2?氨甲酰环氨基脲衍生物的合成的制作方法

2?氨甲酰环氨基脲衍生物的合成的制作方法
【专利摘要】本文提供适用于制备式(X)的2?氨甲酰环氨基脲衍生物的方法及中间产物化合物，及其适用的中间产物。
【专利说明】
2-氨甲酰环氨基脲衍生物的合成
技术领域
[0001] 本发明涉及用于制备2-氨甲酰环氨基脲衍生物的方法，及其适用的中间产物。
【背景技术】
[0002] 本发明的方法有效用于制备根据式(X)的α选择性磷脂酰肌醇(PI)3_激酶抑制剂 化合物及其中间产物。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)包括脂质激酶家族，其催化磷酸盐转移至肌 醇脂质的D-3'位置，以产生磷酯酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷酯酰肌醇-3,4-二磷酸(PIP2)及磷 酯酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，其继而通常在浆膜处，藉由使包含激酶底物同源、FYVE、 Phox及其他磷脂结合性结构域的蛋白质对接成多种信号复合物，而在信号级联中作为第二 信使起作用。
[0003] PCT公开案号W0 2010/029082揭示PI3K抑制剂。该文中揭示的化合物包括（S)-吡 咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]_ 噻唑-2-基}-酰胺）（即式（10)之化合物）。本发明涉及制备式(X)的化合物，具体言之式（10) 的化合物的改良方法，以及适用的中间产物，诸如式（I)的化合物，具体言之式（1)的化合 物：
[000<

【发明内容】

[0005] 本发明提供制备式(X)的化合物的方法。文中还提供中间产物化合物，以及制备此 类中间产物的方法，其等适用于制备式(X)的化合物。式（I)至-(X)的化合物及式（1)至-(8) 及(1 〇)的化合物表示在本文描述中所定义的化合物。
[0006] 在一方面，文中提供一种制备式(V)的化合物的方法，
[0007] ' ·
，.
[0008] 其包括将式（I)的化合物与溶剂及碱接触，并使所得混合物与式（II)的化合物接 触，如此产生式(III)的化合物(步骤A)。接着使式(III)的化合物与硫脲在包括溶剂与氧化 剂的反应混合物中接触，如此产生式(V)的化合物(步骤B)。
[0009] 在另一方面，文中提供一种制备式(X)的化合物的方法，
[0010]
[0011] 其包括使式(V)的化合物与式(VII)的化合物在包括溶剂与碱的反应混合物中接 触，如此产生式(VIII)的化合物(步骤C)。接着使式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物在包 括溶剂的反应混合物中接触，如此产生式(X)的化合物(步骤D)。
[0012] 在再一方面，文中提供一种制备式(X)的化合物的方法，其包括使式（I)的化合物 与溶剂及碱接触，及将所得混合物与式（Π )的化合物接触，如此产生式（III)的化合物(步 骤A);使式（III)的化合物与硫脲在包括溶剂与氧化剂的反应混合物中接触，如此产生式 (V)的化合物(步骤B);使式(V)的化合物与式(VII)的化合物在包括溶剂与碱的反应混合物 中接触，如此产生式(VIII)的化合物(步骤C);及使式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物在 包括溶剂的反应混合物中接触，如此产生式(X)的化合物(步骤D)。
[0013] 按照本发明，步骤A的溶剂包括一或多种选自芳族溶剂、脂族溶剂、卤化溶剂、极性 非质子性溶剂及醚性溶剂的溶剂。
[0014] 按照本发明，步骤B、C及D的溶剂独立地包括一或多种选自芳族溶剂、脂族溶剂、卤 化溶剂、醚性溶剂、极性非质子性溶剂、水及醇溶剂的溶剂。
[0015] 在另一方面，文中提供一种制备式（10)的化合物的方法，其包括使式（1)的化合物 与溶剂及碱接触，及将所得混合物与式（2)的化合物接触，如此产生式（3)的化合物（步骤 A)。接着使式（3)的化合物与硫脲在包括溶剂与氧化剂的反应混合物中接触，如此产生式 (5)的化合物(步骤B)。接着使式(5)的化合物与式(7)的化合物在包括溶剂与碱的反应混合 物中接触，如此产生式(8)的化合物(步骤C)。最后，使式(8)的化合物与式（IX)的化合物在 包括溶剂的反应混合物中接触，如此产生式(10)的化合物(步骤D)。
[0016] 在合成式（10)的化合物的一个实施方案中，步骤A的溶剂包括四氢呋喃，步骤A的 碱为二异丙基氨基锂，步骤B的溶剂包括甲苯及乙醇，步骤B的氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺， 步骤C的溶剂包括四氢呋喃，步骤C的碱为吡啶及步骤D的溶剂包括四氢呋喃及水。
[0017] 在另一方面，文中提供一种如式(1)的化合物。
【具体实施方式】
[0018] 文中提供一种适用于制备p 13K抑制剂的方法及中间产物化合物。此类方法较之先 前已知的方法(参见例如PCT公开案号W0 2010/029082)在若干方面具有优势。例如，本发明 方法不采用过渡金属催化的反应，及因此不需要除掉过渡金属副产物、残质及杂质的步骤。 此外，本发明方法不需要在极低温度下(例如_78°C)进行反应。
[0019] 在本发明的一方面，文中提供一种制备式(V)的化合物的方法，其包括下列步骤：
[0020] 步骤A :使式（I)的化合物与溶剂及碱接触，及使所得混合物与式（II)的化合物接 触，如此产生式(III)的化合物：
[0021]
，+
[0022] 步骤B :使式（III)的化合物与硫脲在包括溶剂与氧化剂[X+]的反应混合物中接 触，如此产生式(V)的化合物：
[0023]
[0024] 其中心为环状或非环状、分支链或直链&-(：7烷基，其可视需要经氘、卤素或(：3_(： 5环 烷基取代一或多次;及
[0025]其中R2选自（1)氢、（2)氟、氯、（3)视需要经取代的甲基，其中该类取代基独立地选 自一或多个、优选地1至3个下列基团:氘、氟、氯、二甲基氨基;及
[0026] 其中X选自由卤离子、羧酸根及磺酸根组成的群。
[0027] 在另一方面，文中提供一种制备式(X)的化合物的方法，其包括下列步骤：
[0028] 步骤C:使式(V)的化合物与式(VII)的化合物在包括溶剂与碱的反应混合物中接
[0029] 触，如]If声出式r ντ τ τ、的仆.合物.
