卡巴他赛的结晶溶剂合物形式的制作方法
【专利说明】卡己他赛的结晶溶剂合物形式 发明领域
[0001 ]本发明设及卡己他赛(cabaz i taxe 1)的新结晶溶剂合物形式及其制备方法。
[0002] 发明背景
[0003] 卡己他赛是天然紫杉烧10-脱乙酷基浆果赤霉素 HI的半合成衍生物，W丙酬溶剂 合物销售。其稳定微管，最终导致增殖性细胞的有丝分裂被遏制。卡己他赛已经在美国获得 批准用于多西他赛治疗后的激素-难治性前列腺癌的二线治疗。
[0004] 七口 Zffi班目右1、1 了補才…-
[0005]
[0006] 其化学名为(2R，3S)-3-叔下氧基幾基氨基-2-径基-3-苯基丙酸4a-乙酷氧基-2a-苯甲酯氧基-50，20-环氧-10-?基-70，100-二甲氧基-9-氧代-11 -紫杉締-13a-基醋。
[0007] 卡己他赛及其制备方法描述在W096/30355和W099/25704中。
[000引 W02005/028462描述了卡己他赛的丙酬溶剂合物，有时被称为形式A。
[0009] 被称为形式K甲苯溶剂合物）、形式IK甲基叔下基酸溶剂合物）、形式111(2-丙醇 溶剂合物）、形式IVQ-下醇溶剂合物）、形式V(l-丙醇溶剂合物）的卡己他赛的其他结晶溶 剂合物形式和粉状、非泡沫形式的卡己他赛的无定形形式描述在W02012/142117(Teva)中。 溶剂合物很少用于药物，因为溶剂是挥发性的，由此难W将溶剂保持在晶体中。如果药物活 性成分由于储存条件或其他因素脱去溶剂，其可导致形成具有不同物理性质的多种多晶 型。此外，无定形固体是亚稳态的，可随时间形成具有不同物理性质的不同多晶型。
[0010] W02009/115655 (Sanofi)公开了所述化合物的五种无水形式，被称为形式B、C、D、E 和F;=种乙醇溶剂合物，被称为乙醇合物形式B、D、E;乙醇/水杂溶剂合物形式F;和单水合 物-无溶剂形式C和二水合物-无溶剂形式C。用运些形式达到高纯度只有在API先前已经通 过其他技术如通过丙酬溶剂合物(如该申请中所描述)纯化的条件下才是可能的。但是，引 入其他纯化技术限制了生产方法，使其由于更长的制备时间和更低的产率而低效。
[0011] WO 2013/134534公开了与W下溶剂的结晶卡己他赛溶剂合物：
[0012] -醋酸烷基醋，如与乙酸乙醋的溶剂合物(形式VII)、与醋酸异丙醋的溶剂合物(形 式VIII)、与醋酸甲醋的溶剂合物(形式XVII)、与醋酸下醋的溶剂合物(形式XVIII)和与醋 酸异下醋的溶剂合物(形式XXI);
[0013] -酬类，如与甲基乙基酬的溶剂合物（形式IX)和与甲基异下酬的溶剂合物（形式 X);
[0014] -醇类，如与2-下醇的溶剂合物(形式XI)、与异下醇的溶剂合物(形式XII)和与戊 醇的溶剂合物(形式XIII)。
[0015] WO 2013/134534还描述了与二氧戊环的溶剂合物(形式XIV)、与1,4-二嗯烧的溶 剂合物(形式XV)、与1，2-丙二醇的溶剂合物(形式XIX)、与甘油的溶剂合物(形式XX)和与1， 3-二甲基-2-咪挫烧酬的溶剂合物(形式XXII)。还公开了命名为形式XVI的结晶卡己他赛形 式，其可W是无水的。
[0016] 卡己他赛的结晶乙酸乙醋溶剂合物还公开于WO 2013/088335。
[0017] W02009/115655公开了化合物的两种水合物形式，特别是单水合物和二水合物，两 种水合物形式均通过无水形式C暴露于水分而获得。如上所述的无水形式C仅通过丙酬溶剂 合物W高纯度获得。
[001引得自丙酬/水的卡己他赛结晶形式描述在CN 102675257A中。
[0019] 被命名为形式(：1、〔2、〔3、〔4、(：5、〔6、〔7、〔8、〔813、〔9和〔99的卡己他塞结晶形式、包 括无水物形式描述于W02013/034979中。
