-萘基， 其中所述1-萘基的5-位被选自由以下组成的组的取代基取代-OR2 ；-0C( = 0) (C1-C6)烷 基；-0C( = 0) (C1-C6)亚烷基-R5 ；-0C( = 0)0 (C1-C6)烷基；-0C( = 0)NR42 ；-NR42 ；-NR4C (= 0) R3 ；-NR4C ( = 0)Ar2 ；-NR4C ( = 0)0(C「C6)烷基；-NR4C ( = 0) NR42 ；-NR4SO2R3 ；-NR4SO2Ar2 ；-S R2 ；-OSO2 (C1-C6)烷基；禾口 -OSO2Ar20
16.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中Ar1为单取代的1-萘基， 其中所述1-萘基的5-位被选自由-OR2和-NR42组成的组的取代基取代。
17.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中Ar1为单取代的1-萘基，其中所述1-萘基的5-位被选自由以下组成的组的取代基取代^OlO(C1-C6)烷 基、-NH2、-NH(CrC6)烷基和-N ((C1-C6)烷基)2。
18.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中Ar1为单取代的1-萘基， 其中所述1-萘基的5-位被-M(C1-C6)烷基)2取代。
19.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中Ar1为单取代的1-萘基， 其中所述1-萘基的5-位被-N(CH3)2取代。
20.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中Ar1为单取代的1-萘基，其中所述1-萘 基的5-位被-M(C1-C6)烷基)2取代，并且-L-为-(CH2)n-,其中η为4、5、6、7或8。
21.根据权利要求20所述的化合物或其盐，其中η为5或6。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化 合物为荧光的。
23.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基戊酰胺或其盐。
24.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基己酰胺或其盐。
25.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺或其盐。
26.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基辛酰胺或其盐。
27.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和根据权利要求1至26中任一项所 述的化合物或其药学上可接受的盐。
28.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和根据权利要求20所述的化合物或 其药学上可接受的盐。
29.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和根据权利要求1所述的化合物或 其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下组成的组6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基戊酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基己酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺；和 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基辛酰胺； 以及它们的任一种的药学上可接受的盐。
30.一种治疗方法，所述方法包括向个体施用根据权利要求1至26中任一项所述的化 合物或其药学上可接受的盐。
31.一种抑制组蛋白脱乙酰酶的方法，所述方法包括使有效量的根据权利要求1至26 中任一项所述的化合物或其盐接触组蛋白脱乙酰酶。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述接触是通过促使有效量的所述化合物或其 盐存在于个体中来实现，从而在体内抑制所述组蛋白脱乙酰酶。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述接触是通过向个体施用有效量的所述化合 物或其盐来实现，从而在体内抑制所述组蛋白脱乙酰酶。
34.根据权利要求31所述的方法，其中所述接触在体外进行。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的方法，其中所述组蛋白脱乙酰酶为II类组 蛋白脱乙酰酶。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述组蛋白脱乙酰酶为HDAC6。
37.一种增加细胞中组蛋白乙酰化的量的方法，所述方法包括使所述细胞接触有效量 的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其盐。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述接触是通过促使有效量的所述化合物或其 盐存在于个体中来实现，从而在体内增加组蛋白乙酰化的量。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述接触是通过向个体施用有效量的所述化合 物或其盐来实现。
40.根据权利要求37所述的方法，其中所述接触在体外进行。
41.根据权利要求37至40中任一项所述的方法，其中所述组蛋白乙酰化的量在细胞的 细胞核中增加。
42.一种增加细胞中微管蛋白乙酰化的量的方法，所述方法包括使所述细胞接触有效 量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其盐。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述接触是通过促使有效量的所述化合物或其 盐存在于个体中来实现，从而在体内增加组蛋白乙酰化的量。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述接触是通过向个体施用有效量的所述化合 物或其盐来实现。
