包含抗菌剂和宿主反应调节剂组合的口腔护理组合物的制作方法
【专利说明】包含抗菌剂和宿主反应调节剂组合的口腔护理组合物
[0001] 本申请是申请日为2007年3月30日、发明名称为"包含抗菌剂和宿主反应调节剂 组合的口腔护理组合物"的中国专利申请No. 2007800411810的分案申请。 发明领域
[0002] 本发明涉及口腔护理组合物，所述组合物包含治疗剂（具体地讲抗菌剂）与宿主 反应调节剂的组合，具体地讲是与具有抗炎活性以高效治疗和控制牙周病并且促进总体口 腔健康和全身或系统健康的试剂的组合。本发明的组合物可尤其有效地抑制或杀灭口腔中 的细菌性病原体，并且调节宿主对所存在的这些病原体以及由这些病原体释放或促发出的 毒素、内毒素、炎性细胞因子和介体的反应。由于牙周感染是众多系统性病症发展的危险因 素，因此通过有效地治疗和预防牙周病，本发明的组合物还提供全身或系统健康有益效果， 所述系统性病症包括心血管疾病、中风、动脉粥样硬化、糖尿病、严重的呼吸道感染、早产和 低出生体重。
[0003] 发曰月背景
[0004]最近研宄已显示，牙周病（齿龈疾病）对于整个系统健康的威胁比以往所认知的 要严重的多。牙周病的形式之一，牙周炎，是由病原细菌沿着齿龈缘积聚以及随后对这些病 原体的组织破坏性宿主反应所引起的组织破坏性过程。存在牙周炎还会导致细菌和/或细 菌性毒素释放到血流中。对于血流中存在这些细菌病原体和/或毒素的宿主反应可促使动 脉粥样硬化（心脏病）的发生，提高婴儿早产、重量不足的风险；并且对于健康受糖尿病、严 重呼吸道疾病、中风和菌血症（血液中存在细菌）损坏的人们会产生严重的威胁。
[0005]长期以来，已知细菌可感染心脏。如今越来越多的证据表明，患有牙周炎、细菌介 导疾病的人们患上心脏病的风险更大，并且遭受致命心脏病发作的风险显著高于无牙周炎 的患者。在大多数发达国家中，心脏病是死亡的主要原因，并且牙周炎是一种最普遍的人体 细菌介导疾病，50岁以上的那些人中有多达三分之一被感染。因此，即使牙周炎对于心脏病 发作风险的增加仅具有有限的影响，但是其流行性使其成为整个人群心脏病危险的显著促 成因素。
[0006] 存在有若干理论解释牙周病与心脏病之间的关联。一种理论是口腔细菌病原体通 过发炎的齿龈进入到血液中，附着在冠状动脉（心血管）内的脂肪斑上，并且产生致使动脉 堵塞的小血液凝块。研宄人员已发现，堵塞颈动脉并且导致中风的脂肪斑中，有70%包含细 菌。这些细菌中已有百分之四十可追溯至口腔。冠状动脉疾病的特征在于冠状动脉壁由于 脂肪蛋白质的积聚而增厚。血液凝块可堵塞正常的血液流动，限制心脏正常工作所需的营 养物质和氧气量。这可导致心脏病发作。另一种可能性是，由牙周炎引起的系统炎性介体 的变化增加了动脉粥样硬化斑的发展，这继而促使动脉壁的增厚。
[0007] 研宄还提出，患有糖尿病的人比无糖尿病的人更可能患有牙周炎，并且牙周炎的 存在使得糖尿病患者更难以控制他们的血糖。已知牙周炎的存在可提高血糖，促使机体 在高血糖含量下运作的时间增加，这使得糖尿病患者患糖尿病并发症的风险提高。因此， 控制牙周炎可有助于控制糖尿病。近来的研宄（"Heightened Gingival Inflammation and Attachment Loss in Type 2Diabetics with Hyperlipidemia''，"Journal of Periodontology"，1999年11月）发现，控制差的2型糖尿病患者比控制好的糖尿病患者更 可能产生牙周病。