专利名称：7元环化合物及其药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有类糜蛋白酶活性抑制作用、可用作下述与类糜蛋白酶有关的疾病的预防或治疗剂的7元环化合物，所述疾病包括支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、荨麻疫、特应性皮炎、过敏性结膜炎、鼻炎、类风湿性关节炎、食物过敏、结肠炎、过敏性肠炎、肥大细胞增生症、硬皮症、心脏衰竭、心脏肥大、高血压、心律失常、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、心肌梗塞、经皮冠状动脉介入治疗后再狭窄、搭桥术后再狭窄、缺血性末梢循环障碍、醛固酮增多症、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、肾炎、肾小球硬化症、肾功能衰竭、固体肿瘤、纤维化、手术后粘连、瘢痕、青光眼、高眼压症等。
背景技术：
类糜蛋白酶作为与属于炎症性细胞之一而与炎症有密切关系的肥大细胞(MC)的颗粒中成分而存在，主要广泛存在于皮肤、心脏、血管壁、肠道等组织中(参见非专利文献I)。已知人类糜蛋白酶作为与血管紧张素转换酶独立地产生与血管紧张素I (Ang I)特异的血管紧张素II (Ang II)的酶，曾报导在人心脏组织中，产生的血管紧张素II中有80%由类糜蛋白酶承担(参见非专利文献2)。已知AngII与血压调节、利尿调节和在心血管系组织中平滑肌细胞等的迁移、增殖、细胞外基质的增生等心血管肥大和重建有密切关系，由此表明，类糜蛋白酶通过Ang II的产生而与心脏 血管病变有密切关系。曾经报导,类糜蛋白酶除了产生上述的Ang II以外，基于其蛋白酶活性，还具有以下的作用。I)细胞外基质的分解(参见非专利文献3)和胶原的生成作用(参见非专利文献4)。2)基质金属蛋白酶的活化(参见非专利文献5和非专利文献6)。3)细胞因子的游离、活化。例如，从潜在型TGFP I的细胞外基质上的裁切(参见非专利文献7)、潜在型TGFii I向活性型TGFii I的活化(参见非专利文献8)和向IL-I β的活化(参见非专利文献9)。4)引起MC分化和增殖的干细胞增殖因子(SCF)的活化(参见非专利文献10)。5) LDL的载脂蛋白B的分解(参见非专利文献11)和HDL的载脂蛋白A的分解(参 见非专利文献12)。6)从大内皮素向包含31氨基酸残基的生理活性肽(ET (1-31))的转换(参见非专利文献13和非专利文献14)。进而，曾经报导，类糜蛋白酶作用于大鼠腹腔肥大细胞，诱导脱颗粒(参见非专利文献15)、通过将人类糜蛋白酶给药到小鼠的腹腔内和豚鼠的皮内，诱发嗜酸性粒细胞等白血球的浸润(参见非专利文献16)、不通过组胺而引起持续的血管渗透性亢进(参见非专利文献17)。与这些类糜蛋白酶的作用有关的各种报告显示，类糜蛋白酶在组织的炎症、修复、治愈的各过程和过敏性疾病中起着重要的作用，可以认为，在这些过程中，由类糜蛋白酶引起的过剩反应与各种疾病息息相关。从以上所述的经验，可以期待，类糜蛋白酶抑制剂可用作下述疾病的预防或治疗剂，所述疾病包括例如支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、荨麻疹、特应性皮炎、过敏性结膜炎、鼻炎、类风湿性关节炎、食物过敏、结肠炎、过敏性肠炎、肥大细胞增生症、硬皮症、心脏衰竭、心脏肥大、高血压、心律失常、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、心肌梗塞、经皮冠状动脉介入治疗后再狭窄、搭桥术后再狭窄、缺血性末梢循环障碍、醛固酮增多症、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、肾炎、肾小球硬化症、肾功能衰竭、固体肿瘤、纤维化、手术后粘连、瘢痕、青光眼、高眼压症等。另一方面，低分子类糜蛋白酶抑制剂在出版物(参见非专利文献18)和综述(参见非专利文献19、20、21)中已有报导，其中报导了几种抑制剂对动物病态模型的有效性。心脏衰竭参见非专利文献22、心肌梗塞参见非专利文献23和参见非专利文献24、