45.根据权利要求42所述的方法，其中所述接触在体外进行。
46.根据权利要求42至45中任一项所述的方法，其中所述微管蛋白乙酰化的量在所述 细胞的细胞质中增加。
47.一种抑制细胞中微管蛋白乙酰化的方法，所述方法包括使所述细胞接触有效量的 根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其盐。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述接触是通过促使有效量的所述化合物或其 盐存在于个体中来实现，从而在体内增加组蛋白乙酰化的量。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述接触是通过向个体施用有效量的所述化合 物或其盐来实现。
50.根据权利要求47所述的方法，其中所述接触在体外进行。
51.根据权利要求47至50中任一项所述的方法，其中所述微管蛋白乙酰化的量在所述 细胞的细胞质中增加。
52.一种治疗组蛋白脱乙酰酶相关疾病或病症的方法，所述方法包括促使有效量的根 据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其盐存在于需要此治疗的个体中。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述接触是通过向所述个体施用有效量的根据 权利要求1所述的化合物或其盐来实现。
54.根据权利要求52或53所述的方法，其中所述疾病或病症为癌症。
55.根据权利要求52至54中任一项所述的方法，其中Ar1为单取代的1_萘基，其中所 述1-萘基的5-位被-M(C1-C6)烷基)2取代，并且-L-为-(CH2)n-,其中η为4、5、6、7或 8。
56.根据权利要求52至55中任一项所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基戊酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基己酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺；和 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基辛酰胺； 以及它们的任一种的药学上可接受的盐。
57.一种诱导细胞的细胞周期停滞和/或凋亡的方法，所述方法包括使所述细胞接触 根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其盐。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述接触是通过促使有效量的所述化合物或其 盐存在于个体中来实现，从而在体内诱导细胞周期停滞和/或凋亡。
59.根据权利要求61所述的方法，其中所述接触是通过向个体施用有效量的所述化合 物或其盐来实现，从而在体内诱导细胞周期停滞和/或凋亡。
60.根据权利要求57至59中任一项所述的方法，其中所述细胞为癌细胞。
61.根据权利要求57所述的方法，其中所述接触在体外进行。
62.一种治疗癌症的方法，所述方法包括促使有效量的根据权利要求1至26中任一项 所述的化合物或其盐存在于需要此治疗的个体中。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述促使是通过向所述个体施用有效量的所述 化合物或其药学上可接受的盐来实现。
64.根据权利要求62或63所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组膀胱癌、 脑癌、乳腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、胃肠癌、生殖泌尿癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、 肾癌、皮肤癌和睾丸癌。
65.根据权利要求62至64中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述个体施用有效 量的至少一种另外的癌症化疗剂。
66.根据权利要求62至65中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述个体施用有效 量有效量的离子辐射。
67.根据权利要求62至66中任一项所述的方法，其中Ar1为单取代的1-萘基，其中所 述1-萘基的5-位被-M(C1-C6)烷基)2取代，并且-L-为-(CH2)n-,其中η为4、5、6、7或 8。
68.根据权利要求62至67中任一项所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基戊酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基己酰胺； 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺；以及 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基辛酰胺； 以及它们的任一种的药学上可接受的盐。
69.一种杀伤肿瘤细胞的方法，所述方法包括使所述肿瘤细胞接触有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其盐；和 用有效量的离子辐射辐照所述肿瘤细胞。
70.一种杀伤肿瘤细胞的方法，所述方法包括使所述肿瘤细胞接触有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其盐；以及使所述肿瘤细胞接触有效量的至少一种另外的化疗剂。
71.一种治疗个体中的肿瘤的方法，所述方法包括促使有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其盐存在于所述个体中；以及用有效量的离子辐射辐照肿瘤。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述促使是通过向所述个体施用有效量的所述 化合物或其药学上可接受的盐来实现。
73.根据权利要求69至72中任一项所述的方法，其中Ar1为单取代的1_萘基，其中所 述1-萘基的5-位被-M(C1-C6)烷基)2取代，并且-L-为-(CH2)n-,其中η为4、5、6、7或 8。
