] 将 8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2- 丁炔基）-3, 7-二氢-3-甲 基-l-[(4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2, 6-二酮6g加入90mL二氯甲烷中，加 入30g三氟乙酸，室温搅拌反应1. 5h后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6~8， 分出有机相，减压蒸出溶剂，得到油状物；加入90ml甲醇，加热回流溶解，加入3mL纯化水， 60°C保温搅拌至析出晶体，加入240ml乙酸异丙酯，搅拌降温至20~30°C，过滤，干燥，得白 色结晶固体3. 72g，收率59. 4%，纯度99. 74%，水分10. 2%。经测定，其X-RPD图谱与图1 基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
[0044] 实施例4利格列汀新晶型的制备
[0045] 将 8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2- 丁炔基）-3, 7-二氢-3-甲 基-l-[(4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2, 6-二酮6g加入60mL二氯甲烷中，加 入24. 3g三氟乙酸，室温搅拌反应1. 5h后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6~ 8,分出有机相，减压蒸出溶剂，得到油状物；加入48ml乙醇，加热回流溶解，加入6mL纯化 水，60°C保温搅拌至析出晶体，加入120ml异丙醚，搅拌降温至20~30°C，过滤，干燥，得白 色结晶固体3. 81g，收率60. 9%，纯度99. 88%，水分10. 3% ;经测定，其X-RPD图谱与图1 基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
[0046] 实施例5利格列汀新晶型的制备
[0047] 将 8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2- 丁炔基）-3, 7-二氢-3-甲 基-l-[(4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2, 6-二酮6g加入60mL二氯甲烷中，加 入24. 3g三氟乙酸，室温搅拌反应1. 5h后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6~ 8,分出有机相，减压蒸出溶剂，得到油状物；加入60ml乙醇，加热回流溶解，加入3mL纯化 水，60°C保温搅拌至析出晶体，加入150ml乙腈，搅拌降温至20~30°C，过滤，干燥，得白色 结晶固体3. 68g，收率58. 9%，纯度99. 90%，水分10. 2% ;经测定，其X-RPD图谱与图1基 本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
[0048] 实施例6利格列汀新晶型的制备
[0049] 将 8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2- 丁炔基）-3, 7-二氢-3-甲 基-l-[(4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2, 6-二酮6g加入60mL二氯甲烷中，加 入24. 3g三氟乙酸，室温搅拌反应1. 5h后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6~ 8,分出有机相，减压蒸出溶剂，得到油状物；加入30ml乙醇，加热回流溶解，加入1. 2mL纯化 7K，回流搅拌至析出晶体，加入240ml乙酸乙酯，搅拌降温至20~30°C，过滤，干燥，得到白 色结晶固体3. 50g，收率55. 9%，纯度99. 92%，水分10. 3% ;经测定，其X-RPD图谱与图1 基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
[0050] 实施例7利格列汀新晶型的制备
[0051] 将 8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2- 丁炔基）-3, 7-二氢-3-甲 基-l-[(4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2, 6-二酮6g加入60mL二氯甲烷中，加 入24. 3g三氟乙酸，室温搅拌反应1. 5h后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6~ 8,分出有机相，减压蒸出溶剂，得到油状物；加入45ml乙醇和45ml甲醇，加热回流溶解，加 入1. 2mL纯化水，60°C保温搅拌至析出晶体，加入240ml甲基叔丁基醚，搅拌降温至20~ 30°C，过滤，干燥，得白色结晶固体3. 78g，收率60. 5%，纯度99. 89%，水分10. 3%;经测定， 其X-RPD图谱与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基 本一致。
[0052] 实施例8利格列汀新晶型的制备
[0053] 将 8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2- 丁炔基）-3, 7-二氢-3-甲 基-l-[(4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2, 6-二酮6g加入60mL二氯甲烷中，加 入24. 3g三氟乙酸，室温搅拌反应1. 5h后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6~ 8,分出有机相，减压蒸出溶剂，得到油状物；加入30ml乙醇加热回流溶解，加入1. 2mL纯化 水，70°C保温搅拌至析出晶体，加入120ml甲基叔丁基醚和120ml乙酸异丙酯，搅拌降温至 20~30°C，过滤，干燥，得白色结晶固体3. 66g，收率58. 5 %，纯度99. 87 %，水分10. 3 %;经 测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与 图3基本一致。
