专利名称：用于制备2h-色烯-3-氨基甲酸酯衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及用于制备可用于合成多巴胺-β -羟化酶外周-选择性抑制剂的中间 体的改进方法，和新型的中间体。
背景技术：
(R) -5- (2-氨基乙基)-1- (6,8- 二氟色满_3_基)_1，3_ 二氢咪唑_2_硫酮盐酸 盐(下式P的化合物)是Di3H的强力的、无毒的和外周选择性的抑制剂，其可用于某些心 血管疾病的治疗。化合物P及其制备方法公开于W02004/033447中。
权利要求
用于制备式B化合物的方法，所述方法包括将式VII的化合物转化为式B的化合物，其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、烷基氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R4是烷基或芳基；且R5是 N3或 NH2，其中术语烷基是指直链或支链的包含1至6个碳原子的任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧基羰基或羟基羰基取代的烃链；术语芳基是指任选地被烷基氧基、卤素或硝基取代的苯基或萘基；且术语卤素是指氟、氯、溴或碘。FPA00001182911800011.tif,FPA00001182911800012.tif
2.如权利要求1所述的方法，其中RpR2和R3中的至少一个是氟。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中R4是C1至C4烷基。
4.如权利要求1、2或3所述的方法，其中R4是甲基、乙基或叔丁基。
5.如前述权利要求之一所述的方法，其中R4是甲基。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中R4是苄基。
7.如前述权利要求之一所述的方法，其中化合物VII具有式I
8.如权利要求1所述的方法，其中化合物VII具有式IA
9.如权利要求1至6之一所述的方法，其中化合物VII具有式V
10.如权利要求1所述的方法，其中化合物VII具有式VA
11.如前述权利要求之一所述的方法，其中所述转化包括重排。
12.如权利要求7或8所述的方法，其中所述转化包括Hoffman重排。
13.如权利要求9或10所述的方法，其中所述转化包括Curtius重排。
14.如权利要求7、8或12所述的方法，其中所述转化包括在次卤酸盐和式R4OH的醇的 存在下将酰胺基团重排为氨基甲酸根基团，其中R4具有与权利要求1和3至6之一所述含 义相同的含义。
15.如权利要求14所述的方法，其中R4是甲基，且所述转化包括在次卤酸钠和甲醇的 存在下的重排。
16.如权利要求9、10或13所述的方法，其中所述重排包括将式I的化合物溶解在所述 醇中，加入所述次卤酸盐，和保持所述反应物料的温度低于10°c。
17.如权利要求14、15或16所述的方法，其中所述次卤酸盐是次氯酸盐。
18.如前述权利要求所述的方法，其中所述式B的化合物通过重结晶纯化。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述重结晶在水/2-丙醇混合物中进行。
20.如权利要求7或权利要求7的从属权利要求之一所述的方法，其中所述式I的化合 物通过将式II的化合物转化为I的化合物来制备，
21.如权利要求20所述的方法，其中所述式II的化合物具有式IIA
22.如权利要求20或21所述的方法，其中所述II向I的转化包括在酸的存在下的水解。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述酸是无机酸和有机酸。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述有机酸是乙酸。
25.如权利要求23或24所述的方法，其中所述无机酸是硫酸。
26.如权利要求21所述的方法，其中所述式B的化合物具有下式，
27.如权利要求9、11或13所述的方法，其中V向B的转化包括在式R4OH的醇的存在 下的热分解，其中R4具有与权利要求3至6之一中所述的含义相同的含义。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述热分解包括将所述式V的化合物溶解在有机 溶剂中，并将所述反应混合物加热至所述有机溶剂的回流温度。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯。
30.如权利要求27、28或29所述的方法，其中所述具有式R4OH的醇是所述有机溶剂。
31.如权利要求28、29或30所述的方法，其中所述式V的化合物在所述有机溶剂中的 溶解在50°C至70°C的温度下发生。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述式V的化合物在所述有机溶剂中的溶解在 35°C至80°C的温度下发生。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述式V的化合物在所述有机溶剂中的溶解在约 60°C的温度下发生。
34.如权利要求27至33之一所述的方法，其中在反应完成后，将所述反应混合物冷却， 任选地浓缩并加入第二溶剂以结晶所述式B的化合物。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述第二溶剂是选自石油醚、己烷或庚烷的有机 溶剂。
36.如权利要求34所述的方法，其中第一溶剂是可与水混溶的，且所述第二溶剂是水。
37.如权利要求34、35或36所述的方法，其中所述冷却直至低于30°C的温度，优选低 于 15°C。
38.如权利要求27至37之一所述的方法，其中所述式V的化合物通过将式VI的化合 物转化为所述V的化合物来制备，
39.如权利要求38所述的方法，其中所述式VI的化合物具有下式
40.如权利要求38或39所述的方法，其中所述VI向V的转化包括使用酰基叠氮化物 形成试剂。
41.如权利要求38、39或40所述的方法，其中所述VI向V的转化在可与水混溶的溶剂 的存在下进行。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述可与水混溶的溶剂是丙酮、乙腈、DMF、THF、二 氧六环或1，2_ 二甲氧基乙烷。
43.如权利要求38至42之一所述的方法，其中所述VI向V的转化在碱的存在下进行。
44.如权利要求40所述的方法，其中所述酰基叠氮化物形成试剂是二苯基磷酰基叠氮其中礼、R2和R3具有与式V化合物中的含义相同的含义。化物，且所述转化在碱的存在下进行。
45.如权利要求43或44所述的方法，其中所述碱是三乙胺、三丙胺或三丁胺。
46.如权利要求38至45之一所述的方法，其中所述式V的化合物通过向其中加入冷水 而从所述反应混合物中沉淀。
47.如权利要求46所述的方法，其中将所述式V化合物的悬浮液冷却，过滤并将湿的滤 饼用适合的有机溶剂提取。
48.如权利要求38至47之一所述的方法，其中所述式VI的化合物通过将式II的化合 物转化为式VI的化合物来制备，