[0020] 最后，被称为形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式 10、形式11、形式12和形式13的13种结晶形式公开于W02013/0109870中。
[0021 ]仍然需要发现能够解决上述问题的新结晶形式。
[0022] 发明简述
[0023] 本发明的目的是被命名为形式S2、形式S4、形式S5和形式S6的卡己他赛的四种新 结晶溶剂合物形式。本发明的另一目的是制备上述新结晶形式的方法。
[0024] 在本发明中，术语"溶剂合物"指的是在晶体结构中W化学计算量或非化学计算量 渗入溶剂的卡己他赛的结晶形式。
[0025] 形式S2是卡己他赛与2-甲基四氨巧喃(MHTF)的溶剂合物，通过从MHTF/正己烧混 合物结晶卡己他赛而获得。在该结晶形式中，卡己他赛/MHTF摩尔比约1:0.8。
[00%]形式S4是卡己他赛与醋酸叔下基醋（tBuOAc)的溶剂合物，通过从巧UOAc结晶卡己 他赛而获得。在该结晶形式中，卡己他赛/tBuOAc摩尔比为约1:1。
[0027]形式S5是卡己他赛与碳酸二甲醋(DMC)的溶剂合物，通过从DMC结晶卡己他赛而获 得。在该结晶形式中，卡己他赛/DMC摩尔比为约1:0.25。
[002引形式S6是卡己他赛与N-甲基-2-化咯烧酬(NMP)的溶剂合物，通过从NMP/水混合物 结晶卡己他赛而制备。在该结晶形式中，卡己他赛/NMP摩尔比为约1:0.9。 附图简介
[00巧]图1:卡己他赛的结晶形式S2的X-Rro图谱。
[0030] 图2:卡己他赛的结晶形式S2在4000-550cm-l光谱范围的FTIR光谱图。
[0031] 图3:卡己他赛的结晶形式S2的TG和DTA图谱。
[0032] 图4:卡己他赛的结晶形式S4的X-Rro图谱。
[0033] 图5:卡己他赛的结晶形式S4在4000-550cm-l光谱范围的FTIR光谱图。
[0034] 图6:卡己他赛的结晶形式S4的TG和DTA图谱。
[0(X3日]图7:卡己他赛的结晶形式S5的X-Rro图谱。
[0036] 图8:卡己他赛的结晶形式S5在4000-550cm-l光谱范围的FTIR光谱图。
[0037]图9:卡己他赛的结晶形式S5的TG和DTA图谱。
[003引图10:卡己他赛的结晶形式S6的X-RP姻谱。
[0039] 图11:卡己他赛的结晶形式S6在4000-550cm-l光谱范围的FTIR光谱图。
[0040] 图12:卡己他赛的结晶形式S6的TG和DTA图谱。
[0041] 发明详述
[0042] 根据本发明的卡己他赛的形式S2的特征在于:使用波长分别^
和
的铜射线获得的X-射线粉末衍射(X-RPD)图谱基本上如图1所示。X-RPD图 谱显示晶体结构并包含特征性反射峰，表示为如下20度值:7.4、7.7、8.8、10.1、12.6、13.3、 14.4、14.8、15.2、15.6、16.3、17.0、17.6、18.0、18.5、18.8和19.5±0.2。
[0043] 形式S2还可W通过WATR模式在光谱区域4000-550cm-l采集的傅里叶变换红外光 谱(FTIR)表征，基本上如图2所示。形式S2的FTIR光谱包含W下特征吸收频率:3536、3343、 2973、2934、2825、1707、1525、1500、1450、1375、1366、1345、1250、1161、1096、1071、997、 952、919、831、801、709、703和687+4畑1-1。
[0044] 形式S2还可W通过热重分析（TG)和差示热分析(DTA)图谱表征，基本上如图3所 示。DTA图谱的特征在于未解析的吸热峰，在约15TC开始，最大值分别在163.4°C和169.9 r。
[0045] 形式S2的溶剂含量已经通过IH-匪R测定，所得数值为W重量计约7.4%MTHF和 0.17%正己烧，且卡己他赛/MHTF摩尔/摩尔比例为约1:0.8。
