利格列汀新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种利格列汀新晶型，以及该新晶型的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 利格列汀（Linagliptin)，化学名称为：8_[ (3R) _3_氛基-1-哌啶基]_7_ (2_ 丁块 基）-3,7-二氢-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2, 6-二酮，具有如 式I所示的化学结构，由勃林格殷格翰研发并于2011年5月2日获FDA批准，用于结合饮 食和运动改善II型糖尿病人对血糖水平的控制。利拉利汀通过抑制二肽基肽酶-4(DPP-4) 而改善患者的血糖控制。与其他DPP-4抑制剂相比，具有优异的肾脏安全性，并能有效降低 糖化血红蛋白的优势。
[0003]
[0004] 现有文献报道的利格列汀药用形式为结晶形式的利格列汀；其中，①化合物专利W02004/018468制备得到的利格列汀为在环境温度下可以相互转化的晶型A和晶型B，并以 混晶的形式存在，且两种晶型彼此转换的温度为25± 15°C，因此晶型A、B不稳定；②晶型专 利W02007128721公开了利格列汀晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E及其制备方法，晶型 C加热至30-100°C得到晶型D，而晶型C在制备过程最后一步70°C烘干得到，存在晶型转化 的问题；而晶型E通过晶型D熔融制备，不能适应规模化生产。
【发明内容】
[0005] 本发明第一方面提供一种利格列汀的新晶型，其特征在于，使用Cu-Κα辐射， 以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射（X-RPD)在4·5±0·2°，9·1±0·2°，9·8±0·2°， 11·6±0·2 °，12·5±0·2 °，13·7±0·2 °，15·0±0·2 °，17·4±0·2 °，22·1±0·2 °， 25·2±0·2°，28·5±0·2°，31·7±0·2° 处有衍射峰；
[0006] 优选地，本发明所述新晶型，使用Cu-Κα辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末 衍射在 4.5±0.2。，9.1±0.2。，9.8±0.2。，11.6±0.2。，12.5±0.2。，13.7±0.2。， 15·0±0·2 °，15·4±0·2 °，17·4±0·2 °，19·0±0·2 °，19·5±0·2 °，21·5±0·2 °， 22·1±0·2 °，22·8±0·2 °，23·4±0·2 °，24·2±0·2 °，24·6±0·2 °，25·2±0·2 °， 28. 5±0. 2°，31.7±0. 2° 处有衍射峰；
[0007] 更优选地，本发明所述新晶型，使用Cu-Ka辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末 衍射在 4·5±0·2。，9·1±0·2。，9·8±0·2。，11·6±0·2。，12·5±0·2。，13·7±0·2。， 15·0±0·2 °，15·4±0·2 °，17·4±0·2 °，19·0±0·2 °，19·5±0·2 °，21·5±0·2 °， 22·1±0·2 °，22·8±0·2 °，23·4±0·2 °，24·2±0·2 °，24·6±0·2 °，25·2±0·2 °， 25·6±0·2 °，27·3±0·2 °，28·5±0·2 °，29·5±0·2 °，30·2±0·2 °，31·7±0·2 °， 33. 4±0· 2°，36. 2±0.2° 处有衍射峰；
[0008] 在本发明的一个优选实施方案中，所述利格列汀新晶型具有如图1所示的X-射线 粉末衍射图谱。
[0009] 经差示扫描量热分析（DSC)测定，本发明第一方面所述的利格列汀新晶型，其DSC 图谱分别在40~135°C、152~198°C范围内出现吸热峰；优选地，其DSC图谱的吸热峰的 峰值分别出现在105. 9±2°C、175. 5±2°C处；在本发明的一个优选实施例中，所述利格列 汀新晶型具有如图2所示的DSC图谱。
[0010] 本发明第一方面所述利拉利汀新晶型经热重分析（TGA)可知，其在34~135°C范 围内出现重量损失，重量损失的质量分数为9. 6±2% ;在本发明的一个实施例中，所述新晶 型具有如图2所示的TGA图谱。
[0011] 本发明第一方面所述利格列汀新晶型经红外吸收（IR)分析，其具有如图3所示的 红外吸收光谱。
[0012] 本发明第二方面提供一种制备第一方面所述利格列汀新晶型的方法，该方法包括 以下步骤：
[0013] (1)将8- [ (3R) -3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7- (2-丁炔基）-3, 7-二氢-3-甲 基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2, 6-二酮（化合物II)加入二氯甲烷中， 然后加入三氟乙酸，室温搅拌反应1. 0~2. 0h，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至 6~8,分离出有机相，减压蒸出溶剂，得到油状物即为利拉利汀粗品；
[0014] (2)向步骤（1)所得油状物中加入有机溶剂I，加热回流溶解，加入水，55~70°C 保温搅拌至析出晶体，然后加入反溶剂，降至室温，过滤，干燥，得到利格列汀新晶型；
[0015] 其中，步骤⑴中，化合物II与二氯甲烷的质量体积比为1 :8~15,优选1 :10,单 位Kg/L。化合物II与三氟乙酸的质量比为1:3~5,优选1 :4。
