治疗中的二(磺酰基氨基)衍生物066的制作方法

文档序号：3511948阅读：890来源：国知局

专利名称：治疗中的二(磺酰基氨基)衍生物066的制作方法
技术领域：
本发明涉及二(磺酰基氨基)衍生物、其制备方法、包含其的药物组合物及其在治疗中的用途。
背景技术：
对前列腺素代谢的调节是当前抗炎治疗的中心。NSAID和C0X-2抑制剂阻断环氧合酶的活性及环氧合酶将花生四烯酸转化为前列腺素H2(PGH2)的能力。PGH2随后可通过末端前列腺素合酶来代谢成相应的具有生物学活性的PG即PGI2、血栓素(Tx) A2、PGD2、 PGF2a和PGE2。药理学方法、遗传学方法和中和抗体方法的组合表明了 PGE2在炎症中的重要性。因此，PGH2通过前列腺素E合酶(PGES)向PGE2的转化可代表炎性刺激传播中的关键步骤。it半立#ltr歹Ι」Ι/ΙΛ E(microsomal prostaglandin E synthase-l,mPGES-l) 是可在暴露于促炎刺激后诱导的PGES。mPGES-1在外周和中枢神经系统(CNS)中通过炎症来诱导，因此代表了急性和慢性炎性障碍的靶标。PGE2是驱动炎性过程的主要类前列腺素。类前列腺素由花生四烯酸产生，而花生四烯通过磷脂酶(PLA)来释放。花生四烯酸在前列腺素H合酶(PGH合酶)(环氧化酶)的作用下转化为PGH2，而PGH2是mPGES-1的底物，而mPGES-1是将PGH2转化为促炎PGE2的末端酶。NSAID通过抑制环氧合酶来减少PGE2，但同时也减少其它类前列腺素，这带来的副作用为诸如胃肠道溃疡。mPGES-1的抑制对PGE2的产生具有类似的效果而不影响其它类前列腺素的形成，因此是较有利的途径。已通过在炎性疼痛的动物模型中阻断PGE2的形成而显示出炎症、疼痛和发热反应的减轻(Kojima et.al，The Journal of Immunology 2008，180，8361—6和Xu et.al，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics2008，326，754—63)。在腹部主动脉瘤中，炎症导致结缔组织的降解和平滑肌的细胞凋亡，这最终导致主动脉的扩张和破裂。已在缺乏mPGES-1的动物中显示出较慢的疾病进展和疾病恶化 (Wang et.al Circulation,2008，117，1302—1309)。若干系列的证据表明在恶性生长中涉及PGE2。PGE2通过刺激细胞增殖和血管发生及通过调节免疫抑制来促进肿瘤进展。小鼠中mPGES-1的遗传缺失抑制了肠的肿瘤发生，这支持了 PGE2 在致癌中的作用(Nakanishi et.al Cancer Research 2008,68(9), 3251-9)。就人类而言，mPGES-1在癌症诸如结肠直肠癌中也是上调的(SchrSder Journal of Lipid Research 2006，47，1071-80)。肌炎是慢性肌肉障碍，其特征在于肌肉无力和疲劳。已在肌炎的发展中涉及致炎细胞因子和类前列腺素。已在来自肌炎患者的骨骼肌组织中显示出环氧合酶和mPGES-1 的增加,这暗示mPGES-1可作为治疗该病症的靶标(Korotkova Annals of the Rheumatic Diseases 2008，67，1596-1602)。
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在动脉粥样硬化(atherosclerosis)中，血管的炎症导致粥样斑的形成，而粥样斑的形成最终可发展为梗塞。已在患有颈动脉动脉粥样硬化的患者中发现mPGES-1在斑块区域中的增力口(G0mez-Hern0ndez Atherosclerosis 2006，187，139—49)。在动脉粥样硬化的动物模型中发现缺乏mPGES-1受体的小鼠显示出迟滞的动脉粥样硬化形成并伴随有巨噬细胞源性泡沫细胞的减少及血管平滑肌细胞的增加(Wang Proceedings of National Academy of Sciences 2006，103 (39)，14507—12)。本发明涉及作为微粒体前列腺素E合酶-1选择性抑制剂的新颖化合物，因此这些化合物可用于治疗多种疾病或者病症中的疼痛和炎症。

发明内容
在一个方面，本申请披露了式(I)化合物或者其可药用盐其中A选自苯基或者5或者6元杂芳基；基团A中的所述苯基或者5或者6元杂芳基任选与苯基环、5或者6元杂芳基环、C5_6碳环基环或者C5_6杂环基环稠合；R1 独立选自卤素、硝基、SF5、OH、CHO, CO2R4, CONR5R6, C1^4 烷基、Ch 烷氧基、G3、OG3 或者OCH2G3 ；所述Cy烷基或者Cy烷氧基任选被OH或者被一个或者多个F原子取代；m代表整数0、1或者2;R3 为氢；L1代表直接键、C1^4亚烷基、C2_4亚烯基或者C2_4亚炔基；L2代表直接键、-0-、-OCH2-、C1^2亚烷基或者-C^C-;G1代表苯基、5或者6元杂芳基、C3,碳环基或者C5_8杂环基；G2代表H、C1^6烷基、CV6亚烯基、苯基、5或者6元杂芳基、C3_1(1碳环基或者C5_8杂环基；所述CV6烷基任选进一步被一个或者多个选自0H、CV6烷氧基或者卤素的基团取代；G1和G2中的苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选与一个或者两个独立选自苯基环、5或者6元杂芳基环、C5_6碳环基环或者C5_6杂环基环的其它环稠合；G1和G2中的任何苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选被一个或者多个独立选自卤素、OH、CN、NO2, CO2R9、C1^6 烷基、C1^6 烷氧基、C1^4 硫代烷氧基(C1^thioalkoxy)、 SO2NR10R11、NR12R13, -0 (CH2) 20 (CH2) 烷氧基、-NHCOC (OH) (CH3) CF3、-CH20CH2CF2CHF2 或者-CH2OCH2CH2CF3的取代基取代；所述Ch烷基或者C1^烷氧基任选被OH、C1^6烷氧基或者苯基或者被一个或者多个F原子取代；G3代表苯基或者5或者6元杂芳基；且R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12 和 R13 各自独立选自 H 或者 C1^4 烷基；条件是排除以下化合物
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m-[[ (4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基]羰基]-1，2-苯二磺酰胺；Nl-[[ (4，6- 二甲氧基-1，3，5-三嗪_2_基)氨基]羰基]_1，2_苯二磺酰胺；Nl-[[(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)氨基]羰基]_1，2_苯二磺酰胺；附-[[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基]羰基]-1，2-苯二磺酰胺。本申请中所用的C1-C6烷基为包含1至6个碳原子的直链或者支链烷基，诸如C1-C4 烷基或者C1-C2烷基。C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。为了避免疑问，当在取代基中存在两个烷基时，这两个烷基可相同或者不同。本申请中所用的C1-C4亚烷基或者C1-C2亚烷基为任何二价的直链或者支链C1-C4 烷基或者任何二价的直链或者支链C1-C2烷基。直链C1-C4亚烷基为亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基和 1，4-亚丁基。支链 C1-C4 亚烷基包括-CH(CH3) _、-CH(CH3) -CH2-和-CH2-CH(CH3) _。本申请中所用的(2_(；亚烯基为任何二价的包含碳碳双键的直链或者支链(2_(；亚焼基。本申请中所用的(2_(；亚炔基为任何二价的包含碳碳叁键的直链或者支链(2_(；亚焼基。本申请中所用的卤素为氯、氟、溴或者碘。卤素通常为氟、氯或者溴。本申请中所用WC1-C6烷氧基为与氧原子相连的所述C1-C6烷基。实例包括甲氧基
和乙氧基。本申请中所用WC1-C4硫代烷氧基为与硫原子相连的所述C1-C4烷基。实例包括甲基硫基和乙基硫基。本申请中所用的5或者6元杂芳基为单环的5或者6元芳环，其包含至少一个选自0、S和N的杂原子，例如1、2或者3个选自0、S和N的杂原子。实例包括咪唑基、异噁唑基、批咯基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、批啶基、批嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基和三唑基。在一个实施方案中，5或者6元杂芳基为吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基或者吡唑基。本申请中所用的5至8元杂环基为单环的非芳香性的饱和或者不饱和的C5-C8碳环，在所述碳环中至少一个例如1、2或者3个碳原子被独立选自0、S、SO、SO2和N的部分代替，且所述环任选包含一个或者多个羰基(C = O)基团。通常，其为饱和的C5-C8环诸如 C5-C6环，其中所述环中的1、2或者3个碳原子被选自0、S、S02和NH的部分代替，且所述环任选包含1个或者2个CO部分。实例包括氮杂环丁烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌啶-2，6- 二酮基、哌啶-2-酮基、全氢氮杂卓基(六亚甲基亚氨基)、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基、S，S-二氧代硫吗啉基、1，3-二氧杂环戊基、1，4-二氧杂环己基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、S，S- 二氧代四氢噻吩基 (四亚甲基磺酰基)、二硫杂环戊基、噻唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基和吡唑啉基。在一个实施方案中，5至8元杂环基为吗啉基、四氢呋喃基或者S, S- 二氧代四氢噻吩基。为了避免疑问，尽管上述对杂芳基和杂环基团的定义涉及可存在于环中的“N”部分，但化学领域技术人员应该理解的是，如果N原子经由单键来与每个相邻环原子相连，则所述N原子将带有一个氢原子(或者将带有上述一个取代基)。
本申请中所用WC3-Cltl碳环基为单环或者多环的非芳香性的饱和或者不饱和的具有3至10个碳原子的烃环。在一个实施方案中，其为饱和的具有3至7个碳原子的环系 (即环烷基)。实例包括金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和二环庚基。在一个实施方案中，C3-Cltl碳环基为金刚烷基、环戊基、环己基或者二环庚基。在另一个实施方案中，其为C5-C6环烷基。其中两个环稠合在一起的二环环系的实例包括萘基、茚满基、喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、喷哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喷唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吗啉基、异喹啉基、色满基、茚基、喹唑啉基、喹喔啉基、异色满基、四氢萘基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、二氢苯并呋喃基、1，3_苯并二氧杂环戊烯基、2， 3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基、1，3-苯并二氧杂环己二烯基和3，4- 二氢-异色烯基。在一个实施方案中，二环稠合环系为萘基、茚满基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并吗啉基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基或者二氢苯并呋喃基。在一个实施方案中，二环稠合环系为萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或者喹啉基。其中3个环稠合在一起的三环环系的实例包括咕吨基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、S，S-二氧代二苯并噻吩基、芴基、菲基和蒽基。在一个实施方案中，三环稠合环系为二苯并呋喃基或者S, S-二氧代二苯并噻吩基。为了避免疑问，当G1和G2中的苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基与1个或者2个其它环稠合时，所述稠环可在一个或者多个环位置被上述取代基取代。本申请中所用的术语“芳基”是指由5至14个碳原子构成的芳环结构。包含5、 6、7或者8个碳原子的环结构将是单环芳基，例如苯基。包含8、9、10、11、12、13或者14个碳原子的环结构将是多环芳基，例如萘基。芳环可在一个或者多个环位置被上述取代基取代。除非另有相反的说明，术语“芳基”还包括具有两个或者更多个环的多环环系，其中两个相邻环共用两个或者更多个碳(环为“稠环”)，其中至少一个环是芳香性的，例如其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或者杂环基。术语“邻”、“间”和“对”分别应用于 1，2-、1，3-和1，4_ 二取代的苯。例如，名称1，2_ 二甲基苯和邻二甲基苯是同义的。在一个实施方案中，A选自苯基或者吡啶基；所述苯基或者吡啶基任选与苯基环、 5或者6元杂芳基环、C5_6碳环基环或者C5_6杂环基环稠合。用于A的稠合环系的实例包括萘基、茚满基、喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、喷哚基、苯并噻吩基、喷唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、茚基、四氢萘基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、二氢苯并呋喃基、1，3_苯并二氧杂环戊烯基和2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基。在另一个实施方案中，A为苯基或者吡啶基。在另一个实施方案中，A为苯基。在另一个实施方案中，A为吡啶基。在一个实施方案中，R1独立选自卤素、硝基、SFPOICHCKCh烷基或者CH烷氧基；所述Ci_4烷基或者Ci_4烷氧基任选被OH或者被一个或者多个F原子取代。在另一个实施方案中，R1独立选自卤素、Cy烷基或者Cy烷氧基；所述Cy烷基或者Cy烷氧基任选被OH或者被一个或者多个F原子取代。在一个实施方案中，m代表整数0或者1。在另一个实施方案中，m代表整数0。在一个实施方案中，R3各自独立选自氢、CN和CV4烷基。在另一个实施方案中，R3
15各自代表氢。在一个实施方案中，L1代表直接键、C1^2亚烷基或者C2亚烯基。在一个实施方案中，L1代表直接键或者CV4亚烷基。在另一个实施方案中，L1代表直接键。在一个实施方案中，L2代表直接键、-OCH2-或者-C ^ C-。在一个实施方案中，L2代表直接键或者-C ε C-。在另一个实施方案中，L2代表直接键。在另一个实施方案中，L2代表-C ε C-。在一个实施方案中，G1代表苯基或者5或者6元杂芳基；其任选与另一个独立选自苯基和5或者6元杂芳基的环稠合。在另一个实施方案中，G1代表苯基；其任选与另一个独立选自苯基和5或者6元杂芳基的环稠合。在一个实施方案中，G1代表苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、环己基、金刚烷基或者二环庚基。在另一个实施方案中，G1代表苯基。在一个实施方案中，G2代表H、CV6烷基、苯基或者5或者6元杂芳基；所述苯基或者5或者6元杂芳基任选与另一个独立选自苯基环、5或者6元杂芳基环、C5_6碳环基环或者C5_6杂环基环的环稠合。在一个实施方案中，G2代表苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶基、[1，3]噁唑[5，4-c]吡啶基、苯并噁唑基、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、环丙基、环戊基、环己基或者环庚基。在一个实施方案中，G2代表C2_4亚烯基。G1和G2中的任何苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选被一个或者多个独立选自卤素、OH、CN、NO2, CO2R9、CV6烷基、C1^6烷氧基、C1^4硫代烷氧基、SO2NR10R11, NR12R13、-O(CH2)2O(CH2)2-CV6 烷氧基、-NHCOC(OH) (CH3) CF3、-CH2OCH2CF2CHF2 或者-CH2OCH2CH2CF3的取代基取代；所述Ch烷基或者C1^烷氧基任选被OH、C1^6烷氧基或者苯基或者被一个或者多个F原子取代。在一个实施方案中，G1和G2中的任何苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选被一个或者多个独立选自卤素、CO2R9, C1^6烷基、CV6烷氧基、-O(CH2)2O(CH2)2-C1^6烷氧基、-CH2OCH2CF2CHF2或者-CH2OCH2CH2CF3的取代基取代；所述C^6烷基或者C^6烷氧基任选被OH、CV6烷氧基或者苯基或者被一个或者多个F原子取代。在一个实施方案中，G1和G2中的任何苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选被一个或者多个独立选自卤素、CN、NO2, CV6烷基和Cp6烷氧基的取代基取代；所述CV6烷基或者 CV6烷氧基任选被OH或者被一个或者多个F原子取代。在另一个实施方案中，G1和G2中的任何苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选被一个或者多个独立选自卤素、Cp6烷基和Cp6烷氧基的取代基取代；所述CV6烷基任选被OH或者被一个或者多个F原子取代。在一个实施方案中，A为苯基或者吡啶基；R1独立选自卤素、Cy烷基或者CV4烷氧基；所述Ci_4烷基或者Ci_4烷氧基任选被OH或者被一个或者多个F原子取代；m代表整数0 或者1 ;R3各自代表氢；L1代表直接键；L2代表直接键；G1代表苯基；G1任选与另一个独立选自苯基和5或者6元杂芳基的环稠合；G2代表H、苯基或者5或者6元杂芳基；G2任选与另一个独立选自苯基环、5或者6元杂芳基环、C5_6碳环基环或者C5_6杂环基环的环稠合；且G1和G2中的任何苯基或者杂芳基任选被一个或者多个独立选自卤素、CV6烷基和Cp6烷氧基的取代基取代；所述CV6烷基任选被OH或者被一个或者多个F原子取代。在一个实施方案中，A为苯基；m代表整数0 ；R3各自代表氢；L1代表直接键；L2代表直接键；G1代表苯基；G1任选与另一个独立选自苯基和5或者6元杂芳基的环稠合；G2代表H、苯基或者5或者6元杂芳基；G2任选与另一个独立选自苯基环、5或者6元杂芳基环、 C5_6碳环基环或者C5_6杂环基环的环稠合；且G1和G2中的任何苯基或者杂芳基任选被一个或者多个独立选自卤素、CV6烷基和Cp6烷氧基的取代基取代；所述Cp6烷基任选被OH或者被一个或者多个F原子取代。在一个实施方案中，A为苯基；m代表整数0 ；R3各自代表氢；L1代表直接键；L2代表-C Ξ C- ；G1代表苯基；G1任选与另一个独立选自苯基和5或者6元杂芳基的环稠合；G2 代表任选被一个或者多个选自0Η、(ν6烷氧基和卤素的基团取代的CV6烷基；且G1中的任何苯基或者杂芳基任选被一个或者多个独立选自卤素、C1^6烷基和CV6烷氧基的取代基取代；所述Cp6烷基任选被OH或者被一个或者多个F原子取代。本发明化合物的实施例包括5-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-吡啶_2_甲酰胺；5-(2，3-二氯苯基)-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-吡啶_2_甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；4-(苯并噻吩-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；4-(苯并噻唑-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；4-(7-氧杂-3，9-二氮杂二环[4.3.0]壬 _2，4，8，10-四烯 _8_ 基)-N-(2_ 氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；4-(7-氧杂-5，9-二氮杂二环[4. 3.0]壬 _2，4，8，10-四烯 _8_ 基)-N-(2_ 氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；4-(苯并噁唑-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；2-苯基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_苯并呋喃-6-甲酰胺；
4-溴-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_苯甲酰胺；4-溴-2-氯-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_苯甲酰胺；4-溴-3-甲基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_苯甲酰胺；4-溴-3-氟-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_苯甲酰胺；4-溴-2-氟-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_苯甲酰胺；4-溴-2-甲基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_苯甲酰胺；2-(金刚烷-1-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_乙酰胺；N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基降莰烷-2-甲酰胺；1-苯基-Ν_(2-氨磺酰基苯基)磺酰基_环己烷-1-甲酰胺；3- ( 二氟甲氧基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_苯甲酰胺；
3-溴-4-氟-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_苯甲酰胺；Ν-(2_氨磺酰基苯基)磺酰基-3-(2，2，3，3_四氟丙氧基甲基)苯甲酰胺；4-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-2-[3-(三氟甲基)苯基]1，3_噻唑_5_甲酰胺；0094]4-氯-2-氟-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；
0095]2-苄基-4-氯-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；
0096]2-苯基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_苯并呋喃-5-甲酰胺；
0097]4-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-2-[4-(三氟甲基)苯基]1，3_噻唑_5_甲酰胺；
0098]2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-甲基_N_ (2_氨磺酰基苯基)磺酰基_1，3_噻唑-5-甲酰胺；
0099]2-(4-氯苯基)-4-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基_1，3_噻唑_5_甲酰胺；
0100]4-甲基-2-苯基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-1，3-噻唑_5_甲酰胺；
0101]4-苯基甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；
0102]4-苯基-N_(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；
0103]N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-4-叔丁基-苯甲酰胺；
0104]1-甲基-N_(2-氨磺酰基苯基)磺酰基_吲哚-2-甲酰胺；
0105]5-(吡啶-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_噻吩-2-甲酰胺；
0106]5-苯基-N_(2-氨磺酰基苯基)磺酰基_噻吩-2-甲酰胺；
0107]5-(3，4- 二氯苯基)-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-呋喃_2_甲酰胺；
0108]N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-甲酰胺；
0109]1-(3，5_ 二氯苯基)-5-丙基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-吡唑_4_甲酰胺；
0110]3,6- 二氯-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_苯并噻吩-2-甲酰胺；
0111]N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基苯并噻吩-3-甲酰胺；
0112]4-[5-[(2-氨磺酰基苯基)磺酰基氨甲酰基]呋喃-2-基]苯甲酸乙酯；
0113]2-(3-氯苯基)-4-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基_1，3_噻唑_5_甲酰胺；
0114]4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
0115]4- (3-羟基-3-甲基丁 -1-炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
0116]4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
0117]4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
0118]4-(苯并呋喃-2-基)-3，5- 二甲氧基-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
0119]4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
0120]4-(苯并呋喃-2-基)-2-羟基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
0121]4-(苯并呋喃-2-基)-3_甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
0122]4-(苯并呋喃-2-基)-3-羟基-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
0123]4-(苯并呋喃-2-基)-2，6- 二甲基_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
0124]4-(3-甲氧基丙-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
0125]4- (3-甲基丁 -3-烯-1-炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
0126]6-(苯基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺；
0127]4- (3-乙基-3-羟基戊-1-炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
0128]4-(3-羟基-3-甲基戊-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
0129]4-((1-羟基环戊基)乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
0130]3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
18
3- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)萘甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)萘甲酰胺；2-(苯并呋喃-2-基)-4-甲基-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)噻唑_5_甲酰胺；3’ -(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)联苯_2_甲酰胺；4-(环戊基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；3-(环戊基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4_(环戊基乙炔基)-2_甲基-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-(3，3_ 二甲基丁-1-炔基)-3_甲氧基_2_甲基_N_(2_氨磺酰基苯基磺酰基)_苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3_甲氧基-2-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-(吡啶-3-基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
4-(吡啶-2-基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
4-(苯基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
4-(3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-3-氟-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
2-(3-甲氧基苯基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺；
2-叔丁基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺；
2-(1-羟基环戊基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺；
2-环戊基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺；
3-氰基-4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
4-(苯并呋喃-2-基)-3-氰基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
4-氯-2-羟基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
4-溴-2-羟基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
4-(苯并呋喃-2-基)-2-氟-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
4-(3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-2-氟-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
4-(环戊基乙炔基)-2-氟-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
4-(环戊基乙炔基)-2-氟-3-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
4-(苯并呋喃-2-基)-2-氟-3-甲氧基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
5-(环己基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-2-甲酰胺；
4-(3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-2-氟-3-甲氧基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)-苯甲酰胺
4-(苯并呋喃-2-基)-2-氯-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
4-(环戊基乙炔基)-2-羟基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
6-(环戊基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺；
6-(吡啶-2-基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺；
6_(吡啶-3-基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺；2-(3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)嘧啶_5_甲酰胺；N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)-4-((3，3，3-三氟丙氧基)甲基)苯甲酰胺；4-(环戊基乙炔基)-3-(羟基甲基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；6- (3-甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺；3-(羟基甲基)-4-(苯基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-(环己基乙炔基)-3-(羟基甲基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；2- ((4-氯苯基)乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)嘧啶_5_甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3-(羟基甲基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷甲酰胺；(1S，4S) -4-(苯并呋喃-2-基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷甲酰胺；(lR，4R)-4_(苯并呋喃_2_基)-N_(2_氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-1_甲基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷甲酰胺；(lR，4R)-4_(苯并呋喃-2-基)-1_甲基4-(2_氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷-甲酰胺；(13，4幻-4-(苯并呋喃-2-基)-1-甲基4-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷-甲酰胺；4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4_(环丙基乙炔基)-3_甲氧基-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-(3-甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；3-甲氧基-4- (3-甲氧基-3-甲基丁炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)-苯甲酰胺；3-羟基-4- (3-甲氧基-3-甲基丁炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)_苯甲酰胺；6-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺；6-(苯并呋喃-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺；4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_N_ (2_氨磺酰基苯基-磺酰基)苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)-苯甲酰胺；2-(2-甲氧基苯基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺；2-(1-叔丁氧基乙基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺；2_(吡啶-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃_5_甲酰胺；2_(吡啶-3-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃_5_甲酰胺；2- (2-羟基丙-2-基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃_5_甲酰胺；2-(2-甲氧基丙-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃_5_甲酰胺；2-环丙基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3-异丙氧基-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
4-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4- (3-羟基-3-甲基丁 -1-炔基)-3-异丙氧基_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)-苯甲酰胺；4-(环戊基乙炔基)-3-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4_(环己基乙炔基)-3_异丙氧基-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-(环丙基乙炔基)-3-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4- ((1-羟基环庚基)乙炔基)-3-异丙氧基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)_苯甲酰胺；6-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_N_ (2_氨磺酰基苯基_磺酰基)吡啶-3-甲酰胺；6-(苯并呋喃-2-基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)_吡啶-3-甲酰胺；6-(环戊基乙炔基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_N_ (2_氨磺酰基苯基-磺酰基)吡啶-3-甲酰胺；6-(环戊基乙炔基)-5-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺；6_(环己基乙炔基)-5_甲氧基-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺；5-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)-乙炔基)吡啶-3-甲酰胺；N-(3-二甲基氨基丙基)-N’ -乙基碳二亚胺盐酸盐；1-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)-IH-吲哚-5-甲酰胺；6-(环丙基乙炔基)-5-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺；6-(环戊基乙炔基)-5-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺；6_(环己基乙炔基)-5_异丙氧基-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3-(3_甲氧基_3_甲基丁氧基)_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)_苯甲酰胺；4-(环戊基乙炔基)-3-氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；6-(苯并呋喃-2-基)-5_氯-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺；5-氯-6-(环戊基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺；5-氯-6- (3，3- 二甲基丁炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)_2_ (三氟甲基)苯甲酰胺；4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)_2_ (三氟甲基)-苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-2，6- 二氟_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-(环戊基乙炔基)-2，6- 二氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3- (3-羟基_3_甲基丁炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基_磺酰基)苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3-溴-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；
4_(苄基氧基)-3-(3_羟基-3-甲基丁炔基)-N_(2_氨磺酰基苯基磺酰基)_苯甲酰胺；4-(苄基氧基)-3-碘-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；2-苄基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)-IH-吲哚_5_甲酰胺；7-(环丙基乙炔基)-2，2-二氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)_苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-4-甲酰胺； 4-(环丙基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)-3- (3，3，3_三氟丙氧基)_苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-N- (4-(羟基甲基)_2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；苯-1，2- 二磺酸1-酰胺2-[(喹啉-3-羰基)-酰胺]；及它们中任何一种的可药用盐。本发明还提供了制备上述式(I)化合物或者其可药用盐的方法，其包括(a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应，式(II)化合物如下其中HA和m如式(I)中所定义，式(III)化合物如下其中L1I2丄1和G2如式⑴中所定义，且X代表离去基团诸如OH或者卤素；或者(b)当L2代表直接键且G1和G2均为芳香部分时，使式(IV)化合物与亲核试剂G2-M 反应，式(IV)化合物如下其中Hal代表卤素原子，且HA、m和L1如式(I)中所定义，其中M代表有机锡基团或者有机硼酸基团；及任选在(a)或者(b)后进行一个或者多个以下步骤