[0030] 步骤D:使式(VIII)的化合物与式（IX)的化合物在包括溶剂的反应混合物中接触， 如此产生式(X)的化合物：
[0031]
[0032] 其中心为环状或非环状、分支链或直链&-(：7烷基，其可视需要经氘、卤素或(：3_(： 5环 烷基取代一或多次;及
[0033]其中R2选自（1)氢、（2)氟、氯、（3)视需要经取代的甲基，其中该类取代基独立地选 自一或多个、优选地1至3个下列基团:氘、氟、氯、二甲基氨基;及
[0034]其中X选自由卤离子、羧酸根及磺酸根组成的群;及
[0035]其中R3及R4独立地选自由卤素、杂芳基、烷氧基及芳氧基组成的群;及
[0036] 其中R3及R4的杂芳基、烷氧基及芳氧基部份视需要独立地经烷基、烷氧基、卤素及 硝基取代一或多次。
[0037] 在再一方面，文中提供一种制备式(X)的化合物的方法，其包括下列步骤:步骤A: 使式（I)的化合物与溶剂及碱接触，及使所得混合物与式（Π )的化合物接触，如此产生式 (III)的化合物;步骤B :使式(III)的化合物与硫脲在包括溶剂与氧化剂的反应混合物中接 触，如此产生式(V)的化合物;步骤C:使式(V)的化合物与式(VII)的化合物在包括溶剂与碱 的反应混合物中接触，如此产生式(VIII)的化合物；及步骤D:使式(VIII)的化合物与式 (IX)的化合物在包括溶剂的反应混合物中接触，如此产生式(X)的化合物;其中Ri、R 2、R3、R4 及X如上所定义。
[0038] 按照本发明，步骤A的溶剂包括一或多种选自芳族溶剂、脂族溶剂、卤化溶剂、极性 非质子性溶剂及醚性溶剂的溶剂。此类溶剂的大量实例为熟习此项技术者所知晓。芳族溶 剂的非限制性实例包括苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、苯甲醚、乙苯及吡啶。脂族溶剂的非限制 性实例包括石油醚、轻石油、正己烷、环己烷及庚烷。卤化溶剂的非限制性实例包括氯仿、氯 苯及全氟己烷。极性非质子性溶剂的非限制性实例包括二甲基亚砜、二甲基甲酰胺及N-甲 基吡咯烷酮。醚性溶剂的非限制性实例包括乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋 喃及乙二醇二甲醚。在某些实施方案中，步骤A的溶剂为非质子性有机溶剂。在较佳实施方 案中，步骤A的溶剂包括四氢呋喃。
[0039] 按照本发明，步骤B、C及D的溶剂独立地包括一或多种选自芳族溶剂、脂族溶剂、卤 化溶剂、醚性溶剂、极性非质子性溶剂、水及醇溶剂的溶剂。醇溶剂的非限制性实例包括乙 醇、叔丁醇及乙二醇。其他醇溶剂为熟习此项技术者所知晓。在某些实施方案中，步骤B的溶 剂包括芳族溶剂及醇溶剂。在一较佳实施方案中，步骤B的溶剂包括甲苯及乙醇。在某些实 施方案中，步骤C的溶剂包括醚性溶剂。在一较佳实施方案中，步骤C的溶剂包括四氢呋喃。 在某些实施方案中，步骤D的溶剂包括醚性溶剂及水。在一较佳实施方案中，步骤D的溶剂包 括四氢呋喃及水。
[0040] 按照本发明，步骤A的碱为强碱。强碱包括烃、氨、胺及二氢的共辄碱。强碱的非限 制性实例包括正丁基锂、正己基锂、氢化钠及二异丙基氨基锂。其他强碱为熟习此项技术者 所知晓。在某些实施方案中，步骤A的碱为二异丙基氨基锂。二异丙基氨基锂的制备方法为 熟习此项技术者所知晓（参见例如，Smi th，A . P .、Lamba，J.J.S.、Fraser，C.L.， Org.Syn. Col.第10卷：107 ,(2004))。在一实施方案中，二异丙基氨基锂是藉由异丙胺与烷 基锂碱(诸如正丁基锂、正己基锂或正辛基锂）的去质子化作用而制备。安全及经济考虑可 能影响用于制备二异丙基氨基锂的试剂的选择（参见例如，在"Practical Process Research and Development"，Academic Press,2000中的第3章 ：Reagent Selection)。在 一实施方案中，二异丙基氨基锂藉由二异丙基胺与正己基锂的去质子化作用而制备。熟习 此项技术者应理解二异丙基氨基锂溶于某些溶剂(诸如THF)中的溶液应该维持在等于或低 于〇°C的温度。
[0041] 在以上方法的一实施方案中，步骤C的碱为胺。胺碱的非限制性实例包括叔丁胺、 哌啶、三乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0 ] 十一-7-烯及吡啶。其他胺碱为熟习此项技术者所知 晓。在某些实施方案中，步骤C的碱为吡啶。
[0042]按照本发明，步骤B的氧化剂为亲电子性卤素试剂。大量亲电子性卤素试剂为熟习 此项技术者所知晓，其包括二溴、二碘、二氯、硫酰氯、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚 胺、N-氯代丁二酰亚胺及1，3_二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。在某些实施方案中，步骤B的氧化 剂为N-溴代丁二酰亚胺。
[0043]在本发明的一实施方案中，步骤B的氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺，及后续混合物系 以抗溶剂稀释。在一较佳实施方案中，抗溶剂为乙酸异丙酯。
[0044] 按照本发明，X选自由卤离子、羧酸根及磺酸根组成的群。在某些实施方案中，X为 卤离子。在一较佳实施方案中，X为溴。
[0045] 在以上方法的一较佳实施方案中，步骤A的溶剂包括四氢呋喃，步骤A的碱为二异 丙基氨基锂，步骤B的溶剂包括甲苯及乙醇，步骤B的氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺，步骤C的 溶剂包括四氢呋喃，步骤C的碱为吡啶及步骤D的溶剂包括四氢呋喃及水。