[0046] 根据本发明的卡己他赛的形式S4的特征在于:使用波长分别关
和
铜射线获得的X-射线粉末衍射(X-RPD)图谱基本上如图4所示。X-Rro图谱 显示晶体结构并包含特征性反射峰，表示为如下20度值:7.7、8.6、10.1、12.6、13.5、14.2、 15.0、15.8、16.2、17.1'17.5、17.8、18.1'18.5、19.1和19.8±0.2。
[0047] 形式S4还可W通过WATR模式在光谱区域4000-550cm-l采集的傅里叶变换红外光 谱(FTIR)表征，基本上如图5所示。形式S4的FTIR光谱包含W下特征吸收频率:3536、3337、 2988、2940、2826、1719、1703、1525、1500、1449、1392、1365、1：344、1251、1209、1159、1097、 1071、1052、997、971、950、917、899、846、831、801、782、765、711、702和611+4。111-1。
[004引形式S4还可W通过热重分析（TG)和差示热分析(DTA)图谱表征，基本上如图6所 示。DTA图谱的特征在于在约152 °C开始、最大值在156.6 °C的吸热峰。
[0049] 形式S4的溶剂含量已经通过IH-NMR测定，所得数值为W重量计约10.9%的 tBuOAc，且卡己他赛/tBuOAc摩尔/摩尔比例为约1:0.9。
[0050] 根据本发明的卡己他赛的形式S5的特征在于:使用波长分别夫
和
铜射线获得的X-射线粉末衍射(X-RPD)图谱基本上如图7所示。X-RPD图谱 显示晶体结构并包含特征性反射峰，表示为如下20度值:7.4、8.2、8.8、10.0、10.3、11.2、 12.8、13.0、14.4、15.1、16.0、16.4、17.4、17.6和18.7±0.2。
[0化1 ] 形式S5还可W通过WATR模式在光谱区域4000-550cm-l采集的傅里叶变换红外光 谱(FTIR)表征，基本上如图8所示。形式S5的FTIR光谱包含W下特征吸收频率:3505、3307、 2946、2822、1706、1517、1497、1451、1366、1317、1250、1163、1099、1072、1046、988、976、952、 874、850、831、780、758、741、723、705和610+4。111-1。
[0052] 形式S5还可W通过热重分析（TG)和差示热分析(DTA)图谱表征，基本上如图9所 示。DTA图谱的特征在于最大值在162. (TC的宽吸热信号。
[0053] 形式S5的溶剂含量已经通过1H-NMR测定，所得数值为W重量计约2.5 %的DMC，且 卡己他赛/DMC摩尔/摩尔比例为约1:0.25。
[0054] 根据本发明的卡己他赛的形式S6的特征在于:使用波长分别为
和
铜射线获得的X-射线粉末衍射(X-RPD)图谱基本上如图10所示。X-RTO图谱 显示晶体结构并包含特征性反射峰，表示为如下20度值:6.2、6.8、7.4、8.2、9.1、9.7、10.4、 11.0、11.4、12.7、13.3、13.7、14.6、15.4、15.6、16.3、16.5、17.3、17.7、18.2、18.8和19.5± 0.2。
[0化日]形式S6还可W通过WATR模式在光谱区域4000-550cm-l采集的傅里叶变换红外光 谱(FTIR)表征，基本上如图11所示。形式S6的FTIR光谱包含W下特征吸收频率:3562、3449、 3313、2969、2933、2825、1753、1723、1700、1661、1644、1525、1498、1453、1367、1266、1250、 1172、1098、1071、1026、987、955、922、906、832、751、711和60化4。111-1。
[0056] 形式S6还可W通过热重分析(TG)和差示热分析(DTA)图谱表征，基本上如图12所 示。DTA图谱的特