专利名称：在合成羟吲哚并二烷衍生物中合适的中间体化合物的合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作多巴胺自身受体激动剂和突触后多巴胺D2受体的部 分激动剂的化合物及其衍生物的合成方法，并涉及其中间体。
背景技术：
精神分裂症的治疗长期以来被精神分裂症的多巴胺假说所限定，该假 说认为精神分裂症是多巴胺能神经传递活动过度的结果，特别是在边缘脑 结构例如伏核(边缘叶的多巴胺系统)中。实际上，采用阻断多巴胺受体的 神经安定药可成功地治疗精神分裂症的阳性症状(幻觉、妄想、思维障碍)。 但是，由于阻断了黑质紋状体的多巴胺受体，所述的治疗伴随有运动障碍 或运动失调(锥体外系副作用)的产生。此外，神经安定药不能治疗精神分 裂症的阴性症状(回避社交、兴趣缺失、言语贫乏)，其与中脑皮质的多巴 胺系统的神经传递活性相对过低有关，并且对多巴胺激动剂的治疗有响应。
用多巴胺自身受体激动剂诱导抗精神病活性的努力已经获得了成功 (Corsini 等人,Adv. Biochem. Psychopharmacol. 16， 645-648， 1977; Tamminga等人，Psychiatry 398-402， 1986)。最近发表了测定在多巴胺D2 受体上内在活性的方法[Lahti等人，Mol. Pharm. 42, 432-438， (1993)]。正 如已经报道的那样，内在活性是采用受体的"低亲和力激动剂"(LowAg) 状态与受体的"高亲和力激动剂"(HighAg)状态的比例，即LowAg/HighAg 来预测。这些比例与所给定的化合物的激动剂活性、部分激动剂活性和拮抗剂活性相关，而这些活性定义了化合物引起抗精神病效应的能力。
多巴胺自身受体激动剂通过减少神经元放电并且抑制多巴胺的合成与 释放来产生对多巴胺能神经传递的功能拮抗作用。由于多巴胺自身受体激 动剂是突触后多巴胺受体的部分激动剂，它们提供了有效预防运动失调产 生的残余的剌激水平。实际上，根据在给定的组织或脑区域中多巴胺能刺 激的水平，部分激动剂能够充当激动剂或拮抗剂的功能，因此预期将具有
针对精神分裂症的阳性和阴性症状二者的效力。所以，用于治疗精神分裂 症和相关病症的新的多巴胺部分激动剂引起了人们的极大兴趣。
如这里所述，本发明提供了制备具有多巴胺自身受体激动剂和突触后 多巴胺D2受体的部分激动剂活性的化合物的方法。这些化合物用于治疗多 巴胺能的病症，例如精神分裂症、情感性分裂症、帕金森病、图雷特综合 征、高催乳素血症和药物成瘾。所述的化合物包括式1的化合物或其可药
用盐
其中
Ra是-(CH2)n苯基；且 n是l或2。
本发明还提供了用于制备所述化合物的合成中间体。
某些实施方案详述
本发明的方法和中间体用于制备例如发明人为Stack等人的美国专利 号5,756,532中所述的化合物，该文献的全部内容引入本文作为参考。该合
发明概述
7成对于使用容易获得的试剂进行大规模制备所述化合物而言是有利的。在
某些实施方案中，所述的化合物通常按照下文所述的流程I进行制备
流程I
I I-a
在上面的流程I中，R1、 R2、 LG'和IX^如下文和本文所述的类和亚 类中所定义。
在步骤S-l中，将4-硝基儿茶酚G用式F的环氧化物处理，其中LG1 是合适的离去基团，得到式E的化合物。合适的离去基团是本领域众所周 知的，例如参见"高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)" ， Jerry March,第5版，445-448页，John Wiley and Sons,纽约。所述离去基团包 括但不限于闺素、磺酰氧基、任选地被取代的烷基磺酰氧基、任选地被取 代的链烯基磺酰氧基、任选地被取代的芳基磺酰氧基。合适的离去基团的 例子包括氯、碘、溴、氟、曱基磺酰氧基(甲磺酰氧基)、甲苯磺酰氧基、
NH
NH
8三氟曱磺酰氧基、硝基苯基磺酰氧基(硝基苯磺酰氧基)和溴苯基磺酰氧基
(溴M酰基氧基)。在某些实施方案中，LG'是卣素。在其他实施方案中， LG1是任选地纟皮取代的烷基磺酰氧基、任选地被取代的链烯基磺酰氧基或 任选地被取代的芳基磺酰氧基基团。在某些实施方案中，LG'是卣素。在 其他实施方案中，IX^是氯。