研宄进一步解释了为何糖尿病患者易患严重的牙周病。研宄推断，控制差 的糖尿病患者对齿龈线处的细菌斑的反应不同于控制好的糖尿病患者以及非糖尿病患者， 这可能是由于血清甘油三酯的增加。控制差的糖尿病患者在他们的齿龈组织中具有更有害 的蛋白质（细胞因子），导致了破坏性的齿龈炎症。继而有益蛋白质（增长因子）减少，妨 碍了对感染的治疗反应。研宄的主要研宄人员Christopher Cutler，D. D. S.，Ph. D.指出， "未受控糖尿病患者体内血清甘油三酯含量的增加似乎与牙周病的度量标准即附着丧失和 探诊株度的加剧有关"。
[0008] 越来越多的证据还表明，患有牙周炎的孕妇显著更有可能产下出生体重低的早产 儿。由牙周炎和/或血流中存在的相关细菌病原体/毒素促发的炎性反应是孕妇间存在的 令人忧虑问题，因为它们会对胎儿健康造成风险。存在牙周炎可能会通过将细菌毒素释放 到母体血液中并到达胎盘从而延缓胎儿生长，并且通过增加会促发早产的炎性介体的体统 含量而妨碍胎儿成长。科学家还提出，存在低度感染会影响有害细胞排放炎性化学物质，所 述炎性化学物类似于用于引起流产的那些。这会导致子宫颈扩张并且引起子宫收缩。患有 严重牙周病的妇女生产低体重早产儿的风险估计高达至少7. 5倍，并且孕妇发生率为百分 之5，每年花费$57亿美元。[3.0打6油&(：1161'，]\?61'；[0(10111:01.，1996年10月；67(103即卩1): 1103-13]〇
[0009] 研宄还提出，牙周病会造成严重呼吸道疾病风险的提高，如肺炎、支气管炎、肺气 肿和慢性阻塞性肺病。
[0010] VA牙科纵向研宄（DLS)和标准化衰老研宄（NAS)研宄了来自所有结果的牙周病与 死亡率的关系，并且断定，基线处的牙周状况是死亡率的显著而独立的预测器。[Annals of Periodontology，3 (1)，339-49,1998年7月]研宄自19世纪60年代中期在体格健康状况 良好的男士间开始实施，并且历经25年以上的时间。已发现，平均全口 ABL(齿槽骨损失， 采用全口系列牙片，用Schei尺测定）每递增20%，受试者的死亡风险增加51 %。还发现， 根据牙周探诊深度的临床测定，死亡风险与牙周状况相关。已发现，具有平均最深探诊深度 的人群中的受试者具有74%的尚风险。
[0011] 根据芝加哥大学内科医生和麻醉学者Dr. Michael Roizen所述，保持牙齿和齿龈 健康可使人的寿命增加6.4年。实际上，美国牙周病学会（AAP)赞同，保持牙齿和齿龈健康 与人们为增加寿命而进行的首选事情中的服用维生素、戒烟和减压同样重要。
[0012] 牙周病（"齿龈疾病"）是一个含义广泛的术语，其用于描述那些侵袭齿龈和牙齿 下面起支持作用的齿槽骨的疾病。所述疾病存在于众多恒温动物中，诸如人和狗，并包括一 系列显示具有不同综合症的疾病，这些综合症根据疾病的阶段或情形或者患者的年龄而彼 此不同。此术语被用于最初发生在牙龈边缘区域并可能影响齿槽骨的任何炎性疾病。牙周 疾病影响牙周组织，该组织是在牙齿周围包围和支持的组织（例如，牙周韧带、齿龈和齿槽 骨）。牙周病的两个常见阶段是齿龈炎（齿龈炎症）和牙周炎（牙周韧带炎症，表现为渐进 的牙槽骨吸收、牙可动性的增加以及晚期牙齿脱落）。炎症性的和退化性的症状的组合被称 为复合性牙周炎。其它用于牙周病不同方面的术语是"青少年牙周炎"、"急性坏死性溃疡性 龈炎"和"齿槽脓溢"。
