静脉内，肌内，关节内，滑膜 内，胸骨内，銷内，眼内，肝内，内部创口，硬膜外，脊柱内和烦内注射或输注技术。优选地，将 该组合物经口服，腹膜内或静脉内施用。本发明组合物的无菌注射形式可W是水性或油性 混悬液。运些混悬液可W根据本领域已知的技术，使用适当的分散剂或润湿剂和助悬剂来 配制。无菌注射制剂也可W是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或 混悬液，例如在1,3-下二醇中的溶液。可W采用的可接受的载体和溶剂为水，林格液和等渗 氯化钢溶液。另外，一般可W使用无菌的不挥发性油作为溶剂或混悬介质。
[0030] 为此，可W采用任何溫和的不挥发性油，包括合成的甘油单醋或甘油二醋。在注射 剂的制备中可W使用脂肪酸，例如油酸及其甘油醋衍生物，还可W使用例如天然的药学上 可接受的油类，例如橄揽油或藍麻油，特别是它们的聚氧乙締化形式。运些油溶液或混悬液 也可W包含长链醇类稀释剂或分散剂，例如簇甲基纤维素或在药学上可接受的剂型包括乳 剂和混悬液的配制中常用的类似的分散剂。其它常用的表面活性剂，例如吐溫类，司盘类和 其它制备药学上可接受的固体，液体或其它剂型中常用的乳化剂或生物利用度增强剂也可 W用于配制目的。
[0031] 本发明的药学上可接受的组合物可W W任何口服可接受的剂型来口服施用，包括 但不限于胶囊，片剂，水性混悬液或溶液。在口服的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和 玉米淀粉。通常也可W加入润滑剂例如硬脂酸儀。对于胶囊形式的口服，有用的稀释剂包括 乳糖和干玉米淀粉。当需要口服水性混悬液时，将活性成分与乳化剂和助悬剂混合。如果需 要，也可W加入某些甜味剂，调味剂或着色剂。
[0032] 可替代地，本发明的药学上可接受的组合物可W W栓剂形式用于直肠给药。运些 栓剂可W通过将药物与适当的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室溫下是固体， 但在肠溫下是液体，因此会在直肠中融化而释放出药物。运种物质包括可可脂，蜂蜡和聚乙 二醇类。
[0033] 用于口服的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂，微乳，溶液，混悬液，糖 浆和馳剂。除了活性化合物W外，液体剂型还可W含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或 其它溶剂;增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙醋，乙酸乙醋，苯甲醇，苯甲酸节醋， 丙二醇，1,3-下二醇，二甲基甲酯胺，油类(特别是棉巧油，花生油，玉米油，胚油，橄揽油，藍 麻油和芝麻油），甘油，四氨慷醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸醋，及它们的混合物。 除了惰性稀释剂W外，该口服组合物还可W包括助剂，例如湿润剂，乳化剂与助悬剂，甜味 剂，矫味剂和芳香剂。
[0034] 可注射制剂(例如无菌注射的水性或油性混悬液)可W根据已知技术使用适合的 分散剂或湿润剂和助悬剂来配制。无菌注射制剂也可W是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂 或溶剂中的无菌注射溶液，混悬液或乳液，例如在1,3-下二醇中的溶液。可W采用的可接受 的载体和溶剂有水，林格液，U. S. P.和等渗氯化钢溶液。另外，一般使用无菌的不挥发性油 作为溶剂或混悬介质。为此，可W使用任何溫和的不挥发性油，包括合成的甘油单醋或甘油 二醋。另外，在注射剂的制备中也可W使用脂肪酸，例如油酸。
[0035] 可注射制剂可W在使用前进行灭菌，例如通过细菌截留性过滤器过滤，或者渗入 灭菌固体组合物形式的灭菌剂，其中该灭菌固体组合物可W在使用前溶解或分散在无菌的 水或其它无菌注射介质中。
[0036] 为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸 收。运可W利用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬液来实现。化合物的吸收速率取 决于它的溶解速率，而后者又取决于晶体大小和晶型。可替代地，将化合物溶解或混悬在油 类介质中，实现了胃肠外给药的化合物形式的延迟吸收。可注射的储库型制剂可W通过在 生物可降解的聚合物例如聚丙交醋-乙交醋中形成化合物的微囊基质来制备。根据化合物 与聚合物的比例和所使用的特定聚合物的性质，可W控制化合物的释放速率。其它生物可 降解聚合物的实例包括聚(原酸醋)和聚(酸酢）。储库型可注射制剂也可W通过将化合物包 埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。可W将本发明的化合物渗入另外的常规缓 释制剂，W便在数小时至数天至数个月的期望的时间期限内提供其控释。