[0016] 步骤（2)中，所述有机溶剂I选自甲醇、乙醇、或二者的混合溶剂。化合物II与有 机溶剂I的质量体积比为1 :5~15,优选1 :8~10,单位Kg/L;化合物II与水的质量体积 比为1 :0. 2~1. 0,单位：Kg/L。所述反溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基 醚、异丙醚之一或其任意混合溶剂；化合物II与所述反溶剂的质量体积比为1 :1〇~40,优 选 1 :20 ~25,单位：Kg/L。
[0017] 需要指出的是，在本发明中，如未作特殊说明，所述反应溶剂及相关试剂的用量为 反应的常规用量，本领域的技术人员根据现有技术即可确定；本发明使用的试剂为常规试 剂，可以通过市场购买得到，所用起始原料和反应物均可以通过现有技术或公开的现有文 献制备得到。
[0018] 本发明所述的利格列汀新晶型解决了现有技术存在的缺陷，并具有以下有益效 果：（1)晶型稳定；（2)易于工业化制备、操作简单，具有良好的可控性；(3)HPLC纯度高达 99%以上，具有良好的稳定性。
【附图说明】
[0019] 图1实施例1所得利格列汀新晶型I的X-RPD图谱；
[0020] 图2实施例1所得利格列汀新晶型I的DSC-TGA图谱；
[0021] 图3实施例1所得利格列汀新晶型I的红外吸收光谱图谱。
【具体实施方式】
[0022] 以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将 此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于 本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描 述；除特殊说明外，本发明所述"室温"具有本领域的公知含义，具体是指15~35°C，优选 20~30°C，更优选20~25°C。
[0023] 本发明所用仪器和方法：
[0024] (1)X-射线粉末衍射仪
[0025] 仪器型号：PANalyticalX射线粉末衍射仪
[0026] 测试方法：将研细后的样品（100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻 璃面挂齐平后，将样品置于PANalyticalX射线粉末衍射仪中，使用40kV、40mA的铜X-射 线源，扫描范围为3~45° (2Θ)，扫描速度8° /分钟。扫描误差通常为±0.2度（2Θ)。
[0027] (2)TGA/DSC1同步热分析仪
[0028] 仪器型号：METTLERTGA/DSC1。
[0029] 测试方法：将重10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，在30°C下保持平衡， 然后以10°c/min的扫描速率加热至250°C。干燥氮气被用作吹扫气体。
[0030] (3)红外分光光度计
[0031] 仪器型号：BrukerTENSOR27
[0032] 测试方法：制备溴化钾空白片和样品压片（取1~2mg的样品在玛瑙研钵中研磨 成细粉末与干燥的溴化钾（AR级）粉末（约100mg，粒度200目）混合均匀，装入模具内，在 压片机上压制成片），将溴化钾样品片放入光谱仪样品舱内的样品架上，进行检测，采集参 比背景光谱；将样品压片放入光谱仪样品舱内的样品架上，进行检测，将得到的图谱进行处 理。
[0033] (4)卡氏水分测定仪
[0034] 仪器型号：ZDJ-400
[0035] 测试方法：取供试品约40mg，精密称定，照中国药典2010年版二部附录WΜ第一 法（费休氏法）Α进行操作。
[0036] 实施例1利格列汀新晶型的制备
[0037]
[0038] (1)将 8- [ (3R) -3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7- (2- 丁炔基）-3, 7-二氢-3-甲 基-l-[(4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮（化合物11)6.lKg加入62L 二氯甲烷中，然后加入24. 3kg三氟乙酸，室温搅拌反应1. 5h，加入饱和碳酸钠水溶液调节 反应液pH值至6~8,分出有机相，减压蒸出溶剂，得到油状物；
[0039] (2)向步骤（1)所得油状物中加入31. 57L甲醇，加热回流溶解，加入1. 33L纯化 水，60°C保温搅拌至析出晶体，加入252L甲基叔丁基醚，搅拌降温至10~20°C，过滤，干燥， 得到3. 85kg白色结晶固体，收率60. 2%，HPLC纯度为99. 94%，水分10. 3% ;经测定，其 X-RPD图谱如图1所示，其DSC-TGA图谱如图2所示，其红外吸收光谱如图3所示。
[0040] 实施例2利格列汀新晶型的制备
[0041] 将 8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2- 丁炔基）-3, 7-二氢-3-甲 基-l-[(4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2, 6-二酮6g加入48mL二氯甲烷中，加 入18g三氟乙酸，室温搅拌反应1. 5h后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6~8， 分出有机相，减压蒸出溶剂，得到油状物；加入90ml乙醇，加热回流溶解，加入6mL纯化水， 55°C保温搅拌至析出晶体，加入60ml甲基叔丁基醚，搅拌降温至25~30°C，过滤，干燥，得 到白色结晶固体3. 45g，收率55. 2%，纯度99. 78%，水分10. 1 %。经测定，其X-RPD图谱与 图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
[0042] 实施例3利格列汀新晶型的制备
[0043