心律失常参见非专利文献25、腹主动脉瘤参见非专利文献26和非专利文献27、血管再狭窄参见非专利文献28、血管脂肪沉积参见非专利文献29、糖尿病参见非专利文献30、肾病参见非专利文献31、纤维化参见非专利文献32和非专利文献33、手术后器官粘连参见非专利文献34、青光眼参见专利文献I、嗜酸性粒细胞增多参见专利文献2、特应性皮炎参见非专利文献35、搔痒参见非专利文献36、哮喘参见非专利文献37、肠炎参见非专利文献38。另外，直至最近，除了上述的出版物、综述中记载的类糜蛋白酶抑制剂以外，还有作为新的类糜蛋白酶抑制剂而公开的咪唑啉二酮衍生物(参见专利文献3)、膦酸和次膦酸衍生物(参见专利文献4、专利文献5和专利文献6)、苯并噻吩磺胺衍生物(参见专利文献7和参见专利文献8)、咪唑、噻唑亚胺和鳴唑亚胺衍生物(参见专利文献9和专利文献10)、三唑烷衍生物(参见专利文献11)、吡啶酮衍生物(参见专利文献12)、吲哚衍生物(参见专利文献13和专利文献14)、稠环吡咯衍生物(参见专利文献15)、咪唑并吡啶衍生物(参见专利文献16)、苯并咪唑酮衍生物(参见专利文献17)、喹唑啉二酮衍生物(参见专利文献18)、二氮杂萘酮联苯衍生物(参见专利文献20)、偶氮苯并咪唑酮衍生物(参见专利文献21)以及氮杂喹唑啉二酮衍生物(参见专利文献22)。然而，上述的类糜蛋白酶抑制剂中，没有作为药物而实用化的例子。另外，作为与本发明类似结构的类糜蛋白酶抑制剂，虽然文献(参见专利文献19)公开了 1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮衍生物，但这些化合物与本发明的化合物在结构上不同。现有技术文献专利文献
专利文献I :特开2004-131442号公报专利文献2 U. S. 2002-187989专利文献3 U. S. 2004-110811专利文献4 U . S. 2004-82544专利文献5 U. S. 2005-176769专利文献6 U. S. 2008-96844专利文献7 E. P. 1486464专利文献8 W008-084004专利文献9 W004-07464专利文献10 U. S. 2007-105908专利文献11 :特开2003-342265号公报专利文献12 :特开2004-67584号公报专利文献I3 U. S. 2007-129421专利文献14 U. S. 2008-96953专利文献15 U. S. 2007-142452专利文献I6 W008-045688专利文献17 W008-147697专利文献18 W009-023655专利文献19 U. S. 2009-111796专利文献20 :W02010-019417专利文献21 :W02010-030500专利文献22 :W02010-088195非专利文献非专利文献I Mast Cell Proteases in Immunology and Biology ；Caughey,G. H. , Ed；Marcel Dekker, Inc. New York,1995非专利文献2 :J Biol Chem.，1990，265 (36), 22348非专利文献3 J. Biol. Chem.，1981，256 (1),471非专利文献4 J. Biol. Chem.，1997，272 (11)，7127非专利文献5 J. Biol. Chem.，1994，269 (27), 18134非专利文献6 J Biol Chem.，2005，280 (10), 9291.非专利文献7 J. Biol. Chem.，1995，270 (9), 4689非专利文献8:FASEB J. ,2001,15 (8), 1377非专利文献9 J. Exp. Med.，1991，174 (4)，821非专利文献10 :Proc.Natl.Acad. Sci.USA.，1997，94 (17),9017非专利文献11 J. Biol. Chem.，1986，261 (34),16067非专利文献12 J. Clin. Invest.，1996，97 (10)，2174非专利文献13 J. Immunol.，1997，159 (4)，1987非专利文献14 J. Pharmacol. Exp. Ther.，2009，328 (2)，540非专利文献15 J. Immunol.，1986，136 (10)，3812
非专利文献16 Br. J. Pharmacol.，1998，125 (7)，1491非专利文献17 :Eur. J. Pharmacol.，1998，352 (1)，91非专利文献18 :Protease Inhibitors;Barrett et. al.、Eds;Elsevier ScienceB. V. Amsterdam,1986非专利文献19 Curr. Pharm. Des.，1998,4 (6)，439非专利文献20 Exp. Opin. Ther. Patents, 2001,11,1423非专利文献21 :Idrugs，2002，5 (12),1141非专利文献22 Circulation，2003，107 (20), 2555 非专利文献23 :Life Sci. ,2002,71 (4),437-46非专利文献24 J. Pharmacol. Sci.