Rorγt的杂芳基连接的喹啉基调节剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及取代的哇嘟化合物、其药物组合物及其使用方法，所述取代的哇嘟化 合物为核受体ROR 丫 t的调节剂。更具体地讲，ROR 丫 t调节剂可用于预防、治疗或改善ROR 丫 t 介导的炎性综合征、障碍或疾病。
【背景技术】
[0002] 与视黄酸相关的核受体丫 t(R0R 丫 t)是仅在免疫系统的细胞中表达的核受体，并 且是驱动化17细胞分化的关键转录因子。化17细胞是CD4+T细胞的亚群，其在细胞表面上表 达CCR6W介导它们迁移到炎症部位，并依赖于IL-23刺激，通过IL-23受体来进行其保持和 扩增。Thl7细胞会产生多种促炎细胞因子，包括化-17A、化-17F、化-21和IL-22化orn，T.， E.Bettelli 等人，（2009). ''比-17andThl7Cells/'AnnuRevImmunol27:485-517)，运些细胞 因子刺激组织细胞产生一系列炎性趋化因子、细胞因子和金属蛋白酶，并促进粒细胞的募 集（Ko 11 S、J . K .和A . Linden，（ 2004) . ('Inter 1 eukin-17 family members and inf Iammat ion ." Immuni ty21 (4) : 467-76 ; Stamp ,L.K. ,M.J.James等人，（2004). ('Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Biol 82( I): 1-9)。化17细胞已 被证明是包括胶原诱导性关节炎(CIA)和实验性自身免疫性脑脊髓炎化AE)在内的多种自 身免疫性炎症模型中的主要致病性群体（Dong, C. (2006)/'Diversification Of T-helper-cell lineages:finding the family root of IL-17-producing cells.''Nat Rev Immunol 6(4) :329-33;McKenzie,B.S. ,R.A.Kastelein等人，（2006). "Unders1:anding the 比-23-化-17 immune pathway."Trends Immunol 27(l):17-23)〇R0R 丫 t 缺陷的小鼠 健康且繁殖正常，但已显示出化17细胞体外分化受损，体内化17细胞群数量显著降低，并且 对EAE的敏感性降低（Ivanov , II,B . S .McKenzie等人，（2006) . "The o;rphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinfIammatory IL-17巧helper cells/'Cell 126(6): 1121-33)。缺乏比-23(化17细胞存活所必需的细胞因 子）的小鼠不能产生化17细胞，并且对于EAE、CIA和炎性肠病（IBD)具有抗性（Cua，D.J.， J . Sherlock等人，（2003). ('Interleukin-23r曰ther than interleukin-12is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain.''Nature 421(6924): 744-7cLangrish,LL.、Y.Chen#A，（2005).('IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation."J Exp Med 201(2):233-40;Yen, D. ,J.Cheung等人，（2006). ('IL-23is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-ITand IL-6.''J Clin Invest 116(5): 1310-6)。与上述 发现相符，抗IL23特异性单克隆抗体会阻断小鼠疾病模型中银屑病样炎症的发展(Tonel, G C . Conrad等人，（'Cutting edge : A critical functional role for IL-23in psoriasis."J Immunol 185(10):5688-91)。