[0054] 稳定性试验
[0055] 取实施例1制备得到的利格列汀新晶型样品放置在35°C的条件下，考察在放置1 个月、2个月、3个月的稳定性，试验结果见表1。
[0056] 具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIXC的方法；纯 度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录VD的方法。
[0057] 表1利拉利汀新晶型的稳定性试验结果
[0058]
[0059] 由上述实验可以看出，本发明制备得到的利格列汀新晶型经过3个月稳定性试 验，样品的纯度、水分、晶型均未发生改变，说明本发明提供的利格列汀新晶型稳定，且具有 良好的化学稳定性。
【主权项】
1. 一种利格列汀的新晶型，其特征在于，使用Cu-Κα辐射，以2Θ角度表示的x-射 线粉末衍射（X-RPD)在 4.5±0.2。，9.1±0.2。，9.8±0.2。，11.6±0.2。，12.5±0.2。， 13·7±0·2 °，15·0±0·2 °，17·4±0·2 °，22·1±0·2 °，25·2±0·2 °，28·5±0·2 °， 31. 7 ±0.2°处有衍射峰； 优选地，所述新晶型，使用Cu-Κα辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射 在4·5±0·2 °，9·1±0·2 °，9·8±0·2 °，11·6±0·2 °，12·5±0·2 °，13·7±0·2 °， 15·0±0·2 °，15·4±0·2 °，17·4±0·2 °，19·0±0·2 °，19·5±0·2 °，21·5±0·2 °， 22·1±0·2 °，22·8±0·2 °，23·4±0·2 °，24·2±0·2 °，24·6±0·2 °，25·2±0·2 °， 28. 5±0. 2°，31.7±0. 2°处有衍射峰； 更优选地，所述新晶型，使用Cu-Ka辐射，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射 在4·5±0·2 °，9·1±0·2 °，9·8±0·2 °，11·6±0·2 °，12·5±0·2 °，13·7±0·2 °， 15·0±0·2 °，15·4±0·2 °，17·4±0·2 °，19·0±0·2 °，19·5±0·2 °，21·5±0·2 °， 22·1±0·2 °，22·8±0·2 °，23·4±0·2 °，24·2±0·2 °，24·6±0·2 °，25·2±0·2 °， 25·6±0·2 °，27·3±0·2 °，28·5±0·2 °，29·5±0·2 °，30·2±0·2 °，31·7±0·2 °， 33. 4±0· 2°，36. 2±0.2°处有衍射峰； 最优选地，所述新晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。2. 根据权利要求1所述的新晶型，其特征在于，其差示扫描量热分析（DSC)图谱分别在 40~135°C、152~198°C范围内出现吸热峰；优选地，所述新晶型的DSC图谱的吸热峰的峰 值分别出现在105. 9±2°C、175. 5±2°C处；更优选地，所述新晶型具有如图2所示的DSC图 谱。3. 根据权利要求1所述的新晶型，其特征在于，所述新晶型的热重分析（TGA)图谱在 34~135°C范围内出现重量损失，重量损失的质量分数为9. 6±2% ;优选地，所述新晶型具 有如图2所示的TGA图谱。4. 根据权利要求1所述的新晶型，其特征在于，所述新晶型具有如图3所示的红外吸收 光谱。5. -种制备权利要求1所述新晶型的方法，该方法包括以下步骤： ⑴将 8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2- 丁炔基）-3, 7-二氢-3-甲 基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2, 6-二酮（化合物II)加入二氯甲烷中， 然后加入三氟乙酸，室温搅拌反应1. 0~2. 0h，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至 6~8,分离出有机相，减压蒸出溶剂，得到油状物即为利拉利汀粗品； ⑵向步骤⑴所得油状物中加入有机溶剂I，加热回流溶解，加入7K，55~70°C保温 搅拌至析出晶体，然后加入反溶剂，降至室温，过滤，干燥，得到利格列汀新晶型。6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤⑴中化合物II与二氯甲烷的质量 体积比为1 :8~15,优选1 :10,单位Kg/L。7. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤⑴中化合物II与三氟乙酸的质量 比为1:3~5,优选1 :4。8. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤（2)中，所述有机溶剂I选自甲醇、乙 醇、或二者的混合溶剂。9. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤⑵中化合物II与有机溶剂I的质 量体积比为1 :5~15,优选1 :8~10,单位Kg/L ;所述化合物II与水的质量体积比为1 : 0· 2~1. 0,单位：Kg/L。10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤（2)中的反溶剂选自乙腈、乙酸乙 酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚之一或其任意混合溶剂；化合物II与所述反溶剂的 质量体积比为1 :1〇~40,优选1 :20~25,单位：Kg/L。
【专利摘要】本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种利格列汀的新晶型及其制备方法，该晶型具有良好的化学稳定性和晶型纯度，易于规模化制备，操作简单，能够更好地适用于制备药物制剂和规模化生产，具有广阔的应用前景。
【IPC分类】C07D473/04
【公开号】CN105272982
【申请号】CN201510821316
【发明人】冷传新, 王玉兵, 朱屹东, 鲍海忠, 刘培元, 范传文, 林栋
【申请人】齐鲁制药有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2015年11月23日