·将所得化合物转化为本发明另一种化合物，形成所述化合物的可药用盐。在方法(a)中，反应可方便地在有机溶剂诸如乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷酮中在例如范围为0°C至溶剂沸点的温度进行。如果需要或者期望，则可加入碱和/或者偶联剂诸如4-( 二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1_乙基-3-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、HATU (0- (7-氮杂苯并三唑基)-N, N，N，，N，-四甲基脲鐺六氟磷酸盐)、0- (1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲鐺(HBTU)、HOAT (1-羟基-7-氮杂苯并三唑)、HOBT (1-羟基苯并三唑水合物)、三乙胺或者DIEA (N，N- 二异丙基乙胺)及上述物质的任何组合。在一个实施方案中，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，且4-( 二甲基氨基)吡啶(DMAP)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)用作反应试剂。在方法(b)中，反应可方便地通过与适当的芳基硼酸或者芳基硼酸酯反应来进行。反应可使用合适的钯催化剂及合适的配体来进行，所述合适的钯催化剂为诸如 Pd (PPh3) 4、Pd (dppf) Cl2、Pd (OAc) 2 或者 Pd2 (dba) 3，所述合适的配体为诸如 P (叔丁基)3、 2-( 二环己基膦基)联苯或者2-(2’，6’- 二甲氧基联苯基)-二环己基膦，或者可使用镍催化剂[诸如镍/炭或者Ni(dppe)Cl2]及锌和三苯基膦三偏硫酸钠(zinc and sodium trip henylphosphinetrimetasulfonate)来进行。在反应中可使用合适的碱诸如烷基胺(例如三乙胺)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或者氟化铯，所述反应可使用油浴或者微波炉在+20°C至+160°C的温度范围内在合适的溶剂或者溶剂混合物诸如甲苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷/水、N，N-二甲基甲酰胺或者二氧杂环己烷中进行。硼酸或者硼酸酯可如下原位形成使相应的芳基卤化物(例如芳基溴化物)与烷基锂反应试剂诸如丁基锂反应，形成中间体芳基锂物质，然后使所述中间体芳基锂物质与合适的硼化合物例如硼酸三甲酯、硼酸三丁酯或者硼酸三异丙酯反应。可选择地，反应可通过与合适的炔反应来进行。反应可使用合适的钯催化剂诸如 Pd (PPh3) 4、PdCl2 (PPh3) 2、[PdCl2 (CH3CN) 2]或者 Pd (PPh3) 2 (OAc) 2 来进行。反应可在合适的配体诸如Xphos存在下进行。反应可在合适的铜催化剂诸如碘化亚铜(I)存在下进行。在反应中可使用合适的碱诸如三乙胺、丁胺、二异丙胺或者碳酸铯，所述反应可使用油浴或者微波炉在+20°C至+160°C的温度范围内在合适的溶剂或者溶剂混合物诸如N，N- 二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、甲苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷/水或者二氧杂环己烷中进行。制备式(I)化合物的具体方法参见本说明书的实施例部分。这些方法构成本发明一个方面。所需原料可商购得到或者是文献中已知的或者可使用已知技术来制备。制备某些关键原料的具体方法参见本说明书的实施例部分，且这些方法构成本发明一个方面。某些中间体是新颖的。这些新颖中间体构成本发明另一个方面。式(I)化合物可使用标准步骤来转化为其它式(I)化合物。本领域技术人员应该理解的是，在本发明方法中某些官能团诸如羟基或者氨基可能需要通过保护基来保护。因此，式(I)化合物的制备可能在适当的阶段涉及引入和/或者除去一个或者多个保护基。官能团的保护和脱保护参见“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)禾口 "Protective Groups in Organic Synthesis ，，，3rd edition, T. W. Greene and P. G. M. ffuts, Wiley-Interscience (1999) 本申请中所用的“可药用盐”是与可药用酸或者可药用碱形成的盐。可药用酸包括无机酸诸如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸或者硝酸及有机酸诸如枸橼酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或者对甲苯磺酸。可药用碱包括碱金属(例如钠或者钾)氢氧化物和碱土金属(例如钙或者镁)氢氧化物及有机碱诸如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应该理解的是，本发明涵盖式(I)化合物所有几何异构体和光学异构体(包括阻转异构体)及其混合物(包括外消旋体)的用途。互变异构体及其混合物的用途也构成本发明一个方面。对映异构体纯的形式是尤其期望的。式(I)化合物及其可药用盐具有作为药物尤其是作为微粒体前列腺素E合酶-1 选择性抑制剂的活性，因此可有益于治疗或者预防疼痛及炎性疾病和病症。另外，据信本发明化合物可通过选择性抑制促炎PGE2而减少与常规非留体抗炎药抑制其它前列腺素相关的副作用(诸如胃肠毒性和肾脏毒性)的可能性。更具体地，式(I)化合物及其可药用盐可用于治疗骨关节炎(osteoarthritis)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、急性或者慢性疼痛(acute or chronic pain)、神经性疼痛、呼吸暂停、婴儿猝死(sudden infant death，SID)、伤口愈合、癌症、良性或者恶性瘤形成(benign or malignant neoplasia)、中风、动脉粥样硬化和阿耳茨海默病 (Alzheimer’ s disease)。更具体地，式(I)化合物及其可药用盐可用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、良性或者恶性瘤形成或者急性或者慢性疼痛。因此，本发明提供了用于治疗的上述式(I)化合物或者其可药用盐。在另一个方面，本发明提供上述式(I)化合物或者其可药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。本发明一个方面提供了用于治疗的式(I)化合物或者其可药用盐其中A选自苯基或者5或者6元杂芳基；基团A中的所述苯基或者5或者6元杂芳基任选与苯基环、5或者6元杂芳基环、C5_6碳环基环或者C5_6杂环基环稠合；R1 独立选自卤素、硝基、SF5、OH、CHO, CO2R4, CONR5R6, C1^4 烷基、Ch 烷氧基、G3、OG3 或者OCH2G3 ；所述Cy烷基或者Cy烷氧基任选被OH或者被一个或者多个F原子取代；m代表整数0、1或者2;R3各自独立选自氢、CN和C^4烷基；所述CV4烷基任选被OICNX^烷氧基、NR7R8或者一个或者多个F原子取代；L1代表直接键、C^4亚烷基、C2_4亚烯基或者C2_4亚炔基；L2代表直接键、-0-、-OCH2-, C1^2亚烷基或者-C^C-;G1代表苯基、5或者6元杂芳基、C3,碳环基或者C5_8杂环基；G2代表H、C1^6烷基、CV6烯基、苯基、5或者6元杂芳基、C3_10碳环基或者C5_8杂环基；所述CV6烷基任选进一步被一个或者多个选自OH、CV6烷氧基或者卤素的基团取代；G1和G2中的苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选与一个或者两个独立选自苯基环、5或者6元杂芳基环、C5_6碳环基环或者C5_6杂环基环的其它环稠合；G1和G2中的任何苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选被一个或者多个独立选自卤素、OH、CN、NO2, CO2R9、CV6烷基、C1^6烷氧基、C1^4硫代烷氧基、SO2NR10R11, NR12R13、-O(CH2)2O(CH2)2-CV6 烷氧基、-NHCOC(OH) (CH3) CF3、-CH2OCH2CF2CHF2 或者-CH2OCH2CH2CF3的取代基取代；所述Ch烷基或者C1^烷氧基任选被OH、C1^6烷氧基或者苯基或者被一个或者多个F原子取代；G3代表苯基或者5或者6元杂芳基；且R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12 和 R13 各自独立选自 H 或者 C1^4 烷基。在另一个方面，本发明提供了上述式(I)化合物或者其可药用盐在制备用于治疗人类疾病或者病症的药物中的用途，在所述人类疾病或者病症中对微粒体前列腺素E合酶-1活性的调节是有益的。在另一个方面，本发明提供了上述式(I)化合物或者其可药用盐在制备用于治疗炎性疾病或者病症的药物中的用途。在另一个方面，本发明提供了上述式(I)化合物或者其可药用盐在制备用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、急性或者慢性疼痛、神经性疼痛(neuropathic pain)、呼吸暂停(apnea)、SID、伤口愈合、癌症、良性或者恶性瘤形成、中风、动脉粥样硬化或者阿耳茨海默病的药物中的用途。在另一个方面，本发明提供了上述式(I)化合物或者其可药用盐在制备用于治疗急性或者慢性疼痛、伤害性疼痛(nociceptive pain)、神经性疼痛、呼吸暂停、婴儿猝死(SID)、动脉粥样硬化、癌症、动脉瘤(aneurysm)、体温过高(hyperthermia)、肌炎 (myositis)、阿耳茨海默病或者关节炎(arthritis)的药物中的用途。在另一个方面，本发明提供了上述式(I)化合物或者其可药用盐在制备用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、良性或者恶性瘤形成或者急性或者慢性疼痛的药物中的用途。在另一个方面，本发明提供了上述式(I)化合物或者其可药用盐，其用作药物。在另一个方面，本发明提供了上述式(I)化合物或者其可药用盐，其用于治疗疾病或者病症，在所述疾病或者病症中对微粒体前列腺素E合酶-1活性的调节是有益的。在另一个方面，本发明提供了上述式(I)化合物或者其可药用盐，其用于治疗炎性疾病或者病症。在另一个方面，本发明提供了上述式(I)化合物或者其可药用盐，其用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、急性或者慢性疼痛、神经性疼痛、呼吸暂停、SID、伤口愈合、癌症、良性或者恶性瘤形成、中风、动脉粥样硬化或者阿耳茨海默病。在另一个方面，本发明提供了上述式(I)化合物或者其可药用盐，其用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、良性或者恶性瘤形成或者急性或者慢性疼痛。在本说明书的上下文中，术语“治疗”还包括“预防”，除非有相反的具体说明。术语“治疗的”和“治疗地”应作相应的解释。相信预防与对患有所述疾病或者病症的先前发作或者被认为面临所述疾病或者病症的增加风险的人们进行治疗尤其相关。面临发展成具体疾病或者病症风险的人们通常包括那些具有该疾病或者病症的家族史的人们或者那些已通过遗传学试验或者筛选而鉴定为尤其易于发展成该疾病或者病症的人们。本发明还提供了治疗疾病或者病症或者降低疾病或者病症风险的方法，在所述疾病或者病症中对微粒体前列腺素E合酶-1活性的调节是有益的，所述方法包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的上述式(I)化合物或者其可药用盐。本发明还提供了治疗炎性疾病或者病症或者降低炎性疾病或者病症风险的方法，所述方法包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的上述式(I)化合物或者其可药用盐。本发明还提供了治疗下列疾病或者病症或者降低下列疾病或者病症风险的方法骨关节炎、类风湿性关节炎、急性或者慢性疼痛、神经性疼痛、呼吸暂停、SID、伤口愈合、癌症、良性或者恶性瘤形成、中风、动脉粥样硬化或者阿耳茨海默病，所述方法包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的上述式(I)化合物或者其可药用盐。本发明还提供了治疗下列疾病或者病症或者降低下列疾病或者病症风险的方法骨关节炎、类风湿性关节炎、良性或者恶性瘤形成或者急性或者慢性疼痛，所述方法包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的上述式(I)化合物或者其可药用盐。对于上述治疗用途，给药剂量当然将随所用的化合物、给药模式、所期望的治疗和所指出的障碍而变化。本发明化合物的日剂量可在0. 05mg/kg至100mg/kg的范围内。式(I)化合物及其可药用盐可单独使用，但通常将以药物组合物的形式来给药，在所述药物组合物中式(I)化合物/盐(活性成分)与可药用辅料、稀释剂或者载体联用。选择和制备合适药物制剂的常规方法参见例如“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs，，，M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988。基于给药模式，所述药物组合物将优选包含0. 05衬％至99衬％ (重量百分比)、更优选为0. 05wt %至80wt %、更优选为0. IOwt %至70wt %且更优选为0. IOwt %至50wt %的活性成分，其中所有重量百分比均基于总组合物。本发明还提供一种药物组合物，其包含上述式(I)化合物或者其可药用盐及可药用辅料、稀释剂或者载体。本发明还提供了制备本发明药物组合物的方法，其包括将上述式(I)化合物或者其可药用盐与可药用辅料、稀释剂或者载体混合。所述药物组合物可按例如乳膏剂、溶液剂或者混悬剂的形式局部给药(例如给药至皮肤)；或者例如通过口服按片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或者颗粒剂的形式系统给药；或者按溶液剂或者混悬剂的形式胃肠外给药；或者皮下给药；或者按栓剂的形式直肠给药；或者经皮给药。对于口服给药，可将本发明化合物与下列物质混合辅料或者载体，例如乳糖、蔗糖、山梨醇或者甘露醇；淀粉，例如土豆淀粉、玉米淀粉或者支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或者聚乙烯基吡咯烷酮；和/或者润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，然后压成片剂。若需要包衣片，则如上所述制备的芯可用浓的糖溶液包衣，所述浓的糖溶液可包含例如阿拉伯胶、明胶、滑石和二氧化钛。可选择地，片剂可用溶于易挥发有机溶剂中的合适聚合物包衣。为了制备软明胶胶囊剂，可将本发明化合物与例如植物油或者聚乙二醇混合。使用上述用于片剂的赋形剂，硬明胶胶囊剂可包含本发明化合物的颗粒。也可将本发明化合物的液体或者半固体制剂填充到硬明胶胶囊中。用于口服的液体制剂可呈糖浆剂或者混悬剂的形式，例如呈溶液剂的形式，其包含本发明化合物，其余为糖及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，这样的液体制剂可包含着色剂、矫味剂、糖精和/或者作为增稠剂的羧甲基纤维素或者本领域技术人员已知的其它赋形剂。本发明化合物还可与用于治疗上述病症的其它化合物联合给药。因此，本发明还涉及组合治疗，其中式(I)化合物或者其可药用盐或者包含式(I) 化合物的药物组合物或者制剂与选自下列的其它药物活性化合物共同、同时、顺序或者分开给药⑴神经性疼痛治疗剂，包括例如加巴喷丁(gabapentin)、利多卡因(Iidoderm)、吉美前列素(pregablin)及它们的等价物及药物活性异构体和代谢物。(ii)伤害性疼痛治疗剂，诸如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib), 罗美昔布(Iumiracoxib)、罗非考昔(ofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、双氯芬酸 (diclofenac)、洛索洛芬(Ioxoprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(paracetamol) 及它们的等价物及药物活性异构体和代谢物。(iii)偏头痛治疗剂，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺 (amantadine) > 漠隐亭(bromocriptine)) > 布他比妥(butalbital)、卡麦角林 (cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦 (frovatriptan)、麦角乙月尿(Iisuride)、i|3拉曲Jfi (naratriptan)、i音高禾Ij特(pergolide) > 普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马普坦 (sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)及它们的等价物及药物活性异构体和代谢物。这些组合产品所用的本发明化合物在本申请所述的剂量范围内，且所用的其它药物活性化合物在批准的剂量范围内和/或者在其各自出版物所述的剂量范围内。化学名称通过CambridgeSoft MedChem ELN v2. 1 来产生。本发明现将通过参考下列说明性实施例来进一步解释。一般方法所用的全部溶剂均是分析级的，且商购的无水溶剂常规地用于反应。反应通常在氮气或者氩气的惰性气氛下进行。1H^9F和13C NMR光谱通过下列仪器来记录配备有具有Z梯度的5mm BBO探头的 Varian Unity+400NMR光谱仪，或者配备有 5mm BBI 探头的 Varian Gemini 300NMR光谱仪，或者配备有具有Z梯度的60 μ 1双反流探头的Bruker Avance 400NMR光谱仪，或者配备有 Varian 400ΑΤΒ PFG探针的Varian Mercury Plus 400NMR光谱仪，或者配备有具有Z梯度的4核探头的Bruker DPX400NMR光谱仪，或者配备有具有Z梯度的5mm BBI探头的BrukerAvance 600NMR光谱仪，或者配备有具有Z梯度的5mm TXI探头的Bruker 500MHz Avance III NMR光谱仪，其在500MHz运行用于1H，在125MHz运行用于13C，及在50MHz运行用于15N。除非在实施例中有具体说明，质子光谱在400MHz记录，氟-19光谱在376MHz记录，及碳-13光谱在IOOMHz记录。使用下列参照信号DMS0-d6的中间谱线δ 2. 50 (IH)和δ 39. 51 (13C) ；CD3OD的中间谱线 δ 3. 31 (IH)禾Π δ 49. 15(13C) ；CDCl3 δ 7. 26 (IH)和 CDCl3 的中间谱线 δ 77. 16(13C) (除非另有说明)。由高场到低场或者由低场到高场报道NMR光谱。质谱通过Waters LCMS 来记录，该 Waters LCMS 由 Alliance 2795 (LC)、Waters PDA 2996和ZQ单四极质谱仪构成。质谱仪配备有以正离子或者负离子模式运行的电喷雾离子源(ESI)。毛细管电压为3kV，锥电压(cone voltage)为30V。质谱仪在m/z 100-700之间扫描，其中扫描时间为0. 3秒。分离通过Waters X-Terra MS C8 (3. 5 μ m, 50 或者 100mmX 2. Imm i. d.)或者得自 ScantecLab 的 ACE 3AQ(IOOmmX 2. Imm i. d.)来进行。流速分别调节至1.0或者0.3毫升/分钟。柱温设置为40°C。使用中性或者酸性流动相系统来施加线性梯度，其中始于100% A(A为95 5[IOmM NH4OAc] [MeCN]或者 95 5 [8mMHC00H] [MeCN])止于 100% B(MeCN)。可选择地，质谱通过Waters LCMS来记录，该Waters LCMS由Alliance2690分离模块、Waters 2487Dual 1吸光度检测器(220和254nm)和Waters ZQ单四极质谱仪构成。质谱仪配备有以正离子或者负离子模式运行的电喷雾离子源(ESI)。毛细管电压为3kV，锥电压为30V。质谱仪在m/z 97-800之间扫描，其中扫描时间为0.3或者0.8秒。分离通过 Chromolith PerformanceRP-18e (100 X 4. 6mm)来进行。施加线性梯度,其中历时5分钟始于95% A (A为0. HCOOH(水溶液))止于100% B (MeCN)。流速2. 0毫升/分钟。可选择地，LC-MS分析通过LC-MS系统来进行，该LC-MS系统由Waters Alliance 2795HPLC、Waters PDA 2996 二极管阵列检测器、Sedex 85ELS检测器和ZQ单四极质谱仪构成。质谱仪配备有以正离子或者负离子模式运行的电喷雾离子源(ESI)。毛细管电压设置为3.3kV，锥电压设置为28V。质谱仪在m/z 100-800之间扫描，其中扫描时间为0. 3秒。二极管阵列检测器由200nm扫描至400nm。ELS检测器的温度调节至40°C，且压力设置为 1.9巴。分离通过Gemini C18，3. OmmX 50mm，3 μ m(Phenomenex)来进行，其中流速为1毫升/分钟。施加线性梯度，其中历时4. 0分钟始于100% A(A为10mMNH40Ac/5% CH3CN)止于100% B (B为CH3CN)，然后100% B直至5. 5分钟。柱温箱温度设置为40°C。可选择地，LC-MS分析通过LC-MS来进行，该LC-MS由Waters样品管理器2777C、 Waters 1525 μ 二元泵、Waters 1500 柱温箱、Waters ZQ 单四极质谱仪、Waters PDA2996 二极管阵列检测器和Sedex 85ELS检测器构成。质谱仪配备有大气压化学电离(APCI)离子源，其还配备有大气压光电离(APPI)装置。质谱仪以正离子模式扫描，其中在APCI和APPI 模式之间切换。质量范围设置为m/z 100-800，其中使用0.1秒的扫描时间。APPI反射器 (repeller)和APCI电晕分别设置为0. 58kV和0. 70 μ A。另外，去溶剂化温度(350°C )、去溶剂化气体(450L/Hr)和锥气体(cone gas) (0L/Hr)对于APCI和APPI模式是一样的。分离使用Gemini柱C18，3. 0mmX 50mm, 3 μ m(Phenomenex)来进行，其中流速0· 8毫升/分钟。使用线性梯度，其中历时4.0分钟始于100% A (A为IOmM NH40ac/5% MeOH)止于100% B (MeOH)，然后100% B直至5. 5分钟。柱温箱温度设置为55°C。
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微波辐射在Creator 、Initiator 或者Smith Synthesizer 单模式微波腔中进行，其中产生频率为2450MHz的连续辐射。HPLC 分析通过 Agilent HP1000 系统来进行，该 Agilent HP1000 系统由 G1379A 微真空脱气器、G1312A 二元泵、G1367A孔板自动进样器、G1316A柱温箱和G1315B 二极管阵列检测器构成。柱X_Terra MS, Waters, 3. 0 X 100mm, 3. 5 μ m0柱温设置为40°C，且流速设置为1.0毫升/分钟。二极管阵列检测器由210nm扫描至300nm，且步长和峰宽分别设置为2nm和0. 05分钟。施加线性梯度，其中历时4. 0分钟始于100 % A(A为 95 5 [IOmMNH4OAc] [MeCN])止于 100% B (B 为 MeCN)。可选择地，HPLC分析通过Gynkotek P580HPG来进行，该GynkotekP580HPG由梯度泵及Gynkotek UVD 170S紫外可见光检测器构成且配备有Chromolith Performance RP柱 (C18，100mmX4. 6mm)。柱温设置为25°C。施加线性梯度，其中使用MeCN/Τθ. 1 %三氟乙酸 /MilliQ水]，历时5分钟由10% MeCN运行至100% MeCN。流速为3毫升/分钟。薄层色谱(TLC)通过Merck TLC板(硅胶60F254)来进行，且通过紫外光来观察斑点。快速色谱通过Combi Flash Companion 来进行，其中使用RediS^ 正相快速柱或者使用Merck硅胶60 (0. 040-0. 063mm)。用于快速色谱的典型溶剂为下列混合物氯仿/甲醇、二氯甲烷/甲醇、庚烷/乙酸乙酯、氯仿/甲醇/氨(水溶液)或者二氯甲烷/甲醇/ NH3(水溶液)。SCX离子交换柱通过Isolute 柱来进行。通过离子交换柱进行的色谱通常在溶剂诸如甲醇中进行。制备性色谱通过具有二极管阵列检测器的Waters自动纯化HPLC来进行。柱 XTerra MS C8，19 X 300mm，10 μ m。使用窄的梯度 MeCN/(95 5
[MeCN]), 其中流速为20毫升/分钟。可选择地，纯化通过具有Shimadzu SPD-10A紫外可见光检测器且配备有 Waters Symmetry 柱(C18，5 μ m，100mmX 19讓)的半制备性 Shimadzu LC-8A HPLC来实现。使用窄的梯度MeCN/
，其中流速为10毫升/分钟。GCMS化合物鉴定通过由Agilent Technologies提供的GC/DIP-MS系统来进行，该 GC/DIP-MS 系统由 GC 6890N、G1530N、G2614A 自动进样器、G2613A 注入器和 G2589N 质谱仪构成。质谱仪配备有由SIM GmbH制造的直接输入探针(DIP)界面。质谱仪配备有电子轰击(EI)离子源，且电子电压设置为70eV。质谱仪在m/z 50-550之间扫描，且扫描速度设置为2. 91次扫描/秒。溶剂延迟设置为0分钟至2. 3分钟。所用的柱为VF-5MS，ID 0. 25mmX15m,0. 25ym(Varian Inc.)。当通过GC引入时，施加线性温度梯度，其中始于 40-110°C (保持1分钟)止于200-300°C (保持1分钟)[25°C /分钟]，这取决于所用的方法。制备性色谱通过Waters FractionLynx系统来进行，该系统具有组合有自动进样器的自动级份收集器(Waters 2767)、梯度泵(Waters 2525)、柱切换(Waters CF0)和 PDA (Waters 2996)。具有保护柱XTerra Pr印 MS C8 10yml9X10mm Cartridge 的柱 XTerra Pr印 MS C8 lOym 0BD 19 X 300mm。施加 100% A (95%
和5% MeCN)至100% B (100% MeCN)的梯度用于LC分离，其中流速为20毫升/分钟。 PDA由210nm扫描至350nm。通过UV触发来确定级份收集。
可选择地，制备性色谱通过Waters FractionLynx系统来进行，该系统具有组合有自动进样器的自动级份收集器(Waters 2767)、梯度泵(Waters 2425)、补充泵(Waters 515)、Waters 被动分流器、柱切换(Waters SF0)、PDA (Waters2996)和 Waters ZQ 质谱仪。具有保护柱XTerra Pr印 MS C8 IOym 19 X IOmmCartridge 的柱 XBridge Pr印 C8 5 μ m ( 011119\250讓。施加100%六(95%
和 5% MeCN)至 100% B (100% MeCN)的梯度用于LC分离，其中流速为20毫升/分钟。PDA由210nm扫描至350nm。ZQ质谱仪以ESI (正离子或者负离子模式)运行。毛细管电压为3kV，锥电压为30V。通过混合触发(UV信号和MS信号)来确定级份收集。缩写
PPSE多磷酸三甲基甲硅烷基酯(trimethylsilylpolyphosphate ester)
DMAP4_ ( 二甲基氨基)吡啶
DMFN，N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
EDC1-乙基-3- (3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
RT室温
Rt保留时间
tert叔
DCM二氯甲烷
THF四氢呋喃
实施例1
5-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-吡啶-2-甲酰胺
将5-溴-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基_吡啶-2-甲酰胺(57mg，0. 14mmol)溶 T DMF (800 μ 1)中，然后加入苯并呋喃-2-硼酸(24mg，0. 15mmol)，接着加入2Μ碳酸钠溶液(400 μ 1)。混合物经历真空/氩气(Χ3)；加入四(三苯基膦)钯(8mg，0.05mol% )，将反应混合物在90°C搅拌过夜。向冷却的混合物中加入水，然后酸化(HCl)。滤出所得固体，用水洗涤，然后通过制备性HPLC(XTerra MSC8柱，乙腈/乙酸铵缓冲液)来纯化，得到标题化合物，其为固体(15mg，24%产率)。1H NMR(400MHz，MeOH) δ ppm 9. 08 (d, 1H), 8. 38 (dd, 1H)，8. 33 (dd, 1H)，8. 17-8. 24 (m, 2H)，7. 62-7. 74 (m, 3H)，7. 58 (d, 1H)，7. 44 (s, 1H)，7. 31-7. 39 (m, 1H)，7. 27 (t, 1H)。MS m/z M-H 455. 7，M+H 457. 7。a) 5-溴_N_ (2_氨磺酰基苯基)磺酰基-吡啶_2_甲酰胺将苯-1，2-二磺酰胺(1.0g，4.2mmol)、5-溴吡啶-2-甲酸(1. 3g，6. 3mmol)、 EDC(1. 22g,6. 3mmol)和 DMAP(1. 3g，10. 5mmol)在 DMF(25ml)中混合，且将反应混合物搅拌3小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯洗涤两次。水层用HCl酸化，滤出所得固体，用水洗涤，然后用P2O5干燥(高真空)，得到标题化合物，其为固体(1. 4g，79%产率)。 1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm8. 87 (dd, 1H)，8. 36 (dd, 1H)，8. 30 (dd, 1H)，8. 16 (dd，1H)， 7. 87-7. 97(m，3H)，7. 57(宽单峰，2H)。MS m/z M-H 417. 6，419. 6，M+H 419.6,421.6。实施例25- (2，3- 二氯苯基)-N- (2_氨磺酰基苯基)磺酰基-吡啶_2_甲酰胺标题化合物使用2，3_ 二氯苯基硼酸并按照与就实施例1所述相似的制备方法来合成(4mg，6 % 产率)。1H NMR (400MHz, MeOH) δ ppm 8. 60 (d, 1H)，8· 39 (dd, 1H)， 8. 17-8. 23 (m, 2H)，7. 95 (dd, 1H)，7. 65-7. 76 (m, 2H)，7. 62 (dd, 1H)，7. 33-7. 46 (m, 2H)。MS m/ ζ M-H 483. 7,485. 7, M+H 485.9,487.9。实施例34-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺将苯-1，2-二磺酰胺(118mg，0.5mmol)、4-(苯并呋喃-2-基)苯甲酸(153mg， 0. 65mmol)、EDC(124mg，0. 65mmol)和 DMAP (183mg，1. 5mmol)在 DMF(3ml)中混合，且将反应混合物搅拌3小时。反应混合物用水稀释(0.5ml)并过滤。滤液通过HPLC来纯化，得到产物，其为固体(70mg，15% 产率)。1HNMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm 8· 35-8. 39 (m，1H)， 8. 13-8. 19 (m, 1H)，8. 02 (s,4H)，7. 85-7. 96 (m, 2H)，7. 71 (dd, 1H)，7. 66 (dd, 1H)，7. 65 (s, 1H)，7. 45 (s，2H)，7. 37 (ddd, 1H)，7. 26-7. 32 (m, 1H)。MS m/z M-H 455. 4。实施例44-(苯并噻吩-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺标题化合物使用适当的苯甲酸衍生物并按照与就实施例3所述相似的制备方法来合成(7mg，30 % 产率)。1H NMR (400MHz, MeOH) δ ppm 8· 48 (宽单峰，1Η) 8. 28 (dd,1H) 7. 96 (d, 2H) 7. 79-7. 89 (m, 7H) 7. 31-7. 40 (m, 2H)。MS m/z M-H471. 2。实施例54-(苯并噻唑-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺将苯-1，2-二磺酰胺(50mg，0.21mmol)、4-(苯并噻唑-2-基)苯甲酸(81mg， 0. 32mmol)、DMAP(65mg，0. 53mmol)和 EDC (61mg，0. 32mmol)在 DMF (1.8ml)中混合，搅拌反应混合物直至得到澄清溶液(2H)。粗产物通过制备性HPLC (XTerra MS C8柱，乙腈/乙酸铵缓冲液)来纯化，得到标题化合物，其为固体(2811^，28%产率)。1H NMR(400MHz, MeOH) δ ppm 8. 34 (dd, 1H)，8. 19 (dd, 1H)，8. 14-8. 17 (m, 2H)，8. 08-8. 12 (m, 2H)，8. 01-8. 06 (m, 2H)，7. 67-7. 72 (m, 1H)，7. 62-7. 67 (m, 1H)，7. 52-7. 57 (m, 1H)，7. 42-7. 48 (m, 1H)。MSm/z M-H 472. 0, M+H 473. 7。实施例64-(7-氧杂-3，9-二氮杂二环[4. 3.0]壬 _2，4，8，10-四烯 _8_ 基)_N_ (2_ 氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺
使用适当的苯甲酸衍生物并按照与就实施例5所述相似的制备方法，不同的是将反应混合物加热至50°C且保持2小时以得到澄清溶液，得到标题化合物，其为固体(40mg， 21%产率)。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 9. 21 (s，1H)，8. 65 (d，1H)，8. 25-8. 33 (m，3H)， 8. 07-8. 15 (m, 3H)，8. 00 (d, 1H)，7. 75-7. 86 (m, 2H)，7. 47 (宽单峰，2H)。MS m/z M-H 457. 0， M+H 459. 0。a)4_([l，3]噁唑并[4，5_c]吡啶_2_基)苯甲酸向 4-(噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(1. 27g,5. Ommol)在 MeOH(20ml) 和THF(20ml)中的溶液中加入2N LiOH水溶液(5ml，10. Ommol)。将反应混合物在室温搅拌20小时，然后浓缩至1/3体积。滤出所得固体，用CH3CN(3X)和乙醚洗涤，在50°C和减压下用P2O5干燥，得到4-([1，3]噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酸锂(0. 98g,80% )0 1H NMR (DMS0-d6/Ac0H) δ 7. 93 (d, 1Η)，8. 17(d，2H)，8. 33(d，2H)，8. 63 (d, 1Η)，9. 17 (s，1Η)。 C13H8N2O3(Μ = 240. 22)的 LCMS(ESI) :241[ΜΗ] +。b)4_(噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯PPSE溶液如下制备在氩气气氛下将P2O5 (4. 26g，15mmol)和六甲基二甲硅烷基醚 (hexamethyldisiloxane) (12. 75ml,60mmol)在 1，2_二氯苯(30ml)中的混合物加热至回流直至溶液变为澄清(约5分钟)。
在180°C (油浴温度)将4-(4-羟基吡啶-3-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(2. 91g， 1 Ommol)加到PPSE中，将混合物在剧烈搅拌下回流2小时。冷却后，出现沉淀物。向反应混合物中加入乙醚，过滤收集固体，用乙醚洗涤。然后将固体混悬于DCM-MeOH中，混合物用饱和NaHCO3水溶液中和。水层用DCM反萃取，合并有机层并用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。将残留固体与乙醚一起研磨，过滤，用乙醚洗涤，在50°C真空干燥，得到4-(噁唑并[4，5-c] 吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(1. OOg, 79% ) ο 1H NMR (DMSO-Cl6) δ 3. 94 (s，3H)，7. 97 (dd，1H)， 8. 22 (d, 2H), 8. 35 (d, 2H), 8. 66 (d, 1H), 9. 20 (s 1H)。C14H10N2O3 (Μ = 254. 25)的 LCMS (EIC) 254[Μ]+οC) 4-(4-羟基吡啶-3-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯将对苯二甲酸单甲酯(7. 20g,40mmol) ,SOCl2 (60ml)和DMF (50 μ 1)的混合物搅拌回流1小时。除去过量SOCl2后，将残留物与甲苯(3Χ)共沸以除去残留S0C12。将粗酰氯溶于DCM(IOml)中，在0°C滴加到3-氨基-4-羟基吡啶(7. 32g,40mmol)在吡啶(40ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2. 5天。蒸发吡啶，向残留物中加入水。滤出所得固体，用水(3X)、CH3CN-乙醚的1 :3混合物和乙醚洗涤，在60°C真空干燥，得到4-(4-羟基吡啶-3-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(9. 70g，89%)，其未经进一步纯化即使用。1H NMR(DMS0-d6) δ 3. 88 (s，3Η)，6. 31 (d, 1H)，7. 71 (d, 1H)，8. 01 (d, 2H)，8. 09 (d, 2H)，8. 75 (s, 1H)，9. 43 (s, 1H)。实施例74-(7-氧杂-5，9-二氮杂二环[4. 3.0]壬 _2，4，8，10-四烯 _8_ 基)-N-(2_ 氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺使用适当的苯甲酸衍生物并按照与就实施例5所述相似的制备方法，不同的是将反应混合物加热至50°C且保持2小时以得到澄清溶液，得到标题化合物，其为固体(12mg， 11%产率)。1H NMR(400MHz,MeOH) δ ppm8. 32-8. 40(m，2H)，8· 28(d，2H)，8· 15-8. 24(m，4H)， 7. 60-7. 74(m，2H)，7. 49(dd，1H)。MS m/z M-H 457. 0，M+H 458.7。a) 4-(噁唑[5,4-b]吡啶_2_基)苯甲酸向 4-(噁唑[5,4-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(1. 016g,4. Ommol)在 MeOH(12ml) 和THF(12ml)中的溶液中加入2N LiOH水溶液(4ml，8. Ommol)。将反应混合物在室温搅拌 15小时。蒸发掉溶剂，残留物用CH3CN稀释，滤出所得固体，用CH3CN和乙醚洗涤。然后将固体加到6M HCl (15ml)中，滤出所得白色沉淀物，用水洗涤，在50°C和减压下用P2O5干燥，得到 4-(噁唑[5,4-b]吡啶-2-基)苯甲酸(0. 60g,63% ) 1H NMR(DMS0_d6) δ 7· 53 (m，1H)， 8· 15 (d，2H)，8.32 (m，3H)，8.41 (d，lH)。C13H8N2O3 (Μ = 240. 22)的 LCMS(EIC) :240[M] +。b)4_(噁唑[5,4-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯PPSE (多磷酸三甲基甲硅烷基酯)溶液根据文献(Aizpurua，J. Μ.，Paloma, C. Bull. Soc. Chim. Fr. 1984，142)如下制备在氩气气氛下将 P2O5(3. 124g，llmmol)和六甲基二甲硅烷基醚(9ml，42. 3mmol)在1，2_ 二氯苯(20ml)中的混合物加热至回流直至溶液变为澄清(约5分钟)。冷却后，向PPSE中加入4-(2_氯吡啶-3-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(2. 91g， lOmmol)，将混合物在剧烈搅拌下回流24小时。冷却后，向反应混合物中加入乙醚，过滤收集沉淀物，用石油醚洗涤。然后将固体溶于DCM中，溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用 MgSO4干燥，浓缩。收集结晶固体沉淀物，用石油醚洗涤，真空干燥，得到4-(噁唑[5，4-b] 吡唆-2-基)苯甲酸甲酯(2. 06g，81 % )。1H NMR(CDCl3) δ 3. 98(s，3H)，7· 39 (dd, 1Η)， 8. 12 (d, 1Η)，8. 22 (d, 2H)，8. 22 (d, 2H)，8. 39 (dd, 1H)。C14H10N2O3 (M = 254. 25)的 LCMS (ESI) 255[MH]+。c)4-(2-氯吡啶-3-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯将对苯二甲酸单甲酯(2. 70g, 1. 5mmol)、SOCl2 (25ml)和5滴DMF的混合物在室温搅拌过夜。除去过量SOCl2后，将残留物与甲苯(3X)共沸以除去残留S0C12。将粗酰氯溶于THF(IOml)中，在0°C滴加到2-氯吡啶-3-胺(1. 93g, 1. 5mmol)和三乙胺(2.8ml， 2.0mmol)在THF(30ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜；滤出沉淀物，浓缩滤液。将粗固体与乙醚一起研磨，过滤，用乙醚洗涤，真空干燥，得到4-(2_氯吡啶-3-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(2.68g，61%)，其为白色固体。蒸发滤液，残留物通过快速色谱(DCM/ EtOAc 95 5)来纯化，得到第二批4-(2_氯吡啶-3-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(0. 63g， 14% )。1HNMr(CDCI3) δ 4. 02 (s, 3H), 7. 35 (dd, 1H), 7. 98 (d, 2Η), 8. 18 (dd，1Η)，8· 21 (d，2Η)， 8. 45(s，lH)，8. 91(dd，lH)。C14H11ClN2O3(Μ = 290. 71)的 LCMS(ESI) 291 [ΜΗ]+。实施例84-(苯并噁唑-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺将苯-1，2-二磺酰胺(50mg，0.21mmol)、4-(苯并噁唑-2-基)苯甲酸(51mg， 0. 21mmol), DMAP (65mg, 0. 53mmol)和 EDC (57mg，0. 29mmol)在 DMF (1.8ml)中混合，将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在50°C搅拌直至得到澄清溶液(30分钟)。粗物质通过制备性HPLC(XTerra MS C8柱，乙腈/乙酸铵缓冲液)来纯化，得到标题化合物，其为固体 (40mg，42%产率)。1H NMR (400MHz，MeOH) δ ppm 8. 51 (dd，1H)，8. 33 (d，2H)，8. 25-8. 30 (m， 1H)，8. 07 (d, 2H)，7. 82-7. 89 (m, 2H)，7. 75-7. 80 (m, 1H)，7. 71 (dd, 1H)，7. 38-7. 51 (m, 2H)。MS m/zM-H 456. 0, M+H 457.8。实施例92-苯基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_苯并呋喃-6-甲酰胺
将苯-1,2- 二磺酰胺(50mg，0. 21mmol)、2_苯基苯并呋喃-6-甲酸(实施例29a) (53mg,0. 21mmol), DMAP(57mg,0. 46mmol)和 EDC(45mg，0. 23mmol)在 DMF(1.8ml)中混合，在室温搅拌反应混合物直至得到澄清溶液(2小时)。粗物质通过制备性HPLC (XTerra MS C8柱，乙腈/乙酸铵缓冲液)来纯化，得到标题化合物，其为膜状物(82mg，61%产率)。1H 匪R (400MHz, MeOH) δ ppm8. 34 (dd, 1H)，8. 16-8. 22 (m, 2H)，7. 89-7. 97 (m, 3H)，7. 66-7. 71 (m, 1H)，7. 61-7. 66 (m, 1H)，7. 56 (d, 1H)，7. 44-7. 51 (m, 2H)，7. 35-7. 41 (m, 1H)，7. 22 (s, 1H)。MS m/z M-H 455.0。a) 2-苯基-苯并呋喃_6_甲酸将2-苯基-苯并呋喃-6-甲酸甲酯(490mg, 1. 94mmol)和 LiOH · H2O (326mg, 7. 26mmol)在乙醇(20mL)中的混合物加热回流1小时。减压除去乙醇，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。然后分离水层，使用枸橼酸来酸化至PH 4。沉淀的固体通过过滤来分离，高真空干燥，得到2-苯基-苯并呋喃-6-甲酸(240mg，52%产率)。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 12. 8 (宽单峰，1H)，8. 14 (s, 1H)，8. 02-7. 96 (d, 2H)，7. 92-7. 86 (d, 1H)， 7. 80-7. 74 (dd, 1H)，7. 60-7. 52 (m, 3H)，7. 50-7. 44 (m, 1H)。19F NMR (400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) -57. 5 ο ESMS :m/z [M++1] 238. 89。b) 2-苯基-苯并呋喃-6-甲酸甲酯将3-羟基-4-碘-苯甲酸甲酯(2g，7. 20mmol)、苯基乙炔(3. 68g，36. 02mmol)、 Cul(68mg，0. 35mmol), Pd(PPh3)2C12 (253mg, 36. 04mmol)和四甲基胍(8. 3g,72. 06mmol)在 DMF中的混合物在60°C加热10分钟，然后在室温过夜。将反应混合物倒入2N HCl水溶液 (70mL)中，产物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过快速柱色谱(使用10-30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到2-苯基-苯并呋喃-6-甲酸甲酯(430mg，24 % 产率)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 8. 22 (s，1Η)， 7. 98-7. 94 (m, 1H)，7. 93-7. 88 (m, 2H)，7. 64-7. 6 (m, 1H)，7. 52-7. 46 (m, 2H)，7. 44-7. 38 (s, 1H), 7. 08-7. 06 (s，1H)，3. 97(s，3H)。ESMS :m/z [M++1] 253. 07。实施例104-溴-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_苯甲酰胺将苯-1，2- 二磺酰胺(118mg，0. 5mmol)、4_ 溴苯甲酸(131mg，0. 65mmol)、