[0046] 在以上方法的不同实施方案中，办为环状或非环状、分支链或直链&-(：7烷基，其所 有均可视需要经氘、卤素或C 3_C5环烷基取代一或多次。在其他实施方案中为视需要经卤 素取代一或多次的分支链或直链&-C7烷基。在一较佳实施方案中，办为
[0047]在以上方法的不同实施方案中，R2表示（1)氢、（2)氟、氯、（3)视需要经取代的甲 基，其中该类取代基独立地选自一或多个、较佳言的1至3个下列基团：氘、氟、氯、二甲氨基。 在某些实施方案中，R2系选自氢、环状或非环状、分支链或直链(^-(： 7烷基及卤素，其中该烷 基视需要经氘、氟、氯、二甲氨基取代一或多次。在其他实施方案中，R2为分支链或直链&-〇7 烷基。在一较佳实施方案中，办为甲基。
[0048]在不同实施方案中，R3及R4独立地选自由卤素、杂芳基、烷氧基及芳氧基组成的群； 其中R3及R4的杂芳基、烷氧基及芳氧基部份视需要独立地经烷基、烷氧基、卤素及硝基取代 一或多次。在某些实施方案中，R 3为芳氧基及R4均为杂芳基。在其他实施方案中，R3为芳氧基 及R4为卤素。在一较佳实施方案中，R3为苯氧基及R4为氯。
[0049] 在以上方法的一较佳实施方案中，Ri>
《2为甲基，R3为苯氧基，R4为氯及 X为溴。
[0050] 在本发明的一实施方案中，式（I)的化合物首先与式（II)的化合物在包括碱与溶 剂的反应混合物中接触，及接着视需要与包括导致水相pH在2〈pH〈4范围内（较佳而言pH 3) 的酸或碱水溶液的反应混合物接触。较佳言的，碱为二异丙基氨基锂及第一溶剂为THF，其 中保持反应混合物以使内部温度保持小于-5°C，较佳言的在-15°C。较佳言的，以包括硫酸、 水及甲苯的反应混合物将水相pH调节至pH 3。
[0051 ]在本发明的一实施方案中，式(VIII)的化合物与式（IX)的化合物在包括第一溶剂 的反应混合物中接触，如此形成式(X)的化合物。随后将芳族溶剂添加至该混合物，接着藉 由蒸馏除去第一溶剂，产生式(X)的化合物的沉淀物。较佳言的，该芳族溶剂为甲苯。
[0052 ]在本发明的另一方面，文中提供一种制备式（10)的化合物的方法，其包括下列步 骤：
[0053] 步骤A:使式（1)的化合物与溶剂及碱接触，及使所得混合物与式（2)的化合物接 触，如此产生式(3)的化合物：
[0054]
12 步骤B:使式(3)的化合物与硫脲在包括溶剂与氧化剂[Br+]的反应混合物中接触， 2 如此产生式(5)的化合物：
[0056]
[0057] 步骤C :使式(5)的化合物与式(7)的化合物在包括溶剂与碱的反应混合物中接触， 如此产牛式（8)的化合物：
[0058]
[0059] 步骤D:使式(8)的化合物与式（IX)的化合物在包括溶剂的反应混合物中接触，如 此产生式(10)的化合物：
[0060]
12 按照本发明的该方面，步骤A的溶剂包括一或多种选自芳族溶剂、脂族溶剂、卤化 溶剂、极性非质子性溶剂及醚性溶剂的溶剂。此类溶剂的大量实例为熟习此项技术者所知 晓。芳族溶剂的非限制性实例包括苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、苯甲醚、乙苯及吡啶。脂族溶剂 的非限制性实例包括石油醚、轻石油、正己烷、环己烷及庚烷。卤化溶剂的非限制性实例包 括氯仿、氯苯及全氟己烷。极性非质子性溶剂的非限制性实例包括二甲基亚砜、二甲基甲酰 胺及N-甲基吡咯烷酮。醚性溶剂的非限制性实例包括乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲 基四氢呋喃及乙二醇二甲醚。在某些实施方案中，步骤A的溶剂为非质子性有机溶剂。在较 佳实施方案中，步骤A的溶剂包括四氢呋喃。 2 按照本发明的该方面，步骤B、C及D的溶剂独立地包括一或多种选自芳族溶剂、月旨 族溶剂、卤化溶剂、醚性溶剂、极性非质子性溶剂、水及醇溶剂的溶剂。醇溶剂的非限制性实 例包括乙醇、叔丁醇及乙二醇。其他醇溶剂为熟习此项技术者所知晓。在某些实施方案中， 步骤B的溶剂包括芳族溶剂及醇溶剂。在一较佳实施方案中，步骤B的溶剂包括甲苯及乙醇。 在某些实施方案中，步骤C的溶剂包括醚性溶剂。在一较佳实施方案中，步骤C的溶剂包括四 氢呋喃。在某些实施方案中，步骤D的溶剂包括醚性溶剂及水。在一较佳实施方案中，步骤D 的溶剂包括四氢呋喃及水。
[0063] 按照本发明的该方面，步骤A的碱为强碱。强碱包括烃、氨、胺及二氢的共辄碱。强 碱的非限制性实例包括正丁基锂、正己基锂、氢化钠及二异丙基氨基锂。其他强碱为熟习此 项技术者所知晓。在某些实施方案中，步骤A的碱为二异丙基氨基锂。制备二异丙基氨基锂 的方法为熟习此项技术者所知晓（参见例如，Smith，A. P.、Lamba，J. J. S.、Fraser，C. L.， Org.Syn. Col.第10卷：107 ,(2004))。在一实施方案中，二异丙基氨基锂系藉由异丙胺与烷 基锂碱(诸如正丁基锂、正己基锂或正辛基锂）的去质子化作用而制备。安全及经济考虑可 影响用于制备二异丙基氨基锂的试剂的选择(参见例如在"Practical Process Research and Development"，Academic Press，2000中的第3章 ：Reagent Selection)。在一实施方案 中，二异丙基氨基锂系藉由二异丙基胺与正己基锂的去质子化作用而制备。熟习此项技术 者应理解二异丙基氨基锂溶于某些溶剂（如THF)中的溶液应该维持在等于或低于0°C的温 度。