[0003] 在人体中的许多观察结果都支持IL-23/化17途径在炎症性疾病发病机制中的作 用。由Thl7细胞产生的关键细胞因子IL-17在多种过敏性疾病和自身免疫性疾病中的表达 水平升高（Barczyk,A. ,W.PierzchaIa等人，（2003) ? "Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine.，'民espir Med 97(6): 726-33;Fujino，S.、A.Andoh等人，（2003). ('Increased expression of interleukin 17in inflammatory bowel disease .，'Gut 52( I): 65-70 ; Lock，C.、G. Hermans 等人，（2002). ('Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis.，'Nat Med 8(5):500-8;Krueger，J.G.、 S.Fretzin等人，('IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis .，'J Allergy Clin Immunol 130(1): 145-154e9)。此外，人类基因研究显示，Thl7细胞表面受体IL-23R和CCR6的基因多态性与对IBD、 多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)和银屑病的敏感性相关(Gazouli，M.，I.Pachoula 等人，"N0D2/CARD15，ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn's disease .,'World J Gastroenterol 16( 14): 1753-8 ;Nunez，C.、B. Dema 等人， (2008) . ('IL23民：a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis?，'Genes Immun 9(4): 289-93 ; Bowes，J .和A. Barton，（'The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies."Discov Med 10(52): 177-83;Kochi，Y.，Y.Okada等人，"A regulatory variant in CC民6is associated with rheumatoid arthritis susceptibility.，'Nat Genet 42(6):515-9)。
[0004] Ustekinumab(Stelaraii)是一种阻断化-I巧n比-23二者的抗p4〇单克隆抗体，它被 批准用于治疗患有中度至重度斑块型银屑病、需接受光线治疗或全身治疗的成年患者（18 岁或^上）。目前对于银屑病，还正在临床开发仅特异性地靴向IL-23的单克隆抗体，W便更 加具有选择性地抑制化17亚群（Garber K.. (2011). "Psoriasis:from bed to bench and back，'Nat Biotech 29，563-566)，进一步掲示了化-23和RORy t驱动的化17途径在该疾病 中的重要作用。来自最近的II期临床研究的结果为这一假设提供了有力支持，因为抗IL-17 受体和抗IL-17治疗性抗体二者均在慢性银屑病患者中表现出高水平的疗效(Papp，K.A.， ('Brodalumab，an anti-interleukin-lT-receptor antibody for psoriasis.，'N Engl J Med 2012366(13) : 1181-9; Leonardi，C.、R. Matheson等人，"Ant i-in ter Ieukin-ITmonoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis.，'N Engl J Med 366( 13) :1190-9) D在RA和葡萄膜炎的早期试验中，抗IL-17抗体也表现出相关临床反应 (Hueber，W.,Patel,D.D.,Dryja，T.,Wright,A.M.,Koroleva,I.,Bruin,G.,Antoni，C.， Draelos，Z.，Gold，M.H.，Durez，P.，Tak，P.P.,Gomez-民eino，J.J.，Foster，C.S.，Kim,民.Y.， Samson，C.M.，Falk，N.S.，Chu，D.S.，Callanan，D.，Nguyen，Q.D.，民ose，K.，Haider，A.，Di Padova,F.(2010)Effects of AIN457,a fully human antibody to interleukin-1TA,on psoriasis,rheumatoid arthritis,and uveitis.Sci Transl Med 2,5272)〇