0、\ ,ΝΗEDC(124mg,0. 65mmol)和 DMAP (183mg，1. 5mmol)在 DMF(3ml)中混合，且将反应混合物搅拌 3小时。反应混合物用水(0. 5ml)稀释并过滤。滤液通过HPLC来纯化，得到产物，其为固 # (9Img, 43% ) ο 1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ ppm 8· 14 (d，1H)，7· 98 (d，1H)，7· 80 (d，2H)， 7. 54-7. 67(m，2H)，7. 51(d，2H)，7. 42(s，2H)。MS m/z M+H 419,421, M-H 417,419。实施例114-溴-2-氯-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_苯甲酰胺将苯-1，2-二磺酰胺(42mg，0.18mmol)、2-氯-4-溴苯甲酸(131mg，0. 65mmol)、 EDC(48mg,0. 25mmol)和 DMAP(76mg，0. 63mmol)在 DMF(Iml)中混合，且将反应混合物搅拌 3小时。反应混合物用水(0. 2ml)稀释并过滤。滤液通过HPLC来纯化，得到产物，其为固体(42mg，51% )。1H NMR (400MHz，DMS0_d6) δ ppm 8. 20 (dd，1H)，8. 03 (d，1H)，7. 59-7. 72 (m, 3H)，7. 56(d，1H)，7. 48(dd，1H)，7. 36(s，2H)。MS m/z，M-H 451,453。实施例12至21和23的化合物使用适当的羧酸衍生物并按照与就实施例11所述相似的制备方法来制备。实施例124-溴-3-甲基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_苯甲酰胺
46mg, 59 %。1H 匪R(400MHz，DMS0_d6) δ ppm 8. 18 (d, 1Η) ,8. 03 (d, 1Η), 7. 84 (s, 1Η)，7. 62-7. 74 (m, 2Η)，7. 51-7. 62 (m, 2Η)，7. 42 (s, 2H)，2. 35 (s, 3H)。MSm/z :M+H 433，435， M-H 431，433。实施例134-溴-3-氟-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺 44mg，561H NMR (400MHz，DMS0_d6) δ ppm 8. 15 (dd, 1H) , 7. 99 (dd, 1Η), 7. 54-7. 71(m，5H)，7. 40(s，lH)。MS m/z M-H 435,437。实施例144-溴-2-氟-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺 ^mgJlXt51H NMR (400MHz, MeOH) δ ppm 8· 34 (dd，1H)，8· 19 (dd，1H)，7· 75 (t，1H)， 7. 67-7. 72 (m, 1H)，7. 62-7. 67 (m, 1H)，7. 28-7. 34 (m, 2H)。MS m/z M-H435，437。实施例154-溴-2-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺 48mg, 62 %。1H NMR(400MHz, MeOH) δ ppm 8. 40-8. 44 (m, 1H)，8. 22-8. 27 (m, 1H)， 7. 74-7. 82(m，2H)，7· 50(d，1H)，7· 33-7. 40(m，2H)，2· 33(s，3H)。MS m/z M-H 431,433。实施例162-(金刚烷-1-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-乙酰胺 35mg, 47 V0o 1H NMR (400MHz，DMS0_d6) δ ppm 11· 93 (宽单峰，1H)，8· 25 (d, 1H)， 8. 14 (d, 1H)，7. 79-7. 96 (m, 2H)，7. 27 (s, 2H)，1. 98 (s, 2H)，1. 85 (宽单峰，3H)，1. 56-1. 66 (m, 3H)，1. 40-1. 54(m，9H)。MS m/z M+H 413，M-H 411。实施例17N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基降莰烷-2-甲酰胺 12mg, 16 %。1H NMR(400MHz, MeOH) δ ppm 8. 08-8. 27 (m, 2H)，7. 65-7. 86 (m, 2H)， 7. 16-7. 28 (m, 5H)，2. 24-2. 35 (m, 2H)，1. 69-1. 79 (m, 2H)，1. 48-1. 62 (m, 3H)，1. 35-1. 48 (m, 2H)，1. 20-1. 34(m，1H)。MS m/z M-H 421。实施例193- ( 二氟甲氧基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_苯甲酰胺 22mg，34%。MS m/z, M-H 357。Rt HPLC(XTerra) 1· 85 分钟。实施例181-苯基-N_(2-氨磺酰基苯基)磺酰基_环己烷-1-甲酰胺 40mg, 55 %。1H 匪R (400MHz，MeOH) δ ppm 8. 34-8. 40 (m, 1H)，8. 19-8. 24 (m, 1H)， 7. 81(d，lH)，7. 68-7. 78(m，3H)，7. 43(t，lH)，7. 27(dd，lH)，6. 85(t，lH)。MS m/z M+H 407， M-H 405。实施例20 3-溴-4-氟-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺 27mg, 34 %。1H 匪R (400MHz，MeOH) δ ppm 8. 33-8. 38 (m, 1H)，8. 19-8. 24 (m, 2H)， 7. 93-7. 98 (m, 1H)，7. 68-7. 77 (m, 2H)，7. 22 (t, 1H)。MS m/z M-H335，337。实施例21N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基甲基)苯甲酰胺 56mg，64 %。1H WR(400MHz，DMS0_d6) δ ppm 8. 31-8. 35 (m，1H)，8 1H)，7· 82-7. 93(m，4H)，7· 57 (d, 1H)，7· 48 (t, 1Η)，7· 40(s，2H)，6· 54 (tt，1Η)，■
12-8. 16(m, 66(s，2H)，
3. 98(t，2H)。MS m/z M+H 485，M-H 483 c实施例224-甲基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-2- [3-(三氟甲基)苯基]1，3-噻唑-5-甲
酰胺将苯-1，2-二磺酰胺(84mg，0.36mmol)、4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]1，3-噻唑-5-甲酸(142mg，0. 5mmol)、EDC(96mg，0. 5mmol)和 DMAP (152mg，1. 26mmol)在 DMF (2ml) 中混合，且将反应混合物搅拌3小时。反应混合物用水(0. 5ml)稀释，过滤。滤液通过HPLC 来纯化，得到产物，其为固体(77mg，42% )。1H NMR(400MHz, MeOH) δ ppm 8. 35 (dd, 1H), 8· 26(s，1Η)，8· 15-8. 23(m，2H)，7· 77(d，1Η)，7· 64-7. 75(m，3H)，2· 67(s，3H)。MS m/z M+H 506. 6，M-H504. 6。实施例234-氯-2-氟-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_苯甲酰胺 33mg,46%01H 匪R (400MHz，DMS0_d6) δ ppm 8. 27-8. 36 (m, 1H)，8· 13-8. 19 (m, 1H)， 7. 83-7. 94 (m, 2H)，7. 68 (t, 1H)，7. 51-7. 58 (m, 1H)，7. 33-7. 47 (m, 3H)。MS m/z M-H 391。用于实施例24-25的一般方法向适当的羧酸(Immol)在无水DMF(15mL)中的溶液中加入苯_1，2_ 二磺酰胺 (0. 9mmol)、EDC(Immol)和 DMAP(Immol)。将反应混合物在 40_45°C加热 4 至 17 小时。然后减压除去大部分DMF，粗产物未经进一步后处理即使用制备性HPLC来纯化。可选择地，除去DMF后，将残留物在乙酸乙酯和IN HCl水溶液之间分配。分离有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。然后粗产物通过快速柱色谱或者重结晶来纯化。实施例242-苄基-4-氯-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺按照上述一般方法，使2-苄基-4-氯苯甲酸(330mg，1. 34mmol)与苯_1，2_ 二磺酰胺(285mg, 1. 21mmol)、EDC(257mg, 1. 34mmol)和 DMAP(164mg, 1. 34mmol)反应 17 小时。粗产物通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(60mg，11% ) 1H NMR(400MHz, MeOH_d4) δ (ppm) 8. 48 (dd, 1H)，8. 28 (dd, 1H)，7. 76-7. 95 (m, 2H)，7. 56 (d, 1H)，7. 08-7. 34 (m, 5H)， 7. 03(d，2H)，4. 03(s，2H)。ESMS :m/z[M_l]463 和 465。实施例252-苯基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_苯并呋喃-5-甲酰胺按照上述一般方法，使2-苯基-苯并呋喃-5-甲酸(200mg，0. 83mmol)与苯-1， 2-二磺酰胺(179mg，0. 75mmol)、EDC(161mg，0. 84mmol)和 DMAP (103mg，0. 84mmol)反应 4 小时。粗产物通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(62mg，16% )。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ (ppm) 9. 53 (宽单峰，1H)，8· 60 (d, 1H)，8· 28 (d, 1Η)8· 07 (宽单峰，1Η)，7· 92-7. 79(m，4H)， 7. 76 (d, 1H)，7. 56 (d, 1H)，7. 47 (t, 2H)，7. 4 (d, 1H)，7. 07 (s, 1H)，5. 73 (宽单峰，2H)。ESMS m/z[M-l]454. 92。a) 2-苯基-苯并呋喃_5_甲酸将2-苯基-苯并呋喃-5-甲酸甲酯(1. 7g，6. 73mmol)和 LiOH · H2O (1. 14g, 27. 16mmol)在乙醇(50mL)中的混合物加热回流45分钟。然后减压除去大部分乙醇，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离水层，用枸橼酸酸化至PH4。将沉淀的白色固体滤出，用水洗涤，干燥，得到2-苯基-苯并呋喃-5-甲酸(710mg，44% )。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 12. 95 (宽单峰，1H)，8· 29 (s, 1H)，7. 96(d，2H)，7· 74 (d, 1Η)，7· 60-7. 50 (m, 3Η)，7. 50-7. 41 (m, 2Η)。ESMS :m/z [M++1] 238. 96。b) 2-苯基-苯并呋喃-5-甲酸甲酯将4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(lg，3. 59mmol)、Cul(35mg，0. 183mmol)、 Pd (PPh3) 2Cl2(127mg,0. 180mmol)和四甲基胍(4. 14g,35. 9mmol)在 DMF(20mL)中的混合物在室温搅拌10分钟。然后加入苯基乙炔(1. 83g，17. 98mmol)，将混合物在60°C搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入2NHC1 (IOOmL)中，产物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物通过快速柱色谱(使用30%乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到2-苯基-苯并呋喃-5-甲酸甲酯，其为黄色固体(700mg，77% )0 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 8. 33 (s，1Η)8. 03 (d, 1Η) 7. 89 (d, 2Η) 7. 56 (d, 1Η) 7. 48 (t, 2Η) 7. 41 (d, 1Η) 7. 09 (s, 1Η) 3. 96 (s, 3Η)。实施例264-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-2-[4-(三氟甲基)苯基]1，3_噻唑_5_甲酰胺将4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]1，3-噻唑-5-甲酸(122mg，0. 42mmol)、三乙胺(42mg，0. 42mmol)和 0_(1Η_ 苯并三唑-1-基)_N，N，N，，N，-四甲基脲鐺(HBTU) (160mg, 0. 42mmol)在 MeCN/DMF(3ml，2 1)中混合。10 分钟后，加入苯-1，2-二磺酰胺(lOOmg， 0.42mmol)，将反应混合物搅拌12-14小时。过滤反应混合物，通过HPLC (XTerra MS C8柱，乙腈/ 乙酸铵缓冲液)来纯化(138mg,65%)。屯 NMR(400MHz,DMS0-d6) δ ppm 8. 09-8. 21 (m, 3H)，7. 99-8. 06 (d, 1H)，7. 80-7. 89 (d, 2H)，7. 57-7. 74 (m, 2H)，7. 35 (宽单峰，2H)，2. 56 (s, 3H)。MS(ES-)504，505。实施例272-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-甲基-N-(2_氨磺酰基苯基)磺酰基_1，3_噻唑-5-甲酰胺将苯-1，2-二磺酰胺(lOOmg，0. 42mmol)、相应的羧酸(110mg，0. 42mmol)、 EDC(80mg,0. 42mmol)和 DMAP(103mg，0. 84mmol)在 DMF(3ml)中混合，将反应混合物搅拌 12-15小时。过滤反应混合物，通过HPLC(XTerra MS C8柱，乙腈/乙酸铵缓冲液)来纯化，得到产物，其为固体(19mg, 15% ) ο 1HNMR(400MHz,DMS0-d6) δ ppm 8· 09 (d，1H)，7· 88 (d， 1H)，7. 67-7. 79 (m, 2H)，7. 47-7. 65 (m, 3H)，7. 38 (s, 2H)，6. 86 (dd, 2H)，3. 07 (m, 2H)，2. 54 (s, 3H)。MS(ES-)478，479。实施例28至30的化合物使用适当的羧酸衍生物并按照与就实施例27所述相似的制备方法来制备。实施例282- (4-氯苯基)-4-甲基-N- (2_氨磺酰基苯基)磺酰基_1，3_噻唑_5_甲酰胺 22mg, 111H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 15 (dd, 1H) ,8. 01 (dd, 1H), 7. 90-7. 96 (m, 2Η)，7. 64-7. 70 (m, 1Η)，7. 58-7. 64 (m, 1H)，7. 51-7. 56 (m, 2H)，7. 39 (s.，2H)， 2. 57(s，3H)。实施例294-甲基-2-苯基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_1，3_噻唑_5_甲酰胺 20mg, 111H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 15 (dd, 1H) ,8. 01 (dd, 1H), 7. 88-7. 95 (m, 2Η)，7. 64-7. 71 (m, 1Η)，7. 57-7. 64 (m, 1H)，7. 44-7. 52 (m, 3H)，7. 39 (宽单峰， 2H), 2. 57(s，3H)。实施例304-苯基甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺 13mg, 141H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 28 (dd, 1H) ,8. 18 (dd, 1H), 7. 92-7. 98 (m, 2Η)，7. 58-7. 69 (m, 2Η)，7. 40-7. 45 (m, 2H)，7. 34-7. 39 (m, 2H)，7. 27-7. 33 (m, 1H)，6. 92-6. 98 (m，2H)，5. 11 (s，2H)。用于实施例31至41的一般方法羧酸/酰氯在DMF中的储备溶液用EDC和DMAP处理。在48个孔中向这些所得溶液中加入苯-1，2- 二磺酰胺在DMF中的储备溶液，将反应混合物置于摇床上过夜。离心除去溶剂，制备性色谱通过Waters FractionLynx系统来进行，该系统具有组合有自动进样器的自动级份收集器(Waters 2767)、梯度泵(Waters 2525)、再生泵(Waters 600)、补充泵(Waters 515)、Waters 主动分流器、柱切换(Waters CF0)、PDA (Waters 2996)和 Waters ZQ 质谱仪。具有保护柱XTerra :Pr印 MS C8 IOym 19 X IOmm Cartridge 的柱 XBridge Pr印 C85 μ m 0BD 19 X IOOmm0 施加 100 % A(95 %
禾口 5 % MeCN)至 100% B(100%MeCN)的梯度用于LC分离，其中流速为25毫升/分钟。PDA由210nm扫描至350nm。ZQ质谱仪以ESI (正离子模式)运行。毛细管电压为3kV，锥电压为30V。通过混合触发(UV信号和MS信号)来确定级份收集。纯度分析通过Water Acquity系统来进行，该系统具有PDA (Waters 2996)和 Waters ZQ 质谱仪。柱Acquity UPLCtmBEH C8 1. 7ym 2. IX 50mm。柱温设置为 65°C。施加历时 2 分 15 秒的 100% A(A 为 95%
禾口 5% MeCN)至 100% B(5%
和95% MeCN)的线性梯度用于LC分离，其中流速为1.0 毫升/分钟。PDA由210nm扫描至350nm，提取254nm用于纯度确定。ZQ质谱仪以ESI (正离子/负离子切换模式)运行。毛细管电压为3kV，锥电压为30V。可选择地，制备性色谱通过HPLC (XTerra MS C8柱，乙腈/乙酸铵缓冲液)来进行。实施例314-苯基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_苯甲酰胺 1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 2 (d, 1H) ,7. 93-8. 03 (m, 3H)，7. 55-7. 73 (m, 6H) ,7. 45-7. 54(m,2H) ,7. 33-7. 43 (m, 1H) ,6. 97-7. 32 (s，3NH)。MS (ES-) 415，416。Rt HPLC (XTerra) 4. 23 分钟。实施例32N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-4-叔丁基-苯甲酰胺 MS (ES-) 395。Rt HPLC (Xterra) 3. 54 分钟。实施例331-甲基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_吲哚-2-甲酰胺

3. 54 分钟。实施例34
5-(吡啶-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-噻吩-2-甲酰胺
MS (ES-)4220 Rt HPLC (XTerra) 5. 37 分钟。实施例35
5-苯基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-噻吩-2-甲酰胺
MS (ES-)4210 HPLC Rt (Xterra) 4. 12 分钟。实施例36
5-(3，4-二氯苯基)-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
MS (ES-) 474,475o Rt HPLC (Xterra) 4. 13 分钟。实施例37
N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-甲酰胺 MS (ES-)4740 RtHPLC 4. 77 分钟。实施例381-(3，5- 二氯苯基)-5-丙基_N_ (2_氨磺酰基苯基)磺酰基-吡唑_4_甲酰胺 MS m/z, M+H 516. 8,518. 8, M-H 515.0，517.1。Rt HPLC(FractionLynx)O. 62 分钟。实施例393，6-二氯-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯并噻吩_2_甲酰胺 MS m/z, M+H 464.7,466.7。Rt HPLC(FractionLynx)0· 86 分钟。实施例40N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基苯并噻吩-3-甲酰胺 MS (ES-) 3950 Rt HPLC (FractionLynx) 0. 65 分钟。实施例414-[5-[(2-氨磺酰基苯基)磺酰基氨甲酰基]呋喃-2-基]苯甲酸乙酯 MS (ES-)4770 Rt HPLC (FractionLynx) 0. 76 分钟。实施例422-(3-氯苯基)-4-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基_1，3_噻唑_5_甲酰胺标题化合物(57mg，42% )按照与就实施例27所述相似的制备方法来合成。1H NMR(400MHz, MeOH_d4) δ ppm 8. 32 (dd, 1H)，8· 19 (dd, 1Η)，7· 96-7. 98 (m, 1Η)，7· 85 (dt, 1Η)， 7. 63-7. 72 (m, 2Η)，7. 43-7. 49 (m, 2H)，2. 66 (s, 3H)。实施例434-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺将4-溴-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺(80mg，0. 19mmol)、(2-叔丁基-1-乙炔基)二异丙氧基甲硼烷(100mg，0.48mmol)、碳酸钠(81mg,0. 76mmol)和(1， 1，- 二( 二苯基膦基)二茂铁)_ 二氯化钯(II) (15. 70mg,0. 02mmol)混悬于 DMF (2. 5mL) 和水(0.2mL)中，在氩气气氛下将反应混合物在90°C搅拌3小时。过滤反应混合物，通过 HPLC 来纯化，得到产物，其为固体(40mg,49% )。1Hnmr(DMSO-CI6) δ ppm 8. 27-8. 38 (m, 1H)， 8. 10-8. 18(m，1H)，7· 80-7. 94(m，4H)，7· 37-7. 47(m，3H)，1. 29(s，9H)。MS m/z M-H 419，M+H 421。实施例444- (3-羟基-3-甲基丁 -1-炔基)_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺将4-溴-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺(80mg，0. 19mmol)、2_甲基_3_ 丁炔-2-醇(0. 018mL，0. 19mmol)、碘化亚铜(I) (9. 08mg，0. 05mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (28. 7mg,0. 02mmol)和三乙胺(0. 080mL，0. 57mmol)溶于 THF(2mL)中，在 50°C和氩气气氛下搅拌3小时，然后在室温搅拌10小时。过滤反应混合物，通过HPLC来纯化。收集含有产物的级份，真空除去溶剂。残留物再次通过HPLC来纯化，得到产物，其为固体(16mg，20%)。 1H NMR (MeOH) δ ppm 8. 31 (dd，1H)，8. 18 (dd，1H)，7. 93 (d，2H)，7. 60—7. 72 (m，2H)，7. 37 (d， 2H)，1.55(s，6H)。MS m/z M-H 421，M+H 423。实施例454-(苯并呋喃-2-基)-3-甲基-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺将4-溴-3-甲基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺(198mg，0. 46mmol)、苯并呋喃-2-基硼酸(lllmg，0.69mmOl)和(1，1，- 二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯 (II) (18. 80mg,0. 02mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2. 5mL)中(溶剂用氩气鼓泡)。向其中加入2M碳酸钠水溶液(0. 685mL)，将所得混合物在微波中加热至120°C且保持1小时。反应混合物通过硅藻土垫来过滤，所述硅藻土垫用乙酸乙酯淋洗。将滤液真空浓缩。将残留物溶于二甲基亚砜(1.5mL)中，通过制备性HPLC来纯化，得到89mg(41%产率)标题化合物。 1HNMR (400MHz, DMS0_d6) δ ppm 8. 16 (d，1H)，8. 01 (d，1H)，7. 80-7. 90 (m，3H)，7. 55-7. 73 (m， 4H)，7. 23-7. 38(m，3H)，2. 57(s，3H)，1. 89(s，2H) ；MS (ESI)m/z471 [M+H] +。实施例464-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例45所述那样来合成(6%产率)，其中始于4-溴-2-甲基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺。1H NMR (400MHz，CD3OD) δ ppm8. 38 (dd， 1H)，8. 22 (dd, 1. 39Hz，1H)，7. 65-7. 76 (m, 5H)，7. 60 (d, 1H)，7. 52 (d, 1H)，7. 18-7. 32 (m, 3H)， 2. 48(s，3H)，1. 97(s，2H)。MS (ESI) m/z 471 [M+H]+。
实施例47 4-(苯并呋喃-2-基)-3，5- 二甲氧基-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺
标题化合物如就实施例45所述那样来合成(39%产率)，其中始于4_溴_3，5_ 二甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺。1H匪R(400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 33 (宽单峰，1H)，8. 14 (dd, 1H)，7. 84 (宽单峰，2H)，7. 66 (d, 1H)，7. 57 (d, 1H)，7. 46 (s, 2H)，7. 33 (s, 1H)，7. 20-7. 34(m，4H)，6. 96(d，lH)，3. 81(s，6H)。MS (ESI) m/z 517 [M+H] +a) 4-溴_3，5_ 二甲氧基_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺将苯-1，2-二磺酰胺(0.28，0.85讓01)、4-溴-3，5-二甲氧基苯甲酸(0.221g， 0. 85mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐(0. 227g，1. 19mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0. 259g，2. 12mmol)溶于N，N_ 二甲基甲酰胺(3mL)中，将反应混合物在室温搅拌1.5小时。加入水，溶液用乙酸乙酯洗涤。水相用2M盐酸酸化，产物沉淀出来。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，浓缩，得到0. 225g(56%产率)标题化合物。 1HNMR(400MHz, DMS0-d6) δ ppm 8. 33-8. 40 (m, 1H)，8· 17 (dd, 1H)，7· 84-8. 00 (m，3Η)，7· 42 (宽单峰，1Η)，7· 24(s，2H)，2· 89(s，3H)，2· 73(s，3H)。MS (ESI) m/z 479，481 [M+H] +。实施例484-(苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例45所述那样来合成(4%产率)，其中始于4-溴-2-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 17 (d, 1H)，7. 81 (s，1H)，7. 55-7. 74 (m, 6H)，7. 48 (s, 1H)，7. 38 (t, 1H)，7. 29 (t, 1H)，4. 06 (s,3H)。MS (ESI) m/z 487. 2[M+H]+。a) 4-溴-2-甲氧基_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例47a)所述那样来合成(26. 5 %产率)，其中始于 4-溴-2-甲氧基苯甲酸。MS (ESI) m/z 449，451 [M+H]+。实施例494-(苯并呋喃-2-基)-2-羟基-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例45所述那样来合成(73%产率)，其中始于4_溴_2_羟基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ ppm 8. 24(dd, 1. 39Hz, 1H) , 8. 05 (dd, 1. 39Hz, 1H) , 7. 83 (d, 1H) , 7. 61-7. 77 (m,4H) , 7. 50 (s, 1Η)， 7. 24-7. 37(m，6H)。MS(ESI)m/z 473. 1[M+H] +。a) 4-溴_2_羟基_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例47a)所述那样来合成(4. 3%产率)，其中始于4_溴_2_羟基苯甲酸。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8· 33 (dd，1H)，8· 21 (dd，1H) 7· 64-7. 76 (m，3H)， 7. 00(d，lH)。MS (ESI) m/z 433. 2，435. 2 [Μ-ΗΓ。实施例504-(苯并呋喃-2-基)-3-甲氧基-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例45所述那样来合成(34%产率)，其中始于4-溴-3-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMS0-d6) δ ppm 8. 32-8. 40 (m, 1H)，8. 12-8. 19 (m, 1H)，8. 02 (d, 1H)，7. 84-7. 93 (m, 2H)，7. 60-7. 67 (m, 2H)，7. 57 (s, 1H)， 7. 45(s，2H)，7. 32-7. 39 (m, 1H) ,7. 27 (t, 1H), 4. 05(s，3H)。MS(ESI)m/z 487. 1[M+H] +。a) 4-溴_3_甲氧基_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例47a)所述那样来合成(80%产率)，其中始于4_溴_3_甲氧基苯甲酸。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 36 (dd，1. 64Hz，1H)，8. 17 (dd，1H)， 7. 86-7. 97 (m, 4H)，7. 70 (d, 1H)，7. 59 (d, 1H)，7. 44 (s, 1H)，7. 40 (dd, 1H)，3. 90 (s,3H)。 MS (ESI)m/z 449，451[M+H]+。实施例514-(苯并呋喃-2-基)-3-羟基-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例45所述那样来合成(9%产率)，其中始于4-溴_3_羟基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 17 (d, 1H)，8. 03 (d, 1H)，7. 84 (d, 1H)，7. 67 (d, 2H)，7. 60 (d, 2H)，7. 46-7. 50 (m, 2H)，7. 44 (s, 1H)， 7. 30(t，1H)，7. 24(t，1H)。MS(ESI)m/z 473. 1[M+H] +。a) 4-溴_3_羟基_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺将4-溴-3-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺(200mg，0. 45mmol) 溶于二氯甲烷(3mL)中，冷却至0°C。加入三溴化硼(0. 210mL，2. 23mmol)，将混合物在 0°C搅拌2小时。使反应混合物达到室温，搅拌过夜。反应混合物用水洗涤，合并的水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，浓缩，得到190mg(98%产率)标题化合物。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ ppm 10. 70 (宽单峰，1H)，8· 33 (dd, 1H)，8· 16 (dd, 1H)， 7. 85-7. 96 (m, 2H) ,7. 61 (d, 1H)，7· 41 (s，2H)，7. 35 (d, 1H)，7. 30 (dd, 1H)。MS (ESI) m/z 435， 437[M+H]+。实施例524-(苯并呋喃-2-基)-2，6- 二甲基_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺
标题化合物如就实施例45所述那样来合成(14%产率)，其中始于4_溴_2，6_ 二甲基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8.46-8. 52 (m， 1H)，8. 28 (dd, 1H)，7. 82 (dd, 2H)，7. 47-7. 62 (m, 4H)，7. 28 (t, 1H)，7. 21 (t，1H)，7. 18 (s, 1H)， 2.27(s，5H)。MS (ESI) m/z 483·4[Μ_ΗΓ。a) 4-溴-2，6- 二甲基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺将4-溴-2，6-二甲基苯甲酸(0. 2g，0.87mmol)、氟-N，N，N，，N，-四甲基甲脒鐺六氟憐酸盐(f Iuoro-N, N, N', N' -tetramethy lformamidinium hexaf luorophosphate) (0. 254g,0. 96mmol)和三乙胺(0. 487mL，3. 49mmol)溶于 N，N-二甲基甲酰胺(4. 5mL)中。加入苯-1，2- 二磺酰胺(0. 248g，1. 05mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤。水相使用2M盐酸来酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，浓缩，得到450mg标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS (ESI) m/ ζ445. 2，447. 2[Μ-ΗΓ。实施例534- (3-甲氧基丙-1-炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺在氮气气氛下将碘化亚铜(I) (2. 85 μ L，0. 08mmol)加到搅拌的3_甲氧基丙-1-炔(0.0351^，0.41匪01)、4-碘4-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺(0. 1723g， 0.37mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0. 0305g,0. 03mmol)和三乙胺(0. 50mL，3. 59mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。将所得混合物在65°C加热过夜。加入水和乙酸乙酯，水相用2M盐酸酸化至pH为约1，用乙酸乙酯萃取。有机相用水、水/盐水(1 1)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过制备性HPLC来纯化，得到0.079g(52%产率)标题化合物。1HNMR(400MHz, DMS0-d6) δ ppm 8. 27-8. 37 (m, 1Η)8· 09-8. 19 (m, 1H) 7. 81-7. 94 (m, 4Η)7· 54(d，2H)7. 42(s，2H)4. 35(s，2H)3. 33(s，3H)。MS (ESI) m/z 407. 0[Μ_ΗΓ。实施例54
4- (3-甲基丁 -3-烯-1-炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例53所述那样来合成(60%产率)，其中始于2-甲基丁 -1-烯-3-炔。1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ ppm 8. 28-8. 36 (m, 1H) 8. 13 (d, 1Η)7· 80-7. 92(m，4H)7. 52(d，2H)7. 42(s，2H)5. 29-5. 53 (m, 2H) 1. 96(s，3H)。MS (ESI) m/ζ 403. 0[Μ-ΗΓ。实施例556-(苯基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺标题化合物如就实施例53所述那样来合成(99 %产率)，其中始于6-溴_Ν_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺和苯基乙炔。通过柱色谱(使用0-10%甲醇/ 二氯甲烷作为洗脱剂)来纯化。残留物用二氯甲烷洗涤。1HNMRGOOMHziDMSO-Cl6) δ ppm 9.01(d, 1H) 8. 29-8. 39 (m, 1H) 8. 24 (dd, 1H) 8. 12 (dd, 1H) 7. 84 (d, 2H) 7. 73 (d, 1H) 7. 57-7. 70 (m, 2H) 7· 38-7. 55 (m，5H)。MS(ESI)m/z 403·0[Μ_ΗΓ。实施例564- (3-乙基-3-羟基戊-1-炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺将二 (三苯基膦)二氯化钯(II) (50. 2mg，0. 07mmol)和碘化亚铜(I) (13. 63mg， 0. 07mmol)加到4-溴-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺(300mg，0. 72mmol)、3_乙基戊-1-炔-3-醇(0. 184mL, 1. 43mmol)和二异丙胺(0. 306mL，2. 15mmol)在经脱气的 N， N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中。在微波中将反应混合物在100°C加热1小时。反应混合物通过硅藻土垫来过滤，所述硅藻土垫用乙酸乙酯淋洗。真空浓缩滤液，将残留物溶于二甲基亚砜(1.5mL)中，通过制备性HPLC来纯化，得到88mg(27%产率)标题化合物。 1HNMR (400MHz, DMS0_d6) δ ppm 8. 13 (dd, 1H)，7. 99 (dd, 1H)，7. 85 (d, 2H)，7. 54-7. 67 (m, 2H)， 7. 34(d，2H)，1. 54-1. 70 (m, 4H), 0. 99(t，6H)。MS (ESI)m/z451. 2 [M+H] +。