74.根据权利要求69至73中任一项所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基戊酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基己酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺；和 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基辛酰胺； 以及它们任一种的药学上可接受的盐。
75.一种捕获细胞的细胞质中的组蛋白脱乙酰酶的方法，所述方法包括使所述细胞接 触有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其盐；由此，所述接触导致与所 述细胞的细胞核相比所述细胞的细胞质中的组蛋白脱乙酰酶相对浓度的增加。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述组蛋白脱乙酰酶为II型组蛋白脱乙酰酶。
77.根据权利要求75所述的方法，其中所述组蛋白脱乙酰酶为HDAC4。
78.根据权利要求75至77中任一项所述的方法，其中Ar1为单取代的1-萘基，其中所 述1-萘基的5-位被-M(C1-C6)烷基)2取代，并且-L-为-(CH2)n-,其中η为4、5、6、7或 8。
79.根据权利要求75至78中任一项所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基戊酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基己酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺；和 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基辛酰胺； 以及它们任一种的药学上可接受的盐。
80.一种检测化合物的组蛋白脱乙酰酶抑制活性的方法，所述方法包括 使所述化合物接触细胞；比较接触后所述细胞中的组蛋白脱乙酰酶的分布与接触前所述细胞中的组蛋白脱乙 酰酶的分布或比较其与未接触所述化合物的对照细胞中的组蛋白脱乙酰酶的分布以确定与所述化合物接触是否导致与所述细胞的细胞核相比所述细胞的细胞质中组蛋白脱乙酰 酶相对浓度的增加；以及将其接触导致与所述细胞的细胞核相比所述细胞的细胞质中的组蛋白脱乙酰酶的相 对浓度增加的化合物鉴定为组蛋白脱乙酰酶的抑制剂。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述组蛋白脱乙酰酶为II型组蛋白脱乙酰酶。
82.根据权利要求80所述的方法，其中所述组蛋白脱乙酰酶为HDAC4。
83.—种检测受试细胞中存在增加量的组蛋白脱乙酰酶的方法，所述方法包括 提供荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂；使所述荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂接触所述受试细胞和对照细胞； 在所述接触后观察所述受试细胞和对照细胞的荧光；其中所述受试细胞的荧光水平相对于对照细胞的荧光水平增加表示与所述对照细胞 相比所述受试细胞中的组蛋白脱乙酰酶的量增加。
84.根据权利要求83所述的方法，其中在所述接触后观察到所述细胞的细胞质的荧 光，由此检测到与所述对照细胞相比所述受试细胞的细胞质中组蛋白脱乙酰酶的量增加。
85.根据权利要求83或84所述的方法，其中所述荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂为根据下 式I的荧光化合物
86.根据权利要求83或84所述的方法，其中所述荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂为根据权 利要求1至26中任一项所述的荧光化合物或其盐。
87.根据权利要求85或86中任一项所述的方法，其中Ar1为单取代的1_萘基，其中所 述1-萘基的5-位被-M(C1-C6)烷基)2取代，并且-L-为-(CH2)n-,其中η为4、5、6、7或 8。
88.根据权利要求83至84中任一项所述的方法，其中所述荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂 为选自由以下组成的组的化合物6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基戊酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基己酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺；和 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基辛酰胺； 以及它们任一种的药学上可接受的盐。
89.—种检测个体组织中的患病细胞的方法，所述方法包括 提供荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂；使所述荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂接触所述组织； 在所述接触之后观察所述组织的至少一些细胞的荧光；其中所述组织中至少一些细胞相对于所述组织中其他细胞或相对于接触所述荧光组 蛋白脱乙酰酶抑制剂的对照未患病细胞的荧光水平增加表示所述荧光细胞可能是包含增 加量的组蛋白脱乙酰酶的患病细胞。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述接触在体外进行。
91.根据权利要求89所述的方法，其中所述接触通过对个体施用有效量的荧光组蛋白 脱乙酰酶抑制剂在体内进行。
92.根据权利要求89至91所述的方法，其中所述荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂为根据下 式I的荧光化合物
93.根据权利要求89至91中任一项所述的方法，其中所述荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂 为根据权利要求1至26中任一项所述的荧光化合物或其盐。
94.根据权利要求92或93中任一项所述的方法，其中Ar1为单取代的1-萘基，其中所 述1-萘基的5-位被-M(C1-C6)烷基)2取代，并且-L-为-(CH2)n-,其中η为4、5、6、7或 8。