[0037] 用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，它们可通过将本发明化合物与适当的 无刺激性赋形剂或载体如可可脂，聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备，所述无刺激性的赋形 剂或载体在环境溫度下是固体，但是在体溫下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出 活性化合物。
[0038] 用于口服的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和颗粒剂。在运些固体剂型中，将 活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体例如 为巧樣酸钢或憐酸二巧，和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉，乳糖，薦糖，葡萄糖，甘露糖醇 和娃酸，b)粘合剂，例如簇甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙締化咯烧酬，薦糖和阿拉伯胶，C) 润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂，碳酸巧，马铃馨或木馨淀粉，海藻酸，某些娃酸盐和 碳酸钢，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸附促进剂，例如季锭化合物，g)湿润剂，例如嫁蜡醇 和甘油单硬脂酸醋，h)吸附剂，例如高岭±和膨润±，和i)润滑剂，例如滑石粉，硬脂酸巧， 硬脂酸儀，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钢及其混合物。对于胶囊，片剂和丸剂，剂型还可W包 含缓冲剂。
[0039] 也可W采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充胶囊中的填充剂，并使用赋 形剂例如乳糖（lactose)或奶糖(mHk sugar)W及高分子聚乙二醇等。片剂，锭剂，胶囊，丸 剂和颗粒剂等固体剂型可W制备成具有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物制剂领域中公知的 其它包衣。它们可W任选地含有遮光剂，也可W是仅仅或优先在胃肠道的某一部分(任选W 延迟的方式)释放活性成分的组合物。可W使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。 也可W采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充胶囊中的填充剂，并使用赋形剂例如 乳糖或奶糖W及高分子量聚乙二醇等。
[0040] 活性化合物也可W是微囊包封的形式，并含有一种或多种如上所述的赋形剂。片 剂，锭剂，胶囊，丸剂和颗粒剂等固体剂型可W制备成带有包衣和外壳，例如肠溶衣，释放控 制性包衣和药物制剂领域公知的其它包衣。在运些固体剂型中，可W将活性化合物与至少 一种惰性稀释剂，例如薦糖，乳糖或淀粉混合。在正常情况下，运些剂型还可W包含除惰性 稀释剂W外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸儀和微晶纤维素。对 于胶囊，片剂和丸剂，运些剂型还可W包含缓冲剂。它们可W任选地含有遮光剂，也可W是 仅仅或优先在胃肠道的某一部分(任选W延迟的方式)释放活性成分的组合物。可W使用的 包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
[0041] 本发明的化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂，糊剂，乳剂(霜剂），洗剂，凝 胶剂，粉剂，溶液，喷雾剂，吸入剂或贴剂。根据需要，在无菌条件下将活性组分与药学上可 接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂，滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发 明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优 点。运类剂型可W通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可W使用吸收增强 剂W增加化合物穿过皮肤的通量。可W通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基 质或凝胶中来控制速率。