实施例574-(3-羟基-3-甲基戊-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例56所述那样来合成(10%产率)，其中始于3-甲基戊-1-炔-3-醇。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ ppm 8. 32-8. 37 (m，1H)，8. 15 (dd，1H)，7. 86 (d， 2H)，7. 84-7. 94 (m, 2H)，7. 48 (d, 2H)，7. 42 (宽单峰，2H)，1. 56-1. 73 (m, 2H)，1. 41 (s, 3H)， 0.99(t，3H)。MS(ESI)m/z 435. 1[M_H]_。实施例584- ((1-羟基环戊基)乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例45所述那样来合成(34%产率)，其中始于1_乙炔基环戊醇。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ ppm 8. 13 (dd，1H)，7. 99 (dd，1H)，7. 84 (d，2H)，7. 55-7. 66 (m, 2H)，7· 44 (宽单峰，2Η)，7. 33 (d, 2H)，5. 36 (宽单峰，1H)，1. 82-1. 95 (m, 4H)，1. 61-1. 79 (m, 4H)。MS (ESI) m/z 449·1[Μ+Η]+。实施例593- (3-羟基-3-甲基丁 -1-炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例56所述那样来合成(14%产率)，其中始于3-溴_Ν_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMS0-d6) δ ppm8. 14 (dd，1H)，7. 99 (dd，1H)， 7. 93 (s，1H)，7. 80 (d, 1H)，7. 55-7. 67 (m, 2H)，7. 36-7. 41 (m, 1H)，7. 31 (t，1H)，2. 19 (宽单峰， 1H)，1. 46(s，6H)。MS(ESI)m/z421. 3[Μ-ΗΓ。a) 3-溴-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例47a)所述那样来合成(86%产率)，其中始于3_溴苯甲酸。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ ppm 8. 36 (dd，1H)，8. 17 (dd，1H)，8. 10 (s, 1H), 7. 77-7. 98 (m, 5H)，7. 39-7. 48 (m，3H)。MS(ESI)m/z 417，419 [Μ-ΗΓ。实施例603-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺将3-溴-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺(200mg，0. 48mmol)、(2_叔丁基-1-乙炔基)二异丙氧基甲硼烷(0. 135mL,0. 57mmol)和(1，1，- 二(二苯基膦基)二茂铁)_ 二氯化钯(II) (19. 62mg,0. 02mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2. OmL)(溶剂用氩气鼓泡)中。加入2M碳酸钠水溶液(0. 685mL)，在微波中将所得混合物在120°C加热40分钟。反应混合物通过硅藻土垫来过滤，所述硅藻土垫用乙酸乙酯淋洗。将滤液真空浓缩。将残留物溶于二甲基亚砜(1.5mL)中，通过制备性HPLC来纯化，得到9mg(4%产率)标题化合物。1HNMR (400MHz，CD3OD) δ ppm 8. 38-8. 44 (m，1H)，8. 22-8. 27 (m，1H)，7. 89 (s，1H)， 7. 75-7. 85 (m, 3H), 7. 49 (d, 1H)，7. 36 (t, 1H)，1. 32(s，9H)。MS (ESI) m/z421. 1[M+H] +。实施例614-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)萘甲酰胺在微波管中将3，3_ 二甲基丁-1-炔基硼酸二异丙酯(0. 100mL，0.43mmol)、 4-溴-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)萘-1-甲酰胺(200mg，0. 43mmol)、[1，1’ - 二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(35mg，0. (Mmmol)和碳酸钾(353mg，2. 56mmol)溶于四氢呋喃 (5mL)和水(ImL)中。在微波炉中将反应混合物在150°C照射60分钟，通过硅藻土塞来过滤，真空浓缩。通过制备性HPLC来纯化，得到19mg(9%产率)标题化合物。1H NMR(OT3OD) δ ppm 8. 45-8. 40 (m, 2H) 8. 29-8. 22 (m, 2H) 7. 80 (d, 1H) 7. 74 (dd, 1H) 7. 72-7. 68 (m, 1H)7. 55-7. 47(m，3H) 1. 42(s，9H)。MS(ESI)m/z 469[Μ_ Γ。a) 4-溴-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)萘甲酰胺将苯-1，2-二磺酰胺(750mg，3.17mmol)、4-溴萘-1-甲酸(797mg，3. 17mmol)、 Nl-((乙基亚氨基)亚甲基)_N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺盐酸盐(852mg，4. 44mmol)和 4_ 二甲基氨基吡啶(970mg，7.94mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水(IOOmL)，溶液用乙酸乙酯萃取。水相用盐酸(2M)酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到1. 515g(80%产率) 标题化合物。MS (ESI)m/z 469，467[Μ-1Γ。实施例624-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)萘甲酰胺标题化合物如就实施例61所述那样来合成(31%产率)，其中始于苯并呋喃-2-基硼酸。1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm 13. 19(宽单峰，2H) 8. 51 (d，1H) 8. 48-8. 44 (m， 1H) 8. 25-8. 22 (m, 1H)8. 18 (宽单峰，1H) 8· 01-7. 93 (m，4H) 7· 78 (d，1H) 7· 74 (d， 1Η)7· 72-7. 64(m，2H)7. 51 (s, 1Η) 7. 46(s，2H)7. 44-7. 39 (m, 1H) 7. 35 (t, 1H)。MS (ESI) m/z 505[Μ-1Γ。实施例632-(苯并呋喃-2-基)-4-甲基-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)噻唑_5_甲酰胺标题化合物如就实施例61所述那样来合成(6%产率)，其中始于2-溴-4-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)噻唑-5-甲酰胺和苯并呋喃-2-基硼酸。1HNMR(OT3OD) δ 8. 14-8. 11 (m, 1H) 8. 0-7. 9 (m, 1H) 7. 52-7. 42 (m, 3H) 7. 37 (d, 1H) 7. 27 (s, 1H) 7. 22-7. 17 (m, 1H)7. 09(t，1H)2. 47(s，3H)。MS (ESI) m/z 476[Μ_ Γ。a) 2-溴_4_甲基_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)噻唑_5_甲酰胺标题化合物如就实施例61a)所述那样来合成(90 %产率)，其中始于2_溴_4_甲基噻唑-5-甲酸。MS (ESI) m/z 440，438 [Μ-1Γ。实施例643’ -(3-羟基-3-甲基丁 -1-炔基)_Ν_(2_氨磺酰基苯基磺酰基)联苯_2_甲酰胺在微波管中将2-溴-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺(370mg，0. 88mmol)、 [1，1，- 二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(71mg，0. 09mmol)、碳酸钾(732mg， 5. 29mmol)和2-甲基-4-(3-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丁 -3-炔-2-醇(328mg，1. 15mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和水(ImL)中。在微波炉中将反应混合物在150°C照射120分钟，通过硅藻土塞来过滤，真空浓缩。通过制备性 HPLC 来纯化，得到 7mg (2 % 产率)标题化合物。1HNMR (CD3OD) δ ppm 8. 23-8. 18 (m， 2H) 7. 79-7. 72 (m, 1H) 7. 68-7. 63 (m, 1H) 7. 53-7. 43 (m, 2H) 7. 38-7. 32 (m, 1H) 7. 27 (d, 1Η)7· 21 (t, 1Η)7· 16-7. 12 (m, 1Η)7· 10-7. 040 (m，1Η)6· 94 (t，1Η) 1. 47(s，6H)。MS (ESI) m/z 497[Μ-1Γ。a) 2-甲基_4_ (3_ (4，4，5，5_四甲基，3，2_ 二氧杂硼杂环戊烷_2_基)苯基) 丁 -3-炔-2-醇将二( 二亚苄基丙酮)钯(186mg，0. 32mmol)和三环己基膦(212mg，0. 76mmol) 溶于无水二氧杂环己烷(IOmL)中，搅拌30分钟。加入联硼酸二频哪醇酯(2.877g， 11. 33mmol)、乙酸钾(1. 588g, 16. 19mmol)和 4_(3_ 溴苯基)_2_ 甲基丁 -3-炔-2-醇 (2. 580g, 10. 79mmol)在无水二氧杂环己烷(IOmL)中的溶液，在微波中将反应混合物在130°C加热60分钟。通过柱色谱(使用0至100%乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂)来纯化，得到 2. 72g(88 % 产率)标题化合物。1HNMR(CD3OD) δ ppm 7. 76 (s, 1H) 7. 71-7. 66 (m, 1H) 7. 52-7. 47 (m, 1H) 7. 34 (t, 1H) 1. 58 (s,6H) 1. 37 (s, 12H)。实施例654-(环戊基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺在微波管中将4-溴-N_(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺(200mg，0. 48mmol)、碘化亚铜(I) (5g，0. 02mmol)、二 (三苯基膦)二氯化钯(II) (17mg，0. 02mmol)、乙炔基环戊烷(0. 055mL，0. 48mmol)和二异丙胺(0. 202mL, 1. 43mmol)在无水 N，N-二甲基甲酰胺(3mL) 中浆化。在微波中将反应混合物在100°C加热90分钟，通过硅藻土塞来过滤，真空浓缩。通过制备性HPLC来纯化，得到34mg(16%产率)标题化合物。1H NMR(CD3OD)Sppm 8. 29 (d, 1H) 8. 18 (d, 1H) 7. 90 (d, 2H) 7. 71-7. 56 (m, 2H) 7. 32 (d, 2H) 2. 91-2. 79 (m, 1H) 2. 06-1. 93 (m, 2H) 1. 83-1. 73(m，2H) 1. 73-1. 57(m，4H)。MS (ESI)m/z431 [Μ_ Γ。实施例663-(环戊基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例65所述那样来合成(6%产率)，其中始于3-溴_Ν_(2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺。1H NMR(CD3OD) δ ppm 8. 28 (dd，1H) 8. 18 (dd， 1H) 7. 97 (s，1H) 7. 90 (d, 1H) 7. 71-7. 59 (m, 2H) 7. 41-7. 37 (m, 1H) 7. 28 (t, 1H) 2. 89-2. 80 (m, 1Η)2· 05-1. 96 (m, 4Η) 1. 83-1. 59(m，4H))。MS (ESI)m/z431 [Μ_ Γ。实施例674_(环戊基乙炔基)-2_甲基-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例65所述那样来合成(10%产率)，其中始于4-溴_2_甲基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺。1H NMR(CD3OD) δ ppm 8. 33 (d，1H) 8. 20 (d，
标题化合物如就实施例61所述那样来合成(14 %产率)，其中始于3，3- 二甲基丁-1-炔基硼酸二异丙酯和4-溴-3-甲氧基-2-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺。1H NMR(CD3OD)Sppm 8. 39-8. 31 (m，1H) 8. 24-8. 15 (m，1H) 7. 77-7. 64 (m，4H) 7. 24 (d， 1H)7. 11 (d, 1H)3. 83(s，3H)2. 25(s，3H) 1. 33(s，9H)。MS(ESI)m/z 465 [M+l] +。a) 4-溴_3_甲氧基_2_甲基_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例61a)所述那样来合成(87 %产率)，其中始于4_溴_3_甲氧基-2-甲基苯甲酸。MS (ESI) m/z 463，461 [Μ-1Γ。b) 4-溴-3-甲氧基-2-甲基苯甲酸将4-溴-3-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.3g，5.02mmOl)溶于15%氢氧化钠 (20mL)中，在100°C加热1小时。将混合物冷却至室温，使用盐酸(4M)来酸化，用二氯甲烧萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到1. 15g(94%产率)标题化合物。MS(ESI) m/z 245，243[Μ-1Γ。c) 4-溴-3-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
1Η) 7. 73-7. 51 (m, 3H) 7. 12-7. 08 (m, 2H) 2. 88-2. 77 (m, 1H) 2. 34 (s, 3H) 2. 03-1. 94 (m, 2H) 1. 81-1. 721 (m, 2H) 1. 72-1. 58 (m, 4H)。MS (ESI) m/z445 [Μ—1Γ。实施例684-(3，3_ 二甲基丁-1-炔基)-3_甲氧基_2_甲基_Ν_(2_氨磺酰基苯基磺酰
基)_苯甲酰胺将4-溴-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.51g，6. 16mmol)、碘甲烷(1. 161mL， 18. 48mmol)和碳酸钾(2. 55g, 18. 48mmol)溶于 N，N-二甲基甲酰胺(IOmL)和丙酮(IOmL) 中，在室温搅拌过夜。加入水，水相用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。合并的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到1.3g(81%产率)标题化合物。1H NMR(⑶Cl3) δ ppm 7. 56-7. 49 (m, 1H) 7. 47-7. 38 (m, 1H) 3. 90 (s, 3H) 3. 81 (s, 3H) 2. 57 (s, 3H)。d) 4-溴-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯在-78°C历时30分钟将溴(1. 608mL，31. 29mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加到2-甲基丙-2-胺(3. 30mL，31.29mmOl)的二氯甲烷(IOOmL)溶液中。将溶液在-78°C搅拌30分钟。历时30分钟加入3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(5. 2g，31.29mm0l)的二氯甲烷 (30mL)溶液。使反应混合物达到室温，搅拌过夜并加入水。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过柱色谱(使用0至10%乙酸乙酯/庚烷的梯度作为洗脱剂)来纯化，得到1.51g(20%产率)标题化合物。MS (ESI) m/z 245，243 [M_l]_。实施例694-(苯并呋喃-2-基)-3_甲氧基-2-甲基_N_(2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例61所述那样来合成(48%产率)，其中始于苯并呋喃-2-基硼酸和4-溴-3-甲氧基-2-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺。 1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm 8. 19 (dd, 1H) 8. 02 (dd, 1H) 7. 73-7. 57 (m, 5H) 7. 50 (d, 1H) 7. 42 (d, 1H)7. 36-7. 29 (m, 1H) 7. 30-7. 22 (m, 1H) 3. 69(s，3H)2. 33(s，3H)。MS (ESI) m/z 499[Μ_ Γ。实施例704-(吡啶-3-基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺在氮气气氛下将碘化亚铜(I) (3. 56uL,0. llmmol)加到搅拌的4_碘_N_(2_氨
磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺(0. 2129g，0. 46mmol)、3_乙炔基吡啶(0. 0545g，0. 53mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0. 0346g, 0. 03mmol)和三乙胺(lmL，7. 17mmol)在 N，N- 二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。将所得混合物在65°C加热过夜。加入水，混合物使用2M盐酸来酸化至PH为约1。将形成的固体滤出，与热甲醇一起搅拌，过滤，干燥。溶于沸腾乙腈中，将其冷却至室温，过滤，用乙腈洗涤，真空干燥，得到0. 066g(33 %产率)标题化合物。IH NMR(400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 82 (s, 1H) 8. 64 (d, 1H) 8. 37 (dd, 1H) 8. 17 (dd, 1H) 8. 04-8. 10 (m, 1H) 7. 86-7. 98 (m, 4H) 7. 70 (d, 2H) 7. 53 (dd, 1H) 7. 43 (宽单峰，2H)。MS (ESI) m/z442. 0 [M+H] +，MS (ESI) m/z 440. 2 [M_H] \实施例714-(吡啶-2-基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺如就实施例70所述那样来合成(31%产率)，其中始于2-乙炔基吡啶。水相使用 2M盐酸来酸化，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，浓缩。残留物用二氯甲烷/ 甲醇(9 1)洗涤，过滤,真空干燥。IH WR(400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 63 (d，1H) 8. 35 (dd, 1H)7. 94(d，2H)7. 84-7. 91(m，3H)7. 70(t，3H)7. 39-7. 48 (m, 3H)。MS (ESI) m/z 442. 0 [M+H] MS (ESI) m/z 440·2[Μ-ΗΓ。实施例724-(苯基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺在氮气气氛下将碘化亚铜⑴(2. 349 μ L，0. 07mmol)加到搅拌的4_碘_N_(2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺(0. 200g，0.43mmol)、苯基乙炔(0. 060mL,0. 55mmol)、四 (三苯基膦)钯(0) (0. 0283g，0. 02mmol)和三乙胺(1. 5mL, 10. 76mmol)在 N，N- 二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。将所得混合物在65°C加热3. 5小时。加入乙酸乙酯和水。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。加入二氯甲烷，将沉淀的产物滤出，得到0.035g。残留物通过柱色谱(使用0-10%甲醇/ 二氯甲烷的梯度作为洗脱剂)来纯化，得到0.024g。将两个级份合并，得到0.059g(31%产率)标题化合物。IH NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 20 (d, 1H) 8. 03 (d, 1H) 7. 92 (d, 2H) 7. 63-7. 73 (m, 2H) 7. 52-7. 60 (m, 4H) 7. 41-7. 47 (m, 5H)。MS (ESI) m/z439. 2 [Μ-ΗΓ。实施例734- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-3-氟_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺
在氩气气氛和微波中将4-溴-3-氟-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺 (0. IOg,0. 23mmol)、3，3- 二甲基丁 -1-炔基硼酸二异丙酯(0. llmL，0. 46mmol)、1，1，- 二 (二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(0. 019g，0. 020mmol)、N，N- 二甲基甲酰胺(2mL)和2M 碳酸钠(0. 34mL，0.69mmol)的混合物在120°C加热1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用硫酸镁干燥，蒸发。通过制备性HPLC来纯化，得到0.023g(23%产率)标题化合物。1H 匪R (DMS0-d6) δ ppm 8. 19-8. 27 (m, 1H) 8. 00-8. 07 (m, 1H) 7. 72-7. 82 (m, 2H)7. 63 (dd，lH) 7.57 (dd，lH) 7.41 (t，lH) 7.33 (宽单峰，2H) 1· 20 (s，9H)。MS (ESI) m/ζ 437[Μ-1Γ。a) 4-溴-3-氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺向苯-1，2-二磺酰胺(0.47g,2. OOmmol)和 4_ 溴 _3_ 氟苯甲酸(0. 44g,2. OOmmol) 在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’ -乙基碳二亚胺盐酸盐(0. 58g，3. OOmmol)和4- ( 二甲基氨基)吡啶(0. 37g，3. OOmmo 1)，将所得混合物在室温搅拌过夜。加入水，混合物用乙酸乙酯洗涤。水相通过加入IM盐酸来酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发，得到0. 77g(88%产率)标题化合物。1H NMR(DMS0-d6) δ ppm8. 30-8. 37 (m, 1H) 8. 14 (d, 1H) 7. 78-7. 94 (m, 4H) 7. 66 (dd, 1H) 7· 45 (宽单峰，2Η)。 MS (ESI) m/z 435，437[Μ-1Γ。实施例742-(3-甲氧基苯基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺标题化合物如就实施例73a)所述那样来合成(11%产率)，其中始于2_(3_甲氧基苯基)苯并呋喃-5-甲酸。通过制备性HPLC来纯化。1HNMR(DMS0-d6) δ ppm 8. 34-8. 44 (m， 1H) 8. 29 (d, 1H) 8. 13-8. 21 (m, 1H) 7. 81-7. 97 (m, 3H) 7. 72 (d, 1H) 7. 63 (s, 1H) 7. 52-7. 58 (m, 1H) 7. 48-7. 51 (m, 1H) 7. 39-7. 48 (m, 3H) 7. 02 (dd, 1H) 3. 86 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 485 [Μ-1Γ。a) 2- (3-甲氧基苯基)苯并呋喃_5_甲酸将氢氧化锂(0. 066g，2. 74mmol)的水(ImL)溶液加到2-(3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(0. 13g,0. 46mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中。将所得混合物在室温搅拌过夜，加入水，混合物通过加入IM盐酸来酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发，得到 0. 12g(95% 产率)标题化合物。1HnMR(DMSO-CI6) δ ppm 8. 28 (d，1H) 7. 94 (dd， 1H) 7. 74 (d, 1H) 7. 60 (d, 1H) 7. 51-7. 56 (m, 1H) 7. 42-7. 50 (m, 2H) 7. 00-7. 06 (m, 1H) 3. 87 (s, 3H)。MS(ESI)m/z267[M-ir。b)2-(3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯在氩气气氛下将4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(0. 14g，0. 50mmol)、3-乙炔基苯基甲基醚(0. 19mL，l. 50mmol)、二 (三苯基膦)二氯化钯(II) (0. 035g，0. 050mmol)、碘化亚铜 (I) (9. 5mg，0. 050mmol)禾Π 1，1,3,3-四甲基胍(0. 63mL，5. OOmmo 1)在 N，N- 二甲基甲酰胺 (5mL)中的混合物在70°C加热3天。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过柱色谱(使用庚烷乙酸乙酯(9 1)作为洗脱剂)来纯化，得到 0. 13g(91%产率)标题化合物。1H NMR(CDCl3) δ ppm 8. 35 (dd, 1H) 8. 04 (dd, 1H) 7. 57 (d, 1H) 7. 49 (ddd, 1H) 7. 37-7. 45 (m, 2H) 7. 10 (d, 1H) 6. 96 (ddd, 1H) 3. 98 (s, 3H) 3. 93 (s,3H)。 MS (EI)m/z 282[M]+o实施例752- (4-甲氧基苯基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃_5_甲酰胺标题化合物如就实施例74所述那样来合成(27%产率)，其中始于2-(4_甲氧基苯基)苯并呋喃-5-甲酸。1H 匪R(DMS0-d6) δ ppm 8. 36-8. 41 (m, 1Η)8· 25 (d, 1H) 8. 15-8. 20 (m, 1H) 7. 87-7. 97 (m, 4H) 7. 81 (dd, 1H) 7. 69 (d, 1H) 7. 42 (d, 3H) 7. 07-7. 13 (m, 2Η)3· 84(s，3H)。MS (ESI) m/z 485[Μ_ Γ。a) 2- (4_甲氧基苯基)苯并呋喃_5_甲酸标题化合物如就实施例74a)所述那样来合成(94 %产率)，其中始于2_(4_甲氧基苯基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯。1H NMR(DMS0-d6) 5ppm 12. 81 (宽单峰，1H) 8. 18 (d， 1Η)7· 80-7. 88 (m, 3H) 7. 64 (d, 1H) 7. 34 (d, 1H) 7. 02-7. 09 (m, 2H) 3. 78(s，3H)。MS (ESI) m/ζ 267[Μ-1Γ。b)2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯标题化合物如就实施例74b)所述那样来合成(98%产率)，其中始于1-乙炔基-4-甲氧基苯。1H 匪R(CDC13) δ ppm 8. 31 (d, 1H) 8. 01 (dd, 1H) 7. 79-7. 87 (m, 2H) 7. 54 (d, 1H)6. 99-7. 06 (m, 2H) 6. 96 (d, 1H) 3. 97(s，3H)3. 90(s，3H)。MS (EI)m/z282 [Μ] +。实施例762-叔丁基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺标题化合物如就实施例74所述那样来合成(46%产率)，其中始于2-叔丁基苯并呋喃-5-甲酸。1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm 8. 36 (d，1H) 8. 12-8. 21 (m，2H) 7. 86-7. 97 (m， 2H)7. 77 (dd, 1H) 7. 60 (d, 1H) 7. 43(s，2H)6. 69 (s, 1H) 1. 35(s，9H)。MS(ESI)m/z 435[Μ_ Γ。a) 2-叔丁基苯并呋喃_5_甲酸标题化合物如就实施例74a)所述那样来合成(94%产率)，其中始于2_叔丁基苯并呋喃-5-甲酸甲酯。1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm 12. 77 (宽单峰，1H) 8. 08-8. 15 (m， 1H)7. 78 (dd, 1H) 7. 54 (d, 1H)6. 63 (d, 1H) 1. 30(s，9H)。MS(ESI)m/z 217[Μ_ Γ。b) 2-叔丁基苯并呋喃-5-甲酸甲酯标题化合物如就实施例74b)所述那样来合成(95%产率)，其中始于所述的3，
,
643-二甲基-1-丁炔。1H NMR(CDC13) δ ppm 8. 09 (d, 1H) 7. 81 (dd, 1H) 7. 30 (d, 1H) 6. 28 (d, 1Η)3· 80(s，3H) 1. 26(s，9H)。MS(EI)m/z 232 [M] +。实施例772- (1-羟基环戊基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃_5_甲酰胺标题化合物如就实施例74所述那样来合成(29%产率)，其中始于2-(1_羟基环戊基)苯并呋喃-5-甲酸。1H NMR(DMSO-Cl6) δ ppm 8. 30-8. 40 (m, 1Η)8· 12-8. 23 (m, 2H) 7. 84-7. 96 (m, 2H) 7. 75-7. 81 (m, 1H) 7. 60 (d, 1H) 7. 42 (s, 2H) 6. 82 (s, 1H) 5· 40 (宽单峰， 1Η) 1. 94-2. 05(m，2H) 1. 80-1. 94(m，4H) 1. 65-1. 78 (m, 2H)。MS(ESI)m/z 463[Μ_ Γ。a) 2-(1-羟基环戊基)苯并呋喃_5_甲酸标题化合物如就实施例74a)所述那样来合成(99 %产率)，其中始于2_ (1_羟基环戊基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯。1H NMR(DMS0-d6) δ ppm 12. 84(宽单峰，1H)8. 21 (d， 1H) 7. 85 (dd, 1H) 7. 61 (d, 1H) 6. 84 (s, 1H) 5. 38 (s, 1H) 1. 95-2. 07 (m, 2H) 1. 66-1. 95 (m, 6H)。 MS (ESI) m/z 245[Μ-1Γ。b)2-(l_羟基环戊基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯标题化合物如就实施例74b)所述那样来合成(95%产率)，其中始于1_乙炔基环戊醇。1H NMR(CDC13) δ ppm 8. 19 (dd, 1H) 7. 92 (dd, 1H) 7. 39 (d, 1H) 6. 61 (d, 1H) 3. 87 (s, 3H) 2. 06-2. 20 (m, 2H) 1. 73-2. 00 (m, 6H)。MS (EI) m/z260 [Μ] +。实施例782-环戊基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺标题化合物如就实施例74所述那样来合成(38%产率)，其中始于2_环戊基苯并呋喃-5-甲酸。1H NMR(DMSO-Cl6) δ 8. 15-8. 28 (m, 1H) 7. 97-8. 06 (m, 2H) 7. 75 (宽单峰，2H) 7. 62 (dt, 1H) 7. 39-7. 49 (m, 1H) 7. 29 (s, 2H) 6. 59 (s, 1H) 3. 07-3. 17 (m, 1H) 1. 86-1. 96 (m, 2H) 1. 47-1. 67(m，6H)。MS (ESI) m/z447 [M_l]_。a) 2-环戊基苯并呋喃_5_甲酸标题化合物如就实施例74a)所述那样来合成(83 %产率)，其中始于2_环戊基苯并呋喃-5-甲酸甲酯。1H NMR(DMSO-Cl6) δ ppm 12. 82 (宽单峰，1H) 8. 15 (d，1H) 7. 83 (dd， 1H) 7. 58 (d, 1H) 6. 72 (s, 1H) 3. 23-3. 31 (m, 1H) 2. 01-2. 10 (m, 2H) 1. 64-1. 78 (m, 6H)。MS (ESI) m/z 229[Μ-1Γ。b) 2-环戊基苯并呋喃-5-甲酸甲酯标题化合物如就实施例74b)所述那样来合成(97%产率)，其中始于环戊基乙炔。1H NMR(CDC13) δ ppm 8. 07 (dd, 1H) 7. 80 (dd, 1H) 7. 28 (dt, 1H) 6. 30 (t, 1H) 3. 80 (s, 3Η)3· 05-3. 15 (m, 1H) 1. 91-2. 02 (m, 2H) 1. 52-1. 74(m，6H)。MS(EI)m/z244[Μ] +。实施例793-氰基-4- (3，3- 二甲基丁炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺在氩气气氛和微波中将4-溴-3-氰基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺 (0. llg，0. 25mmol) ,3,3- 二甲基丁炔(0. 046mL，0. 37mmol)、碘化亚铜(I) (4. 72mg, 0.020mmol)、二 (三苯基膦)二氯化钯(II) (0. 017g,0. 020mmol)和二异丙胺(0. IlmL, 0. 74mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在100°C加热2小时。将反应混合物在乙酸乙酯和稀盐酸之间分配，有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。先后通过制备性HPLC 和柱色谱(使用5%甲醇/氯仿作为洗脱剂)来纯化，得到0.020g(18%产率)标题化合物。1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm8. 00-8. 06 (m, 2H) 7. 94 (dd, 1H) 7. 86 (dd, 1H) 7. 50-7. 56 (m, 1Η)7· 45-7. 50 (m, 1H) 7. 41 (d, 1H) 7. 28(s，2H) 1. 19(s，9H)。MS (ESI) m/z 444[Μ_ Γ。a) 4-溴_3_氰基_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例73a)所述那样来合成(25 %产率)，其中始于4_溴_3_氰基苯甲酸。通过柱色谱(使用甲醇(10-20% )/氯仿的逐步梯度作为洗脱剂)来纯化。 MS (ESI) m/z 442，444[Μ-1Γ。实施例80 4-(苯并呋喃-2-基)-3-氰基-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺在氩气气氛和微波中将4-溴-3-氰基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺 (0. 24g，0. 54mmol)、苯并呋喃 _2_ 硼酸(0. llg，0· 70mmol)、l，l，-二 (二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(0. 044g，0. 050mmol)、N, N- 二甲基甲酰胺(4mL)和2M碳酸钠(0. 8ImL, 1. 62mmol)的混合物在120°C加热0. 5小时。将反应混合物在乙酸乙酯和稀盐酸之间分配，有机相用硫酸镁干燥，蒸发。通过制备性HPLC来纯化，得到0. 071g(27%产率)标题化合物。 1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm 8. 31 (宽单峰，1H) 8. 16-8. 21 (m，1H) 8. 09-8. 13 (m，1H) 8. 05-8. 08 (m， 1H) 7. 96-8. 00 (m, 1H) 7. 66-7. 74 (m, 4H) 7. 55-7. 59 (m, 1H) 7. 29-7. 39 (m, 3H) 7. 19-7. 24 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 480[Μ_ Γ。实施例814-氯-2-羟基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例61a)所述那样来合成(1 %产率)，其中始于4_氯_2_羟基苯甲酸。1H WR(CD3OD) δ ppm 8.21 (dd，lH) 8.09 (dd，lH) 7.69 (d，lH) 7. 63-7. 50 (m， 2H)6. 71(d，lH)6. 64(dd，lH)。MS (ESI) m/z 389[Μ_ Γ。实施例824-溴-2-羟基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例61a)所述那样来合成(1 %产率)，其中始于4_溴_2_羟基苯甲酸。1H NMR(6274(m，3H)6. 98(d，1H)6. 90(dd，1H)。MS(ESI)m/z 435，433[M_l]。实施例834-(苯并呋喃-2-基)-2-氟-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺在微波管中将4-溴-2-氟-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺(200mg， 0. 46mmol)、苯并呋喃-2-基硼酸(81mg，0. 50mmol)、[1，1，-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(37mg,0. 05mmol)和碳酸钾(379mg,2. 74mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水 (ImL)中。在微波中将反应混合物在150°C加热60分钟，通过硅藻土塞来过滤，真空浓缩。通过制备性HPLC来纯化，得到84mg(39%产率)标题化合物。1H匪R(DMS0_d6) δ ppm 7. 29 (t, 1H) 7. 39-7. 34 (m, 1H) 7. 46 (s,2H) 7. 61 (s, 1H) 7. 65 (d, 1H) 7. 76-7. 67 (m, 9H) 7. 85 (t, 1H)8. 07(d，1H)8. 23(d，1H)。MS(ESI)m/z 473[Μ_ Γ。a) 4-溴_2_氟_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺将苯-1，2-二磺酰胺(1.0g，4.23mmol)、4-溴-2-氟苯甲酸(0. 93g，4. 23mmol)、 N-(3-二甲基氨基丙基)-N’ -乙基碳二亚胺盐酸盐(1. 14g，5. 93mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1. 29g，10. 6mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。水相使用盐酸(2M)来酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到1.69g(91%产率)标题化合物。 MS (ESI) m/z 435，437[Μ-1Γ。实施例844- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-2-氟-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺在微波管中将4-溴-2-氟-Ν_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺(200mg， 0.46mmol)、碘化亚铜(4mg，0. 02mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II) (16mg，0. 02mmol)、 3,3-二甲基-1-丁炔(0. 169mL, 1. 37mmol)和二异丙胺(0. 193mL, 1. 37mmol)在无水 N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中浆化。在微波中将反应混合物在100°C加热60分钟，通过硅藻土塞来过滤，真空浓缩。通过制备性HPLC来纯化，得到101mg(50%产率)标题化合物。1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm8. 17-8. 13 (m, 1H) 8. 00 (dd, 1H) 7. 72-7. 52 (m, 6H) 7. 10-7. 04 (m, 2H) 1. 28(s，9H)。MS(ESI)m/z 437[Μ_ Γ。实施例854-(环戊基乙炔基)-2-氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例84所述那样来合成(42 %产率)，其中始于 4_溴-2-氟-n-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺和乙炔基环戊烷。1HnMR(DMSO-CI6) δ ppm 8. 15 (dd, 1H) 8. 00 (dd, 1H) 7. 71-7. 52 (m, 6H) 7. 14-7. 00 (m, 2H) 2. 86 (t, 1H) 2. 02-1. 91 (m, 2H) 1. 70 (ddd, 2H) 1. 49-1. 65 (m, 4H)。MS (ESI) m/z449 [M_l]_。实施例864-(环戊基乙炔基)-2-氟-3-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例84所述那样来合成(9 %产率)，其中始于 4_溴-2-氟-3-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺和乙炔基环戊烷。 1HNMR(CD3OD) δ ppm 8. 35 (dd, 1H)8. 21 (dd, 1H) 7. 76-7. 66 (m, 2H) 7. 39 (t, 1H) 7. 07 (d, 1H) 3. 91 (s，3H) 2. 96-2. 85 (m, 1H) 2. 07-1. 97 (m, 2H) 1. 84-1. 61 (m，6H)。MS(ESI)m/z 479[Μ-1Γ。a) 4-溴-2-氟-3-甲氧基_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例83a)所述那样来合成(91 %产率)，其中始于 4_ 溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸。MS (ESI) m/z 465，467 [Μ-1Γ。实施例874-(苯并呋喃-2-基)-2-氟-3-甲氧基_Ν_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例83所述那样来合成(14 %产率)，其中始于 4_溴-2-氟-3-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺。1H NMR (DMS0-d6) δ ppml2. 78 (宽单峰，1H) 8. 35 (dd, 1H) 8. 19 (dd, 1H) 7. 97-7. 88 (m, 2H) 7. 77 (dd, 2H) 7. 66 (d, 1H) 7. 60 (s，1H) 7. 49 (dd, 1H) 7. 45 (s, 2H) 7. 42-7. 37 (m, 1H) 7. 31 (t, 1H) 4. 01 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 503[M+1]+。实施例885-(环己基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-2-甲酰胺标题化合物如就实施例84所述那样来合成(4%产率)，其中始于5-溴-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-2-甲酰胺和乙炔基环己烷。1HNMR(⑶Cl3) 5ppm 8. 21(s, 1H) 8. 12 (d, 1H) 7. 90 (d, 1H) 7. 73 (d, 1H) 7. 46 (d, 1H) 7. 38 (t, 1H) 7. 33 (t, 1H) 2. 39-2. 27 (m, 1H) 1. 56-1. 63(m，2H) 1. 50-1. 40 (m, 2H) 1. 29-1. 20 (m, 2H) 1. 13-1. 02(m，4H)。MS (ESI) m/z 446 [Μ-1Γ。a) 5-溴-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_2_甲酰胺标题化合物如就实施例83a)所述那样来合成(57 %产率)，其中始于成酸性的 5_ 溴吡啶-2-甲酸。MS(ESI)m/z 418，420[Μ_ Γ。实施例895-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_2_甲酰胺标题化合物如就实施例84所述那样来合成(4%产率)，其中始于5-溴_Ν_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-2-甲酰胺和3，3- 二甲基丁 -1-炔。1HNMR(⑶Cl3) δ ppm 8. 24 (s，1H) 8. 16 (d, 1H) 7. 92 (dlH) 7. 69 (d, 1H) 7. 51-7. 41 (m, 3H) 1. 02 (s，9H)。MS (ESI)m/z 420[Μ-1Γ。实施例904- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-2-氟_3_甲氧基-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)-苯