[0064] 在本发明的以上方法的另一实施方案中，步骤C的碱为胺。胺碱的非限制性实例包 括叔丁胺、哌啶、三乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]^-7-烯及吡啶。其他胺碱为熟习此项 技术者所知晓。在某些实施方案中，步骤C的碱为吡啶。
[0065] 在本发明的以上方法的一实施方案中，步骤B的氧化剂为亲电子性卤素试剂。大量 亲电子性卤素试剂为熟习此项技术者所知晓，其包括二溴、二碘、二氯、硫酰氯、N-溴代丁二 酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺及1，3_二溴-5，5_二甲基乙内酰脲。在某些 实施方案中，步骤B的氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺。
[0066]在本发明的一实施方案中，步骤B的氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺，及后续混合物系 以抗溶剂稀释。在一较佳实施方案中，抗溶剂为乙酸异丙酯。
[0067] 在式（10)的化合物的合成法的一较佳实施方案中，步骤A的溶剂包括四氢呋喃，步 骤A的碱为二异丙基氨基锂，步骤B的溶剂包括甲苯及乙醇，步骤B的氧化剂为N-溴代丁二酰 亚胺，步骤C的溶剂包括四氢呋喃，步骤C的碱为吡啶及步骤D的溶剂包括四氢呋喃及水。
[0068] 在本发明的一实施方案中，式（1)的化合物首先与式(2)的化合物在包括碱与溶剂 的反应混合物中接触，及接着视需要与包括导致水相pH在2〈pH〈4范围内（较佳而言pH 3)的 酸或碱水溶液的反应混合物接触。较佳言的，碱为二异丙基氨基锂及第一溶剂为THF，其中 保持反应混合物以使内部温度保持小于-5°C，较佳言的在_15°C。较佳言的，以包括硫酸、水 及甲苯的反应混合物将水相pH调节至pH 3。
[0069] 在本发明的一实施方案中，式(5)的化合物与式(7)的化合物在包括溶剂(THF)及 碱(吡啶）的反应混合物中接触，及接着藉由添加饱和盐水或盐(较佳系氯化钠)水溶液除掉 碱(吡啶）。在本发明的一实施方案中，式(8)的化合物与式(IX)的化合物在包括第一溶剂的 反应混合物中接触，如此形成式（10)的化合物。随后将芳族溶剂添加至该混合物，接着藉由 蒸馏除去第一溶剂，产生式(10)的化合物的沉淀物。较佳言的，芳族溶剂为甲苯。
[0070] 在本发明的另一方面，文中提供一种如式(1)的化合物：
[0071]
[0072] 式（1)的化合物特别适用为制备式（10)的化合物以及式（10)的化合物的化学类似 物的起始物质或中间产物。式（1)的化合物可以按照在文中反应图4或反应图5中阐明的制 备方法而合成。
[0073] 熟习此项技术者应认识到前述方法的若干参数可有利地加以改动以获得所需结 果。此类参数包括例如纯化反应组分及溶剂的方法及方式;将该类反应组分及溶剂添加至 反应混合物的顺序;该类反应组分及溶剂的反应持续时间；及在该反应期间该类反应组分 及溶剂的温度及搅拌、混合或搅动的速率。
[0074]
[0075] ??所用的术语"低碳数"或"CrC/'表示具有至多及包括最大数7个、尤其至多及 包括最大数4个碳原子的基团，讨论中的基团为直链或具有单个或多个分支的分支链。
[0076] 文中所用的术语"烷基"表示直链或分支链烷基，较佳地表示直链或分支链Cm烷 基，特佳地表示直链或分支链Ch烷基；例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷 基，以甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基及异丁基为特别佳。烷基可未经取代或经取代。示 例性取代基包括但不限于氘、羟基、烷氧基、卤素及氨基。经取代的烷基的一实例为三氟甲 基。环烷基亦可为烷基的取代基。该情形的一实例为基团(烷基)_环丙基或烷二基-环丙基， 例如-CH 2-环丙基A-C7烷基较佳系具有1(含1)至7个(含7)、较佳言的1(含1)至4个(含4)碳 原子的烷基，及为直链或分支链;较佳言的，低碳数烷基为丁基(诸如正丁基、仲丁基、异丁 基、叔丁基）、丙基(诸如正-丙基或异丙基）、乙基或较佳系甲基。
[0077] 其他基团诸如"烷氧基"、"烷氧基烷基"、"烷氧基羰基"、"烷氧基羰基烷基"、"烷基 磺酰基"、"烷基次硫基"、"烷基氨基"、"卤代烷基"的各烷基部份具有与以上所述"烷基"的 定义相同的含义。
[0078] 文中所用的术语"烷二基"表示藉由两个不同碳原子键连至基团的直链或分支链 烷二基，其较佳地表示直链或分支链Cm烷二基，特佳地表示直链或分支链烷二基;例 如甲二基( -CH2_)、1，2-乙二基(-CH2_CH2 _)、1，1_乙二基（（_CH(CH3)_)、1，1 _、1，2-、1，3-丙 二基及1，1_、1，2_、1，3_、1，4_ 丁二基，以甲二基、1，1_ 乙二基、1，2_ 乙二基、1，3_ 丙二基、1， 4_ 丁二基为特别佳。
[0079] 文中所用的术语"环烷基"表示每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部份饱和的 单环、稠合多环或螺多环碳环。环烷基的说明性实例包括下列基团：环丙基、环丁基、环戊基 及环己基。环烷基可未经取代或经取代;示例性取代基在针对烷基的定义中已经提供及亦 包括烷基本身(例如甲基）。基团诸如_(CH 3)环丙基被视为经取代的环烷基。
