由(r)-6,10-14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮制备的(6r,10r)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及（6R，10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮及其反应产物的领域。
[0002] 发明背景
[0003](6R，10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮是一种重要的中间体，特别是对于合成 〇?，1〇-异植醇[=(31?，71?，1110-3,7，11，15-四甲基十六碳-1-烯-3-醇]、〇?，1〇-植醇 和生育酚而言。
[0004] 异植醇、植醇和生育酚是手性物质，其中后两种以"全R"立体异构体的形式存在于 自然界中。植醇包含2个立构中心以及另外的产生E/Z-立体异构体的三取代的碳-碳双 键，而异植醇和生育酚具有3个立构中心。因此，存在多种异构体。
[0005] 已证实，天然存在的生育酚的立体异构体（2R，4'R，8'R)-生育酚，特别是（2R， 4'R，8'R)_a-生育酷，具有最高的生物活性（生物效能）。
[0006] 然而，由于（2R，4'R，8'R)-生育酚和（R，R)-植醇的天然来源非常有限，因此市 场上对于（2R，4'R，8'R)-生育酚和（R，R)-异植醇以及（6R，10R)-6，10，14-三甲基十五 烷-2-酮的有效合成有强烈的需求，（6R，10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮为这些产物 的起始物料，其适用于工业规模应用。
[0007] 此外，由于例如H.Weiser等人在J.Nutr. 1996，126(10)，2539-49中已证实，在位 于分子环中醚氧原子附近的手性中心处具有R-构型（即，2R-构型）的生育酚与具有S-构 型的对应异构体相比表现出更高的生物活性（生物效能），因此对（2R，4'R，8'R)_生育酚， 特别是（2R，4'R，8'R)-a-生育酚的有效工业规模合成有强烈的需求。
【发明内容】
[0008] 因此，本发明要解决的问题是提供一种制备（611010-6，10，14-三甲基十五 烷-2-酮的方法。
[0009] 令人惊奇的是，已发现此问题可通过根据权利要求1所述的方法来解决。已证实， 可由起始物料的异构体混合物获得一种感兴趣的特定异构体，所述混合物即为（R，E)_6， 10-14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和（R，Z)-6,10-14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的混合 物。
[0010] 本发明的优选实施方式允许通过使用顺式/反式异构化来利用非期望的异构体。 不对称氢化是本发明的关键要素之一，其可通过将待被不对称氢化的酮缩酮化以及使用特 定的添加剂来在质量和速度方面得到改善。
[0011] 本发明的方法允许由异构混合物高效且高质量地制备目标分子，从而允许其用于 工业规模制备。所述方法是非常有利的，因为其以有效的方式由起始产物的立体异构体混 合物形成期望的手性产物。
[0012] 本发明的另外的方面为另外的独立权利要求的主题。特别优选的实施方案是从属 权利要求的主题。
【具体实施方式】
[0013] 在第一方面，本发明涉及一种以多步合成的方式由（R)-6,10-14-三甲基十五 碳-5-烯-2-酮制备（6R，10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的方法，其包括以下步骤：
[0014]a)提供（R，E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和（R，Z)-6,10,14-三甲基 十五碳-5-烯-2-酮的混合物；
[0015]b)将（R)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的一种异构体从步骤a)中获得的 混合物分离；
[0016]c)在手性铱络合物的存在下使用分子氢进行不对称氢化并且生成（6R，10R)-6， 10,14-三甲基十五烷-2-酮；
[0017] 其中所述步骤a)-C)的顺序为a、b、Co
[0018] 在本文件中术语"彼此独立地"是指在取代基、部分或基团的上下文中，相同指 定的取代基、部分或基团可在同一分子中同时以不同的含义出现。
[0019] "Cx_y-烷基"基团是包含x至y个碳原子的烷基基团，即，例如Ci_3-烷基基团是包 含1至3个碳原子的烷基基团。烷基基团可为直链或支链。例如，-CH(CH3)-CH2-CH3被视为 c4-烷基基团。
[0020] "Cx_y-烷基"基团是包含x至y个碳原子的亚烷基基团，S卩，例如（：2-(：6亚烷 基基团是包含2至6个碳原子的烷基基团。亚烷基基团可为直链或支链的。例如，基 团-CH(CH3) -CH2-被视为C3-亚烷基基团。
[0021] 在本文件中"酚醇"是指羟基与芳族基团直接结合的醇。
[0022] 本文件中使用的术语"（R，R)-异植醇"是指（3RS，7R，11R)-3,7，11，15-四甲基 十六碳_1_稀 _3_醇）。