[0005] ^上所有证据均支持将通过调节RORyt活性来抑制化17途径作为治疗免疫介导 的炎症性疾病的有效策略。
【发明内容】
[0006] 本发明包括式I的化合物。
[0007]
[000引 其中；
[0009] Ri为氮杂环下烷基、化咯基、化挫基、咪挫基、S挫基、嚷挫基、化晚基、N-氧化化晚 基、化嗦基、喀晚基、化嗦基、赃晚基、四氨化喃基、苯基、嗯挫基、异嗯挫基、嚷吩基、苯并嗯 挫基或哇嘟基;其中所述赃晚基、化晚基、N-氧化化晚基、咪挫基、苯基、嚷吩基、苯并嗯挫基 和化挫基任选地被S〇2C曲、C(O)C曲、C(O)畑2、C出、C出C出、CF3、C1、F、-CN、0C曲、N(C曲）2、-(C此)3〇C曲、SC出、0H、C02H、C02C(C曲)3或OC此OC出取代；并任选地被至多两个附加取代基取 代，所述附加取代基独立地选自Cl、OC出和C出;并且其中所述S挫基、嗯挫基、异嗯挫基和嚷 挫基任选地被一个或两个C出基团取代;并且其中所述氮杂环下烷基任选地被C〇2C(C曲)3、C (0 )畑2、邸3、SO2C出或C ( 0 ) C出取代；
[0010] R2为1-甲基-1,2，3-S挫基、化晚基、N-氧化化晚基、1-甲基化挫-4-基、喀晚-5- 基、化嗦基、化嗦-2-基、嗯挫基、异嗯挫基、N-乙酷基-氮杂环下烧-3-基、N-甲横酷基-氮杂 环下烧-3-基、N-叔下氧幾基-氮杂环下烧-3-基、N-甲基-氮杂环下烧-3-基、N-乙酷胺基-氮 杂环下烧-3-基、N-乙酷基赃晚基、I-H-赃晚基、N-叔下氧幾基-赃晚基、N-C(i-2)烷基-赃晚 基、嚷挫-5-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪挫-5-基、或1-。1-引烷基咪挫-5-基;其中所述l-C(i-2) 烷基咪挫-5-基任选地被至多两个附加 C出基团、或选自SC出和Cl的一个取代基取代;并且所 述化晚基和N-氧化化晚基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基独立地选自C(O) NH2、-CN、0C出、CF3、C1和CH3;并且所述嚷挫-5-基、嗯挫基和异嗯挫基任选地被至多两个C出 基团取代;并且所述1-甲基化挫-4-基任选地被至多两个附加 C出基团取代；
[001" R3 为H、OH、0CH3、畑CH3、N( CH3) 2或畑2;
[0012] r4为 H或 F;
[0013] r5 为H、Cl、-CN、CF3、SCH3、0C(l-3)烷基、0H、C(l-4)烷基、N(C曲）0CH3、NH(C(l-リ烷基）、N (C(i-2偏基)2、NH-环丙基、0CHF2、4-^基-赃晚基、氮杂环下烧-1-基或巧喃-2-基；
[0014] R6 为-0-苯基、-NH 苯基、-N(C(i-3)烷基)苯基、-N(C02C(CH3)3)苯基、-0-化晚基、-NH 化晚基、-N(C(w)烷基)化晚基或-N(C02C(CH3)3)化晚基，其中运些基团的所述苯基部分或运 些基团的所述化晚基部分任选地被OC的、S〇2C出、CF3、CHF2、咪挫-1-基、化挫-1-基、1，2，4-S 挫-1-基、C出、0邸3、Cl、F或-CN取代；
[0015] 护为H、Cl、-CN、C( 1-4)烷基、OCH2CF3、OOfeC 此OC 曲、CF3、SC 曲、SO2CH3、0CHF2、NA1a2、C (0) NHCH3、N (CH3) CH2C此 NAV、OCH2C此 NAV、0C( 1-3)烷基、OCH2- (1 -甲基）-咪挫-2-基、咪挫-2-基、巧喃-2-基、化嗤-4-基、册瞄-3-基或喀晚-5-基;嚷吩-3-基、1-甲基-吗階-5-基、1-甲 基-吗I挫-6-基、苯基
其中所述咪挫基或化挫基可任选地被C出基团取代；
[0016] Al 为 H或 C(i-4 偏基；