[0013] 牙周病可能涉及以下一种或多种症状：齿龈炎症、形成牙周腔洞、从牙周腔洞中流 血和/或排脓、牙槽骨吸收、牙齿松动和牙齿脱落。形成于牙齿表面上和牙周腔洞中的牙斑 中存在的细菌可促使牙周病引发和发展。因此，为预防或治疗牙周病，必须通过一些不同于 简单机械刷洗的方法来抑制这些细菌。为此，已经进行了大量致力于开发可有效抑制这些 细菌的治疗性洁齿剂、漱口水和治疗牙周病方法的研宄。然而，牙周病涉及一种以上的细菌 感染。严重的牙周病涉及牙周组织破坏，这主要是由宿主对牙周组织和齿龈槽中的细菌的 反应介导的间接作用所造成的，具体地讲是炎症。
[0014] 如所述，齿龈炎是齿龈和牙周组织的炎性疾病，其特征在于发红、溶胀和探诊流 血。如果未加抑制，则齿龈炎会发展成牙周炎，这会导致附着丧失、骨质破坏和牙缺失。厌 氧细菌一般被认为是齿龈炎的引发剂，其随后发展并且根据宿主免疫反应即炎症确定疾病 的严重性，这是涉及多种促炎剂的非特定细胞和生物化学过程。
[0015] 细菌代谢物引发白细胞趋化反应，这导致炎性细胞在细菌抗点处的积聚。此外，细 菌代谢物引发由白细胞、具体地讲是单核细胞产生的炎性介体。其中，这些是局部疾病介 体，诸如花生四烯酸的代谢物例如白三烯、前列腺素和凝血噁烷。已发现，前列腺素在组织 和齿槽骨的代谢和破坏中是尤其重要的。实际上，已发现在牙周组织中生成的前列腺素是 牙周组织中齿槽骨损失的重要介体。患有牙周病的患者表现出齿龈组织以及龈沟液中前列 腺素E 2含量的升高。前列腺素和凝血噁烷经由酶的级联由花生四烯酸形成，其第一步是称 为环加氧酶（C0X)的酶的环氧合作用。抑制环加氧酶将抑制前列腺素的生成，从而减少齿 槽骨损失，并且实际上已发现，某些环加氧酶抑制剂，尤其是非类固醇抗炎剂药物诸如吲哚 美辛（indomethacin)和氟比洛芬，可显著降低齿槽骨的吸收。
[0016]一旦引起炎症，该过程可自动延续，即使是在病因剂被移除的情况下。因此，抗菌 剂诸如亚锡、锌、CPC和过氧化物与抗炎剂的组合将是比单独使用抗菌剂的常规方法更有效 的齿龈炎治疗方法。本发明涉及口腔护理组合物中特定抗菌剂和抗炎剂的此类组合以有效 治疗和预防细菌介导的口腔疾病，从而抑制牙周细菌引发的系统疾病。
[0017] 发明概沐
[0018] 本发明包括口腔护理组合物，所述组合物包含特定抗菌剂与具有抗炎活性的试剂 的组合以提供对细菌介导的口腔疾病抵抗功效的增强，抗炎活性即抵抗由主体（宿主）对 口腔内细菌感染的反应所产生的一种或多种炎性因子，包括基质金属蛋白酶（MMP's)、环加 氧酶（COX)、PGE 2、白介素1 (IL-1)、IL-1 0转化酶（ICE)、转化生长因子0 1 (TGF-0 1)、诱 导型氧化氮合酶（1勵5)、透明质酸酶、组织蛋白酶、核因子1〇8(即-1〇8)、和11-1受体相关 激酶（IRAK)。本发明的组合物可有效地抑制和/或杀灭致病口腔细菌，并且可有效地调节 宿主对口腔中存在的这些病原体以及由这些病原体释放或促发出的毒素、内毒素、炎性细 胞因子和介体的反应。
[0019] 发明详沐
[0020] 本发明涉及局部用口腔护理组合物，所述组合物在口部可接受的载体中包含抗菌 剂与抗炎剂的组合以有效治疗和预防细菌介导的口腔疾病和病症，并且调节宿主对口腔中 存在的细菌病原体以及与之相关的毒素、内毒素、炎性细胞因子和介体的反应。本发明还包 括这些组合物的使用方法，包括局部施用到口腔中。本发明的组合物和方法的有益效果可 由治疗和预防口腔中口腔细菌感染延伸至促进全身或系统健康。