[0023] 本文件中使用的术语"（R，R)_植醇"是指（2E，7R，11R)-3,7，11，15_四甲 基_2_十六碳稀-1-醇）。
[0024] 如本文件中使用时，以"聚"为首的物质名称如聚硫醇，是指在形式上每分子包含 两个或更多个相应官能团的物质。
[0025] 如本文件中使用时，术语"立体异构中心"是携带多个如下基团的原子，这些基团 中的任何两个基团之间的互换导致产生立体异构体。立体异构体是这样的异构分子，该异 构分子具有相同分子式和键合原子的顺序（构成）但它们的原子在空间上的三维取向不 同。
[0026] 立体异构中心处的构型被限定为R或S。确定立体化学中绝对构型的R/S概念和 规则对于本领域的技术人员而言是已知的。
[0027] 在本文件中，如果将分子氢加至碳-碳双键导致形成立体异构碳中心，则所述 碳-碳双键被定义为"前手性的"。
[0028] 顺式/反式异构体为在双键处具有不同取向的构型异构体。在本文件中，术语"顺 式"的使用等同于"Z"（反之亦然），并且"反式"的使用等同于"E"（反之亦然）。因此，例 如，术语"顺式/反式异构化催化剂"等同于术语"E/Z异构化催化剂"。
[0029] "顺式/反式异构化催化剂"是能够将顺式异构体（Z-异构体）异构化成顺式/反 式异构体混合物（E/Z异构体混合物）或将反式异构体（E-异构体）异构化成顺式/反式 异构体（E/Z异构体混合物）的催化剂。
[0030] 术语"E/Z"、"顺式/反式"和"R/S"分别表示E和Z的混合物、顺式和反式的混合 物以及R和S的混合物。
[0031] 如果符号或基团的相同标记存在于数个式中，则在本文件中，一个具体的式的语 境中对所述基团或符号所做的定义也适用于包括所述相同标记的其他式。
[0032] 在本文件中，任何单虚线均表示取代基与分子的其余部分结合的键。
[0033] (R)_6,10-14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮可以根据US6329554实施例2中所公开 的方法由（31?，71〇-3,7，11-三甲基-1-十二烯-3-醇（=(71〇-四氢橙花叔醇）来制备， 反过来，（3RS，7R)-3,7,11-三甲基-1-十二稀-3-醇已经根据0fner(A.Ofner等人，^]^. Chim.Acta1959,42,2577-2584)中对化合物（VII)所公开的方法由实施例5的（6R)-6， 10-二甲基十一烷-2-酮来制备。这两篇文件的全部内容通过引用结合于此。（R)-6,10， 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮是（R，E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和（R，Z)-6， 10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的混合物。
[0034] 分离
[0035] 步骤b涉及将（R)-6,10,14-三甲基十五碳-5-稀-2-酮的异构体中的一种从步 骤a)的混合物分离。
[0036] 步骤b)中的这种异构体分离可以不同的方式进行。第一种可能是通过色谱法来 分离。另一种优选的分离方式是通过蒸馏来进行步骤b)中的异构体的分离。所述分离由 于所述异构体具有不同沸点而成为可能。为了最小化异构体的热降解，可取的是在减压下 通过蒸馏柱来进行蒸馏。
[0037] 由于待分离的异构体具有不同的沸点（参见表1)，因此异构体可通过蒸馏来分 离。通过使用特定的蒸馏技术和设备，可分离具有更高或更低沸点的异构体。
[0038]
【主权项】
1. 一种以多步合成的方式由（R)-6，10-14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮制备（6R， 10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的方法，其包括以下步骤： a) 提供（R，E)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和（R，Z)-6,10,14-三甲基十五 碳-5-烯-2-酮的混合物； b) 将（R)-6，10，14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的一种异构体从步骤a)的所述混合物 分离； c) 在手性铱络合物的存在下使用分子氢进行不对称氢化并且生成（6R，10R)-6，10， 14-三甲基十五烷-2-酮； 其中所述步骤a)-c)的顺序为a、b、C0
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤c)之前进行步骤c。） c。）形成步骤b)中分离的6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的所述异构体的缩酮 并且在步骤c)中，6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的所述缩酮被不对称氢化， 并且在所述不对称氢化后，经氢化的缩酮被水解成酮并且生成^R，10R)-6,10,14-三甲基 十五烧_2_酬。
3. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于：步骤c)中的所述不对称氢化 在添加剂的存在下进行，所述添加剂选自由有机磺酸、有机磺酸的过渡金