甲酰胺标题化合物如就实施例84所述那样来合成(8 %产率)，其中始于 4-溴-2-氟-3-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺和3，3- 二甲基丁 -1-炔，但在微波中在 100°C加热 180 分钟。1H NMR(CDCl3) δ ppm 8. 22-8. 16 (m, 1Η)8· 00-7. 95 (m, 1H) 7. 57-7. 50 (m, 2H) 7. 10 (t, 1H)6. 84(dlH) 3. 66(s，3H) 1. 02(s，9H)。MS(ESI)m/z 467[Μ-1Γ。实施例914-(苯并呋喃-2-基)-2-氯-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例83所述那样来合成(8 %产率)，其中始于 4_溴-2-氯-Ν-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺，但在微波中在150°C加热15分钟。1H NMR(CD3OD) δ ppm 8. 53 (dd, 1H) 8. 33 (dd, 1H) 8. 01 (d, 1H) 7. 93-7. 88 (m, 3H) 7. 70 (d, 1H) 7. 66 (d, 1H) 7. 58 (d, 1H) 7. 37 (t, 1H) 7. 28 (t, J = 7. 25Hz, 1H) MS (ESI)m ζ 489[Μ_ Γ。a) 4-溴_2_氯_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例83a)所述那样来合成(80 %产率)，其中始于4_溴_2_氯苯甲酸。MS(ESI)m/z 451，453[Μ-1Γ。实施例924-(环戊基乙炔基)-2-羟基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例83所述那样来合成(35%产率)，其中始于4_溴_2_羟基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺和乙炔基环戊烷，但在微波中在100°C加热30分钟。1H NMR (CD3OD) δ ppm 8. 33 (dd, 1H) 8. 20 (dd, 1H) 7. 75 (d, 1H) 7. 69 (ddd, 2H) 6. 78-6. 72 (m, 2Η)2· 88-2. 82 (m, 1H) 2. 05-1. 98 (m, 2H) 1. 835-1. 75(m，2H) 1. 71-1. 62 (m, 4H)。MS (ESI)m/z 447[Μ-1Γ。实施例936-(环戊基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺在氮气气氛下将碘化亚铜⑴(0. 267 μ L，7. 88ymol)加到搅拌的6_溴_N_ (2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(0. 177g，0. 42mmol)、环戊基乙炔(0. 050mL, 0. 43mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0. 0301g, 0. 03mmol)和三乙胺(lmL，7. 2mmol)在 N， N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。将所得混合物在65°C加热过夜。加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯洗涤。水相用2M盐酸酸化至pH为约2，用乙酸乙酯萃取。有机相用水/盐水(1 1)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。溶于二氯甲烷中，有机相用水和水/盐水(1 1)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到0.090g(49%产率)标题化合物。1H 匪R (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 92 (d, 1H) 8. 27-8. 38 (m, 1H) 8. 07-8. 21 (m, 2H) 7. 78-7. 90 (m, 2H) 7. 51 (d, 1H) 7. 45 (宽单峰，2H) 2. 85-2. 99 (m, 1H) 1. 90-2. 07 (m, 2H) 1. 52-1. 78 (m, 6H)。 MS (ESI) m/z 434. 1 [M+H] +，432. 2 [M-H] \a) 6-溴_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺在室温将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0. 508g，2.65mmol) 加到 6-溴吡啶-3-甲酸(0. 357g，l. 77mmol)、苯-1，2-二磺酰胺(0. 418g, 1. 77mmol)和 4_ 二甲基氨基吡啶(0. 318g,2. 60mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中，将混合物搅拌过夜。加入水，水相用乙酸乙酯洗涤。水相用2M盐酸酸化至pH为约2，用乙酸乙酯萃取。有机相用水和水/盐水(1 1)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到0.677g(91%产率) 标题化合物。1HNMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 80 (d, 1H) 8. 29-8. 37 (m, 1H) 8. 08-8. 16 (m,2Η)7· 81-7. 92 (m, 2H) 7. 78 (d, 1H) 7. 46 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 420. 0 [M+H]+，421. 8 [Μ-ΗΓ。实施例946-(吡啶-2-基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺标题化合物如就实施例93所述那样来合成(46%产率)，其中始于2_乙炔基吡啶。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 9. 04 (d, 1H) 8. 67 (d, 1H) 8. 30-8. 37 (m, 1H) 8. 27 (dd, 1H) 8. 09-8. 16 (m, 1H) 7. 87-7. 97 (m, 1H) 7. 73-7. 88 (m, 4H) 7. 41-7. 53 (m, 3H)。MS (ESI) m/z 443. 0[Μ+Η]+，441· 2[Μ-ΗΓ。实施例956-(吡啶-3-基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺标题化合物如就实施例93所述那样来合成(17%产率)，其中始于3_乙炔基吡啶。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ ppm 9. 03 (d，1H) 8. 85 (d，1H) 8. 67 (dd，1H) 8. 31-8. 38 (m， 1H) 8. 27 (dd, 1H) 8. 07-8. 16 (m, 2H) 7. 82-7. 90 (m, 2H) 7. 79 (d, 1H) 7. 54 (dd, 1H) 7. 47 (宽单峰， 2H)。MS (ESI) m/z 443. 0 [M+H] +，441. 2 [M_H] \实施例962-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)嘧啶_5_甲酰胺标题化合物如就实施例93a)所述那样来合成(59 %产率)，其中始于2_(3， 3_ 二甲基丁-1-炔基)嘧啶-5-甲酸。将残留物溶于温二氯甲烷/甲醇(9 1)中，加入少量二氯甲烷，将混合物冷却。将形成的沉淀物滤出，用二氯甲烷洗涤，真空干燥。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 99 (s, 2H) 8. 18 (dd, 1H) 8. 00 (dd, 1H) 7. 57-7. 72 (m, 2H)7.39(s，2H)1.31(s，9H)。MS (ESI) m/z 423. 0 [M+H]+，421. 2 [Μ-ΗΓ。a) 2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)嘧啶_5_甲酸将氢氧化锂一水合物(0. 047g，l. 13mmol)的水(ImL)溶液加到2_(3，3_ 二甲基丁-1-炔基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.080g，0. 37mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中，将混合物在室温搅拌过夜。加入水，用2M盐酸将pH调为约1。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到0.061g(82%产率)标题化合物。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ ppm 13. 65 (s, 1H)8. 85 (d, 1H)8. 16 (dd，1H) 7· 80 (d，1H)。MS(ESI)m/ ζ 205. 0[M+H]+,203. 1[Μ_ΗΓ。b) 2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)嘧啶_5_甲酸甲酯将水(2mL)加到搅拌的2_氯嘧啶_5_甲酸甲酯(0. 306g, 1. 77mmol)、(2-叔丁基-1-乙炔基)二异丙氧基甲硼烷(0. 45mL，L91mmol)、[l，l，-二(二苯基膦基)二茂铁] 二氯化钯(II) (0. Illg,0. 14mmol)和碳酸钾(0. 770g，5. 57mmol)在四氢呋喃(8mL)中的混悬液中，将所得混合物在60°C加热过夜。加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过柱色谱(使用0-10%甲醇/ 二氯甲烷作为洗脱剂)来纯化，得到0.082g(21%产率)标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-(I6) δ ppm 9. 16 (s, 2H) 3. 91 (s, 3H) 1. 33 (s,9H)。实施例97N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)-4-((3，3，3-三氟丙氧基)甲基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例93a)所述那样来合成(43 %产率)，其中始于4_ ((3，3， 3_三氟丙氧基)甲基)苯甲酸。通过柱色谱(使用0-10%甲醇/ 二氯甲烷的梯度作为洗脱剂)来纯化。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 35 (dd, 1H)8. 16 (dd, 1H) 7. 85-7. 96 (m, 4Η)7· 36-7. 46 (m, 4H) 4. 57(s，2H)3. 66(t，2H)2. 53-2. 68 (m, 2H)。MS (ESI)m/z 465. 2[Μ_ΗΓ。a) 4-((3，3，3-三氟丙氧基)甲基)苯甲酸标题化合物如就实施例96a)所述那样来合成(82 %产率)，其中始于4_((3，3， 3_ 三氟丙氧基)甲基)苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3) δρρπι8· 12(d，2H)7.45(d， 2Η)4· 63(s，2H)3. 74(t，2H)2. 38-2. 61(m，2H)。MS (ESI)m/z247. 2 [Μ-ΗΓ。b)4-((3，3，3-三氟丙氧基)甲基)苯甲酸甲酯将3,3,3-三氟丙-1-醇(0. 200mL，2. 27mmol)滴加到搅拌的氢化钠(0. 084mL, 2. 52mmol，用庚烷预洗涤)在四氢呋喃(2mL)中的混悬液中，将所得混合物在室温搅拌5分钟。滴加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.519g，2.27mmol)在四氢呋喃(2. 5mL)中的溶液，然后加入四丁基碘化铵(0. 083g，0. 22mmol)。将混合物在65°C加热2. 5小时，然后冷却至室温。加入水，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶齐U。通过柱色谱(使用0-100%乙酸乙酯/正庚烷作为洗脱剂)来纯化，得到0.435g(73% 产率)标题化合物。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 8. 04 (d, 2H) 7. 37-7. 46 (m, 2H) 4. 60 (s, 2Η)3· 93(s，3H)3. 72(t，2H)2. 37-2. 55(m，2H)。MS(ESI)m/z 261·2[Μ_ΗΓ。实施例984-(环戊基乙炔基)-3-(羟基甲基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺在氮气气氛下将碘化亚铜⑴(0.89yL，0.03mmol)加到搅拌的4_溴_3_(羟基甲基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺(0. 1970g，0.44mmol)、环戊基乙炔(0. 050mL, 0. 43mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0. 0251g, 0. 02mmol)和三乙胺(0. 92mL, 6. 60mmol)在 N, N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中。将所得混合物在65°C加热过夜。加入另一份环戊基乙炔(0. 050mL,0. 43mmol，将混合物在65°C搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯洗涤。水相用2M盐酸酸化至pH为约2，用乙酸乙酯萃取。有机相用水/盐水(1 1)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过柱色谱(使用0-10%甲醇/ 二氯甲烷的梯度作为洗脱剂)来纯化，然后通过制备性HPLC来纯化，得到0.045g(22%产率)标题化合物。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ ppm 8. 22-8. 34 (m, 1H) 8. 05-8. 16 (m, 1H) 8. 00 (s, 1H) 7. 76-7. 91 (m, 2H) 7. 70-7. 76 (m, 1H) 7. 40 (s,2H) 7. 31-7. 38 (m, 1H) 4. 59 (s,2H) 2. 86-2. 98 (m, 1H) 1. 99 (s, 2H) 1. 68-1. 78(m，2H) 1. 51-1. 68(m，4H)。MS (ESI)m/z 463. 1 [M+H]+，461. 3 [Μ-ΗΓ。
a) 4-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸标题化合物如就实施例96a)所述那样来合成(98%产率)，其中始于3_(乙酰氧基甲基)-4_ 溴苯甲酸甲酯。1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 13. 12 (宽单峰，1H) 8. 11 (d， 1Η)7· 64-7. 78 (m, 2H) 5. 59 (宽单峰，1Η)4· 54(宽单峰，2Η)。MS (ESI) m/z 229 和 231[Μ_ΗΓ。b) 3-(乙酰氧基甲基)-4-溴苯甲酸甲酯将乙酸钾(1. 89g，19. 3mmol)加到4_溴_3_(溴甲基)苯甲酸甲酯(3. 015g， 9. 79mmol)在乙酸(12mL)中的溶液中，将混合物在100°C加热5小时。加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过柱色谱(使用0-30%乙酸乙酯/正庚烷作为洗脱剂)来纯化，得到1. 61g(基于4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯的产率为57 。1H匪R (400MHz，CDCl3) δ ppm 8. 07 (d, 1H) 7. 86 (dd, 1H) 7. 67 (d, 1H) 5. 23 (s, 2H) 3. 94 (s, 3H) 2. 18 (s, 3H)。c)4_溴-3_(溴甲基)苯甲酸甲酯将N-溴琥珀酰亚胺(1. OmL, 12mmol)和 2，2，-偶氮二异丁腈(0. 005g，0. 03mmol) 加到搅拌的4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(2. 190g，9. 56mmol)的四氯化碳(50mL)溶液中，将所得混合物在701搅拌2.5天。加入水和氯仿。水相用氯仿萃取，合并的有机相用水和5% 碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到3. 015g标题化合物。GC MS (EI)m/z 308[M]+o实施例996- (3-甲基丁 -1-炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺标题化合物如就实施例93所述那样来合成(40%产率)，其中始于6-溴-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺和3-甲基-1- 丁炔，但将混合物在65 V加热 1.5小时。通过柱色谱(使用二氯甲烷/甲醇(85 15)作为洗脱剂)来纯化。1H匪R (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 93 (d, 1H) 8. 30-8. 39 (m, 1H) 8. 09-8. 21 (m, 2H) 7. 80-7. 94 (m, 2H) 7. 54 (d, 1H) 7. 45 (宽单峰，2H) 2. 79-2. 94 (m, 1H) 1. 23 (d, 6H)。MS (ESI) m/z 408. 1 [M+H] +， 406. 3[Μ-ΗΓ。实施例1003-(羟基甲基)-4-(苯基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例93所述那样来合成(29%产率)，其中始于4_溴_3_(羟基甲基)-Ν-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺和苯基乙炔，但在65°C加热2天。通过制备性 HPLC 来纯化。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ ppm8. 29-8. 40 (m, 1H) 8. 11-8. 19 (m, 1H) 8. 05 (s，1H) 7. 86-7. 93 (m, 2H) 7. 84 (dd, 1H) 7. 56-7. 63 (m, 3H) 7. 43-7. 50 (m, 3H) 7. 42 (宽单峰，2H)4. 73(s，2H)。MS (ESI) m/z 471. 1 [M+H]+，469. 3 [Μ-ΗΓ。实施例1014-(环己基乙炔基)-3-(羟基甲基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例93所述那样来合成(32%产率)，其中始于4_溴_3_(羟基甲基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺和环己基乙炔，但在65°C加热3天。通过制备性 HPLC 来纯化。1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ ppm8. 33 (dd, 1H)8. 10-8. 20 (m, 1H) 7. 99 (s, 1H) 7. 82-7. 95 (m, 2H) 7. 76 (dd, 1H) 7. 32-7. 46 (m, 3H) 4. 61 (s,2H) 2. 68-2. 81 (m, 1H) 1. 81 (dd, 2H) 1. 59-1. 74 (m, 2H) 1. 44-1. 59 (m, 3H) 1. 28-1. 44 (m, 3H)。MS (ESI)m/z 477. 1 [M+H] 475. 3[Μ-ΗΓ。实施例1022- ((4-氯苯基)乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)嘧啶_5_甲酰胺在室温向苯-1，2-二磺酰胺(0.0753g，0. 32mmol)、2-((4-氯苯基)乙炔基)嘧啶-5-甲酸(0. 080g,0. 31mmol)和 4- 二甲基氨基吡啶(0. 0567g，0. 46mmol)在 N，N- 二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入l-(3-二甲基氨基丙基)-3_乙基碳二亚胺盐酸盐 (0.0857g，0.45mmol)，将混合物搅拌过夜。加入水，水相用乙酸乙酯洗涤。水相用2M盐酸酸化至PH为约1，用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过制备性HPLC来纯化，得到0. 042g(29 %产率)标题化合物。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ ppm 9. 12 (s, 2H) 8. 26 (dd, 1H) 8. 06 (dd, 1H) 7. 67-7. 78 (m, 4H) 7. 52-7. 61 (m, 2H) 7. 44 (宽单峰，2H)。MS (ESI) m/z 477. 0 [M+H]+，475. 2 [Μ-ΗΓ。
a) 2-((4-氯苯基)乙炔基)嘧啶_5_甲酸标题化合物如就实施例96a)所述那样来合成(85%产率)，其中始于2_((4_氯苯基)乙炔基)嘧啶-5-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ ppml3. 71-14. 20 (宽单峰，1H)9. 22(s，2H)7. 68-7. 85(m，2H)7. 49-7. 67(m，2H)。MS (ESI)m/z 259. 0 [M+H] 257. 1[Μ-ΗΓ。b)2-((4_氯苯基)乙炔基)嘧啶-5-甲酸甲酯标题化合物如就实施例93所述那样来合成(26%产率)，其中始于2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯和1-氯-4-乙炔基苯，但在65°C加热3小时。通过制备性HPLC来纯化。1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ ppm 9· 26 (s，2H) 7· 68-7. 82 (m，2H) 7· 53-7. 65 (m，2H) 3· 93 (s，3H)。 MS (ESI)m/z 273.0 [M+H]+。实施例1034-(苯并呋喃-2-基)-3-(羟基甲基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺将4-溴_3-(羟基甲基)-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺(0. 1912g， 0. 43mmol)、苯并呋喃-2-基硼酸(0. 0783g，0. 48mmol)、碳酸钾(0. 2428g, 1. 76mmol)和[1，1，-二 (二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (0. 0385g，0. 05mmol)在四氢呋喃(IOmL)和水 (2mL)中的溶液在65°C加热过夜。加入水和乙酸乙酯，水相用盐酸(2M)酸化。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、水/盐水(1 1)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过制备性HPLC来纯化，得到0. 042g(20%产率)标题化合物。1H NMR(400MHz,DMS0-d6) δ ppm 8. 29-8. 39 (m, 1Η)8· 18 (s，1Η)8· 11-8. 17 (m, 1Η) 7. 92-8. 02 (m, 2Η) 7. 82-7. 92 (m, 2Η) 7. 72 (s， 1Η)7· 65 (s，1Η)7· 42(d，3H)7. 38 (s, 1Η)7· 30 (s, 1Η)4· 78(s，2H)。MS (ESI) m/z487. 1 [Μ+Η] 485. 3[Μ-ΗΓ。实施例1044-(苯并呋喃-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷甲酰胺在室温将4-(苯并呋喃-2-基)环己烷甲酸(0. 337g，1.38mm0l)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0. 264g, 1. 38mmol)和4-( 二甲基氨基)吡啶(0. 234g， 1. 92mmol)加到苯 _1，2-二磺酰胺(0. 181g,0. 77mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(IOmL)中的溶液中。将反应混合物搅拌3小时，蒸发溶剂。通过制备性HPLC来纯化，得到0. 14g(38% 产率)标题化合物，其为区域异构体(regioisomer)的混合物。a)4_(苯并呋喃-2-基)环己烷甲酸将次氯酸钠(0.147g，1. 97mmol)和氨基磺酸(0. 191g，1. 97mmol)的水(5mL)溶液滴加到冷却的(0°c )4-(苯并呋喃-2-基)环己烷甲醛(0. 300g, 1. 31mmol)的四氢呋喃 (15mL)溶液中。将反应混合物在0°C搅拌10分钟，然后使其达到10°C，接着反应混合物用固体硫代硫酸钠淬灭。将所得混合物在盐水和乙酸乙酯之间分配，有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到0. 38g(定量产率)标题化合物。b)4_(苯并呋喃-2-基)环己烷甲醛在氩气气氛下将叔丁醇钾(1. 006g，8. 96mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液滴加到冷却的(0°c )(甲氧基甲基)三苯基氯化鳞(3.07g，8.96mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。将反应混合物在0°C搅拌15分钟，然后使其达到室温。滴加4-(苯并呋喃-2-基)环己酮 (0. 960g,4. 48mmol,W0 2004099191A2)的四氢呋喃(15mL)溶液，将混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至0°C，滴加水(IOmL)和6M盐酸水溶液(IOmL)。将所得混合物在室温搅拌 1小时，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过柱色谱 (使用庚烷/乙酸乙酯(13 1-10 1)作为洗脱剂)来纯化，得到0.31g(30%产率)标题化合物。GC MS (EI) m/z 228 [Μ] +。实施例105(lS，4S)-4_(苯并呋喃-2-基)_N_(2_氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷甲酰胺 4_(苯并呋喃-2-基)-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷甲酰胺(0. 125g， 0. 27mmol)的区域异构体通过制备性色谱来分离，该制备性色谱在具有Knauer K-2501UV 检测器的 SFC Berger Multigram 系统上进行。柱ChiralcelAD IOym 21.2X250mm。柱温设置为35°C。所用的恒溶剂条件为40%乙醇和60% C2O,其中流速为50. 0毫升/分钟。 UV检测器在220nm扫描。通过UV信号来确定级份收集，得到0. 033g(26 %产率)标题化合物。1H NMR (400MHz，CD3OD) δ ppm 8. 37 (dd, 1H)，8. 09-8. 30 (m, 1H)，7. 72-7. 92 (m, 2H)， 7. 40-7. 54 (m, 1H)，7. 34 (d, 1H)，7. 03-7. 27 (m, 2H)，6. 39 (s, 1H)，2. 82-3. 07 (m, 1H)，2. 53 (d, 1H)，1. 87-2. 12(m，2H)，1. 73-1. 89(m，4H)，1. 56-1. 74(m，2H)。MS (ESI) m/z 461[Μ_ Γ。实施例106(lR，4R)-4_(苯并呋喃_2_基)_N_(2_氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷甲酰胺 4_(苯并呋喃-2-基)-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷甲酰胺(0. 125g， 0. 27mmol)的区域异构体通过制备性色谱来分离，该制备性色谱在具有Knauer K-2501UV 检测器的 SFC Berger Multigram系统上进行。柱ChiralcelAD IOym 21. 2 X 250mm。柱温设置为35°C。所用的恒溶剂条件为40%乙醇和60% C20，其中流速为50.0毫升/分钟。UV 检测器在220nm扫描。通过UV信号来确定级份收集，得到0. 065g(52%产率)标题化合物。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8. 41 (dd，1H)，8. 26 (dd，1H)，7. 71—7. 96 (m，2H)，7. 40—7. 57 (m, 1H)，7. 35 (d, 1H)，7. 03-7. 28 (m, 2H)，6. 41 (s, 1H)，2. 54-2. 86 (m, 1H)，2. 28-2. 47 (m, 1H)， 2. 18(dd，2H)，1. 80-2. 07 (m, 2H)，1. 21-1. 66(m，4H)。MS (ESI) m/z 461[Μ_ Γ。实施例1074_(苯并呋喃-2-基)-1-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷甲酰胺在室温将4_(苯并呋喃-2-基)-1_甲基环己烷甲酸(0. 158g，0. 61mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)_N’ -乙基碳二亚胺盐酸盐(0. 176g,0. 92mmol)和4-二甲基氨基吡啶 (0. 156g,l. 27mmol)加到苯 _1，2_ 二磺酰胺(0. 120g,0. 51mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺 (IOmL)中的溶液中，搅拌过夜。再加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐 (0. 076g，0. 40mmol)和4- 二甲基氨基吡啶(0. 056g，0. 46mmol)。将反应混合物再搅拌2小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过制备性HPLC来纯化，得到0. 112g (46%产率)标题化合物，其为区域异构体的混合物。MS (ESI)m/z475 [M_l]_。3)4-(苯并呋喃-2-基)-1_甲基环己烷甲酸标题化合物如就实施例104b)所述那样来合成(86%产率)，其中始于4_(苯并呋喃-2-基)-1-甲基环己烷甲醛。MS(ES-)m/z 257[M_1]_。13)4-(苯并呋喃-2-基)-1_甲基环己烷甲醛将叔丁醇钾(0. 151g，l. 34mmol)加到冷却的(0°C )4_(苯并呋喃_2_基)环己烷甲醛(0. 236g, 1. 03mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，然后加入碘甲烷(0. 193mL，3. IOmmol)。将混合物在0°C搅拌30分钟，移开冷却浴，将混合物在室温再搅拌1. 5小时。将反应混合物在盐水和二氯甲烷之间分配。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过柱色谱(使用庚烷/ 乙酸乙酯(10 1)作为洗脱剂)来纯化，得到0. 173g(69%产率)标题化合物。GC MS(EI) m/z 242[M]+o实施例108(lR，4R)-4_(苯并呋喃-2-基)-1_甲基4-(2_氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷-甲酰胺 4_(苯并呋喃-2-基)-1_甲基-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷甲酰胺 (0. Illg,0. 23mmol)的区域异构体通过制备性色谱来分离，该制备性色谱在具有KnauerK-2501UV 检测器的 SFC Berger Multigram 系统上进行。柱Chiralcel OD IOym 21. 2 X 250mm。柱温设置为35°C。所用的恒溶剂条件为40%甲醇+0. DEA和60% C20，其中流速为50.0毫升/分钟。UV检测器在220nm扫描。通过UV信号来确定级份收集，得到 0. 064g(58%产率)标题化合物。1HNMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8. 20 (d, 1H) ,8. 15 (dd, 1H)，7. 54-7. 65 (m, 2H)，7. 44-7. 51 (m, 1H)，7. 36 (d, 1H)，7. 07-7. 21 (m, 2H)，6. 34 (s, 1H)， 2. 59-2. 74 (m, 1H)，2. 37 (d, 2H)，1. 93 (d, 2H)，1. 65 (d, 2H)，1. 17-1. 25 (m, 2H)，1. 14 (s, 3H)。 MS (ESI) m/z 461[Μ-1Γ。实施例109(13，45)-4-(苯并呋喃-2-基)-1-甲基4-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷-甲酰胺 4_(苯并呋喃-2-基)-1_甲基-Ν_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷甲酰胺 (0. Illg,0. 23mmol)的区域异构体通过制备性色谱来分离，该制备性色谱在具有Knauer K-2501UV 检测器的 SFC Berger Multigram 系统上进行。柱Chiralcel OD IOym 21.2X250mm。柱温设置为35°C。所用的恒溶剂条件为40%甲醇+0. 1 % DEA和60% C20，其中流速为50.0毫升/分钟。UV检测器在220nm扫描。通过UV信号来确定级份收集，得到 0. 011g(10 % 产率)标题化合物。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8· 14-8. 30 (m，2H)， 7. 61-7. 76 (m, 2H)，7. 46-7. 54 (m, 1H)，7. 34-7. 43 (m, 1H)，7. 10-7. 23 (m, 2H)，6. 44-6. 51 (m, 1Η)，2·75(宽单峰，1Η)，1·99(宽单峰，2Η)，1. 84-1. 96 (m，2Η)，1. 79 (宽单峰，4H)， 1. 20-1. 24 (m, 3H)，MS (ESI) m/z 475[Μ_ Γ。实施例1104-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-甲氧基_Ν_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺在氩气气氛下将4-溴-3-甲氧基-Ν_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺 (0. 227g，0. 51mmol) ,3,3- 二甲基丁 -1-炔基硼酸二异丙酯(0. 238mL, 1. Olmmol)和 1， 1，- 二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(0.042g，0.05mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺 (3mL)中，加入碳酸钠水溶液(0. 758mL，1. 52mmol)。在氩气气氛和微波中将反应混合物在 120°C加热20分钟。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过制备性HPLC来纯化，得到0. 019g(8%产率)标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ ppm 8. 35 (d, 1H)，8. 16-8. 28 (m, 1H)，7. 67-7. 79 (m, 2H)，7. 53-7. 63 (m, 1H)，7. 46 (d, 1H)，7. 27(d，1H)，3. 87(s，3H)，1. 27-1. 37(m，9H)。MS (ESI) m/z 449[Μ_ Γ。实施例1114-(环丙基乙炔基)-3-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺在氩气气氛下将乙炔基环丙烷(0. 215mL，2. 54mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0. 049g,0. 04mmol)和三乙胺(1. 763mL，12. 69mmol)加到 4-溴-3-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺(0. 190g,0. 42mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(13mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌5分钟，加入碘化亚铜(I) (0. 012g,0. 06mmol)，在65°C对反应混合物进行加热。4天后，过滤反应混合物，蒸发溶剂。通过制备性HPLC来纯化，得到 0. 088g(48% 产率)标题化合物。1H NMR (400MHz，CD3OD) δ ppm 8. 30 (d, 1H) ,8. 19 (d, 1H), 7. 57-7. 74 (m, 3H)，7. 47 (d, 1H)，7. 24 (d, 1H)，3. 87 (s，3H)，1. 42-1. 56 (m, 1H)，0. 83-0. 94 (m, 2H)，0. 69-0. 80 (m，2H)。MS (ESI) m/z 433[Μ_ Γ。实施例1124- (3-甲氧基-3-甲基丁 -1-炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例111所述那样来合成(36%产率)，其中始于3-甲氧基-3-甲基丁 -1-炔(Jackson, W. Roy et al.，Aust. J. Chem.，1988,41 (2)，251-61)和 4-溴-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8. 29 (dd, 1H)，8. 19 (dd, 1H)，7. 98 (d, 2H)，7. 58-7. 73 (m, 2H)，7. 39 (d, 2H)，3. 41 (s，3H)，1. 52 (s,6H)。 MS (ESI) m/z 435[Μ-1Γ。实施例1134- (3-甲基丁 -1-炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺在氩气气氛下将3-甲基丁 -1-炔(0. 085g, 1. 25mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0. 072g，0. 06mmol)和三乙胺(2. 60mL, 18. 68mmol)加到4-溴-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺(0. 261g，0.62mmol)在N，N_ 二甲基甲酰胺(IOmL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌5分钟，加入碘化亚铜(I) (0. 018g,0. 09mmol)，将反应混合物在65°C加热过夜。将反应混合物在水(用2M盐酸水溶液将pH调为约2)和乙酸乙酯之间分配。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过制备性HPLC来纯化，得到0.058g(23%产率)标题化合物。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 8. 38 (d, 1H)8. 17 (d, 1H) 7. 73-7. 80 (m, 2H) 7. 70(d，2H)7. 32 (d, 2Η)2· 61-2. 79(m，1H) 1. 16(s，3H) 1. 15(s，3H)。MS(ESI)m/z 405[Μ_ Γ。
实施例114 3-甲氧基-4- (3-甲氧基-3-甲基丁炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)-苯甲酰胺标题化合物如就实施例111所述那样来合成(33%产率)，其中始于4_溴_3_甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺和3-甲氧基-3-甲基丁 -1-炔(Jackson，W Roy et al.，Aust. J. Chem.，1988，41 (2)，251-61)。1H 匪R (400MHz，CD3OD) δ ppm 8. 29 (dd, 1H)，8. 21 (dd, 1H)，7. 62-7. 76 (m, 3H)，7. 55 (d, 1H)，7. 30 (d, 1H)，3. 88 (s, 3H)，3. 43 (s,3H)， 1.52(s，6H)。MS (ESI) m/z 465[Μ_ Γ。实施例1153-羟基-4- (3-甲氧基-3-甲基丁炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)_苯甲酰胺标题化合物如就实施例111所述那样来合成(31%产率)，其中始于4-溴-3-羟基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺和3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔(Jackson，W. Roy et al.，Aust. J. Chem.，1988，41 (2)，251-61)。通过制备性HPLC来纯化，然后通过柱色谱 (使用乙酸乙酯/甲醇(50 1-30 1+1%三乙胺)作为洗脱剂)来纯化。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8. 28 (dd, 1H)，8. 19 (dd, 1H)，7. 57-7. 75 (m, 2H)，7. 48 (s, 1H)，7. 43 (d, 1H)， 7. 24(d，1H)，3. 44(s，3H)，1. 53(s，6H)。MS (ESI) m/z 451[Μ_ Γ。实施例1166-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺标题化合物如就实施例110所述那样来合成(25 %产率)，其中始于 6-溴-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺和3，3_ 二甲基丁-1-炔基硼酸二异丙酯。1H NMR (400MHz，CD3OD) δ ppm 9. 02 (d, 1H)，8. 26-8. 37 (m, 2H)，8. 20 (dd, 1H)， 7. 60-7. 75 (m, 2H), 7. 42 (d, 1H)，1. 31-1. 44(m，9H)。MS (ESI) m/z 420[Μ_ Γ。实施例1176-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺标题化合物如就实施例110所述那样来合成(25 %产率)，其中始于 6-溴-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺和苯并呋喃-2-基硼酸。1HNMR (400MHz， CD3OD) δ ppm 9. 20 (宽单峰，1H)，8. 47 (d, 1H)，8. 35 (dd, 1H)，8. 22 (dd, 1H)，7. 99 (d, 1H)，7. 63-7. 78 (m, 3H)，7. 54-7. 62 (m, 2H)，7. 33-7. 45 (m, 1H)，7. 28 (t, 1H)。MS (ESI) m/z 456[Μ-1Γ。实施例1184-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_Ν_ (2_氨磺酰基苯基-磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例110所述那样来合成(28 %产率)，其中始于 4-溴-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-Ν-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺和3， 3_ 二甲基丁-1-炔基硼酸二异丙酯。1H NMR(500MHz, DMS0-d6) δ ppm 8. 12 (dd, 1H) 7. 98 (dd, 1H) 7. 60-7. 68 (m, 1H) 7. 53-7. 60 (m, 1H) 7. 40-7. 48 (m, 4H) 7. 21 (d, 1H) 4. 02-4. 13 (m, 2H) 3. 73-3. 82 (m,2H)3. 67(dd,2H)3. 46(dd,2H)3. 24(s，3H) 1. 27(s，9H)。MS(ESI)m/z 438[Μ-1Γa) 4-溴-3- (2_ (2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)_苯甲酰胺将2_(2_甲氧基乙氧基)乙醇(0. 309mL, 2. 60mmol)、三苯基膦(0. 681g,
2. 60mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0. 511mL，2. 60mmol)加到4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯 (0. 4g，1. 7mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，将反应混合物在室温搅拌2天。加入氢氧化锂一水合物(0. 124g，5. 19mmol)的水(2mL)溶液，将反应混合物再搅拌4天。反应混合物用 2. OM盐酸水溶液酸化，在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。在室温将产物4-溴-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲酸(0. 562g，1.76mm0l)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0. 506g,2. 64mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0. 323g，
2.64mmol)加到苯-1,2- 二磺酰胺(0. 546g，2. 31mmol)的 N，N- 二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，搅拌过夜。加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。水相用2M盐酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过柱色谱(使用乙酸乙酯/甲醇(50 1+1%三乙胺)作为洗脱剂)来纯化，得到0. 55g(60%产率)标题化合物。1H NMR(400MHz, OT3OD) δ ppm 8. 45-8. 55 (m, 1H)，8. 22-8. 31 (m, 1H)，7. 81-7. 89 (m, 2H)，7. 62 (d, 1H)，7. 53 (d, 1H)， 7. 35 (dd, 1H)，4. 18-4. 29 (m, 2H)，3. 83-3. 91 (m, 2H)，3. 72 (dd, 2H)，3. 51-3. 58 (m, 2H)，