[0080] 文中所用的术语"芳基"表示具有6或更多个碳原子的芳族同环族环体系（即仅碳 作为成环原子）；芳基较佳系具有6至14个环碳原子、更佳言的6至10个环碳原子的芳族基 团，诸如苯基或萘基，较佳系苯基。芳基可未经取代或经一或多个、较佳言的至多3个、更佳 言的至多2个取代基取代，该取代基独立地选自由如下所述各者组成的群:如下所述的未经 取代或经取代的杂环基，尤其吡咯烷基(如吡咯烷基）、氧代吡咯烷基(如氧代-吡咯烷基）、 &-C7-烷基-吡咯烷基、2，5-二-(&-C7烷基)吡咯烷基(如2，5-二-(Q-C7烷基)-吡咯烷基）、 四氢呋喃基、苯硫基、&-C7-烷基吡唑烷基、吡啶基、&-C7-烷基哌啶基、哌啶基、经氨基或N-单-或N，N-二-(低碳数烷基、苯基、&-C7-酰基及/或苯基-低碳数烷基)-氨基取代的哌啶基、 未经取代或经N-低碳数烷基取代的经由环碳原子键连的哌啶基、哌嗪基、低碳数烷基-哌嗪 基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基或S，S-二氧代硫代吗啉基;&-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-醜基氛基-Cl_C7 _烷基、N_Cl_C7_烧横醜基-氛基-Cl_C7_烷基、氛甲醜 基-&-C7-烷基、[N-单-或N，N-二-(&-C7-烷基)_氨甲酰基]Q-C7-烷基、&-C7-烷亚磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烧横醜基 -C1-C7-烷基、苯基、蔡基、单-至二-[C1-C7-烷基、卤素及/或氛 基]-苯基或单-至三-[&-C7-烷基、卤素及/或氰基]-萘基;C 3-C8-环烷基、单-至三-[&-C7-烷基及/或羟基]-C3-C8-环烷基；卤素、羟基、低碳数烷氧基、低碳数烷氧基-低碳数烷氧基、 (低碳数烷氧基)-低碳数烷氧基-低碳数烷氧基、卤素-&-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-低碳数烷氧基;氨基-&-C7-烷氧基、低碳数酰氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、甲酰 基（CHO)、氛基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基）-氛基、C1-C7-醜基-氛基、C1-C7-烧横醜基氛 基、羧基、低碳数烷氧基羰基(例如，苯基-或萘基-低碳数烷氧基羰基，如苄氧基-羰基）；&-C7-酰基，诸如乙酰基、苯甲酰基、萘酰基、氨甲酰基、经N-单或N，N-二取代的氨甲酰基，诸如 经N-单或N，N-二取代的氨甲酰基(其中该取代基系选自低碳数烷基、（低碳数烷氧基)-低碳 数烷基及羟基 _低碳数烷基）；脉基、狐基、脈基、疏基、低碳数烷基硫代、苯基_或奈基硫代、 苯基-或萘基低碳数烷基硫代、低碳数烷基-苯基硫代、低碳数烷基-萘基硫代、卤素-低碳数 烷基巯基、磺基(-s〇 3H)、低碳数烷磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基、苯基-或萘基低碳数烷基 磺酰基、烷基苯基-磺酰基、卤素-低碳数烷基磺酰基(诸如三氟-甲烷磺酰基）；磺酰氨基、苯 并磺酰氨基、叠氮基、叠氮基-Q-C7-烷基(尤其叠氮基-甲基）、Q-C7-烷磺酰基、氨磺酰基、 N-单-或N，N-二-(&-C7-烷基)氨磺酰基、吗啉基磺酰基、硫代吗啉基磺酰基、氰基及硝基;其 中如上作为取代基或经取代的烷基(或亦为文中提及的经取代的芳基、杂环基等）的取代基 的一部份提及的各苯基或萘基（亦包括在苯氧基或萘氧基中）自身未经取代或经一或多个 (例如至多3个，较佳言的1或2个)取代基取代，该取代基独立地选自卤素、卤素-低碳数烷基 (如三氟甲基）、羟基、低碳数烷氧基、叠氮基、氨基、N-单或N，N-二-(低碳数烷基及/或&-〇7-酰基)_氨基、硝基、羧基、低碳数烷氧基-羰基、氨甲酰基、氰基及/或氨磺酰基。
[0081] 术语"芳氧基"表示经以上定义的芳基取代的包括氧原子的基团。
[0082] 文中所用的术语"杂芳基"表示在各环中具有至多7个原子的稳定单环或双环，其 中至少一个环为芳族及包含1至4个选自由0、N及S组成的群的杂原子。在该定义范围内的杂 芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃 基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、恶唑基、异恶唑基、吲哚基、吡嗪 基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉基。如以下杂环的定义，"杂芳基"亦可理解为 包括任何含氮杂芳基的N-氧化物的衍生物。在杂芳基取代基为双环及一个环为非芳族或不 包含杂原子的情形下，应理解键连系分别经由芳环或含杂原子环。
[0083] 文中所用的术语"杂环"或"杂环基"表示杂环状基团，其为不饱和（=在环中携带 最大可能数量的共辄双键）、饱和或部份饱和及较佳为单环或在本发明的更广方面为双环、 三环或螺环;及具有3至24个、更佳言的4至16个、最佳言的5至10个及最佳言的5或6个环原 子;其中一或多个、较佳言的1至4个、尤其1或2个环原子为杂原子（因此其余环原子为碳）。 结合环（即键连至分子的环)较佳地具有4至12个、尤其5至7个环原子。术语杂环基亦包括杂 芳基。杂环状基团（杂环基）可未经取代或经一或多个、尤其1至3个独立地选自由如上针对 经取代的烷基所定义的取代基组成的群及/或一或多个下列取代基的取代基取代:氧代（= 〇)、硫代羰基（=S)、亚胺基（=NH)、亚胺基-低碳数烷基。