[0021] 如本文所用，"全身健康"是指整个系统的健康，其特征在于降低发生大型系统疾 病和病症的风险以及相关的死亡率上升的风险，这些疾病和病症包括心血管病、中风、糖尿 病、严重的呼吸感染、早产和低出生体重（包括分娩后神经/发育功能异常）。
[0022] 如本文所用，术语"口腔疾病和病症"包括牙周病、齿龈炎、牙周炎、牙周变性、成人 和青少年牙周炎以及口腔内组织的其它炎性症状、和龋齿、坏死性溃疡性龈炎、由这些疾病 引起的症状诸如口腔异味或口臭和其它症状诸如疱瘆和牙体治疗后发生的感染，所述牙体 治疗如骨质修整手术、拔牙、牙周翻瓣术、牙种植体手术和洁牙及牙根整平术。还具体地包 括牙槽感染、牙齿脓肿（例如，下颚蜂窝炎；下颚骨髓炎）、急性坏死溃疡性齿龈炎（例如， 文森特感染）、传染性口腔炎（例如，口腔粘膜急性炎症），和走马疳（例如，坏疽性口炎或 坏疽性溃疡口炎）。口腔和牙齿的感染更全面地公开于Finegold的"Anaerobic Bacteria in Human Diseases" 第 4 章第 78 至 104 页和第 6 章第 115 至 154 页（Academic Press， Inc.，NY，1977年）中。本发明的组合物和治疗方法可尤其有效地治疗或预防牙周病（齿 龈炎和/或牙周炎）和口臭。
[0023] 如本文所用，"局部用口腔组合物"或"口腔护理组合物"是指在一般使用过程中不 是被故意吞咽以用于特定治疗剂的全身给药，而是在口腔中保留足够长的时间以基本上接 触所有的牙齿表面和/或口腔组织以得到具有口腔活性的产品。
[0024] 本发明的局部用口腔组合物可以为不同的形式，包括牙膏、洁齿剂、牙粉、局部用 口腔凝胶、漱口水、假牙产品、口喷剂、摩丝、泡沫、锭剂、口腔片剂和口香糖。
[0025] 除非另外指明，如本文所用，术语"洁齿剂"是指糊剂、凝胶或液体制剂。洁齿剂 组合物可以为任何所需形式，如深条纹、浅条纹、多层、糊剂周围具有凝胶、或它们的任意组 合。
[0026] 如本文所用，"安全和有效量"是指活性剂量足以提供所期望的有益效果，同时对 口腔硬组织和软组织是安全的。安全和有效量的抗菌剂或抗炎剂将根据以下情况而有所不 同：所治疗的具体病症、所治疗患者的年龄和身体状况、病症的严重程度、治疗持续时间、协 同治疗性质、所用试剂的具体形式、以及施用试剂所用的具体载体。
[0027] 如本文所用，术语" 口部可接受的载体"包括用于本发明组合物中的安全和有效的 物质。上述物质是口腔护理组合物中的常规添加剂，包括但不限于氟离子来源、抗牙结石 或抗牙垢剂、缓冲剂、研磨剂诸如二氧化硅、漂白剂诸如过氧化物源、碱金属碳酸氢盐、增稠 剂、湿润剂、水、表面活性剂、二氧化钛、风味剂体系、甜味剂、木糖醇、着色剂、以及它们的混 合物。
[0028] 本文中，术语"牙垢"和"牙结石"可互换使用，并且是指矿物化的牙斑生物薄膜。
[0029] 除非另外指明，本文所用的所有百分比均按所述口腔护理组合物的重量计。除非 另外指明，本文所用的比率均为总组合物的摩尔比。除非另外指明，所有的测量均在25°C进 行。
[0030] 本文中，"包括或包含"及其变体是指可加入不影响最终结果的其它步骤和其它成 分。所述术语包括术语"由…组成"和"基本上由…组成"。
[0031] 如