3.27-3. 35(m，3H)。MS (ES)m/z 435 和 437 [Μ- Γ。实施例1194-(苯并呋喃-2-基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_Ν_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)-苯甲酰胺标题化合物如就实施例110所述那样来合成(21 %产率)，其中始于 4-溴-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺和苯并呋喃-2-基硼酸。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8. 43 (d, 1H)，8. 20-8. 30 (m, 1H)，8. 06 (d, 1H)，7. 73-7. 84 (m, 3H)，7. 59-7. 71 (m, 3H)，7. 53 (d, 1H)，7. 32 (td, 1H)，7. 15-7. 27 (m, 1H)， 4. 42 (dd, 2H)，3. 98-4. 08 (m, 2H)，3. 77-3. 84 (m, 2H)，3. 59-3. 68 (m, 2H)，3. 36-3. 40 (m, 3H)。 MS (ESI) m/z 573[Μ-1Γ。实施例1202- (2-甲氧基苯基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃_5_甲酰胺将2-(2_甲氧基苯基)苯并呋喃-5-甲酸(0. 058g，0. 22mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’ -乙基碳二亚胺盐酸盐(0.062g，0. 32mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0. 026g， 0. 22mmol)加到苯 _1，2_ 二磺酰胺(0. 051g,0. 22mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，蒸发溶剂。通过柱色谱(使用乙酸乙酯/甲醇(40 1+1%三乙胺)作为洗脱剂)来纯化，得到0.042g(83%产率)标题化合物。 1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ ppm 8. 21 (d，1H)，8. 17 (dd，1H)，8. 00 (dd，1H)，7. 95 (dd，1H)， 7. 90 (dd, 1H)，7. 61-7. 69 (m, 1H)，7. 54-7. 61 (m, 1H)，7. 46-7. 54 (m, 3H)，7. 36-7. 45 (m, 2H)， 7. 20(d，1H)，7· 06-7. 15(m，1H)，3. 99(s，3H)。MS(ESI)m/z 485[Μ_ Γ。a) 2-(2-甲氧基苯基)苯并呋喃_5_甲酸将氢氧化锂一水合物(0. 028g，0. 67mmol)的水(ImL)溶液加到2_(2_甲氧基苯基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯(0.063g，0.22mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中。将反应混合物搅拌过夜，用2. OM盐酸水溶液酸化，在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到ο.058g(97%产率)标题化合物。1HnmrGoomHz, cd3od) δPPm 13.68(宽单峰， 1H)，9. 11 (d, 1H)，8. 76 (ddd, 2H)，8. 50 (d, 1H)，8. 31 (s，1H)，8. 19-8. 29 (m, 1H)，8. 03 (d, 1H)， 7. 87-7. 98(m，1H)，4. 76-4. 87(m，3H)。MS (ESI) m/z 267[Μ_ Γ。b)2-(2-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯将4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(0. lllg，0. 40mmol)、2，-甲氧基苯基乙炔(0. 052ml, 0.40mmol)、l，l，3，3-四甲基胍(0. 502mL，4. OOmmol)、二 (三苯基膦)二氯化钯(II) (0. 028g,0. 04mmol)和碘化亚铜(I) (1. 36 μ L，0. 04mmol)溶于 N，N-二甲基甲酰胺(5mL) 中。在50°C和氩气气氛下将反应混合物加热过夜，蒸发溶剂。通过柱色谱(使用庚烷/乙酸乙酯(9 1)作为洗脱剂)来纯化，得到0.064g(57%产率)标题化合物。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8. 34 (d, 1H)，8. 07 (dd, 1H)，8. 01 (dd, 1H)，7. 53 (d, 1H)，7. 40 (s, 1H)，7. 33-7. 39 (m, 1H)，7. 06-7. 14 (m, 1H)，7. 02 (d, 1H)，4. 01 (s，3H)，3. 96 (s, 3H)。实施例1212-(1-叔丁氧基乙基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺标题化合物如就实施例120所述那样来合成(64%产率)，其中始于2-(1_叔丁氧基乙基)苯并呋喃-5-甲酸。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ ppm8. 12-8. 17(m,2H) ,7. 99 (dd,

1H)，7. 83 (dd, 1H)，7. 53-7. 67 (m, 2H)，7. 41 (d, 1H)，6. 76 (s, 1H) 4. 88 (q, 1H)，1. 41 (d, 3H)， 1. 16-1. 22(m，9H)。MS(ESI)m/z 479[Μ_ Γ。a)2-(l-叔丁氧基乙基)苯并呋喃-5-甲酸标题化合物如就实施例120a)所述那样来合成(44%产率)，其中始于2_(1_叔丁氧基乙基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz, CD3CD2OD) δ ppm13. 61 (宽单峰， 1H) 9. 02 (d, 1H) 8. 67 (dd, 1H) 8. 42 (d, 1H) 7. 65 (s, 1H) 5. 73 (q, 1H) 2. 23 (dd, 3H) 2. 00 (s,9H)。 GC MS(ES)m/z 261[Μ]+。b)2-(l_叔丁氧基乙基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯标题化合物如就实施例120b)所述那样来合成(53%产率)，其中始于3-叔丁氧基丁-1-炔。MS (ES)m/z 276 [M]+o实施例1222-(吡啶-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺标题化合物如就实施例120所述那样来合成(35%产率)，其中始于2_(批啶-2-基)苯并呋喃-5-甲酸。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm 8. 64 (dt, 1H)，8· 46-8. 54 (m, 1H) ,8. 30(d, 1H) ,8. 23-8. 29 (m, 1H) ,8. 00-8. 07 (m, 1H) , 7. 97 (td, 1H) ,7. 92(s, 1H)， 7. 79-7. 89(m，2H)，7· 66 (d, 1H)，7· 60 (s, 1H, ) 7. 43(ddd, 1H)。MS (ESI) m/z 456[Μ_ Γ。a) 2-(吡啶-2-基)苯并呋喃-5-甲酸标题化合物如就实施例120a)所述那样来合成(91 %产率)，其中始于2_(批啶-2-基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ ppm 8. 71 (d，1H) 8. 40 (d， 1H) 8. 08 (dd, 1H) 7. 93 (d, 1H) 7. 83 (td, 1H) 7. 60 (d, 1H) 7. 51 (s, 1H) 7. 30 (ddd, 1H)。MS (ESI)m/ ζ 239[Μ-1Γ。[1014]b) 2-(吡啶-2-基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯标题化合物如就实施例120b)所述那样来合成(87%产率)，其中始于2-乙炔基批啶。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 8. 71 (d, 1H) 8. 40 (d, 1H) 8. 08 (dd, 1H) 7. 93 (d, 1H)7. 83 (td, 1H)7. 60 (d, 1H) 7. 51 (s, 1H) 7. 30(ddd, 1H)。GC MS (EI)m/z253 [Μ] +。实施例1232-(吡啶-3-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺标题化合物如就实施例120所述那样来合成(24%产率)，其中始于2_(批啶-3-基)苯并呋喃-5-甲酸。1H NMR (500MHz，CD3OD) δ ppm 9· 11 (s，1H) 8· 56 (d，1H)， 8. 47-8. 54 (m, 1H)，8. 36 (dt, 1H)，8. 22-8. 30 (m, 2H)，7. 91 (dd, 1H)，7. 84 (dd, 2H)，7. 65 (d, 1H)，7. 57(dd，1H)，7. 52(s，1H)。MS (ESI) m/z 456[Μ_ Γ。a) 2-(吡啶-2-基)苯并呋喃_5_甲酸标题化合物如就实施例120a)所述那样来合成(83 %产率)，其中始于2_(批啶-2-基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ ppml3. 02 (宽单峰， 1H) 9. 17 (d, 1H) 8. 63 (dd, 1H) 8. 31 (td, 2H) 7. 96 (dd, 1H) 7. 68-7. 82 (m, 2H) 7. 56 (dd, 1H)。 MS (ESI) m/z 238[Μ-1Γ。b) 2-(吡啶-3-基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯标题化合物如就实施例120b)所述那样来合成(83%产率)，其中始于3-乙炔基批啶。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 9. 14 (d, 1H) 8. 63 (dd, 1H) 8. 37 (d, 1H) 8. 15 (dt, 1H) 8. 07 (dd, 1H) 7. 59 (d, 1H) 7. 37-7. 48 (m, 1H) 7. 19 (d, 1H)。GCMS (EI) m/z 253 [Μ] +。实施例1242-(2-羟基丙-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺标题化合物如就实施例120所述那样来合成(85%产率)，其中始于2-(2_羟基丙-2-基)苯并呋喃-5-甲酸。1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ ppm8. 10-8. 19 (m, 2H) 7. 99 (dd, 1H) 7. 82 (dd, 1H) 7. 60-7. 67 (m, 1H) 7. 54-7. 60 (m, 1H) 7. 42 (d, 1H) 6. 71 (d, 1H) 1. 51 (s，6H)。 MS (ESI)m/z 437[Μ-1Γ。a) 2-(2-羟基丙-2-基)苯并呋喃_5_甲酸标题化合物如就实施例120a)所述那样来合成(46%产率)，其中始于2_(2_羟基丙-2-基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8. 26 (d, 1H) 7. 96 (dd, 1Η)7· 50(d，1Η)6· 74(s，1H) 1. 63(s，6H)。MS(ESI)m/z 219[Μ_ Γ。b) 2-(2-羟基丙-2-基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯标题化合物如就实施例120b)所述那样来合成(79%产率)，其中始于2-甲基丁-3-炔-2-醇。GC MS (EI) m/z 234 [Μ] +。实施例1252-(2-甲氧基丙-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺标题化合物如就实施例120所述那样来合成(85%产率)，其中始于2-(2_甲氧基丙-2-基)苯并呋喃-5-甲酸。1H NMR(500MHz, DMS0-d6) δ ppm 8. 17 (d, 1H) ,8. 14 (dd, 1H), 7. 98 (dd, 1H)，7. 85 (dd, 1H)，7. 62 (dd, 1H)，7. 58 (dd, 1H)，7. 49 (宽单峰，2H)，7. 46 (d, 1H)， 6.91(d，H)，2.98(s，3H)1.51-1.58(m，6H)。MS(ESI)m/z 451[Μ_ Γ。a) 2-(2-甲氧基丙-2-基)苯并呋喃_5_甲酸标题化合物如就实施例120a)所述那样来合成(65 %产率)，其中始于2_ (2_甲氧基丙-2-基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm8. 30 (d, 1H) 7. 99 (dd, 1H)7. 53 (d, 1H)6. 87 (s, 1H) 3. 12(s，3H) 1. 62(s，6H)。MS(ESI)m/z 233[Μ_ Γ。b) 2-(2-甲氧基丙-2-基)苯并呋喃-5-甲酸甲酯标题化合物如就实施例120b)所述那样来合成(65%产率)，其中始于3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔。GCMS(EI)m/z 248[M] +。实施例1262-环丙基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺标题化合物如就实施例120所述那样来合成(36%产率)，其中始于2-环丙基苯并呋喃-5-甲酸。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm 8. 33-8. 43 (m, 1H)8. 09-8. 20 (m, 1H) 7. 94 (d, 1H) 7. 73 (dd, 2H) 7. 64 (dd, 1H) 7. 30 (dd, 1H) 6. 36-6. 47 (m, 1H) 1. 95-2. 05 (m, 1Η)0· 90-1. 00(m，2H)0. 80-0. 90(m，2H)。MS (ESI) m/z 419[Μ_ Γ。a) 2-环丙基苯并呋喃-5-甲酸标题化合物如就实施例120a)所述那样来合成(46 %产率)，其中始于2_环丙基苯并呋喃-5-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 8. 15 (d, 1H) 7. 85-7. 93 (m, 1H) 7. 34-7. 47 (m, 1H) 6. 52 (s, 1H) 2. 09 (tt, 1H) 0. 99-1. 07 (m, 2H) 0. 90-0. 99 (m, 2H) ；MS (ESI) m/z 201[Μ-1Γ。b) 2-环丙基苯并呋喃-5-甲酸甲酯标题化合物如就实施例120b)所述那样来合成(73%产率)，其中始于乙炔基环丙烷。GC MS(EI)m/z 216[Μ]+。实施例1274-(苯并呋喃-2-基)-3-异丙氧基-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺在氩气气氛下将4-溴-3-异丙氧基-Ν_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺(0. 114g，0. 24mmol)、苯并呋喃-2-基硼酸(0. 077g，0. 48mmol)和 1，1，- 二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(0.020g，0.02mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入碳酸钠水溶液(0. 358mL,0. 72mmol)。在氩气气氛和微波中将反应混合物在120°C加热20分钟，然后在水和乙酸乙酯之间分配。水相用盐酸水溶液(2M)酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过制备性HPLC来纯化，得到0.064g(52% 产率)标题化合物。1H WR(500MHz，DMS0-d6)Sppm 8. 35 (d，1H) 8. 15 (d，1H)，8. 01 (d， 1H)，7· 88 (宽单峰，2Η)，7. 69-7. 78 (m, 2H)，7. 62 (d, 1H)，7. 53-7. 60 (m, 2H)，7. 46 (s, 2H)， 7. 31-7. 40 (m, 1H) 7. 23-7. 31 (m, 1H)，4. 91-5. 03 (m, 1H)，1. 46 (s, 3H)，1. 45 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 513[Μ-1Γ。a) 4-溴-3-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺将4-溴-3-异丙氧基苯甲酸(0. 621g，2. 40mmol)、N_ (3_ 二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐(0. 689g,3. 60mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0. 439g,3. 60mmol)加到苯-1，2-二磺酰胺(0. 566g，2. 40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在水和乙酸乙酯之间分配。水相用盐酸水溶液(2M)酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过柱色谱(使用乙酸乙酯作为洗脱剂) 来纯化，得到 0. 944g(83%产率)标题化合物。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm 8. 39 (d, 1H), 8. 20-8. 28 (m, 1H)，7. 73-7. 79 (m, 2H)，7. 61 (s，1H)，7. 56 (d, 1H)，7. 39 (dd, 1H)，4. 72 (dt, 1H)，1. 37(s，3H)，1. 35(s，3H)。MS (ESI) m/z 475，477 [Μ- Γ。b) 4-溴-3-异丙氧基苯甲酸将氢氧化锂(0. 355g，8. 46mmol)的水(3mL)溶液加到4-溴-3-异丙氧基苯甲酸甲酯(0.770g，2.82mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用2. OM盐酸水溶液酸化，在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到 0. 62Ig (85%产率)标题化合物。1Hnmr(SoomHzADCI3) δ ppm 7. 66 (d, 1H)，7. 61 (d, 1H), 7. 53-7. 58 (m, 1H), 4. 68 (dt, 1H)，1. 43(d，6H)。MS (ESI) m/z 257，259 [Μ- Γ。c)4_溴-3-异丙氧基苯甲酸甲酯将2-丙醇(0. 348mL，4. 54mmol)、三苯基膦(1. 192g,4. 54mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.895mL，4. 54mmol)加到4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(0. 7g,3. 03mmol)的四氢呋喃 (20mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，蒸发溶剂。通过柱色谱(使用庚烷/乙酸乙酯(8 1)作为洗脱剂)来纯化，得到0. 775g(94%产率)标题化合物。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7. 61 (d, 1H) 7. 56 (d, 1H) 7. 49 (dd, 1H) 4. 67 (dt, 1H) 3. 92 (s,3H) 1. 42 (s, 3H)1.41(s，3H)。GC MS(ES)m/z 272，274[M] +。实施例128 4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-3-异丙氧基_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例127所述那样来合成(30%产率)，其中始于4_溴_3_异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺和3，3- 二甲基丁 -1-炔基硼酸二异丙酯。1H NMR(500MHz，CD3OD) δ ppm 8. 34 (dd，1H)，8. 15 (dd，1H)，7. 67-7. 80 (m，2H)，7. 38 (s， 1H)，7· 29 (dd, 1Η)，7· 21 (d, 1Η)，4· 57 (dt, 1Η)，1. 24(s，3H)，1. 23(s，3H)，1. 18-1. 22(m，9H)。 MS (ESI) m/z 477[Μ-1Γ。实施例1294- (3-羟基-3-甲基丁 -1-炔基)-3-异丙氧基_Ν_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)-苯甲酰胺[1076] 在氩气气氛下将2-甲基丁 -3-炔-2-醇(0. 068g, 0. 81mmol)、四(三苯基膦)钯 (0) (0. 047g，0. 04mmol)和三乙胺(1.699ml，12. 19mmol)加到 4-溴-3-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺(0. 194g,0.41mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(SmL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌5分钟，加入碘化亚铜(I) (0. 012g, 0. 06mmol)，将反应混合物在65°C加热过夜。再加入2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.068g，0.81mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (0.047g，0. (Mmmol)，继续加热过周末。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用盐酸水溶液(2M)酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过制备性HPLC来纯化，然后通过柱色谱(先后使用庚烷/乙酸乙酯(1 1)和乙酸乙酯/ 甲醇(100 1+1%三乙胺)作为洗脱剂)来纯化，得到0.044g(23%产率)标题化合物。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 8. 28(dd，lH)，8. 20 (dd，1H)，7. 61-7. 74(m，3H)，7. 50-7. 58 (m, 1H)，7· 30 (d, 1H)，4· 60-4. 74 (m, 1Η)，1. 56(s，6H)，1. 34(s，3H)，1. 33(s，3H)。MS (ESI) m/ζ 479[Μ-1Γ。实施例1304-(环戊基乙炔基)-3-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺在氩气气氛下将乙炔基环戊烷(0.060g，0.64mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0. 049g,0. 04mmol)和三乙胺(1. 787mL，12. 82mmol)加到 4-溴-3-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺(0.204g，0.43mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(9mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌5分钟，加入碘化亚铜(I) (0. 012g, 0. 06mmol)，将反应混合物在65°C加热过夜。加入乙炔基环戊烷(0. 028g，0. 3mmol)，将反应混合物再加热24小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用盐酸水溶液(2M)酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过制备性HPLC来纯化，得到0.023g(ll%产率)标题化合物。1H HMR(500MHz,CD3OD) δ ppm 1. 31 (d, 6H) 1. 58-1. 68 (m, 2H) 1. 68-1. 77 (m, 2H) 1. 76-1. 87 (m, 2H) 1. 92-2. 08 (m, 2H) 2. 89 (t, 1H) 4. 55-4. 71 (m, 1H) 7. 24 (d, 1H) 7. 55 (dd, 1H) 7. 64 (d, 1H) 7. 65-7. 73 (m, 2H) 8. 21 (d, 1H) 8. 26 (d, 1H)。MS (ESI) m/z 476 [Μ—1Γ。实施例1314_(环己基乙炔基)-3_异丙氧基-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例130所述那样来合成(16%产率)，其中始于4-溴-3-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺和乙炔基环己烷。1Hnmr(SOOmHzAD3OD) 5ppm 8. 27 (dd, 1H) 8. 19-8. 24 (m, 1H) 7. 62-7. 74 (m, 3H) 7. 56 (dd, 1H) 7. 26 (d, 1H) 4. 59-4. 73 (m, 1H)2. 67 (宽单峰，1H) 1. 73-1. 94(m，4H) 1. 49-1. 67(m，3H) 1. 36-1. 49(m，3H) 1. 32(s， 3H) 1. 31 (s，3H)。MS (ESI)m/z503 [Μ—1Γ。实施例1324-(环丙基乙炔基)-3-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例130所述那样来合成(16%产率)，其中始于4-溴-3-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺和乙炔基环丙烷。1Hnmr(SOOmHzAD3OD) 5ppm 8. 39-8. 53 (m, 1H) 8. 16-8. 34 (m, 1H) 7. 72-7. 93 (m, 2H) 7. 42-7. 52 (m, 1H) 7. 34-7. 41 (m, 1H) 7. 24-7. 34 (m, 1H) 4. 57-4. 76 (m, 1H) 1. 43-1. 56 (m, 1H) 1. 33 (s , 3H) 1. 32 (s, 3Η)0· 86-0. 94(m，2H)0. 71-0. 78(m，2H)。MS(ESI)m/z 461[Μ_ Γ。实施例133 4- ((1-羟基环庚基)乙炔基)-3-异丙氧基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)_苯甲酰胺在氩气气氛下将 1-乙炔基环庚醇(0. 105g，0. 76mmol，Verkruijsse，H D.； De Graaf, W. ；Brandsma, L Synth. Commun.，1988，18(2)，131-4)、四(三苯基膦)钯(0) (0. 044g,0. 04mmol)和三乙胺(1. 594mL，11. 44mmol)加到 4-溴-3-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺(0. 182g，0. 38mmol)在N，N_ 二甲基甲酰胺(SmL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌5分钟，加入碘化亚铜(I) (10. 9mg,0. 06mmol)，将反应混合物在 65°C加热2天。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用盐酸水溶液(2M)酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过制备性HPLC来纯化，得到0. 060g(29%产率)标题化合物。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm 8. 43-8. 51 (m, 1H)8. 23-8. 31 (m, 1H) 7. 80-7. 90 (m, 2H) 7. 50 (s, 1H) 7. 39 (s, 2H) 4. 69-4. 79 (m, 1H) 2. 03-2. 16 (m, 2H) 1. 80-1. 92 (m, 2H) 1. 66-1. 79 (m, 6H) 1. 55-1. 66 (m, 2H) 1· 36 (s，3H) 1. 34 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 533[Μ-1Γ。实施例1346-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_Ν_ (2_氨磺酰基苯基_磺酰基)吡啶-3-甲酰胺在氩气气氛下将6-氯-5-(2_(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-Ν_(2_氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(0. 162g，0.33mmol)、3，3-二甲基丁-1-炔基硼酸二异丙酯 (0. 155mL，0. 66mmol)和 1，1，- 二( 二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(0. 027g，0. 03mmol) 溶于N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入碳酸钠水溶液(0.492mL，0.98mmol)。在氩气气氛和微波中将反应混合物在120°C加热40分钟，然后在水和乙酸乙酯之间分配。水相用盐酸水溶液(2M)酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过制备性HPLC 来纯化，得到 0. 028g(16%产率)标题化合物。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm 8. 50 (s, 1H), 8. 46 (dd, 1H)，8. 25 (dd, 1H)，7. 94 (s, 1H) 7. 82 (dd, 2H)，4. 24-4. 30 (m, 2H)，3. 90 (dd, 2H)， 3. 71-3. 78 (m, 2H), 3. 52-3. 58 (m，2H)，3. 33(s，3H)，1. 35(s，9H)。MS (ESI) m/z538 [Μ-1Γ。a) 6-氯-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)-吡啶-3-甲酰胺在室温将6-氯-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)吡啶-3-甲酸(0. 516g， 1. 87mmol)、N_(3_ 二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐(0. 466g，2. 43mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0. 297g，2. 43mmol)加到苯 _1，2-二磺酰胺(0. 420g, 1. 78mmol) (20mL)中的溶液中，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用盐酸水溶液(2M)酸化，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过柱色谱(使用乙酸乙酯/甲醇(100 1+1%三乙胺)作为洗脱剂)来纯化，得到0.74g (81%产率)标题化合物。MS (ESI)m/z492，494，496 [Μ-1Γ。b) 6-氯-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)吡啶-3-甲酸将2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(0. 333mL，2. 80mmol)、三苯基膦(0. 734g, 2. 80mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0. 551mL，2. 80mmol)加到6-氯-5-羟基吡啶-3-甲酸甲酯(0. 350g，1. 87mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入氢氧化锂一水合物(0. 134g,5. 60mmol)的水(2mL)溶液，将反应混合物在室温搅拌3天。水相用盐酸水溶液(2M)酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 276，278，280 [M+1] +。c) 6-氯-5-羟基吡啶-3-甲酸甲酯将N-氯琥珀酰亚胺(2. 093g, 15. 67mmol)加到5-羟基吡啶_3_甲酸甲酯(2. Og, 13. 06mmol)在N，N二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中。将反应混合物在80°C加热过夜，蒸发溶剂。通过柱色谱(使用庚烷/乙酸乙酯(3 1-1 1)作为洗脱剂)来纯化，得到0.957g 标题化合物。MS (ESI)m/z 186，188，190[Μ-1Γ。实施例1356-(苯并呋喃-2-基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_Ν_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)_吡啶-3-甲酰胺标题化合物如就实施例134所述那样来合成(31 %产率)，其中始于 6-氯-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺和苯并呋喃-2-基硼酸。在微波中将反应混合物在120°C加热20分钟。1HNMR(SOi)MHz, CD3OD) δ ppm 8. 60 (d, 1H)，8. 34-8. 46 (m, 1H) 8. 13-8. 24 (m, 1H) 7. 98 (d, 1H)，7. 84 (d, 1H)，7. 70-7. 80 (m, 2H)，7. 61 (d, 1H) , 7. 51 (d, 1H)，7. 30 (td, 1H)，7. 14-7. 23 (m, 1H)， 4. 29-4. 42 (m, 2H)，3. 86-3. 98 (m, 2H)，3. 63-3. 74 (m, 2H)，3. 45-3. 56 (m, 2H)，3. 23-3. 27 (m, 3H) ο MS (ESI) m/z 574[Μ_ Γ。实施例1366-(环戊基乙炔基)-5- (2- (2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N- (2_氨磺酰基苯基-磺酰基)吡啶-3-甲酰胺[1113] 在氩气气氛下将乙炔基环戊烷(0.054g，0.58mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0. 044g,0. 04mmol)和三乙胺(1. 608mL，11. 54mmol)加到 6-氯-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(0. 190g,0. 38mmol)在N， N-二甲基甲酰胺(SmL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌5分钟，加入碘化亚铜(I) (10. 99mg, 0. 06mmol)，将反应混合物在65°C加热过夜。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用盐酸水溶液(2M)酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过制备性HPLC来纯化，得到0. 063g(30%产率)标题化合物。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm8. 43-8. 55 (m, 2H)，8. 21-8. 31 (m, 1H)，7. 93 (s, 1H)，7. 77-7. 89 (m, 2H)，4. 23-4. 35 (m, 2H)，3. 86-3. 96 (m, 2H)，3. 74 (dd, 2H)，3. 54 (dd, 2H)，3. 33 (s,3H)，2. 91-3. 01 (m, 1H)， 1. 96-2. 08 (m, 2H)，1. 71-1. 87 (m, 4H)，1. 59-1. 70 (m, 2H)。MS (ESI)m/z550 [M-1]—。实施例1376_(环戊基乙炔基)-5_甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺标题化合物如就实施例136所述那样来合成(34%产率)，其中始于6_氯_5_甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺和乙炔基环戊烷。1HNMR(SOi)MHz, CD3OD) δ ppm 8. 31-8. 46 (m,2H)8. 12-8. 20 (m, 1H) 7. 81 (s, 1Η)7· 70-7. 78 (m, 2Η) 3. 84 (s， 3H)2. 84(t, 1H) 1. 82-2. 03 (m, 2H) 1. 59-1. 79 (m,4H) 1. 44-1. 59(m，2H)。MS(ESI)m/z 462[M-1]^oa) 6-氯-5-甲氧基_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺标题化合物如就实施例127a)所述那样来合成(62 %产率)，其中始于 6-氯-5-甲氧基吡啶-3-甲酸。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm 8. 45-8. 57 (m, 1Η)8· 38 (d, 1H)8. 20-8. 34 (m, 1H) 7. 81-7. 98 (m, 3H) 3. 98(s，3H)。MS(ESI)m/z 404，406，408 [Μ-1Γ。b) 6-氯-5-甲氧基吡啶-3-甲酸[1123] 标题化合物如就实施例127b)所述那样来合成(74%产率)，其中始于6-氯-5-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 8· 51 (d，1H)，7· 94 (d，1H)，4· 00 (s， 3H)。MS(ESI)m/z 186，188，190 [Μ-1Γ。c) 6-氯-5-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯在室温将碳酸钾(2.59g，18. 71mmol)和碘甲烷(1. 031mL, 16. 55mmol)加到 6-氯-5-羟基吡啶-3-甲酸甲酯(2. Ig, 14. 4mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中，将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到2.48g(85%产率)标题化合物。MS (ESI) m/z 202,204, 206[M+1]+。实施例1386_(环己基乙炔基)-5_甲氧基-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺标题化合物如就实施例136所述那样来合成(11%产率)，其中始于6-氯-5-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺和乙炔基环己烷。1HNMR(SOi)MHz, CD3OD) δ ppm 1. 36-1. 48 (m, 3H) 1. 51-1. 67 (m, 3H) 1. 76-1. 86 (m, 2H) 1. 86-1. 97 (m, 2H) 2. 63-2. 78 (m, 1H) 3. 92 (s,3H) 7. 63-7. 75 (m, 2H) 8. 00 (d, 1H) 8. 21 (dd, 1H) 8. 30 (dd, 1H)8. 59(d，1H)。MS (ESI) m/z 476[Μ_ Γ。实施例1395-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)-乙炔基)吡啶-3-甲酰胺标题化合物如就实施例136所述那样来合成(28%产率)，其中始于6_氯_5_甲氧基-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺和1-乙炔基_4-(三氟甲基)苯。1H 匪R (500MHz，CD3OD) δ ppm 8. 67 (d, 1H) 8. 37 (dd, 1H) 8. 20 (dd, 1H) 8. 10 (d, 1H) 7. 76-7. 84 (m, 2H)7. 63-7. 76 (m, 4H) 4. 01(s，3H)。MS (ESI)m/z538 [M_l]_。实施例140N- (3- 二甲基氨基丙基)-N’ -乙基碳二亚胺盐酸盐在室温将2-苯基-IH-吲哚-5-甲酸(0.080g，0. 34mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’ -乙基碳二亚胺盐酸盐(0.097g，0. 51mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0. 062g， 0. 51mmol)加到苯 _1，2-二磺酰胺(0. 080g，0. 34mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(30mL) 中的溶液中，将反应混合物搅拌过夜。加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。水相用2M盐酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过制备性HPLC来纯化，得到 0. 056g(37 % 产率)标题化合物。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm 8. 49 (dd, 1H) 8. 27 (dd, 1H) 8. 15-8. 22 (m, 1H) 7. 83-7. 91 (m, 2H) 7. 81 (d, 2H) 7. 64 (dd, 1H) 7. 39-7. 50 (m, 3H)7. 27-7. 39(m，1H)6. 95(s，1H)。MS(ESI)m/z 454[Μ_ Γ。a) 2-苯基-IH-吲哚-5-甲酸在室温将氢氧化锂一水合物(0.057g，2. 36mmol)的水(2mL)溶液加到2-苯基-IH-吲哚-5-甲酸甲酯(0. 198g,0. 79mmol)的四氢呋喃(IOmL)溶液中，将所得混合物搅拌5天。加入额外量的氢氧化锂一水合物(0.057g，2. 36mmol)的水(2mL)溶液，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用盐酸水溶液(2M)酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到0.085g(46%产率)标题化合物。 MS (ESI) m/z 236[Μ-1Γ。b) 2-苯基-IH-吲哚-5-甲酸甲酯将3-碘-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯甲酸甲酯(0. 600g，1. 61mmol)、乙炔基苯(0. 265mL，2. 41mmol)、1，1，3，3-四甲基胍(2. 020mL，16. 08mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II) (0. 113g，0. 16mmol)和碘化亚铜(I) (0. 031g，0. 16mmol)溶于 N，N- 二甲基甲酰胺(15mL)中，将所得混合物在50°C和氩气气氛下搅拌过夜，蒸发溶剂。通过柱色谱 (使用庚烷/乙酸乙酯(7 1至4 1)作为洗脱剂)来纯化，得到0.202g(50%产率) 标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ ppm 3. 92-3. 98 (m, 3H) 6. 92 (dd, 1H) 7. 33-7. 40 (m, 1Η)7· 42 (d, 1Η)7· 48(t，2H)7. 69(d，2H)7. 92 (dd, 1Η)8· 40 (d, 1Η)8· 55 (宽单峰，1Η)。MS (ESI) m/z 250[Μ-1Γ。c) 3-碘-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯甲酸甲酯将4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯(1. Og, 3. 