而且，杂环基尤其为选自由以下组 成的群的杂环基:氧杂环丙基、氮杂环丙烯基、氮杂环丙基、1，2_氧杂硫环戊基、噻吩基（= 苯硫基）、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、硫代吡喃基、噻嗯基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色 烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡 嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、 哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基、（S-氧代或S，S-二氧代)硫吗啉基、吲嗪基、氮杂 环庚烷基、二氮杂环庚烷基(尤其1，4-二氮杂环庚烷基）、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯 并咪唑基、香豆酸基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢 喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩 基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹恶啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑 基、β-咔啉基、啡啶基、P丫啶基、啶基、啡咯啉基、呋咕基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡恶嗪基、色烯 基、异色满基、色满基、苯并[1，3]-二氧杂环戊稀_5_基及2，3_二氛-苯并[1，4]_二氧杂环己 烯-6-基，此类基团分别未经取代或经一或多个、较佳言的至多3个选自如上针对经取代的 芳基所述的那些及/或一或多个下列取代基的取代基取代:氧代（=〇)、硫羰基（ = S)、亚胺 基（= NH)、亚胺基-低碳数烷基。
[0084] 术语"杂原子"为除碳及氢的外的原子，较佳是氮(N)、氧(0)或硫(S)，尤其为氮。 [0085]而且，上述烷基、烷氧基、芳基、芳氧基及杂芳基可"未经取代"或"经取代"。术语 "经取代"欲描述在分子的一或多个原子(例如C、0或N)上，具有替代氢的取代基的部份。该 类取代基可独立地包括例如一或多个如下各项:直链或分支链烷基(较佳言的&-C 5)、环烷 基(较佳言的C3-C8)、烷氧基(较佳言的Q-C6)、硫代烷基(较佳言的Q-C6)、烯基(较佳言的 c2-c6)、炔基(较佳言的c2-c6)、杂环、碳环芳基（例如苯基）、芳氧基（例如苯氧基）、芳烷基 (例如苯甲基）、芳氧基烷基(例如苯氧基烷基）、芳基乙酰胺基、烷基芳基、杂芳烷基、烷基羰 基及芳基羰基或其他此类酰基、杂芳基羰基或杂芳基、（CR ' R" )Q-3NR ' R"(例如-NH2)、（CR ' !〇〇-3CN(例如-CN)、-N02、卤素（例如-F、-Cl、-Br或-1)、（0?'〇()- 3(：(卤素）3(例如-0卩3)、 (CR'R")。-3CH(卤素） 2、（0?'1〇。-3012(卤素）、（0?'1〇。-30)置'1?"、（0?'1〇。- 3(〇順)·'!?"、 (CR，R")o-3S(0)i-2NR，R"、（CR，R")o- 3CH0、（CR，R")。-30(CR，R")o-3H、（CR，R")。- 3S(0)〇-3R，（例 如-50311、-〇5〇31〇、（0?'1〇〇-3〇(0?'1〇〇-311(例如-〇12〇013及-〇013)、（0?'1〇〇-33(0?'1〇〇-311 (例如-SH及-SCH3)、（CR ' R〃)〇-3〇H(例如-OH)、（CR ' R〃) 〇-3C0R '、（CR ' R〃)ο-3 (经取代或未经取 代的苯基）、（CR ' R〃) ο-3 (C3-C8环烷基）、（CR ' R〃)ο-3⑶2R '（例如-C02H)或(CR ' R〃)〇-30R ' 基团， 或任何天然存在的氨基酸的侧链;其中R'及R 〃各独立地为氢、&-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C 5炔 基或芳基。
[0086]文中所用的术语卤素表示氟、溴、氯或碘，尤其氟、氯。经卤素取代的基团及部份 (诸如经卤素取代的烷基(卤代烷基））可为单、多或全卤化。
[0087]术语"胺"或"氨基"应理解为广泛地应用至分子、部份或官能团，如在相关技术中 所一般理解，及可为一级、二级或三级。术语"胺"或"氨基"包括氮原子共价键连至至少一个 碳、氢或杂原子的化合物。该术语包括(例如)但不限于"烷基氨基"、"芳基氨基"、"二芳基氨 基"、"烷基芳基氨基"、"烷基氨基芳基"、"芳基氨基烷基"、"烷基氨基烷基"、"酰胺"、"酰胺 基"及"氨基羰基"。术语"烷基氨基"包括氮键连至至少一个其他烷基的基团及化合物。术语 "二烷基氨基"包括氮原子键连至至少两个其他烷基的基团。术语"芳基氨基"及"二芳基氨 基"分别包括氮键连至至少一个或两个芳基的基团。术语"烷基芳基氨基"、"烷基氨基芳基" 或"芳基氨基烷基"表示键连至至少一个烷基及至少一个芳基的氨基。术语"烷基氨基烷基" 表示键连至氮原子的烷基、烯基或炔基，其亦键连至烷基。
[0088] 实施例 [0089] 缩写
[0090]下列缩写用于图示及文本中：THF(四氢呋喃）；RT(室温）；iPR2NH(二异丙胺）； iPR2NLi(二异丙基氨基锂）；LDA(二异丙基氨基锂）；H2S〇4(硫酸）；H 20(水）；IPA(乙酸异丙 酯）；NaCl(氯化钠）；MsCl (甲磺酰氯）；NaH(氢化钠）；n-BuLi (正丁基锂）；SF4(四氟化硫）； HC1(氢氯酸）；HF(氢氟酸）。
[0091 ]合成步骤
