他达拉非新晶型的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及他达拉非晶型β及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 他达拉非（Tadalafil，TD)是环磷酸鸟苷（cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选 择性、可逆性抑制剂，其化学名称为（6R-12aR)-6-(1，3-苯并二恶茂-5-基）-2-甲基-2， 3,6,7，12，12&-六氢化吡嗪并[1'，2'-1，6]-吡啶并[3,4-13]吲哚-1，4-二酮，属于第 二代TOE5抑制剂。2003年经FDA批准作为治疗男性勃起功能障碍（MED)的药物在美国上 市。他达拉非属于生物药剂学分类系统II类药物，水溶性小，口服吸收生物利用度较低，提 高其溶解度及溶出有利于改善其吸收和生物利用度。目前他达拉非片剂所用原料药为他达 拉非晶型α，我们通过大量研究发现了一种他达拉非晶型β，其在水中的溶解度较晶型α 有极显者的提尚。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供他达拉非晶型β。
[0004]本发明的他达拉非晶型β，具有如下特征：
[0005] 1、粉末X射线衍射
[0006] 仪器：XTRA/3KWX射线衍射仪（瑞士ARL公司）
[0007]靶：Cu-Κα辐射
[0008]波长：1·5406Α
[0009]管压：40KV
[0010] 管流：40mA
[0011]步长：0.02°
[0012] 扫描速度：10°/min
[0013] 结果表明：他达拉非晶型β的衍射峰与现有技术中的他达拉非晶型a衍射峰 有明显差异。他达拉非晶型a的特征衍射峰为7.337°、9. 125°、10. 680°、12. 613°、 13.536 °、14.594 °、15.633 °、17.003 °、18.499 °、19.533 °、20.819 °、21.740 °、 24.240 °、25· 071°，他达拉非晶型β的特征衍射峰为4.617 °、7· 113°、9· 243 °、 9.667 °、11.448 °、12.163 °、13.488 °、17.783 °、18.202 °、19.163 °、19.792 °、 20.440°、21· 124°、22· 512°、23· 785°、24· 776°。
[0014] 2、差示扫描量热法（DSC)
[0015] 仪器：Pyris1DSC差示扫描热分析仪（PerKinElmer，USA)
[0016]范围：50-250°C
[0017]升温速度：10°C/min
[0018] 他达拉非晶型a在302. 5°C的吸热峰为其熔点。
[0019] 他达拉非晶型β在188. 2°C存在一个放热峰，在302. 8°C的吸热峰为其熔点。
[0020] 3、红外光谱
[0021] 仪器：TENSOR27 型红外光谱仪（Bruker，Germany)
[0022] 他达拉非晶型α(溴化钾压片）的红外光谱波数（cm1)为：3326. 8、3060· 1、 2904.0、2774.8、1869.2、1677.3、1647.6、1490. 0、1436.6、1400.4、1322.9、1299.7、1269.0、 1241. 1、1198. 3、1050. 1、1097. 6、1041. 2、939. 4、921. 6、793. 3、746. 2、697. 3、599.lcm工。
[0023] 他达拉非晶型β(溴化钾压片）的红外光谱波数（cm1)为：3324. 7、3072· 6、 2978.6、2901.1、2779.1、1676. 4、1657. 9、1501. 0、1485. 6、1423. 7、1400. 5、1324. 1、1268. 2、 1239.2、1159.0、1098.3、1033. 6、920. 6、743. 3、694. 8、599. 3cm^
[0024] 本发明的另一目的是提供他达拉非晶型β的制备方法。
[0025] 本发明制备该他达拉非晶型β的方法如下：
[0026] 将他达拉非原料加入二氯甲烷中搅拌溶解，再加入石油醚得到沉淀，过滤除去溶 剂，将所得沉淀物置25°C真空干燥，所得干燥粉末加入甲醇成浆状搅拌，过滤除去溶剂，将 固体物质置25°C真空干燥即得。
[0027] 石油醚的用量为二氯甲烧用量的0. 5-1. 5倍，优选用量为0. 6-1. 0倍。
[0028] 甲醇的用量为每克他达拉非原料中加入4-12ml，优选用量为6-10ml/g。
【附图说明】
[0029] 图1是他达拉非晶型α的粉末X射线衍射图。
[0030] 图2是他达拉非晶型β的粉末X射线衍射图。
[0031] 图3是他达拉非晶型α的DSC图。
[0032] 图4是他达拉非晶型β的DSC图。
[0033] 图5是他达拉非晶型α的红外光谱图。
[0034] 图6是他达拉非晶型β的红外光谱图。
【具体实施方式】
[0035] 实施例1 :他达拉非晶型β的制备