，2004，94 (4), 443非专利文献25 J. Pharmacol. Exp. Ther.，2004，309 (2)，490非专利文献26 :Hypertens Res. ,2007,30 (4)，349非专利文献27 Atherosclerosis，2009，204 (2), 359非专利文献28 J. Pharmacol. Exp.，Ther. 2003，304 (2)，841非专利文献29 :Cardiovasc Res. ,2002,55 (4),870非专利文献30 J. Pharmacol Sci.，2009，110 (4), 459非专利文献31 J. Pharmacol. Sci.，2009，111 (I),82非专利文献32 Eur. J. Pharmacol.，2003，478 (2-3), 179非专利文献33 Eur. J. Pharmacol.，2004，493 (1-3), 173非专利文献34 Eur. J. Pharmacol.，2004，484 (2-3), 357非专利文献35 J. Invest. Dermatol.，2007，127 (4), 971非专利文献36 Eur. J. Pharmacol.，2008，601 (1-3), 186非专利文献37 Am. J. Respir. Crit. Care Med, 2009 Oct 29非专利文献38 J. Pharmacol. Exp. Ther.，2008，324 (2)，42
发明内容
发明所要解决的课题如上所述，至今已公开了数种低分子类糜蛋白酶抑制剂。然而，迄今为止，尚未以类糜蛋白酶抑制作为作用机制用于治疗临床。本发明的目的在于，提供适用于与类糜蛋白酶有关的疾病的预防或治疗的新的类糜蛋白酶抑制剂；所述疾病包括支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、荨麻疹、特应性皮炎、过敏性结膜炎、鼻炎、类风湿性关节炎、食物过敏、结肠炎、过敏性肠炎、肥大细胞增生症、硬皮症、心脏衰竭、心脏肥大、高血压、心律失常、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、心肌梗塞、经皮冠状动脉介入治疗术后再狭窄、搭桥术后再狭窄、缺血性末梢循环障碍、醛固酮增多症、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、肾炎、肾小球硬化症、肾功能衰竭、固体肿瘤、纤维化、手术后粘连、瘢痕、青光眼、高眼压症等。用于解决课题的手段为了解决上述的课题，本发明提供一类在化学结构上的特征是具有7元环骨架的、由式(I)表示的化合物或其盐或者其溶剂合物
权利要求
1.由式(I)表示的化合物或其盐或者其溶剂合物
2.权利要求I所述的化合物或其盐或者其溶剂合物，其中，上述式(I)中，X为直链状或者支链状C1 C6亚烷基，Ar为C6 C14芳香族烃基。
3.权利要求I或者2所述的化合物或其盐或者其溶剂合物，其中，上述式(I)中，Ar为苯基，该Ar基可任意地被选自(i)齒原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)被I 3个齒原子取代或非取代的C1 C6烷基、(viii)羟基、(ix)被I 3个卤原子或者I 13个重氢原子取代或非取代的C1 C6烷氧基以及(xxxi)重氢原子中的I 5个基团取代。
4.权利要求I 3任I项所述的化合物或其盐或者其溶剂合物，其中，上述式(I)中，W为(I) C6 C14芳香族烃基或者(2)除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子和氧原子中I 4个杂原子的5 8元芳香族杂环基。
5.权利要求4所述的化合物或其盐或者其溶剂合物，其中，上述式(I)中，Z为(I)化学键或者(2) CR4R5 [此处，R4和R5各自独立地为 (A)氢原子、 (B)重氢原子、 (C)被选自(i)羧基、(Ii)C1-C6烷氧基-羰基、(iii)苯基、(iv)羟基、(V)C1-C6烷氧基、(vi)卤原子以及(vii) C3 C6环烷基中的I 5个基团或者(viii) I 13个重氢原子取代或非取代的C1 C6烷基、或者 (D)被选自(i)卤原子、以及(ii)被I 3个卤原子取代或非取代的烷基中的I 5个基团或者(iii) I 11个重氢原子取代或非取代的C3 C6环烷基]。
6.权利要求I 3任I项所述的化合物或其盐或者其溶剂合物，其中，上述式(I)中，W为氢原子或者重氢原子。