49.如权利要求48所述的方法，其中所述式II的化合物具有下式
50.如权利要求48或49所述的方法，其中所述II向VI的转化包括水解所述式II化 合物上的腈部分。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述水解包括在水的存在下将式II的化合物与碱 反应，随后用酸处理。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述碱是氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾。
53.如权利要求51或52所述的方法，其中所述酸是盐酸、硫酸或磷酸。
54.如权利要求20至26或48至53之一所述的方法，其中所述式II的化合物通过将 式III的化合物转化为所述式II的化合物来制备，
55.如权利要求54所述的方法，其中所述式III的化合物具有式IIIA
56.如权利要求54或55所述的方法，其中所述III向II的转化包括环化缩合反应。
57.如权利要求54、55或56所述的方法，其中所述III向II的转化在丙烯腈和1，4-二 氮杂双环[2. 2. 2]辛烷的存在下进行。
58.如权利要求54至57之一所述的方法，其中将所述反应混合物加热至50°C至90°C 的温度。
59.如权利要求58所述的方法，其中将所述反应混合物加热至60°C至80°C的温度。
60.如权利要求59所述的方法，其中将所述反应混合物加热至约70°C的温度。
61.如权利要求54至60之一所述的方法，其中所述反应在溶剂中进行。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述溶剂是纯的丙烯腈。
63.如权利要求61所述的方法，其中所述溶剂是DMF。
64.如权利要求54至63之一所述的方法，其中所述式III的化合物通过将式IV的化 合物转化为所述式III的化合物来制备，
65.如权利要求64所述的方法，其中所述式IV的化合物具有下式
66.如权利要求64或65所述的方法，其中所述IV向III的转化包括将所述式IV的化 合物与甲酰化剂反应。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述甲酰化剂是六亚甲基四胺。
68.如权利要求66或67所述的方法，其中所述转化在酸的存在下进行。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述酸是三氟乙酸。
70.如权利要求66至69之一所述的方法，其中在加入所述甲酰化剂后，将所述反应混 合物的温度升高至60°C至100°C的温度。
71.如权利要求70所述的方法，其中将所述反应混合物的温度升高至70°C至90°C的温度。
72.如权利要求71所述的方法，其中将所述反应混合物的温度升高至约80°C的温度。
73.如权利要求70至72之一所述的方法，其中将所述升高的温度保持至少60分钟的 一段时间。
74.如权利要求73所述的方法，其中在保持所述升高的温度后，将所述反应混合物的 温度进一步升高至约90°C至约130°C的温度。
75.如权利要求74所述的方法，其中将所述反应混合物的温度进一步升高至约100°C 至约120°C的温度。
76.如权利要求75所述的方法，其中将所述反应混合物的温度进一步升高至约115°C 的温度。
77.如权利要求71至76之一所述的方法，其中将所述反应物料冷却至约10°C至约 45 °C的温度。
78.如权利要求77所述的方法，其中将所述反应物料冷却至约20°C至约35°C的温度。
79.如权利要求78所述的方法，其中将所述反应物料冷却至约30°C的温度。
80.如权利要求64至79之一所述的方法，其中在反应完成后，加入水以制备悬浮液。其中礼、R2和R3具有与化合物III中的含义相同的含义。
81.如权利要求80所述的方法，其中将所述悬浮液过滤并用另外的水洗涤。
82.如权利要求64所述的方法，其中所述式B的化合物具有下式，
83.如权利要求64所述的方法，其中所述式B的化合物具有下式，
84.如前述权利要求之一所述的方法，其中所述式B的化合物被转化为式A化合物的S 或R对映异构体，
85.如权利要求84所述的方法，其中化合物A具有下式
86.如权利要求84或85所述的方法，其中R4是C1至C4烷基。
87.如权利要求86所述的方法，其中R4是甲基、乙基或叔丁基。
88.如权利要求87所述的方法，其中R4是甲基。
89.如权利要求84或85所述的方法，其中R4是苄基。
90.如权利要求84至89之一所述的方法，其中化合物A是S对映异构体的形式。
91.如权利要求84至89之一所述的方法，其中化合物A是R对映异构体的形式。
92.如权利要求84至91之一所述的方法，其中所述方法进一步包括将化合物A的R或 S对映异构体分别转化为式C化合物的R或S对映异构体，或其盐，
93.如权利要求92所述的方法，其中将所述式C化合物的R或S对映异构体或其盐分 别转化为式E化合物的R或S对映异构体或其盐，其中R12是指氢、烷基或烷基芳基；n是1、2或3。
94.如权利要求93所述的方法，其中将所述式C化合物的R或S对映异构体与式D2的 化合物反应，
95.如权利要求94所述的方法，其中所述水溶性硫氰酸盐是碱金属硫氰酸盐或四烷基 铵硫氰酸盐。
96.如权利要求94或95所述的方法，其中所述溶剂是有机溶剂。
97.如权利要求94至96之一所述的方法，其中所述式E的化合物是 (R) -5- (2-氨基乙基)-1-色满-3-基-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-(8-羟基色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-氟色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-(8-氟色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6，7- 二氟色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6,8- 二氟色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮；(S) -5- (2-氨基乙基)-1-(6,8- 二氟色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6,7,8-三氟色满-3-基)_1，3- 二氢咪唑_2_硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-硝基色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-(8-硝基色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(乙酰基氨基)色满-3-基]-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-氨基甲基-1-色满-3-基-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-氨基甲基-l-(6-羟基色满-3-基)-1，3_ 