[0036] 将20g他达拉非原料加入10L二氯甲烷中搅拌溶解，再加入8L石油醚得到沉淀， 过滤除去溶剂，将所得沉淀物置25°C真空干燥6h，得到白色粉末16. 8g。所得干燥粉末每 l〇g中加入80mL甲醇搅拌8h，过滤除去溶剂，将固体物质置25°C真空干燥5h，得到白色粉 末 9. 5g〇
[0037] 将该粉末进行有关晶体测试，结果如下：
[0038] 1、粉末X射线衍射
[0039] 仪器：XTRA/3KWX射线衍射仪（瑞士ARL公司）
[0040] 靶：Cu-Κα辐射
[0041] 波长：1·5406Α
[0042] 管压：40KV
[0043] 管流：40mA
[0044] 步长：0.02。
[0045] 扫描速度：10°/min
[0046] 结果表明：他达拉非晶型β的衍射峰与现有技术中的他达拉非晶型α衍射峰有 明显差异。
[0047] 2、差示扫描量热法（DSC)
[0048] 仪器：Pyris1DSC差示扫描热分析仪（PerKinElmer，USA)
[0049] 范围：50-25(TC
[0050] 升温速度：10°C/min
[0051] 他达拉非晶型β在188. 2°C存在一个放热峰，在302. 8°C的吸热峰为其熔点。
[0052] 3、红外光谱
[0053] 仪器：TENSOR27 型红外光谱仪（Bruker，Germany)
[0054] 他达拉非晶型β(溴化钾压片）的红外光谱波数（cm1)为：3324. 7、3072· 6、 2978.6、2901.1、2779.1、1676. 4、1657. 9、1501. 0、1485. 6、1423. 7、1400. 5、1324. 1、1268. 2、 1239.2、1159.0、1098.3、1033. 6、920. 6、743. 3、694. 8、599.3cm^
[0055] 上述结果表明，他达拉非晶型β与现有技术中的他达拉非晶型α有明显差异。
[0056] 4、溶解度测定
[0057] 分别测定他达拉非晶型β、他达拉非晶型α在水及不同pH溶液中的溶解度。分 别量取l〇ml的介质（水、〇·Olmol/LHC1溶液和pH6. 8的磷酸盐缓冲液）于西林瓶中，加 入过量的药物，将西林瓶密封置37°C水浴恒温搅拌1小时，经0. 45μm滤膜过滤，取续滤液 在284nm的波长处分别测定吸光度。
[0058] 对照品溶液的配制：精密称取他达拉非对照品12. 5mg，至50ml量瓶中，用50 %乙 腈水溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取〇. 8ml置10ml量瓶中，加水稀释后在284nm的 波长处测定吸光度，计算溶解度。
[0059] 结果见表1。
[0060] 表1他达拉非晶型β和α在不同介质中的溶解度比较（μg/ml)
[0061]
[0062] 由此可见，他达拉非晶型β在不同pH溶液中溶解度均高于他达拉非晶型α。
[0063] 5、溶出度测定
[0064] 将他达拉非晶型α过80目筛，分别称取他达拉非晶型β10mg与他达拉非晶型α 过筛后粉末l〇mg，按照《中国药典》2010年版二部附录XC第二法（桨法）装置，溶出介质 分别为500ml水，转速lOOrprn，温度37°C。分别于10、15、30、45、60、90min取样3ml，并及时 补液3ml，样品过0.22 μm滤膜，进样于HPLC，计算溶出度。结果见表2。
[0065] 固定相：以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂（实际使用UltimateLP-C8柱， 4. 6mmX1 50mm,5μm)
[0066] 流动相：乙腈-水-三氟醋酸（35 : 65 : 0.01)
[0067] 流速：1.Oml/min
[0068] 检测波长：285nm
[0069] 柱温：3(TC
[0070] 表2他达拉非晶型β和α在水中的溶出百分量/%
[0071]
[0072] 可见他达拉非晶型β在水中的溶出度极显著高于他达拉非晶型α。
【主权项】
1. 一种他达拉非晶型β，其制备方法是将他达拉非原料加入二氯甲烷中搅拌溶解，再 加入石油醚得到沉淀，过滤除去溶剂，所得沉淀物置25°C真空干燥，所得干燥粉末加入甲醇 成浆状搅拌，过滤除去溶剂，将固体物质置25°C真空干燥即得；晶型β使用Cu-Κα辐射， 以度2Θ表示的X射线粉末衍射光谱的特征衍射峰为4.617°、7. 113°、9. 243°、9. 667°、 11.448 °、12.163 °、13.488 °、17.783 °、18.202 °、19.163 °、19.792 °、20.44 °、 21.124。、22· 512。、23· 785。、24· 776。，熔点为 302. 8Γ。
【专利摘要】本发明涉及他达拉非晶型β，是一种新的他达拉非结晶形态，与已公开的他达拉非晶型α的粉末X射线衍射、差示扫描量热分析、红外光谱均不同，且其水溶性显著高于晶型α。
【IPC分类】C07D471/14
【公开号】CN105272981
【申请号】CN201510821652
【发明人】高缘, 覃蕾, 郑雪琴, 凌运妮, 申亚静
【申请人】中国药科大学
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2015年11月19日