61mmol)和三乙胺(1. 003mL,7. 22mmol) 的二氯甲烷(20mL)溶液滴加到冷却的(0°C )三氟乙酸酐(1.275mL，9.02mmOl)的二氯甲烷(5mL)溶液中。移开冷却浴，将混合物在室温搅拌3小时，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，蒸发溶剂。通过柱色谱(使用庚烷/乙酸乙酯(4 1)作为洗脱剂)来纯化，得至IJ 1.23g(91%产率)标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD) δ ppm 8. 54(d, 1H)8. 07(dd，1H)7. 57(d，1H)3. 93(s，3H)。MS (ESI) m/z 372[Μ_ Γ。a)l-(2-甲氧基乙基)_2_苯基_1Η_吲哚_5_甲酸在室温将氢氧化锂(0.024g，0.99mmol)的水(2mL)溶液加到1_(2_甲氧基乙基)-2-苯基-IH-吲哚-5-甲酸甲酯(0. 102g,0. 33mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中，将反应混合物搅拌过周末。再加入16当量氢氧化锂，将反应混合物搅拌3天。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，水相用2M盐酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到0.029g(30%产率)标题化合物。MS (ESI) m/z 294[M_1]_。b)l-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-IH-吲哚-5-甲酸甲酯在室温将氢氧化钾(0. 041g,0. 74mmol)加到2_苯基-IH-吲哚_5_甲酸甲酯 (0. 084g，0. 33mmol)和 2-溴乙基甲基醚(0. 035mL,0. 37mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(5mL) 中的溶液中，将反应混合物搅拌过夜。加入2-溴乙基甲基醚(0.035mL，0. 37mmol)，将反应混合物再搅拌2小时。再加入2-溴乙基甲基醚(0. 035mL,0. 37mmol)，将混合物再搅拌1. 5 小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 310[M+1]+。实施例1411-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)-IH-吲哚-5-甲酰胺标题化合物如就实施例140所述那样来合成(26%产率)，其中始于1_(2_甲氧基乙基)-2_ 苯基-IH-吲哚-5-甲酸。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm8. 43-8. 53 (m, 1H) 8. 25-8. 32 (m, 1H) 8. 21 (d, 1H) 7. 78-7. 90 (m, 2H) 7. 73 (dd, 1H) 7. 53-7. 60 (m, 3Η)7· 47-7. 53(m，2H)7. 39-7. 47 (m, 1Η) 6. 62 (s，1H) 4. 39(t，2H)3. 57(t，2H)3. 11 (s，3H)。 MS (ESI)m/z 512[Μ-1Γ。实施例1426-(环丙基乙炔基)-5-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺标题化合物如就实施例130所述那样来合成(37%产率)，其中始于6-氯-5-异丙氧基-Ν-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺和乙炔基环丙烷。1HNMR(SOi)MHz, CD3OD) δ ppm 8. 41-8. 49 (m, 2H) 8. 25 (dd, 1H) 7. 90 (s, 1H) 7. 81 (dd, 2H) 4. 68-4. 78 (m, 1H) 1. 53-1. 61 (m, 1H) 1. 38 (s, 3H) 1. 36 (s, 3H) 0. 96-1. 03 (m, 2H) 0. 81-0. 89 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 462[Μ-1Γ。a) 6-氯-5-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺标题化合物如就实施例127a)所述那样来合成(54%产率)，其中始于6_氯_5_异丙氧基吡啶-3-甲酸。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ ppm 8. 51 (dd，1H) 8. 36 (d, 1H)8. 26-8. 32 (m, 1Η)7· 84-7. 94(m，3H)4. 74-4. 85 (m, 1H) 1. 41-1. 45 (m, 3H) 1. 40(s，3H)。MS (ESI) m/ζ 432， 434，436[Μ-1Γ。b) 6-氯-5-异丙氧基吡啶-3-甲酸标题化合物如就实施例127b)所述那样来合成(80%产率)，其中始于 6_ 氯-5-异丙氧基吡啶-3-甲酸甲酯。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 8. 67 (d, 1H) 7. 80 (d, 1Η)4· 66-4. 73 (m, 1H) 1. 46(s，3H) 1. 45(s，3H)。MS (ES) m/z 214，216，218 [Μ-1Γ。c) 6-氯-5-异丙氧基吡啶-3-甲酸甲酯标题化合物如就实施例127c)所述那样来合成(88%产率)，其中始于6-氯-5-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 8. 57 (d, 1H) 7. 76 (d, 1H)4. 58-4. 78 (m, 1H)3. 97(s，3H) 1. 44(s，3H) 1. 43(s，3H)。GCMS (EI) m/z 229 [M] +。实施例1436-(环戊基乙炔基)-5-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺在氩气气氛下将乙炔基环戊烷(0.039g，0.41mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0. 048g，0. 04mmol)和三乙胺(1. 735mL, 12. 45mmol)加到 6-氯-5-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(0. 180g，0. 41mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌5分钟，加入碘化亚铜(I) (0. 012g, 0. 06mmol)，将反应混合物在65°C加热过夜。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用盐酸水溶液(2M) 酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过制备性HPLC来纯化，得到 0. 033g(16%产率)标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD) δ ppm 8. 50 (d, 1H)8. 39-8. 45 (m, 1H) 8. 20-8. 26 (m, 1H) 7. 94 (d, 1H) 7. 72-7. 82 (m, 2H) 4. 69-4. 77 (m, 1H) 2. 90-3. 02 (m, 1H) 1. 97-2. 07(m，2H) 1. 73-1. 89(m，4H) 1. 62-1. 73 (m, 2H) 1. 38(s，3H) 1. 37(s，3H)。MS(ESI) m/z 490[Μ-1Γ。实施例1446_(环己基乙炔基)-5_异丙氧基-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺标题化合物如就实施例127a)所述那样来合成(14%产率)，其中始于乙炔基环己烷，但将反应混合物在65°C加热过周末。1H NMR(500MHz，CD3OD) δ ppm 8. 42-8. 52 (m， 2Η)8· 20-8. 30 (m, 1Η) 7. 91 (s, 1Η) 7. 77-7. 85(m，2H)4. 74 (dt, 1Η)2· 69-2. 81 (m, 1Η) 1. 83 (d, 4Η) 1. 50-1. 68 (m, 3Η) 1. 40-1. 48 (m, 3Η) 1. 38(s，3H) 1. 36(s，3H)。MS (ESI) m/z 504[Μ_ Γ。实施例1454-(苯并呋喃-2-基)-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)_Ν_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)_苯甲酰胺在氩气气氛下将4-溴-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)_Ν_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺(0. 250g，0. 47mmol)、苯并呋喃 _2_ 基硼酸(0. 151g，0. 93mmol)和 1，1，-二 (二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(0.038g，0.05mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。加入碳酸钠水溶液(0. 700mL, 1. 40mmol)，在氩气气氛和微波中将反应混合物在120°C加热 20分钟，然后在水和乙酸乙酯之间分配。水相用盐酸水溶液(2M)酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过制备性HPLC来纯化，得到0. 181g(68%产率)标题化合物。1HNMR (500MHz，CD3OD) δ ppm 8. 45-8. 53 (m, 1H) 8. 28 (dd, 1H) 8. 09 (d, 1H) 7. 80-7. 91 (m, 2H) 7. 71 (s，1H) 7. 64 (d, 1H) 7. 58 (dd, 1H) 7. 55 (s, 1H) 7. 52 (d, 1H) 7. 28-7. 36 (m, 1H) 7. 23 (t, 1Η)4· 38(t，2H)3. 29(s，3H)2. 24(t，2H) 1. 33(s，6H)。MS (ESI) m/z 571[Μ_ Γ。a) 4-溴-3- (3_甲氧基_3_甲基丁氧基)~N~ (2~氨磺酰基苯基磺酰基)~苯甲酰胺标题化合物如就实施例127a)所述那样来合成(75 %产率)，其中始于 4_ 溴-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲酸。1H NMR (500MHz，CD3OD) δ ppm8. 33 (d， 1H) 8. 21 (dd, 1H) 7. 64-7. 77 (m, 3H) 7. 52 (d, 1H) 7. 44 (dd, 1H) 4. 19 (t,2H) 3. 24 (s, 3H) 2. 06 (t, 2H) 1. 22-1. 35(m，6H)。MS(ESI)m/z 533，535 [Μ-1Γ。b)4-溴-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲酸标题化合物如就实施例127b)所述那样来合成(99%产率)，其中始于 4-溴-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲酸甲酯。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm7. 69 (d, 1H) 7. 64 (d, 1H) 7. 57 (dd, 1H) 4. 25 (t,2H) 3. 27 (s, 3H) 2. 13 (t, 2H) 1. 31 (s, 6H)。MS (ESI)m/z 315，317[M-1]_。c)4-溴-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲酸甲酯标题化合物如就实施例127c)所述那样来合成(98%产率)，其中始于4_溴_3_羟基苯甲酸甲酯。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7. 61 (d, 1H) 7. 56 (d, 1H) 7. 50 (dd, 1H) 4. 19 (t, 2Η)3· 93(s，3H)3. 25(s，3H)2. 10(t，2H) 1. 29(s，6H)。GCMS (EI) m/z 330，332 [M] +。实施例1464-(环戊基乙炔基)-3-氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺在氩气气氛和微波中将4-溴-3-氟-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺 (131mg，0. 30mmol)、环戊基乙炔(0. 035mL，0. 30mmol)、碘化亚铜(I) (5. 7mg，0. 030mmol)、二 (三苯基膦)二氯化钯(II) (21. Img,0. 030mmol)和二异丙胺(0. 13mL，0. 90mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在100°C加热2小时。将反应混合物在乙酸乙酯和盐酸水溶液之间分配。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过制备性HPLC来纯化，得到 0. 070g(52% 产率)标题化合物。1H 匪R (CD3OD) δ ppm 8. 34-8. 39 (m, 1Η)8· 14-8. 18 (m, 1H) 7. 73-7. 77 (m, 2H) 7. 49-7. 55 (m, 2H) 7. 35 (t, 1H) 2. 77-2. 85 (m, 1H) 1. 87-1. 97 (m, 2H) 1· 49-1. 75(m，6H)。MS(ESI)m/z 449[Μ_ Γ。实施例1476-(苯并呋喃-2-基)-5-氯-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺在氩气气氛和微波中将5，6_ 二氯-Ν_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(164mg，0.40mmol)、苯并呋喃 _2_ 硼酸(84mg，0. 52mmol)、1，1，- 二 (二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(32. 9mg，0. 040mmol)、N，N- 二甲基甲酰胺(4mL)和碳酸钠(2M，0. 60mL, 1. 20mmol)的混合物在120°C加热0. 5小时。将反应混合物在乙酸乙酯和稀盐酸之间分配，有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过制备性HPLC来纯化，得到0. 047g(24%产率)标题化合物。1H 匪R(DMS0-d6) δ ppm8. 96 (d, 1H)8. 37 (s, 1H)8. 26(dd，3. 70Hz, 1H)8. 05(dd，3. 39Hz, 1H) 7. 88 (s，1H) 7. 73-7. 80 (m, 3H) 7. 66 (d, 1H) 7. 37-7. 50 (m, 3H) 7. 26-7. 31 (m, 1H)。MS (ESI) m/z490[M-ir。实施例1485-氯-6-(环戊基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺标题化合物如就实施例146所述那样来合成(34%产率)，其中始于5， 6-二氯-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺。通过制备性HPLC来纯化。 1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm 8. 76 (d, 1H) 8. 20-8. 29 (m, 2H) 8. 00-8. 08 (m, 1H) 7. 73-7. 81 (m, 2Η)7·41(宽单峰，2Η) 2. 89-3. 00 (m，lH) 1.90-1. 99 (m，2H) 1.48-1. 71 (m，6H)。MS (ESI)m/z 466[Μ-1Γ。a) 5，6-二氯-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰胺标题化合物如就实施例73a)所述那样来合成(88 %产率)，其中始于5，6_ 二氯吡啶-3-甲酸。1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm 8. 71-8. 77 (m，1H) 8. 36-8. 43 (m，1H) 8. 23-8. 31 (m， 1H) 8. 05-8. 11 (m, 1H) 7. 72-7. 81 (m, 2H) 7. 43-7. 50 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 408 [Μ-1Γ。实施例1495-氯-6-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶_3_甲酰
胺标题化合物如就实施例146所述那样来合成(34%产率)，其中始于5，6_ 二氯-Ν-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺和3，3_ 二甲基丁-1-炔。通过制备性 HPLC 来纯化。1H 匪R(DMS0-d6) δ ppm 8. 83 (d, 1H) 8. 27-8. 35 (m, 2H) 8. 07-8. 15 (m, 1Η)7· 79-7. 88 (m, 2H) 7. 48(宽单峰，2H) 1. 34(s，9H)。MS (ESI) m/z 454[Μ_ Γ。实施例1504-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)_2_ (三氟甲基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例147所述那样来合成(39 %产率)，其中始于 4-碘-Ν-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。1H NMR(DMS0-d6) δ ppm 8. 32-8. 40 (m, 1H) 8. 16-8. 31 (m, 3H) 7. 85-7. 99 (m, 2H) 7. 76-7. 85 (m, 2H) 7. 67-7. 76 (m, 2Η)7· 36-7. 46 (m, 3H) 7. 27-7. 36 (m, 1H)。MS (ESI)m/z523 [Μ- Γ。实施例1514- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)_2_ (三氟甲基)-苯甲
酰胺标题化合物如就实施例146所述那样来合成(22 %产率)，其中始于 4-碘-Ν-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺和3，3_ 二甲基丁-1-炔 (1. 5 当量)。通过制备性 HPLC 来纯化。1H NMR(DMSO-Cl6) δ ppm 8. 34 (d, 1H) 8. 18 (d, 1H) 7. 85-7. 96 (m, 2H) 7. 67-7. 73 (m, 2H) 7. 62-7. 66 (m, 1H) 7. 39 (s, 2H) 1. 31 (s，9H)。MS (ESI) m/z 487[Μ-1Γ。a) 4-碘-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例73a)所述那样来合成(14%产率)，其中始于4_碘_2_ (三氟甲基)苯甲酸。MS (ESI) m/z 533[Μ-1Γ。b)4_碘-2_(三氟甲基)苯甲酸将亚硝酸钠(0. 37g，5. 36mmol)的水(1. 5mL)溶液滴加到冷却的(0 V )4_氨基-2-(三氟甲基)苯甲酸(lg，4.9mm0l)在盐酸(37%，2mL)和冰(3g)中的混悬液中。在0°C保持20分钟后，将反应混合物在0°C缓慢加到搅拌的碘化钾(8. 09g，48. 8mmol) 的水(8mL)溶液中。将所得混合物在室温搅拌过夜，加入二氯甲烷和亚硫酸钠(2.52g， 20. Ommol)，收集有机相，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到标题化合物。1H NMR(DMS0_d6) δ ppm 13. 78 (s，1Η)8· 11-8. 24 (m, 2H) 7. 49-7. 66 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 315[Μ_ Γ。实施例1524-(苯并呋喃-2-基)-2，6_ 二氟_Ν_(2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例147所述那样来合成(26 %产率)，其中始于4_溴_2，6_ 二氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺。1H NMR(DMS0-d6) δ ppm8. 19-8. 28 (m, 1H) 8. 05-8. 13 (m, 1H) 7. 75-7. 86 (m, 2H) 7. 57-7. 69 (m, 5H) 7. 33 (dt, 1H) 7. 20-7. 30 (m, 3H)。 MS (ESI)m/z 491[Μ-1Γ。a) 4-溴-2，6-二氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例73a)所述那样来合成(27 %产率)，其中始于4_溴_2， 6_ 二氟苯甲酸。MS(ESI)m/z 453，455[Μ_ Γ。实施例1534-(环戊基乙炔基)-2，6-二氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例146所述那样来合成(43%产率)，其中始于4_溴_2，6_ 二氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺。通过制备性HPLC来纯化。1H NMR(DMS0-d6) δ ppm 8. 23-8. 31 (m, 1H) 8. 13-8. 19 (m, 1H) 7. 83-7. 94 (m, 2H) 7. 32 (s, 2H) 7. 19 (d, 2H) 2. 85-2. 94 (m, 1H) 1. 93-2. 03(m，2H) 1. 53-1. 77(m，6H)。MS(ESI)m/z 467[Μ_ Γ。实施例1544-(苯并呋喃-2-基)-3- (3-羟基_3_甲基丁炔基)-N- (2_氨磺酰基苯基_磺
酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例146所述那样来合成(34%产率)，其中始于4_(苯并呋喃-2-基)-3-溴-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺和2-甲基-3- 丁炔-2-醇(3当量)。通过制备性 HPLC 来纯化。1H NMR(DMSO-Cl6) δ ppm 8. 33 (宽单峰，1H) 8. 04-8. 20 (m， 3H) 7. 93-8. 01 (m, 2H) 7. 87 (宽单峰，2H) 7. 74 (d, 1H) 7. 67 (d, 1H) 7. 47 (s, 2H) 7. 38-7. 44 (m, 1H)7. 32(t，1H) 1. 59(s，6H)。MS(ESI)m/z 537[Μ_ Γ。实施例1554-(苯并呋喃-2-基)-3-溴-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺[1243] 标题化合物如就实施例147所述那样来合成(33 %产率)，其中始于 3-溴-4-碘-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺并使用苯并呋喃-2-硼酸(1当量)。 1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm 8. 30-8. 39 (m, 2H) 8. 11-8. 18 (m, 1H) 7. 97-8. 07 (m, 2H) 7. 86 (宽单峰，2H) 7. 77-7. 81 (m, 2H) 7. 65-7. 72 (m, 1H) 7. 48 (s, 2H) 7. 40-7. 45 (m, 1H) 7. 31-7. 36 (m, 1H)。 MS (ESI) m/z 533，535[Μ-1Γ。a) 3-溴-4-碘-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例73a)所述那样来合成(75 %产率)，其中始于3_溴_4_碘苯甲酸。1H 匪R(DMS0-d6) δ ppm 8. 26-8. 34 (m，1H) 8. 18 (宽单峰，1H) 8. 09-8. 15 (m， 1Η)8· 01-8. 07 (m, 1H) 7. 85 (宽单峰，2H)7. 53 (dd, 1H) 7. 46 (宽单峰，2H)。MS (ESI) m/z 543， 545[Μ-1Γ。b) 3-溴-4-碘苯甲酸标题化合物如就实施例74a)所述那样来合成(98%产率)，其中始于3_溴_4_碘苯甲酸甲酯。1H 匪R(DMS0-d6) δ ppm 13. 46 (s，1H) 8. 06-8. 20 (m，2H) 7. 61 (dd，1H)。MS (ESI) m/z 325，327[Μ-1Γ。c) 3-溴-4-碘苯甲酸甲酯标题化合物如就实施例151b)所述那样来合成(70%产率)，其中始于4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯。通过柱色谱(使用庚烷/乙酸乙酯(19 1)作为洗脱剂)来纯化。 1H NMR(CDCl3) δ ppm 8. 18 (d, 1H) 7. 88 (d, 1H) 7. 55 (dd，1H) 3. 85 (s，3H)。[1254]实施例1564_(苄基氧基)-3-(3_羟基-3-甲基丁炔基)_N_(2_氨磺酰基苯基磺酰
基)_苯甲酰胺标题化合物如就实施例154所述那样来合成(37%产率)，其中始于4_(苄基氧基)-3_碘-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺。1H NMR(DMS0-d6) δ ppm8. 24(宽单峰， 1H) 8. 01-8. 10 (m, 1H) 7. 90-7. 94 (m, 1H) 7. 72-7. 86 (m, 3H) 7. 41-7. 46 (m, 2H) 7. 30-7. 39 (m, 4Η)7· 22-7. 29 (m, 1H) 7. 10-7. 18 (m, 1H) 5. 19(s，2H) 1. 39(s，6H)。MS(ESI)m/z 527[Μ_ Γ。实施例1574-(苄基氧基)-3-碘-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例73a)所述那样来合成(26%产率)，其中始于4_(苄基氧基)-3-碘苯甲酸。通过柱色谱(使用庚烷/乙酸乙酯(3 1-1 3)的梯度作为洗脱剂) 来纯化。MS (ESI) m/z 571[Μ-1Γ。a) 4-(苄基氧基)-3-碘苯甲酸标题化合物如就实施例74a)所述那样来合成，其中原料为4_(苄基氧基)_3_碘苯甲酸苄酯。1H NMR (DMSO-Cl6) δ ppm 12. 91 (s，1H) 8. 30 (d，1H) 7. 94 (dd，1H) 7. 48-7. 55 (m， 2H)7. 40-7. 47 (m, 2H) 7. 33-7. 39 (m, 1H) 7. 19 (d, 1H) 5. 30(s，2H)。MS (ESI) m/z 353[Μ_ Γ。b) 4-(苄基氧基)-3-碘苯甲酸苄酯将氢化钠(浓度为60%的矿物油分散液，0.88g，22.0mmol)分批加到4_轻基-3-碘苯甲酸(2. 64g，10. Ommol)在N，N_ 二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中，0. 5小时后，加入苄基溴(3. 56mL，30. Ommol)，将反应混合物搅拌3天。反应混合物用甲苯稀释，用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过柱色谱(使用庚烷/乙酸乙酯(7 1)作为洗脱剂)来纯化，得到 1.91g(43%产率)标题化合物。1H NMR(CDCl3) δ ppm 8. 56 (d，1H)8. 07 (dd， 1H) 7. 36-7. 58 (m, 10H) 6. 92 (d, 1H) 5. 39 (s, 2H) 5. 28 (s, 2H)。实施例1582-苄基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)-IH-吲哚_5_甲酰胺标题化合物如就实施例73a)所述那样来合成(23 %产率)，其中始于2_苄基-IH-吲哚-5-甲酸。通过制备性HPLC来纯化。1H NMR(DMS0-d6) δ ppml2. 15 (宽单峰， 1H) 11. 42 (宽单峰，1Η)8· 28-8. 38 (m, 1Η)8· 09-8. 19 (m, 2H) 7. 90 (宽单峰，2H)7. 52-7. 58 (m, 1H) 7. 40 (宽单峰，2H) 7. 27-7. 35 (m, 5H) 7. 20-7. 26 (m, 1H) 6. 30 (s, 1H) 4. 09 (s, 2H)。MS (ESI) m/z 468[Μ-1Γ。a) 2-苄基-IH-吲哚-5-甲酸标题化合物如就实施例74a)所述那样来合成，其中原料为2_苄基_1Η_吲哚-5-甲酸甲酯。MS (ESI) m/z 250[Μ_ Γ。b) 2-苄基-IH-吲哚-5-甲酸甲酯在氩气气氛下将3-碘_4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯甲酸甲酯(0. 60g， 1. 61mmol)、3-苯基-1-丙炔(0. 20ml，1. 61mmol)、1，1，3，3-四甲基胍(2.02ml， 16. 08mmol)、二 (三苯基膦)二氯化钯(II) (0. 113g，0. 16mmol)和碘化亚铜(I) (0. 031g, 0. 16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在50°C搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过柱色谱(使用庚烷/乙酸乙酯(4 1)作为洗脱剂)来纯化，得到0. 18g(82% 产率)标题化合物。1H 匪 R (DMS0-d6) δ ppm 11. 43 (宽单峰，1H) 8. 14 (d，1H) 7. 66 (dd， 1H) 7. 29-7. 38 (m, 5H) 7. 21-7. 26 (m, 1H) 6· 31 (s，1H) 4. 09 (s,2H) 3. 82 (s,3H)。MS (ESI) m/z 264[Μ-1Γ。[1278]实施例1597-(环丙基乙炔基)_2，2- 二氟-N- (2_氨磺酰基苯基磺酰基)_苯并[d] [1，3] 氧杂环戊烯-4-甲酰胺标题化合物如就实施例146所述那样来合成(20 %产率)，其中始于7_溴_2，2_ 二氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-4-甲酰胺和2-环丙基乙炔-1-基鐺(2-cyclopropylethyn-l-ylium)。通过制备性 HPLC 来纯化。1H NMR(DMS0-d6) δ ppm 8. 20-8. 28 (m, 1H) 8. 03-8. 11 (m, 1H) 7. 70-7. 82 (m, 2H) 7. 56 (d, 1H) 7· 44 (宽单峰， 2Η)7. 17-7. 24 (m, 1H) 1. 61-1. 70 (m, 1H)0. 94-1. 00(m，2H)0. 79-0. 85 (m, 2H)。MS(ESI)m/z 483[Μ-1Γ。a)7_溴-2，2_ 二氟-N_(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-4-甲酰胺标题化合物如就实施例73a)所述那样来合成，其中原料为7_溴_2，2_ 二氟苯并 [d] [1,3] 二氧杂环戊烯-4-甲酸。通过柱色谱(使用氯仿/甲醇(9 1)作为洗脱剂)来纯化。MS (ESI) m/z 497，499[Μ-1Γ。b) 7-溴-2，2-二氟苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯_4_甲酸将二异丙胺(1. 18mL，8. 44謹ol)和4_溴_2，2_ 二氟-1，3_苯并间二氧杂环戊烯(2.0g，8.44mmol)加到冷的(_100°C )正丁基锂(浓度为1. 6M的己烷溶液，5. 27mL， 8. 44mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。将反应混合物搅拌2小时，然后倒入新压碎的干冰中。当混合物达到室温时，加入水，混合物用二氯甲烷洗涤，水相用2M盐酸酸化，用乙醚萃取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到粗标题化合物，其含有脱溴的杂质，所述脱溴的杂质存在于整个合成过程中直至最终纯化步骤。MS (ESI)m/z 279，281[M-1]_。实施例160[1289]4-(环丙基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)-3- (3，3，3-三氟丙氧基)-苯甲酰胺将三乙胺(1. 296mL，9. 30mmol)加到4_溴-N-(2_氨磺酰基苯基磺酰基)_3_ (3，3， 3_三氟丙氧基)苯甲酰胺(165mg，0. 31mmol)、环丙基乙炔(0. 079mL，0. 93mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (35. 8mg,0. 030mmol)在N，N_二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中。将混合物搅拌5分钟，加入碘化亚铜(I) (8. 9mg, 0. 050mmol)，将反应混合物在65°C加热过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和盐酸水溶液之间分配，有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过柱色谱(使用氯仿/甲醇(9 1)作为洗脱剂)来纯化，得到标题化合物(37%产率)。1HNMR(DMSO-CI6) δ ppm 8. 21-8. 10 (m, 1H) 7. 97-8. 06 (m, 1H) 7. 25-7. 53 (m, 2H) 7. 41-7. 52 (m, 4H) 7. 27 (d, 1H) 4. 21 (t,2H) 2. 75-2. 87 (m, 2H) 1. 47-1. 58 (m, 1H) 0. 84-0. 93 (m, 2H) 0. 67-0. 73 (m, 2H)。 MS (ESI)m/z 515[Μ-1Γ。a) 4-溴_N_ (2_氨磺酰基苯基磺酰基)_3_ (3，3，3_三氟丙氧基)苯甲酰胺标题化合物如就实施例73a)所述那样来合成，其中原料为4_溴_3_ (3，3，3_三氟丙氧基)苯甲酸。MS(ESI)m/z 529，531[Μ-1Γ。b) 4-溴-3-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酸标题化合物如就实施例74a)所述那样来合成(96%产率)，其中始于4_溴_3_ (3， 3，3-三氟丙氧基)苯甲酸甲酯。1H NMR (DMS0-d6) δ ppm 13. 28 (宽单峰，1H) 7. 74 (d， 1Η)7· 58 (d, 1Η)7· 49 (dd, 1Η)4· 37(t，2H)2. 78-2. 91(m，2H)。MS(ESI)m/z 311，313[Μ_ Γ[1304]将4-(苯并呋喃-2-基)-N- (4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)_2_ (N-叔丁基氨磺酰基)苯基磺酰基)苯甲酰胺(241mg，0. 37mmol)溶于2，2，2-三氟乙酸(3mL， 40. 39mmol)中，在90°C加热1小时。蒸发2，2，2-三氟乙酸，将残留物稀释于IM氢氧化钠(5mL)和甲醇(5mL)中，在60°C搅拌10分钟。将所得混合物真空浓缩，使用制备性HPLC来纯化，得到137mg(76 %产率)标题化合物。1H匪R(CD3OD) δ ppm 8. 29 (d， 1H) 8. 20 (d, 1H) 8. 09 (d, 2H) 7. 89 (d, 2H) 7. 67-7. 60 (m, 2H) 7. 53 (d, 1H) 7. 30 (td, 1H) 7. 27 (s, 1H) 7.25-7. 21 (m，lH) 4.70 (s，2H)。MS(ESI)m/z 485[Μ_ Γ。a) 4-(苯并呋喃-2-基)~N~ (4~ ((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)_2_ (N-叔
丁基氨磺酰基)苯基磺酰基)苯甲酰胺将4-溴-N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2_(N-叔丁基氨磺酰
CN 101910121 A^ 明 zP104/112 页c)4-溴-3-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酸甲酯将三苯基膦(0. 51g，1. 95mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0. 38mL，1. 95mmol)力口到 4_ 溴-3-羟基苯甲酸甲酯(0. 30g, 1. 30mmol)和 3，3，3-三氟-1-丙醇(0. 17mL, 1. 95mmol) 在四氢呋喃(IOmL)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，浓缩，残留物通过柱色谱(使用庚烷/乙酸乙酯(9 1)作为洗脱剂)来纯化，得到标题化合物(74%产率)。1H NMR(DMS0-d6) δ ppm 7. 71 (d, 1H) 7. 52 (d, 1Η)7· 44 (dd, 1Η)4· 31 (t，2H)3. 80(s，3H)2. 72-2. 84(m，2H)。
MS (EI)m/z 326，328[M]+。实施例1614_(苯并呋喃-2-基)-N-(4_(羟基甲基)-2_氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺
基)苯基磺酰基)苯甲酰胺(1.0g，L61mmOl)、[1，1’ - 二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0. 130g,0. 16mmol)、苯并呋喃 _2_ 基硼酸(0. 287g, 1. 78mmol)和碳酸钾(1. 338g， 9. 68mmol)溶于四氢呋喃(14mL)和水(ImL)中。在微波中将反应混合物在150°C照射15 分钟，通过硅藻土塞来过滤，真空浓缩。通过柱色谱(使用极性增加的梯度(0至100%乙酸乙酯/庚烷)作为洗脱剂)来纯化，得到0.266g(25%产率)标题化合物。MS(ESI)m/z 655[Μ-1Γ。 b) 4-溴-N- (4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2- (N-叔丁基氨磺酰基) 苯基磺酰基)苯甲酰胺将Nl-叔丁基_5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯-1，2-二磺酰胺 (600mg, 1. 37mmol)、4-溴苯甲酸(276mg，1. 37mmol)、N_(3_二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐(369mg，1. 92mmol)和4- 二甲基氨基吡啶(420mg，3. 44mmol)溶于无水N，N- 二甲基甲酰胺(15mL)中，将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。水相使用盐酸(2M)来酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到895mg (定量产率)标题化合物。MS (ESI)m/z 617，619 [Μ-1Γ。c)Nl_叔丁基-5_((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯-1，2-二磺酰胺将2-(苄基硫基)-N-叔丁基-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯磺酰胺(500mg，1. 04mmol)溶于二氯甲烷(5mL)、水(5mL)和甲酸(5mL)中。在0°C历时1分钟使氯气鼓泡经过剧烈搅拌的混合物。使反应混合物达到室温，搅拌15分钟。在0°C将氢氧化铵(33%)滴加到混合物中直至其变为碱性。混合物用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过柱色谱(使用极性增加的梯度(0至100% 乙酸乙酯/庚烷)作为洗脱剂)来纯化，得到172mg(38%产率)标题化合物。MS(ESI)m/z 435[Μ-1Γ。d) 2-(苄基硫基)-N-叔丁基-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯磺酰胺将2-溴-N-叔丁基-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯磺酰胺(7.7g， 17. 64mmol)、苯基甲硫醇(2. 326mL, 19. 41mmol)、N_ 乙基二异丙胺(5. 83mL，35. 28mmol)、9， 9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)咕吨(0.510g，0.88mmol)和三(二亚苄基丙酮)钯(0) (0. 404g,0. 44mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(22mL)中。将反应混合物分到两个20mL 微波管中，在微波中将每个微波管在180°C照射30分钟。将合并的管内容物溶于IM氢氧化钠(IOOmL)中，用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过柱色谱 (使用极性增加的梯度(0至100%乙酸乙酯/庚烷)作为洗脱剂)来纯化，得到标题化合物 7. 30g(86%产率)。MS (ESI) m/z 478[Μ_ Γ。e)2_溴-N-叔丁基-5_((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯磺酰胺将2-溴-N-叔丁基_5-(羟基甲基)苯磺酰胺(5. 9g，18. 31mmol)、叔丁基二甲基氯甲硅烷(5. 52g,36. 62mmol)和 IH-咪唑(2. 493g,36. 62mmol)溶于无水乙腈(IOOmL)中。将反应混合物在室温搅拌过夜，用水(IOOmL)稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相通过娃藻土塞来干燥，真空浓缩，得到7. 70g(96%产率)标题化合物。MS (ESI)m/z 434，436 [M_l]_。f) 2-溴-N-叔丁基-5-(羟基甲基)苯磺酰胺在0°C向4-溴-3-(N-叔丁基氨磺酰基)苯甲酸甲酯(llg，31. 41mmol)的无水四氧呋喃(50mL)溶液中缓慢滴加氢化铝(III)锂(47. ImL,47. llmmol)。使反应混合物达到室温，在室温搅拌15分钟。滴加水(5mL)，然后加入25%氢氧化钠水溶液(5mL)，接着加入 7jC (15mL)。将反应混合物搅拌5分钟，过滤。滤液用水稀释，用二氯甲烷萃取，蒸发溶剂，得到 4. 10g(40. 产率)标题化合物。MS(ESI)m/z 320, 322[M-l]_og) 4-溴-3-(N-叔丁基氨磺酰基)苯甲酸甲酯[1324] 向4-溴-3-(氯磺酰基)苯甲酸(40. 75g，136. 05mmol)的二氯甲烷(IOOmL)溶液中加入 2-甲基丙-2-胺(28. 7mL，272. IOmmol)，然后加入三乙胺(37. 7mL，272. IOmmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，使用盐酸(2M)来酸化。混合物用乙酸乙酯萃取，加入硅胶，蒸发溶剂。将硅胶置于玻璃过滤漏斗中，用由乙酸乙酯、甲醇和甲酸(2 2 1)构成的流动相淋洗。将所得混合物真空浓缩，将残留物溶于甲醇(50mL)中，加入硫酸(1. 213mL, 12. 12mmol)，将反应混合物回流过夜。将溶液真空浓缩直至剩下一半体积，加入水(5mL)。混合物用二氯甲烷萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过柱色谱(使用极性增加的梯度(0至100%乙酸乙酯/庚烷)作为洗脱剂)来纯化，得到31.0g(65%产率) 标题化合物。MS (ESI)m/z 348，350[Μ-1Γ。实施例162苯-1，2- 二磺酸1-酰胺2-[(喹啉-3-羰基)-酰胺] 将苯-1，2-二磺酰胺(0. 20g，0. 85mmol)、喹啉 _3_ 甲酸(0. 15g，0. 85mmol)、 N-(3-二甲基氨基丙基)-N’ -乙基碳二亚胺盐酸盐(0. 16g，0. 85mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0. IOg, 0. 85mmol)在无水N，N- 二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在室温搅拌3. 5天。加入水(20mL)和乙酸乙酯(10mL)，分离各层。将水相减压浓缩，所得固体用甲醇洗涤，干燥。通过制备性HPLC来纯化，得到35. lmg(ll %产率)标题化合物。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)9. 28 (s, 1H)，9· 05 (s, 1Η)，8· 41-8. 32 (m, 1Η)，8· 21-8. 08 (m，3Η)，7· 95 (t， 1Η)，7. 90-7. 81(m，2H)，7. 76 (t, 1Η)，7. 48 (宽单峰，2Η) ；MS (ESI) m/z 392. 0[M+1] +。确定生物学活性的测定对前列腺素E合酶活件的抑制在微粒体前列腺素E合酶测定和全细胞测定中对作为微粒体前列腺素E合酶活性抑制剂的化合物进行测试。这些测定对前列腺素E2(PGE2)的合成进行测量，这被视为是对前列腺素E合酶活性的测量。微粒体前列腺素E合酶生物化学测定使用呈微粒体制品形式的微粒体前列腺素E合酶-1。微粒体的来源可以是例如经白细胞介素-1 β刺激的人Α549 细胞(其表达人mPGES-1)或者用对人mPGES-lcDNA进行编码的质粒转染的Sf9细胞。^ ifil IlJ ^ [ # JaL Patrignani, P. et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, vol.271，pp 1705-1712]用作对化合物进行测试的全细胞测定。全血提供了富含蛋白质和细胞的环境，用于研究抗炎化合物诸如前列腺素合酶抑制剂的生物化学功效。为了研究这些化合物的抑制活性，通常历时16小时用脂多糖 (LPS)对人血进行刺激以诱导mPGES-1的表达，然后所得PGE2的浓度通过竞争性免疫测定 (同源时间分辨荧光(homogeneous time-resolved fluorescence, HTRF)来测量,读取结果用于评价对mPGES-1依赖性PGE2产生的抑制效能。微粒体前列腺素E合酶牛物化学测定将测试化合物的溶液加到经稀释的含有人mPGES-1的微粒体制品中，且在磷酸钾缓冲液(PH 6.8)中与辅因子谷胱甘肽(GSH) —起预孵育15分钟。不含测试化合物的相应溶液用作阳性对照，而不含测试化合物且不含微粒体的相应溶液用作阴性对照。然后酶反应通过加入呈有机溶液(无水乙腈)形式的底物PGH2来启动。酶反应的典型反应条件如下测试化合物为60 μ M至0. 002 μ Μ,或者在阳性对照和阴性对照中为0 ；磷酸钾缓冲液(ρΗ 6. 8)为50mM ；GSH为2. 5mM ；含有mPGES-1的微粒体为2 μ g/mL(样品和阳性对照)或者0 μ g/mL(阴性对照)；PGH2为10. 8 μ M ；乙腈为7. 7% (ν/ν) ；DMSO为0.6% (ν/ν) 0 1分钟后，反应通过加入氯化铁和枸橼酸铁(最终浓度分别为 7mM和47mM)的酸性溶液(ρΗ 1. 9)来终止，由此将PGH2掩蔽(PGH2被主要还原为12-羟基十七碳三烯酸(12-HHT)，而12-HHT不被随后的PGE2检测步骤所检测)。然后所得溶液通过加入磷酸钾缓冲液来进行PH中和，接着将所得溶液的等分液稀释于弱的含有0. 2 % BSA (w/ ν)的磷酸钾缓冲液(50mM，pH 6.8)中[调整自 Jacobsson et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999，vol. 96，pp. 7220-7225]。所形成的PGE2通过使用基于HTRF的商购试剂盒(目录号 #62PG2PEC 或者 #62P2APEC，来自 Cisbio International)来定量。将 100%活性定义为阳性对照中的PGE2产生减去阴性对照中的PGE2产生。然后使用标准方法来确定IC5tl值。代表性化合物的测定数据示于下表中。将效力表达为IC5tl，且所示出的值是至少η =2的平均值。数据表明本发明化合物预期具有有用的治疗性质。全血测定将从人类志愿者中收集在肝素化管中的人血与100 μ M乙酰水杨酸一起孵育，从而抑制组成性表达的环氧合酶(COX)-1/C0X-2，然后用0. 1 μ g/ml LPS刺激以诱导C0X-2途径中的酶(例如C0X-2和mPGES-1)表达。将100 μ L该血液加到384孔板的各孔中，各孔含有化合物的1 μ L DMSO溶液，所述化合物的最终浓度范围通常为316 μ M至0. 01 μ Μ。萘普生用作参照化合物。将混合物在37°C孵育16小时。血浆通过离心来收集，贮存在_70°C 直至对PGE2水平进行进一步分析。对于计算，经乙酰水杨酸、LPS和参照化合物(ImM萘普生)处理的血液代表0%活性值。经阿司匹林、LPS和DMSO处理的血液代表100%活性值。 [^JaLPatrignani,P et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994，vol. 271，pp 1705-1712]。稀释于弱的含有 0. 2% BSA(w/v)的磷酸钾缓冲液(50mM， pH 6.8)中后，所形成的PGE2通过使用基于HTRF的商购试剂盒(目录号#62PG2PEC或者 #62P2APEC，来自Cisbio International)来定量。然后使用标准方法来确定IC5tl值。