95.根据权利要求89至91中任一项所述的方法，其中所述荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂 为选自由以下组成的组的化合物6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基戊酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基己酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺；和 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基辛酰胺； 以及它们任一种的药学上可接受的盐。
96.一种肿瘤辐射治疗的方法，其中所述肿瘤包括含有相对于非肿瘤细胞的增加量的 组蛋白脱乙酰酶的细胞，所述方法包括提供荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂；促使所述荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂以抑制组蛋白脱乙酰酶并且使荧光可观察到的 有效量存在于肿瘤细胞中； 观察荧光；以及将有效量的离子辐射导向所述荧光肿瘤细胞。
97.根据权利要求96所述的方法，其中所述荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂为根据下式I 的荧光化合物
98.根据权利要求96所述的方法，其中所述荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂为根据权利要 求1至26中任一项所述的荧光化合物或其盐。
99.根据权利要求97或98所述的方法，其中Ar1为单取代的1_萘基，其中所述1_萘 基的5-位被-M(C1-C6)烷基)2取代，并且-L-为-(CH2)n-,其中η为4、5、6、7或8。
100.根据权利要求96所述的方法，其中所述荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂为选自由以 下组成的组的化合物6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基戊酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基己酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺；和 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基辛酰胺； 以及它们任一种的药学上可接受的盐。
101.一种将肿瘤组织从个体移除的手术的方法，所述方法包括 提供荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂；使所述荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂以使所述肿瘤组织的至少一些的荧光可观察到的 有效量存在于所述肿瘤组织的至少一些细胞中； 观察荧光；以及手术移除所述荧光肿瘤组织的至少一些，由此移除包含荧光肿瘤细胞的肿瘤的至少一 部分。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂为根据式I 的荧光化合物
103.根据权利要求101所述的方法，其中所述荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂为根据权利 要求1至26中任一项所述的荧光化合物或其盐。
104.根据权利要求101或102所述的方法，其中Ar1为单取代的1_萘基，其中所述1_萘 基的5-位被-M(C1-C6)烷基)2取代，并且-L-为-(CH2)n-,其中η为4、5、6、7或8。
105.根据权利要求101所述的方法，其中所述其中所述荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂为选自由以下组成的组的化合物6- (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基戊酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基己酰胺； 6_ (5-( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基庚酰胺；和 6_ (5- ( 二甲氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N-羟基辛酰胺； 以及它们任一种的药学上可接受的盐。
106.一种用于预测患者中的癌症对组蛋白脱乙酰酶抑制剂治疗的易感性的方法，所述 方法包括使癌细胞接触组蛋白脱乙酰酶抑制剂；比较接触后所述细胞中的组蛋白脱乙酰酶的分布与接触前所述细胞中的组蛋白脱乙 酰酶的分布或比较其与未接触所述化合物的对照细胞中的组蛋白脱乙酰酶的分布以确定 与所述化合物接触是否导致与所述细胞的细胞核相比所述细胞的细胞质中组蛋白脱乙酰 酶相对浓度的增加；以及其中当所述接触导致与所述细胞的细胞核相比所述细胞的细胞质中组蛋白脱乙酰酶 的相对浓度增加时，判定癌症的易感性增加。
107.根据权利要求106所述的方法，其中所述组蛋白脱乙酰酶为II型组蛋白脱乙酰酶。
108.根据权利要求106所述的方法，其中所述组蛋白脱乙酰酶为HDAC4。
109.根据权利要求106至108中任一项所述的方法，所述方法还包括治疗患有癌症的 患者，所述治疗包括促使化合物被施用给所述患者以治疗所述癌症，接触所述化合物导致 与癌细胞的细胞核相比癌细胞的细胞质中的组蛋白脱乙酰酶相对浓度的增加。
全文摘要
描述了新颖的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，包括新颖的荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂。提供了用于制备和使用所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂例如治疗癌症的方法。
文档编号C07C311/45GK101970399SQ200880124808
公开日2011年2月9日 申请日期2008年12月12日 优先权日2007年12月14日
发明者A·德里特希洛, M·L·布朗, M·O·永, Y·孔 申请人:乔治敦大学