二氢咪唑-2-硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-羟基-7-苄基色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮；(R) -5-氨基甲基-1- (6,8- 二氟色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮；(R) -5- (3-氨基丙基)-1-(6,8- 二氟色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮；(R) -5- (2-苄基氨基乙基)-1- (6-甲氧基色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮；(R) -5- (2-苄基氨基乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮；(R)-1-(6-羟基色满-3-基)-5- (2-甲基氨基乙基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮；(R)-1-(6,8- 二氟色满-3-基)-5- (2-甲基氨基乙基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮，或(R)-1-色满-3-基-5- (2-甲基氨基乙基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮。
98.如权利要求94至96之一所述的方法，其中所述式E的化合物是以下化合物的盐 (R) -5- (2-氨基乙基)-1-色满-3-基-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮；(R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(8-羟基色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-氟色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(8-氟色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6，7- 二氟色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮 (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6,8- 二氟色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮 (S) -5- (2-氨基乙基)-1-(6,8- 二氟色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮 (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6,7,8-三氟色满-3-基)_1，3- 二氢咪唑_2_硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-硝基色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(8-硝基色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮； (R)-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(乙酰基氨基)色满-3-基]-1，3-二氢咪唑-2-硫酮； (R)-5-氨基甲基-1-色满-3-基-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮； (R)-5-氨基甲基-l-(6-羟基色满-3-基)-1，3_ 二氢咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-氨基乙基)-1-(6-羟基-7-苄基色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮； (R) -5-氨基甲基-1- (6,8- 二氟色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮； (R) -5- (3-氨基丙基)-1-(6,8- 二氟色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮； (R) -5- (2-苄基氨基乙基)-1- (6-甲氧基色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮； (R) -5- (2-苄基氨基乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮； (R)-1-(6-羟基色满-3-基)-5- (2-甲基氨基乙基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮； (R)-1-(6,8- 二氟色满-3-基)-5- (2-甲基氨基乙基)-1，3- 二氢咪唑_2_硫酮；或 (R)-1-色满-3-基-5- (2-甲基氨基乙基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮。
99.如权利要求98所述的方法，其中所述盐是盐酸盐。
100.如权利要求94至95之一所述的方法，其中所述式E的化合物是所述式P化合物
101.式1的化合物
102.如权利要求101所述的化合物I，其具有式IA
103.式V的化合物
104.如权利要求103所述的化合物V，其具有式VA
105.式VI的化合物
106.如权利要求105所述的化合物VI，其具有式VI A
107.式II的化合物
108.如权利要求107所述的化合物II，其具有式IIA
109.如权利要求101、103、105或107之一所述的化合物，其中R”R2和R3中的至少-个是氟。
全文摘要
本发明涉及式I、V、VI和II的化合物，和它们的制备方法，其中R1、R2和R3相同或不同，且为氢、卤素、烷基、烷基氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且R4为烷基或芳基。本发明还提供了由式V和I的化合物制备式B的化合物的方法。
文档编号C07D311/74GK101952271SQ200880124655
公开日2011年1月19日 申请日期2008年11月13日 优先权日2007年11月13日
发明者A·比里亚夫, B·布罗德贝尔特, D·利尔芒斯 申请人:比亚尔-坡特拉有限公司