权利要求
式(I)化合物或者其可药用盐其中A选自苯基或者5或者6元杂芳基；基团A中的所述苯基或者5或者6元杂芳基任选与苯基环、5或者6元杂芳基环、C5 6碳环基环或者C5 6杂环基环稠合；R1独立选自卤素、硝基、SF5、OH、CHO、CO2R4、CONR5R6、C1 4烷基、C1 4烷氧基、G3、OG3或者OCH2G3；所述C1 4烷基或者C1 4烷氧基任选被OH或者被一个或者多个F原子取代；m代表整数0、1或者2；R3为氢；L1代表直接键、C1 4亚烷基、C2 4亚烯基或者C2 4亚炔基；L2代表直接键、 O 、 OCH2 、C1 2亚烷基或者 C≡C ；G1代表苯基、5或者6元杂芳基、C3 10碳环基或者C5 8杂环基；G2代表H、C1 6烷基、C1 6烯基、苯基、5或者6元杂芳基、C3 10碳环基或者C5 8杂环基；所述C1 6烷基任选进一步被一个或者多个选自OH、C1 6烷氧基和卤素的基团取代；G1和G2中的苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选与一个或者两个独立选自苯基环、5或者6元杂芳基环、C5 6碳环基环或者C5 6杂环基环的其它环稠合；G1和G2中的任何苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选被一个或者多个独立选自卤素、OH、CN、NO2、CO2R9、C1 6烷基、C1 6烷氧基、C1 4硫代烷氧基、SO2NR10R11、NR12R13、 O(CH2)2O(CH2)2 C1 6烷氧基、 NHCOC(OH)(CH3)CF3、 CH2OCH2CF2CHF2或者 CH2OCH2CH2CF3的取代基取代；所述C1 6烷基或者C1 6烷氧基任选被OH、C1 6烷氧基或者苯基或者被一个或者多个F原子取代；G3代表苯基或者5或者6元杂芳基；且R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12和R13各自独立选自H或者C1 4烷基；条件是排除以下化合物N1 [[(4，6 二甲基嘧啶 2 基)氨基]羰基] 1，2 苯二磺酰胺；N1 [[(4，6 二甲氧基 1，3，5 三嗪 2 基)氨基]羰基] 1，2 苯二磺酰胺；N1 [[(4 甲氧基 6 甲基嘧啶 2 基)氨基]羰基] 1，2 苯二磺酰胺；N1 [[(4，6 二甲氧基嘧啶 2 基)氨基]羰基] 1，2 苯二磺酰胺。FPA00001183630300011.tif
2.权利要求1的化合物，其中G1代表苯基、5或者6元杂芳基、C3_10碳环基或者C5_8杂环基；G2代表H、CV6烷基、苯基、5或者6元杂芳基、C3,碳环基或者C5_8杂环基；所述Cp6烷基任选进一步被一个或者多个选自0Η、(ν6烷氧基和卤素的基团取代；G1和G2中的任何苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选被一个或者多个独立选自卤素、 OH、CN、NO2、CO2R9^h 烷基、Cp6 烷氧基、CH 硫代烷氧基、SO2NRiqRii^R12R13,-NHCOC (OH) (CH3)CF3或者-CH2OCH2CF2CHF2的取代基取代；所述Cp6烷基或者CV6烷氧基任选被OH或者被一个或者多个F原子取代。
3.权利要求1或者2的化合物，其中A代表苯基。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1独立选自卤素、CV4烷基或者CV4烷氧基；所述CV4烷基或者Cy烷氧基任选被OH或者被一个或者多个F原子取代。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中m为0或者1。
6.权利要求1至4中任一项的化合物，其中m为0。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中L1是直接键或者Cy亚烷基。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中L2是直接键、-OCH2-或者-Cε C-。
9.权利要求1的化合物，其中G1和G2中的任何苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选被一个或者多个独立选自卤素、CO2R9, CV6烷基、CV6烷氧基、-O(CH2)2O(CH2)2-CV6烷氧基、-CH2OCH2CF2CHF2或者-CH2OCH2CH2CF3的取代基取代；所述C^6烷基或者C^6烷氧基任选被OH、CV6烷氧基或者苯基或者被一个或者多个F原子取代。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中G1和G2中的任何苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选被一个或者多个独立选自卤素、CO2R9Wh6烷基、Ch6烷氧基或者-CH2OCH2CF2CHF2 的取代基取代；所述CV6烷基或者Ch6烷氧基任选被OH或者被一个或者多个F原子取代。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中G1为苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、环己基、金刚烷基或者二环庚基。
12.权利要求1至11中任一项的化合物，其中G2为苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶基、[1，3]噁唑[5，4-c]吡啶基、苯并噁唑基、2，3-二氢-ι-苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、环丙基、环戊基、环己基或者环庚基。
13.权利要求1的化合物，其中G2代表C2_4亚烯基。
14.权利要求1的化合物，其中A选自苯基或者吡啶基；R1独立选自卤素、Cy烷基或者烷氧基；所述CV4烷基或者CV4烷氧基任选被OH或者被一个或者多个F原子取代； m代表整数0或者1 ； R3为氢;L1代表直接键或者CV4亚烷基；L2代表直接键、-OCH2-, C1^2亚烷基或者-C^C-;G1代表苯基、5或者6元杂芳基或者C3,碳环基；其任选与一个选自苯基或者5或者6 元杂芳基的其它环稠合；G2代表Η、(^6烷基、C2_4亚烯基、苯基、5或者6元杂芳基、C3,碳环基或者C5_8杂环基；所述Cp6烷基任选进一步被一个或者多个选自0Η、(ν6烷氧基和卤素的基团取代；G1和G2中的苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选与一个或者两个独立选自苯基环、5 或者6元杂芳基环、C5_6碳环基环或者C5_6杂环基环的其它环稠合；G1和G2中的任何苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选被一个或者多个独立选自卤素、OH、CN、NO2, CO2R9、C1^6 烷基、C1^6 烷氧基、C1^4 硫代烷氧基、SO2NR10R11, NR12R13、-0 (CH2) 20 (CH2) 烷氧基、-NHCOC (OH) (CH3) CF3 或者-CH20CH2CF2CHF2 的取代基取代；所述Cp6烷基或者Cp6烷氧基任选被0Η、(^6烷氧基或者苯基或者被一个或者多个F原3子取代；G3代表苯基或者5或者6元杂芳基；且R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12和R13各自独立选自H或者C1^4烷基。
15.权利要求1的化合物，其中 A选自苯基；R1独立选自卤素、Cy烷基或者烷氧基；所述CV4烷基或者CV4烷氧基任选被OH或者被一个或者多个F原子取代； m代表整数0或者1 ； R3为氢;L1代表直接键或者CV4亚烷基；L2代表直接键、-OCH2-, C1^2亚烷基或者-C^C-;G1代表苯基或者5或者6元杂芳基；其任选与一个选自苯基或者5或者6元杂芳基的其它环稠合；G2代表Η、(^6烷基、Cp6亚烯基、苯基、5或者6元杂芳基、C3,碳环基或者C5_8杂环基；所述Cp6烷基任选进一步被一个或者多个选自0Η、(ν6烷氧基和卤素的基团取代；G1和G2中的苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选与一个或者两个独立选自苯基环、5 或者6元杂芳基环、C5_6碳环基环或者C5_6杂环基环的其它环稠合；G1和G2中的任何苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选被一个或者多个独立选自卤素、OH、CN、NO2, CO2R9、C1^6 烷基、C1^6 烷氧基、C1^4 硫代烷氧基、SO2NR10R11, NR12R13、-O(CH2)2O(CH2)2-CV6 烷氧基、-NHCOC(OH) (CH3) CF3、-CH2OCH2CF2CHF2 或者-CH2OCH2CH2CF3的取代基取代；所述Ch烷基或者C1^烷氧基任选被OH、C1^6烷氧基或者苯基或者被一个或者多个F原子取代。
16.前述权利要求中任一项的化合物，其选自5-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-吡啶-2-甲酰胺； 5-(2，3-二氯苯基)-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-吡啶-2-甲酰胺； 4-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺； 4-(苯并噻吩-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺； 4-(苯并噻唑-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺； 4- (7-氧杂-3,9- 二氮杂二环[4. 3. 0]壬-2，4，8，10-四烯-8-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；4- (7-氧杂-5,9- 二氮杂二环[4. 3. 0]壬-2，4，8，10-四烯-8-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；4-(苯并噁唑-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺； 2-苯基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯并呋喃-6-甲酰胺；-溴-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；-溴-2-氯-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；-溴-3-甲基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺-溴-3-氟-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；-溴-2-氟-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；4-溴-2-甲基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基_苯甲酰胺；2-(金刚烷-1-基)-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基_乙酰胺； N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基降莰烷-2-甲酰胺；1-苯基-N_(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-环己烷-1-甲酰胺；3-( 二氟甲氧基)-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；3-溴-4-氟-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基甲基)苯甲酰胺；4-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-2-[3-(三氟甲基)苯基]1，3_噻唑-5-甲酰胺；4-氯-2-氟-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；2-苄基-4-氯-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；2-苯基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯并呋喃-5-甲酰胺；4-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-2-[4-(三氟甲基)苯基]1，3_噻唑-5-甲酰胺；2- (2，3- 二氢苯并呋喃-5-基)-4-甲基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；2- (4-氯苯基)-4-甲基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-1，3-噻唑-5-甲酰胺； 4-甲基-2-苯基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-1，3-噻唑-5-甲酰胺； 4-苯基甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺；4-苯基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯甲酰胺； N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-4-叔丁基-苯甲酰胺；1-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-吲哚-2-甲酰胺；5-(吡啶-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-噻吩-2-甲酰胺； 5-苯基-N- (2-氨磺酰基苯基)磺酰基-噻吩-2-甲酰胺；5-(3，4- 二氯苯基)-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-呋喃-2-甲酰胺； N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-甲酰胺；1-(3，5-二氯苯基)-5-丙基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-吡唑-4-甲酰胺； 3,6- 二氯-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-苯并噻吩-2-甲酰胺；N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基苯并噻吩-3-甲酰胺；4_[5-[(2-氨磺酰基苯基)磺酰基氨甲酰基]呋喃-2-基]苯甲酸乙酯；2-(3-氯苯基)-4-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基)磺酰基-1，3-噻唑-5-甲酰胺； 4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；-(3-羟基-3--甲基丁-1-炔基)_-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；-(苯并呋喃--2-基)_-2-甲基-N--(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；-(苯并呋喃--2-基)_-2-甲基-N--(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；-(苯并呋喃--2-基)_-3，5- 二甲氧基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺-(苯并呋喃--2-基)_-2-甲氧基_-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；-(苯并呋喃--2-基)_-2-羟基-N--(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；-(苯并呋喃--2-基)_-3-甲氧基_-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3-羟基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺； 4-(苯并呋喃-2-基)-2，6- 二甲基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺； 4-(3-甲氧基丙-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺； 4-(3-甲基丁 -3-烯-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺； 6-(苯基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺； 4- (3-乙基-3-羟基戊-1-炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺； 4-(3-羟基-3-甲基戊-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺； 4-((1_羟基环戊基)乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺； 3-(3-羟基-3-甲基丁 -1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；3-(3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-(3，3-二甲基丁 -1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)萘-1-甲酰胺； 4_ (苯并呋喃-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)萘-1-甲酰胺；2-(苯并呋喃-2-基)-4-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)噻唑-5-甲酰胺；3’ - (3-羟基-3-甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)联苯-2-甲酰胺； 4-(环戊基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；3-(环戊基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-(环戊基乙炔基)-2-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-3-甲氧基-2-甲基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)_苯甲酰胺；4_ (苯并呋喃-2-基)-3_甲氧基-2-甲基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-(吡啶-3-基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-(吡啶-2-基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-(苯基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-3-氟-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；2-(3-甲氧基苯基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺；2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺；2-叔丁基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺；2-(1-羟基环戊基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺；2-环戊基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺；3-氰基-4-(3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3-氰基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺； 4-氯-2-羟基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-溴-2-羟基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-2-氟-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-2-氟-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-(环戊基乙炔基)-2-氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4_ (环戊基乙炔基)-2-氟-3-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-2-氟-3-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；5-(环己基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-2-甲酰胺；5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-2-甲酰胺；4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-2-氟-3-甲氧基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)_苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-2-氯-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺； 4-(环戊基乙炔基)-2-羟基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺； 6_ (环戊基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺；6-(吡啶-2-基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺； 6-(吡啶-3-基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺；2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺； N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)-4-((3，3，3-三氟丙氧基)甲基)苯甲酰胺； 4-(环戊基乙炔基)-3-(羟基甲基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺； 6-(3-甲基丁 -1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺； 3_ (羟基甲基)-4-(苯基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺； 4-(环己基乙炔基)-3-(羟基甲基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；2-((4-氯苯基)乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3-(羟基甲基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺； 4_(苯并呋喃-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷甲酰胺； (lS，4S)-4-(苯并呋喃-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷甲酰胺； (lR，4R)-4-(苯并呋喃-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷甲酰胺； 4_(苯并呋喃-2-基)-1_甲基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷甲酰胺； (lR，4R)-4-(苯并呋喃-2-基)-1_甲基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷-甲酰胺；(lS，4S)-4-(苯并呋喃-2-基)-1_甲基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)环己烷-甲酰胺；4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-3-甲氧基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺； 4-(环丙基乙炔基)-3-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺； 4-(3-甲氧基-3-甲基丁 -1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺； 4-(3-甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；3-甲氧基-4-(3-甲氧基-3-甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)_苯甲酰胺；3-羟基-4-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)_苯甲酰胺；6-(3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺； 6-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺；4-(3，3-二甲基丁 -1-炔基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N-(2-氨磺酰基苯基-磺酰基)苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3- (2- (2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)_苯甲酰胺；2-(2-甲氧基苯基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺；2-(1-叔丁氧基乙基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺；2-(吡啶-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺；2-(吡啶-3-基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺；2- (2-羟基丙-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺；2-(2-甲氧基丙-2-基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺；2-环丙基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯并呋喃-5-甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3-异丙氧基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-3-异丙氧基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4- (3-羟基-3-甲基丁 -1-炔基)-3-异丙氧基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)_苯甲酰胺；4-(环戊基乙炔基)-3-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺； 4-(环己基乙炔基)-3_异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4-(环丙基乙炔基)-3-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4_ ((1-羟基环庚基)乙炔基)-3-异丙氧基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)_苯甲酰胺； 6-(3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N-(2-氨磺酰基苯基_磺酰基)吡啶-3-甲酰胺；6-(苯并呋喃-2-基)-5- (2- (2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)_吡啶-3-甲酰胺；6-(环戊基乙炔基)-5- (2- (2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-N- (2-氨磺酰基苯基-磺酰基)吡啶-3-甲酰胺；6_ (环戊基乙炔基)-5-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺； 6-(环己基乙炔基)-5_甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺；5-甲氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)-乙炔基)吡啶-3-甲酰胺；N- (3- 二甲基氨基丙基)-N’ -乙基碳二亚胺盐酸盐；1-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)-IH-吲哚-5-甲酰胺；6-(环丙基乙炔基)-5-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺； 6_ (环戊基乙炔基)-5-异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺； 6-(环己基乙炔基)-5_异丙氧基-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺； 4_(苯并呋喃-2-基)-3-(3_甲氧基-3-甲基丁氧基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)_苯甲酰胺；4-(环戊基乙炔基)-3-氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；6-(苯并呋喃-2-基)-5-氯-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺；5-氯-6-(环戊基乙炔基)-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺；5-氯-6- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺； 4-(苯并呋喃-2-基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺； 4- (3，3- 二甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)-2-(三氟甲基)-苯甲酰胺；4_ (苯并呋喃-2-基)-2，6_ 二氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；4_ (环戊基乙炔基)_2，6-二氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺； 4-(苯并呋喃-2-基)-3- (3-羟基-3-甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基-磺酰基)苯甲酰胺；4-(苯并呋喃-2-基)-3-溴-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺； 4-(苄基氧基)-3- (3-羟基-3-甲基丁 -1-炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)_苯甲酰胺；4-(苄基氧基)-3-碘-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺； 2-苄基-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)-IH-吲哚-5-甲酰胺；7-(环丙基乙炔基)-2，2-二氟-N-(2-氨磺酰基苯基磺酰基)-苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-4-甲酰胺；4-(环丙基乙炔基)-N- (2-氨磺酰基苯基磺酰基)-3- (3，3，3-三氟丙氧基)_苯甲酰胺应，4-(苯并呋喃-2-基)-N- (4-(羟基甲基)-2-氨磺酰基苯基磺酰基)苯甲酰胺；苯-1，2- 二磺酸1-酰胺2-[(喹啉-3-羰基)-酰胺]；及它们中任何一种的可药用盐。
17.制备权利要求1的式(I)化合物或者其可药用盐的方法，其包括(a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应，式(II)化合物如下其中Ri、R3、A和m如式(I)中所定义，式(III)化合物如下其中L1、L^G1和G2如式⑴中所定义，且X代表离去基团诸如OH或者卤素；或者(b)当L2代表直接键且G1和G2均为芳香部分时，使式(IV)化合物与亲核试剂G2-M反式(IV)化合物如下其中Hal代表卤素原子，且R\R3、A、m和L1如式(I)中所定义，其中M代表有机锡基团或者有机硼酸基团；及任选在(a)或者(b)后进行一个或者多个以下步骤将所得化合物转化为本发明另一种化合物，形成所述化合物的可药用盐。
18.—种药物组合物，其包含权利要求1至16中任一项的式(I)化合物或者其可药用盐及可药用辅料、稀释剂或者载体。
19.制备权利要求18的药物组合物的方法，其包括对权利要求1至16中任一项的式 (I)化合物或者其可药用盐与可药用辅料、稀释剂或者载体进行混合。
20.用于治疗的式(I)化合物或者其可药用盐其中A选自苯基或者5或者6元杂芳基；基团A中的所述苯基或者5或者6元杂芳基任选与苯基环、5或者6元杂芳基环、C5_6碳环基环或者C5_6杂环基环稠合；R1独立选自卤素、硝基、SF5、OH、CHO, CO2R4, CONR5R6, C1^4烷基、Ch烷氧基、G3、OG3或者 OCH2G3 ；所述CV4烷基或者CV4烷氧基任选被OH或者被一个或者多个F原子取代； m代表整数0、1或者2;R3各自独立选自氢、CN和Cy烷基；所述Cy烷基任选被OH、CN、CV4烷氧基、NR7R8或者一个或者多个F原子取代；L1代表直接键、CV4亚烷基、C2_4亚烯基或者C2_4亚炔基； L2代表直接键、-0-、-OCH2-、CV2亚烷基或者-C^C-; G1代表苯基、5或者6元杂芳基、C3_10碳环基或者C5_8杂环基；G2代表Η、(^6烷基、Cp6烯基、苯基、5或者6元杂芳基、C3_1(l碳环基或者C5_8杂环基；所述Cp6烷基任选进一步被一个或者多个选自0Η、(^6烷氧基和卤素的基团取代；G1和G2中的苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选与一个或者两个独立选自苯基环、5 或者6元杂芳基环、C5_6碳环基环或者C5_6杂环基环的其它环稠合；G1和G2中的任何苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选被一个或者多个独立选自卤素、OH、CN、NO2, CO2R9、C1^6 烷基、C1^6 烷氧基、C1^4 硫代烷氧基、SO2NR10R11, NR12R13、-O(CH2)2O(CH2)2-CV6 烷氧基、-NHCOC(OH) (CH3) CF3、-CH2OCH2CF2CHF2 或者-CH2OCH2CH2CF3的取代基取代；所述Ch烷基或者C1^烷氧基任选被OH、C1^6烷氧基或者苯基或者被一个或者多个F原子取代； G3代表苯基或者5或者6元杂芳基；且R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12 和 R13 各自独立选自 H 或者 C1^4 烷基。
21.用于治疗的权利要求1的化合物，其中A选自苯基或者5或者6元杂芳基；基团A中的所述苯基或者5或者6元杂芳基任选与苯基环、5或者6元杂芳基环、C5_6碳环基环或者C5_6杂环基环稠合；R1独立选自卤素、硝基、SF5、OH、CHO, CO2R4, CONR5R6, C1^4烷基、Ch烷氧基、G3、OG3或者OCH2G3 ；所述CV4烷基或者CV4烷氧基任选被OH或者被一个或者多个F原子取代； m代表整数0、1或者2;R3各自独立选自氢、CN和Cy烷基；所述Cy烷基任选被OH、CN、CV4烷氧基、NR7R8或者一个或者多个F原子取代；L1代表直接键、CV4亚烷基、C2_4亚烯基或者C2_4亚炔基； L2代表直接键、-0-、-OCH2-、CV2亚烷基或者-C^C-; G1代表苯基、5或者6元杂芳基、C3_10碳环基或者C5_8杂环基；G2代表H、CV6烷基、苯基、5或者6元杂芳基、C3,碳环基或者C5_8杂环基；所述Cp6烷基任选进一步被一个或者多个选自0Η、(ν6烷氧基或者卤素的基团取代；G1和G2中的苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选与一个或者两个独立选自苯基环、5 或者6元杂芳基环、C5_6碳环基环或者C5_6杂环基环的其它环稠合；G1和G2中的任何苯基、杂芳基、碳环基或者杂环基任选被一个或者多个独立选自卤素、 OH、CN、NO2、CO2R9^h 烷基、Cp6 烷氧基、CH 硫代烷氧基、SO2NRiqRii^R12R13,-NHCOC (OH) (CH3) CF3或者-CH2OCH2CF2CHF2的取代基取代；所述Cp6烷基或者CV6烷氧基任选被OH或者被一个或者多个F原子取代；G3代表苯基或者5或者6元杂芳基；且R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12 和 R13 各自独立选自 H 或者 C1^4 烷基。
22.权利要求20的式(I)化合物或者其可药用盐在制备用于治疗人类疾病或者病症的药物中的用途，在所述疾病或者病症中对微粒体前列腺素E合酶-1活性的调节是有益的。
23.权利要求20的式(I)化合物或者其可药用盐在制备用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、良性或者恶性瘤形成或者急性或者慢性疼痛的药物中的用途。
24.权利要求20的式(I)化合物或者其可药用盐在制备用于治疗急性或者慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、呼吸暂停、婴儿猝死、动脉粥样硬化、癌症、动脉瘤、体温过高、肌炎、阿耳茨海默病或者关节炎的药物中的用途。
25.治疗炎性疾病或者病症或者降低患炎性疾病或者病症风险的方法，其包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的权利要求20的式(I)化合物或者其可药用盐。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物、其光学异构体、外消旋体和互变异构体及其可药用盐；及它们的制备方法、包含它们的药物组合物和它们的治疗用途；其中R1、R3、L1、L2、G1、G2、A和m如说明书中所定义。这些化合物是微粒体前列腺素E合酶-1的抑制剂。
文档编号C07D405/04GK101910121SQ200880124844
公开日2010年12月8日申请日期2008年11月14日优先权日2007年11月15日
发明者丹尼尔·索恩, 乔格·霍伦兹, 冈纳·诺德瓦尔, 卡特加·纳希, 斯蒂芬·冯伯格, 玛丽亚·艾克, 珍妮·维克伦德, 约翰·拜伦德, 莱斯洛特·奥伯格, 阿尼卡·克尔斯, 马丁·H·约翰逊申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司

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该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
技术研发人员：约翰.拜伦德;玛丽亚.艾克;乔格.霍伦兹;马丁.Ｈ.约翰逊;阿尼卡.克尔斯;卡特加.纳希;冈纳.诺德瓦尔;莱斯洛特.奥伯格;丹尼尔.索恩;珍妮.维克伦德;斯蒂芬.冯伯格
技术所有人：阿斯利康（瑞典）有限公司
我是此专利的发明人

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