[0017] A2 为H、C(i-4)烷基、环丙基、C(i-4)烷基 0C(i-4)烷基、C(i-4)烷基 0H、C(0)C(i-2)烷基或 0CH3;或者Al和A2可与它们连接的氮一起形成选自W下结构的环：
[0019] Ra为H、F、0C(i-3)烷基或 OH;
[0020] 化为C出或苯基；
[0021] r8为H、CH3、0C 出或F;
[0022] r9 为 H或 F;
[0023] W及其可药用的盐。
【具体实施方式】
[0024] 本发明包括式I的化合物。
[0025]
[0026] 其中；
[0027] Ri为氮杂环下烷基、化咯基、化挫基、咪挫基、S挫基、嚷挫基、化晚基、N-氧化化晚 基、化嗦基、喀晚基、化嗦基、赃晚基、四氨化喃基、苯基、嗯挫基、异嗯挫基、嚷吩基、苯并嗯 挫基或哇嘟基;其中所述赃晚基、化晚基、N-氧化化晚基、咪挫基、苯基、嚷吩基、苯并嗯挫基 和化挫基任选地被S〇2C曲、C(O)C曲、C(O)畑2、C出、C出C出、CF3、C1、F、-CN、0C曲、N(C曲）2、-(C此)3〇C曲、SC出、0H、C02H、C02C(C曲)3或OC此OC出取代；并任选地被至多两个附加取代基取 代，所述附加取代基独立地选自Cl、OC出和C出;并且其中所述S挫基、嗯挫基、异嗯挫基和嚷 挫基任选地被一个或两个C出基团取代;并且其中所述氮杂环下烷基任选地被C〇2C(C曲)3、C (0 )畑2、邸3、SO2C出或C ( 0 ) C出取代；
[002引 R2为1-甲基-1,2，3-S挫基、化晚基、N-氧化化晚基、1-甲基化挫-4-基、喀晚-5-基、化嗦基、化嗦-2-基、嗯挫基、异嗯挫基、N-乙酷基-氮杂环下烧-3-基、N-甲横酷基-氮杂 环下烧-3-基、N-叔下氧幾基-氮杂环下烧-3-基、N-甲基-氮杂环下烧-3-基、N-乙酷胺基-氮 杂环下烧-3-基、N-乙酷基赃晚基、I-H-赃晚基、N-叔下氧幾基-赃晚基、N-C(i-2)烷基-赃晚 基、嚷挫-5-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪挫-5-基、或1-。1-引烷基咪挫-5-基(包括1-甲基咪挫- 5-基）；其中所述l-C(i-2)烷基咪挫-5-基任选地被至多两个附加 C曲基团、或选自SC出和Cl的 一个取代基取代;并且所述化晚基和N-氧化化晚基任选地被至多两个取代基取代，所述取 代基独立地选自C(0)NH2、-CN、0CH3、CF3、a和CH3;并且所述嚷挫-5-基、嗯挫基和异嗯挫基 任选地被至多两个C出基团取代;并且所述1-甲基化挫-4-基任选地被至多两个附加 C出基团 取代；
[0029] R3 为H、OH、0CH3、畑CH3、N( CH3) 2 或畑2;
[0030] R4为 H或 F;
[0031] R 日为 H、C1、-CN、CF3、SCH3、0C(1-3)烷基、0H、C(1-4)烷基、N(C曲）0CH3、NH(C(1-リ烷基）、N (C(i-2偏基)2、NH-环丙基、0CHF2、4-^基-赃晚基、氮杂环下烧-I-基或巧喃-2-基；
[0032] R6 为-0-苯基、-NH 苯基、-N(C(i-3)烷基）苯基、-N(C02C(CH3)3)苯基、-0-化晚基、-NH 化晚基、-N(C(w)烷基)化晚基或-N(C02C(CH3)3)化晚基，其中运些基团的所述苯基部分或运 些基团的所述化晚基部分任选地被OC的、S〇2C出、CF3、CHF2、咪挫-1-基、化挫-1-基、1，2，4-S 挫-1-基、C出、0邸3、Cl、F或-CN取代；
[0033] R7 为H、Cl、-CN、C( 1-4)烷基、OC 此 CF3、OC 此 C 此OC 曲、CF3、SC 曲、S〇2C 曲、0CHF2、NAiA2、C (0) NHCH3、N (CH3) OfeC此 NAV、OOfeC此 NAV、0C( 1-3)烷基、0CH2- (1 -甲基）-咪挫-2-基、咪挫-2-基、巧喃-2-基、化挫-4-基、化晚-3-基或喀晚-5-基;嚷吩-3-基、1-甲基-吗階-5-基、1-甲
基-吗I挫-6-基、苯基国 其中所述咪挫基或化挫基可任选地被C也基团取代；
[0034] Al为H或C(i-4)烷基(包括C出C出）；
[0035] A2为H、C(i-4)烷基（包括C此C曲）、环丙基、C(i-4)烷基0C(i-4)烷基、C(i-4)烷基OHX(O) C(i-2)烷基、或0CH3;或者Al和A2可与它们连接的氮一起形成选自W下结构的环：
[003A1
[0054]本发明的另一个实施例是选自W下的化合物：
[0