7.权利要求6所述的化合物或其盐或者其溶剂合物，其中，上述式(I)中，Z为(I)化学键或者(2) CR4R5 [此处，R4和R5各自独立地为 (A)氢原子、 (B)重氢原子、 (C)被选自(i)羧基、(Ii)C1-C6烷氧基-羰基、(iii)苯基、(iv)羟基、(V)C1-C6烷氧基、(vi)卤原子以及(vii) C3 C6环烷基中的I 5个基团或者(viii) I 13个重 氢原子取代或非取代的C1 C6烷基、 (D)被选自(i)卤原子以及(ii)被I 3个卤原子取代或非取代的烷基中的I 5个基团或者(iii) I 11个重氢原子取代或非取代的C3 C6环烷基、 (E)COOR6 (此处，R6表示氢原子或者C1 C6烷基)、或者 (F)CONR7R8 (此处，R7和R8各自独立地表示 Ca)氢原子、 (b)被选自(i)卤原子、(ii)C3 C6环烷基、(iii)羧基、(Iv)C1 C6烷氧基-羰基、(V) C1 C6烷基-羰基、(vi)氨基甲酰基、(vii)单-C1 C6烷基-氨基甲酰基、(viii)二-C1 C6烷基-氨基甲酰基、(ix)C6 C12芳基以及(X)C1 Cltl杂芳基中的I 3个基团取代或非取代的C1-C6烷基、 (c)C6 C14芳香族烃环基、或者 (d)除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子和氧原子中I 4个杂原子的5 8元芳香族杂环基； 此处，上述基团(c) (d)可任意地被选自(i)齒原子、(iv)被I 3个齒原子取代或非取代的C1 C6烷基、(viii)羟基、(ix)被I 3个卤原子取代或非取代的C1 C6烷氧基、(xii)氨基、(xiii)单-C1 C6烧基氨基、(xiv)二 -C1 C6烧基氨基、(xv)5 6元环状氨基、(Xvi)C1 C6烧基-羰基、(xvii)羧基、(xxvii)氨基磺酰基以及(xxviii)单-或二 -C1 C6烷基氨基磺酰基中的I 5个基团或者(xxix) I 9个重氢原子取代)]。
8.权利要求I 7任I项所述的化合物或其盐或者其溶剂合物，其中，上述式(I)中，R1为(I)氢原子、或者(2)被I 3个(i)卤原子或者(ii) C3 C6环烷基、或者(iii) I 13个重氢原子取代或非取代的C1 C6烷基；R2为(I) OR9或者(2 ) NR10R11 (此处，R9、R10和R11各自独立地表示 (A)氢原子、 (B)C1 C6烧基、 (C)C2 C6烯基、 (E)C3 C6环烷基 (F)C6 C14芳香族烃基、或者 (G)除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子和氧原子中I 4个杂原子的5 8元芳香族杂环基； 此处，上述(B) (E)的基团可任意地被选自(i)齒原子、(ii) C3 C6环烧基、(iii)羟基、(iv)被I 3个卤原子取代或非取代的C1 C6烷氧基、(v)氨基、(vi)单-C1 C6烷基氨基、(vii)二-C1 C6烷基氨基、(viii)5 6元环状氨基、(ix)羧基以及(xv)C6 C12芳基中的I 3个基团或者(xviii) I 13个重氢原子取代； 另外，上述(F) (G)的基团可任意地被选自(i)卤原子、(iv)被I 3个卤原子取代或非取代的C1 C6烷基、(vi)羟基、(vii)被I 3个卤原子取代或非取代的C1 C6烷氧基、(viii)氨基、(ix)单-C1 C6烷基氨基、(X) 二 -C1 C6烷基氨基、(xi) 5 6元环状氨基以及(xiii)羧基中的I 5个基团或者(xxi) I 9个重氢原子取代)。
9.权利要求I 7任I项所述的化合物或其盐或者其溶剂合物，其中，上述式(I)中，R1和R2与它们所键合的原子一起形成的杂环为(I)咪唑、(2)三唑、(3)嗓二唑、或者(4)魂二嗪、或者它们的部分氢化物(此处，上述(I) (4)可任意地被选自 (A)卤原子、 (B)氧代、 (C)羟基、 (D)C1-C6烷基、以及 (K)重氢原子 中的I 3个基团取代)。
10.权利要求I所述的化合物或其盐或者其溶剂合物，其中，化合物为 (1)4-((IR)-I- [({(6R)-6- (5-氯-2-甲氧基苄基)-7-氧代-3-[(吡啶 _2_ 基氧基)亚氨基]-I, 4- 二氮杂环庚烷-I-基}羰基)氨基]丙基}苯甲酸、 (2)2-氨基-4- [(IR)-I- ({[ (6S)-6- (5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亚氨基)-7-氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-I-基]羰基}氨基)丁基]苯甲酸、 (3)2-氨基-4-{(lR)-l-[({(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7_氧代 _3_[(2，2，2-三氟乙氧基)亚氨基]-I, 4- 二氮杂环庚烷-I-基}羰基)氨基]丁基}苯甲酸、 (4)2-氨基-4- {(IR)-I- [({(6R)-6- (5-氯-2-甲氧基苄基)-3- [(3，5-二氟苯氧基)亚氨基]-7-氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-I-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸、 (5)2-氨基-4- [(IR)-I- ({[(6S)-6- (5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(甲氧基亚氨基)-4-甲基-7-氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-I-基]羰基}氨基)丁基]苯甲酸、 (6)(4- ((IR)-I- [({(6R)-6- (5-氯-2-甲氧基苄基)-3- [(3，5-二氟苯氧基)亚氨基]-7-氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-I-基}羰基)氨基]乙基}苯基)乙酸、 (7)2-氨基-4- { [ ({(6R)-6- (5-氯-2-甲氧基苄基)-3- [(3，5-二氟苯氧基)亚氨基]-7-氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-I-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸、 (8){4- [(IR)-I- ({[(6R)-6- (5-氯-2-甲氧基苄基)-7-氧代-3-(苯氧基亚氨基)-I, 4- 二氮杂环庚烷-I-基]羰基}氨基)丙基]苯基}乙酸、 (9)2-氨基-4- [(IR)-I- ({[(6R)-6- (5-氯-2-甲氧基苄基)-7-氧代-3-(苯氧基亚氨基)-I, 4- 二氮杂环庚烷-I-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸、或者 (10)2-氨基-4- [(IR)-I- ({[(6R)-6- (5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亚氨基)-7-氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-I-基]羰基}氨基)丁基]苯甲酸。
11.药物组合物，其含有权利要求I 10任I项所述的化合物或者其药理学上允许的盐或者其溶剂合物。
12.权利要求11所述的药物组合物，用于与类糜蛋白酶有关的疾病的预防或者治疗，所述疾病选自支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、荨麻疹、特应性皮炎、过敏性结膜炎、鼻炎、类风湿性关节炎、食物过敏、结肠炎、过敏性肠炎、肥大细胞增生症、硬皮症、心脏衰竭、心脏肥大、高血压、心律失常、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、心肌梗塞、经皮冠状动脉介入治疗后再狭窄、搭桥术后再狭窄、缺血性末梢循环障碍、醛固酮增多症、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、肾炎、肾小球硬化症、肾功能衰竭、固体肿瘤、纤维化、手术后粘连、瘢痕、青光眼和高眼压症。
13.权利要求11所述的药物组合物，用于与类糜蛋白酶有关的疾病的预防或者治疗，所述疾病选自支气管哮喘、荨麻疹、特应性皮炎、过敏性结膜炎、过敏性肠炎、结肠炎、腹主动脉瘤、糖尿病性肾病、肾炎和瘢痕。
14.权利要求11所述的药物组合物，用于特应性皮炎或者过敏性结膜炎的预防或者治疗。
15.类糜蛋白酶抑制剂，其中含有权利要求I 10任I项所述的化合物或其盐或者其溶剂合物。
16.一种方法，该方法是式(I)化合物的制备方法，其中包括以下工序
17.化合物(I)的制备方法，该方法是上述式(I)化合物的制备方法，其中包括以下工序
18.由式(V)或者式(XIII)表示的化合物或其盐
全文摘要
由式(I)表示的具有含氮7元环骨架的、用于与类糜蛋白酶有关的疾病的预防或治疗的化合物，以及含有该化合物的与类糜蛋白酶有关的疾病的预防或治疗药。
文档编号A61P27/16GK102666500SQ20108005268
公开日2012年9月12日 申请日期2010年12月24日 优先权日2009年12月25日
发明者二村纯子, 今城精一, 武藤毅, 田中太作, 菅原肇 申请人:第一三共株式会社