[0092] 反应图1
[0093]
[0094]向在_15°C下1.5当量二异丙基氨基锂溶于THF中的溶液(从正己基锂及二异丙胺 新制得），历时30分钟添加1.0当量基本组分（1)溶于THF的溶液。然后在-15°C下，搅拌所得 深棕红色溶液达30min。接着，历时30分钟添加1.15当量温勒伯(We inreb)酰胺（2)溶于THF 中的溶液，及在-15 °C下搅拌反应lh，然后在10 °C下，转移至1.5摩尔硫酸水溶液及甲苯的混 合物上。在室温下强力搅拌双相混合物25min。注意含水层保持在2〈?!1〈4，较佳为?!13。在相 分离后，有机层以水洗涤，然后在50°C下，真空浓缩至其原有体积的约15至20%，从而提供 粗制酮(3)溶于甲苯中的溶液。
[0095] 反应图2
[0096]
[0097] 在室温下，利用无水乙醇稀释1.0当量粗制品（3)溶于甲苯中的溶液，然后添加 1.10当量硫脲。将黄色悬浮液加热至40°c，及历时30分钟分部份添加约1.01当量固体N-溴 代丁二酰亚胺。在完成添加后，在40°C下搅拌所得红色澄清溶液lh。反应混合物利用乙酸异 丙酯（IPA)稀释，及历时1.5h将微细橘黄色悬浮液冷却至0°C。在烧结玻璃过滤器上的过滤 及后续洗涤，提供潮湿反应产物(5 )，其最后在50°C下真空干燥。
[0098] 反应图3
[0099]
[0100]在室温下，将2.0当量吡啶添加至1.0当量化合物（5)溶于THF中的黄色悬浮液中。 将反应混合物加热至40°C，然后历时30min添加1.0当量氯甲酸苯酯（7)溶于THF中的溶液。 在40 °C下搅拌lh后，反应冷却至RT，随后添加饱和NaCl水溶液，及在RT下，搅拌双相混合物 lOmin，然后相分离。将有机层加热至60°C，接着历时30min添加1.0当量L-脯氨酰胺（IX)的 水溶液。在60 °C下，搅拌反应2h，然后将反应混合物冷却至50°C，接着添加甲苯，再藉由真空 下蒸馏除去THF。所得悬浮液利用水处理，及在50°C下，搅拌反应混合物30min，然后历时2h 冷却至10°C。在10°C下，再搅拌30min，过滤灰白色悬浮液，及滤饼以甲苯洗涤，然后在50°C 下真空干燥，产生（10)。
[0101] 反应图4
[0102
[0103] 4-甲基-2-(2,2，2_三氟-1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基）吡啶（b)。向溶于 1LDMS0中的乙酸钠(96.0g，117mmo 1，1.0当量）的微细白色悬浮液中添加2-乙酰基-4-甲基 吡啶（1588，117臟〇1，1.0当量）。再以另一0.51^01^0稀释后，历时75分钟添加三甲基三氟甲 基硅烷(375 8,264臟〇1，2.2当量）。在添加期间，将反应容器置于10°(：的冷却浴中以保持介 于20至25°C之间的内部温度。在室温下，搅拌所得黑色悬浮液整夜，然后，藉由历时20分钟 小心添加1.5L水中止反应。在加水期间，将反应容器置于-5°C的冷却浴中以保持介于10至 25°C之间的内部温度。在室温下搅拌45分钟后，混合物以3L乙酸乙酯稀释及再搅拌15分钟。 相分离，及水层以2L乙酸乙酯萃取。合并的有机相以3L饱和NaHC0 3水溶液洗涤，在MgS〇4上干 燥，过滤及真空浓缩，从而产生346g(106%，藉由HPLC的88.6面积％)呈棕色强烈气味的油 的三氟甲基化合物(b)。
[0104] 1，1，1-三氟-2-(4-甲基吡啶-2-基）丙-2-醇(c)。在室温下，向溶于1.5L MeOH中的 4-甲基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基）吡啶（13)(3468，125111111〇1，1.0当 量）的溶液中添加固体Κ 2ω3 (344g，249mmo 1，2.0当量）。在室温下搅拌所得米色悬浮液1小 时，然后透过滤纸过滤。真空浓缩滤液，以产生固体、强烈气味的残质。将残质溶于1L乙酸乙 酯中并以水(2 X 1L)洗涤。在MgS〇4上干燥及过滤，真空浓缩后，提供呈油状物的252g(98 % ) 醇(c)〇
[0105] 甲磺酸三氟-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-酯（d)。向在0°C的NaH(60%溶于 矿物油中，23.4g，585mm〇l，1.5当量)溶于1L THF中的悬浮液历时34分钟滴加1，1，1-三氟2-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇(c) (80g，390mmol，1 ·0当量)溶于200mlTHF中的溶液。出现气体 逸出，及反应混合物变为棕色。将反应温度升至40°C及在40°C下搅拌45分钟，此时气体停止 逸出。在冷却至室温后，历时30分钟滴加甲磺酰氯（45.6ml，585mmol，1.5当量）溶于50ml THF中的溶液。内部温度升至36°C，及反应混合物变为淡棕色悬浮液。将反应混合物升温至 40 °C及在该温度下搅拌15分钟，然后冷却至室温及进一步搅拌整夜。在冰浴中冷却下，小心 添加750ml水而中止反应。在室温下，搅拌所得棕色双相混合物30分钟，然后相分离。水层以 750ml乙酸乙酯萃取，及合并的有机相以饱和NaHC0 3水溶液洗涤。在MgS〇4上干燥，过滤及真 空浓缩，从而产生米色固体。将残质再次溶于300ml乙酸乙酯中，以产生浑浊溶液，然后经过 硅胶（120g)填料过滤，及利用600ml乙酸乙酯洗脱。真空浓缩，产生米色固体，其在回流下再 次溶于400ml庚烷及150ml乙酸乙酯中。在烧结漏斗上趁热过滤后，产物在0°C下结晶。藉由 过滤收集晶体，以8:3的冷庚烷/乙酸乙酯（2\8〇!111)洗涤及干燥(50°(：，10毫巴）整夜，从而 产生94. Og(85 % )呈白色晶体的甲磺酸酯(d)。