[0042] 本发明的化合物优选配制成单位剂型，W利于给药并保持剂量的均匀性。本文所 用的短语"单位剂型"是指适合所要治疗的患者的药物的物理分离单元。但是，应当理解，本 发明的化合物和组合物的每日总剂量是由主治医师在合理的医学判断范围内确定的。任何 特定的患者或生物体的具体有效剂量水平取决于很多因素，包括所要治疗的疾病和疾病的 严重性;所使用的具体化合物的活性;所使用的具体组合物;患者的年龄，体重，一般健康状 况，性别和饮食;给药时间，给药途径和所使用的具体化合物的排泄速率;治疗的持续时间； 与所使用的具体化合物联合或同时使用的药物，W及医学领域公知的类似因素。
[0043] 可W与载体物质混合来生产单一剂型中的组合物的本发明化合物的量各不相同， 取决于所治疗的宿主，具体的给药方式。优选，应当配制组合物使得可W将O.Ol-lOOmg/kg 体重/天、例如0.1-lOOmg/kg和0.1-lOmg/kg体重/天剂量的抑制剂给予接受运些组合物的 患者。
[0044] 根据所要治疗或预防的具体病症或疾病，也可W在本发明的组合物中存在治疗或 预防该病症时通常会采用的另外的治疗剂。在本文中使用时，治疗或预防一种具体疾病或 病症时通常会施用的另外的治疗剂被认为是"适合所要治疗的疾病或病症的"。下文中提供 了另外的治疗剂的实例。
[0045] 另外的治疗剂在本发明组合物中的含量不超过通常它在包含该治疗剂作为唯一 活性剂的组合物中的含量。优选地，在本发明公开的组合物中存在的另外的治疗剂的含量 是其通常在包含该治疗剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的含量的约50%-100%。
[0046] 本发明化合物和组合物的用途
[0047] 在本发明的一个方面，本发明特征在于治疗PI3K 丫介导的病症或疾病或者减轻所 述病症或疾病严重性的方法。本文所用的术语"PI3K 丫介导的疾病"是指其中已知PI3K 丫同 工型起作用的任何疾病和其它有害病症。
[004引因此，在进一步的实施方案中，本发明化合物选择性抑制PI3K 丫-同工型。在一个 实施方案中，本发明化合物在体外试验中W至少20倍的选择性相对于PI3Ka同工型选择性 抑制PI3K 丫-同工型。在另一个实施方案中，本发明的PI3K 丫选择性化合物在体外试验中W 至少20倍的选择性相对于各个a,0和S同工型抑制丫同工型。本发明还包括使用本发明化合 物和组合物的选择性在体内治疗有运类治疗需要的患者。
[0049] 本发明的化合物或组合物可W与一种或多种另外的治疗剂一起给予，其中另外的 治疗剂适用于待治疗的疾病，并且另外的治疗剂和本发明的化合物或组合物一起作为单一 剂型给予，或作为多重剂型的一部分与本发明化合物或组合物分开给予。另外的治疗剂可 W与本发明的化合物同时或不同时给予。在后者情况中，给予可W是按照例如6小时，12小 时，1天，2天，3天，1周，2周，3周，1个月或2个月错开进行。
[0050] 本发明提供了一种抑制生物样品中PI3K 丫激酶活性的方法，该方法包括将生物样 品与本发明的化合物或组合物接触。本文所用的术语"生物样品"是指活生物体外的样品， 包括但不限于细胞培养物或其提取物;得自哺乳动物的活检材料或其提取物；和血液，唾 液，尿液，粪便，精液，泪液或其它体液或其提取物。生物样品中的激酶活性，特别是PI3K 丫 激酶活性的抑制可用于本领域技术人员已知的多种目的。运些目的的实例包括但不限于生 物标本胆藏和生物检验。在一个实施方案中，抑制生物样品中PI3K T激酶活性的方法限定 于非治疗方法。
[0051] 本发明化合物的制备
[0052] 本文所用的所有缩写，符号和规定的含义与当代的科学文献中所用的那些一致。 参见，例如Janet S.Dodd,ed. ,ACS Style Guide:A Manual Authors and Editors,第2版， Washington，D.C. :Ame;rican Qiemical Society, 1997。W下定义描述了本文所用的术语和 缩写：
[0化3] ATP 腺巧S憐酸
[0054] Brine 饱和NaCl水溶液
[005日]CRED 幾基还原酶
[0化6] DCM 二氯甲烧
[0057] DIEA 二异丙基乙胺
[0化引 DMA 二甲基乙酷胺
[0化9] DMAP 4-二甲氨基化晚
[0060] DMF 二甲基甲酯胺
[0061] DMSO 二甲亚讽
[0062] d卵fPdcb i，r-双(二苯基麟基)-二茂铁二氯-钮
[0063] DTT 二硫苏糖醇
[0064] ESMS 电喷雾质谱法
[00化]Et2〇 乙酸
[0066] 化OAc 乙酸乙醋
[0067] EtOH 乙醇
[006引肥阳S 4-(2-径基乙基)-1-赃嗦乙横酸
[0069] HPLC 高效液相色谱法
[0070] LC-MS 液相色谱法-质谱法
[OOW mCPBA 间-氯过苯甲酸
[0072] Me 甲基
[0073] MeOH 甲醇
[0074] MTBE 甲基叔下基酸
[0075] MC 甲基纤维素