[0106] 4-甲基-2-α，1，1_三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶（1)。向在10°C下的溶于60ml环己烷 中的甲磺酸三氟-2-(4-甲基吡啶-2-基）丙-2-酯（(1)(5.68 8,20.1111111〇1，1.0当量）的 悬浮液历时15分钟滴加溶于己烷中的4讀63(2.01，15.01111，30111111〇1，23.0当量）。反应升温至 室温及在室温下搅拌3小时。混合物藉由小心加入100ml0°C水而中止反应及在室温下搅拌 15分钟。在细胞植绒(Cellf lock)塞中过滤及以乙酸乙酯洗脱后，相分离。水层以乙酸乙酯 萃取，及合并的有机相以水及饱和NaCl水溶液洗涤。在Na 2S04上干燥后，过滤及真空浓缩，产 生呈浅棕色的油，其藉由硅胶层析(己烷/TBME = 9:1)而纯化，从而产生1.15g (28 % )呈无色 油的所需化合物(1)。
[0107] 反应图5
[0108]
[0109]向在最高-40 °C下的正丁基锂（2.04当量）溶于2-甲基四氢呋喃中的溶液历时 60min添加2,4_二甲基吡啶（e)(2.02当量)溶于2-甲基四氢呋喃中的溶液，保持温度低于-30°C。在最高_30°C下，搅拌反应混合物30min。历时60min添加碳酸二乙酯（1.00当量)溶于 2-甲基四氢呋喃中的溶液，保持温度低于_30°C。将反应混合物升温至室温，然后在该温度 下搅拌5h。在冷却至0°C后，历时40min添加甲基碘(2.15当量），保持温度低于25°(：。在室温 下，进一步搅拌反应lh，然后添加1M HC1，及将pH调节至pH值为8至9。在搅拌15min后，相分 离，及有机相以水洗涤。随后，在35°C下真空蒸馏，然后产生粗二甲基化酯(f'）。接着，将酯 (f'）历时2h添加至在78°C的氢氧化钠（1.05当量)溶于乙醇中的溶液。添加更多乙醇，及在 78°C下，搅拌反应10h。藉由常压蒸馏，体积减少至约50%。在冷却至室温后，添加叔丁基甲 基醚，及在该温度下搅拌反应混合物30min。在冷却至5至10°C后，进行过滤，及滤饼以二氯 甲烷洗涤。在60至70°C下，真空干燥潮湿产物，以产生羧酸钠(g'）。化合物(g'）与四氟化硫 及氢氟酸反应，以产生化合物(1)。
【主权项】
1. 一种制备式(X)的化合物的方法，其包括下列步骤： 步骤A :使式(I)的化合物与溶剂及碱接触，并使所得混合物与式（II)的化合物接触，如 此产生式(III)的化合物：步骤B:使式（III)的化合物与硫脈在包括溶剂与氧化剂的反应混合物中接触，如此产 生式(V)的化合物；其中Ri为分支链或直链C1-C7烷基，其可视需要经気、面素或C3-C5环烷基取代一或多次； 及 其中R2为选自（1)氨、（2)氣、氯、（3)视需要经取代的甲基，其中该类取代基独立地选自 一或多个、较佳言的语3个下列基团:気、氣、氯、二甲氨基;及 其中X选自由面离子、簇酸根及横酸根组成的组； 步骤C:使式(V)的化合物与式(VII)的化合物在包括溶剂与碱的反应混合物中接触，如 此产生式(VIII)的化合物：步骤D:使式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物在包括溶剂的反应混合物中接触，如此 产生式(X)的化合物：其中化及R4独立地选自由面素、杂芳基、烷氧基及芳氧基组成的群； 其中R3及R4的杂芳基、烷氧基及芳氧基部分视需要独立地经烷基、烷氧基、面素及硝基 取代一或多次。2. 如权利要求1的方法，其中步骤A的溶剂包括一或多种选自芳族溶剂、脂族溶剂、面化 溶剂、极性非质子性溶剂及酸性溶剂的溶剂。3. 如权利要求2的方法，其中步骤A的溶剂包括四氨巧喃。4. 如前述权利要求中任一项的方法，其中步骤B、C及D的溶剂独立地包括一或多种选自 芳族溶剂、脂族溶剂、面化溶剂、酸性溶剂、极性非质子性溶剂、水及醇溶剂的溶剂。5. 如权利要求1的方法，其中步骤B的溶剂包括甲苯及乙醇。6. 如权利要求1的方法，其中步骤C的溶剂包括四氨巧喃。7. 如权利要求1的方法，其中步骤D的溶剂包括四氨巧喃及水。8. 如前述权利要求中任一项的方法，其中步骤A的碱为二异丙基氨基裡。9. 如前述权利要求中任一项的方法，其中步骤C的碱为胺。10. 如权利要求1的方法，其中步骤C的碱为化晚。11. 如前述权利要求中任一项的方法，其中步骤B的氧化剂为亲电子性面素试剂。12. 如权利要求11的方法，其中步骤B的氧化剂为N-漠代下二酷亚胺。13. 如前述权利要求中任一项的方法，其中步骤A的溶剂包括四氨巧喃，步骤A的碱为二 异丙基氨基裡，步骤B的溶剂包括甲苯及乙醇，步骤B的氧化剂为N-漠代下二酷亚胺，步骤C 的溶剂包括四氨巧喃，步骤C的碱为化晚及步骤D的溶剂包括四氨巧喃及水。14. 如前述权利要求中任一项的方法，其中Ri呆R2为甲基，R4为苯氧基，R3为氯 及X为漠。
【文档编号】C07D417/04GK106083840SQ201610412757
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2012年3月1日 公开号201610412757.0, CN 106083840 A, CN 106083840A, CN 201610412757, CN-A-106083840, CN106083840 A, CN106083840A, CN201610412757, CN201610412757.0
【发明人】B·埃尔巴, I·S·高鲁, F·K·克莱因贝克
【申请人】诺华股份有限公司