在步骤S-2中，釆用Makosza对氢的亲核取代反应是通过将式E的化 合物与适当取代的乙腈化合物反应形成式D的化合物来进行。如本文所定 义，W基团是合适的离去基团。在某些实施方案中，W是苯氧基，其中苯 环被一个或多个吸电子基团所取代。在其他实施方案中，R'是苯氧基，其 中苯环被氯所取代。根据另一方面，R'是氯。步骤S-2的反应是在合适的 碱存在下进行的。在某些实施方案中，所述的合适的碱是强碱。这类碱包 括金属的醇盐和金属氢化物。在某些实施方案中，所述的碱是叔丁醇钾。 在某些实施方案中，步骤S-2使用了至少1当量的碱。在其他实施方案中， 使用了约2当量到约5当量的碱。在另一些实施方案中，使用了约2，3当 量到约4当量的碱。
在步骤S-3中，化合物D的羟基基团被转化为合适的离去基团LG2。 将羟基基团转化为离去基团对于本领域普通技术人员而言是众所周知的， 包括March所述的那些方法。所述LC基团包括但不限于卤素、烷氧基、 磺酰氧基、任选地被取代的烷基磺酰氧基、任选地被取代的链烯基磺酰氧 基和任选地被取代的芳基磺酰氧基。对于上面提及的"任选地被取代的" 基团而言，这些基团可以例如任选地被d—4脂肪族的基团、氟-取代的C^ 脂肪族的基团、卤素或硝基取代。合适的离去基团的例子包括氯、碘、溴、 甲基磺酰氧基(曱磺酰氧基)、曱苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、硝基苯基 磺酰氧基(硝基苯磺酰氧基)和溴苯基磺酰氧基(溴苯磺酰基氧基)。根据本发 明的一个方面，式D化合物中的LG"是曱苯磺酰氧基。根据本发明的另一 个方面，将式E化合物与曱苯磺酰氯反应，得到式D的化合物，其中LG2 是曱苯磺酰氧基。
在某些实施方案中，步骤S-3在醚溶剂、酯溶剂、囟代烃溶剂或腈溶剂中进行。在某些实施方案中，该反应在四氢呋喃(THF)、 二氯甲烷、乙 腈或乙酸异丙酯中进行。在某些实施方案中，反应在THF中进行。根据本 发明的一个方面，该反应在合适的碱存在下进行。碱的例子包括叔胺如三 乙胺(TEA)、吡啶和DIPEA。在某些实施方案中，该反应在温度约-20。C 到约40。C之间进行。在其他实施方案中，该反应在温度约0°C下进行。
在步骤S-4中，式D的LG"基团被节胺置换而形成化合物B。在某些 实施方案中，该置换步骤使用约1到约5当量的千胺来进行。在其他实施 方案中，该步骤使用约1到约3.5当量的千胺来进行。根据另一个方面， S-4在合适的介质中进行。
合适的介质是溶剂或溶剂混合物，其与化合物结合可以促进其中的反 应进程。合适的溶剂可以溶解一种或多种反应组分，或者合适的溶剂可以 促进一种或多种反应组分的混悬液的振荡。用于本发明的合适溶剂的例子 包括但不限于质子溶剂、卤代烃、醚、酯、芳香烃、极性或非极性的非质 子溶剂或任何它们的混合物。这些和其他的合适溶剂在本领域内是众所周 知的，例如参见"高等有机化学"，Jerry March,第5版，John Wiley and Sons,纽约。所述的合适溶剂包括极性非质子溶剂。在某些实施方案中， 步骤S-4在DMSO中进行。
在某些实施方案中，步骤S-4的置换反应任选地在合适的碱存在下进 行。普通技术人员应当认识到，离去基团被氨基基团置换可在合适的碱存 在或不存在下完成。所述的合适的碱在本领域内众所周知，包括有机和无
将式B的氰基基团转化为式A的《02112基团是通过步骤S-5的水解 达到的。在某些实施方案中，步骤S-5在醇溶剂中进行，以便形成式A的 化合物，其中W形成相应的酯。根据本发明的一个方面，步骤S-5的水解 是通过将式B的化合物与气态HCl在醇中反应来进行。在某些实施方案中， 步骤S-5的水解是通过将式B的化合物与气态HCl在低级烷基醇中反应来 进行。所述的低级烷基醇包括曱醇、乙醇、丙醇和异丙醇。
在步骤S-6中，式A的硝基基团被还原而形成胺。所得化合物在原位
10环化而形成式I的化合物。本领域普通技术人员应当认识到，有多种方法 可用于将硝基还原为相应的胺。在某些实施方案中，还原/环化的步骤是通 过在合适的催化剂存在下进行氢化来完成的。在其他实施方案中，所述的
合适的催化剂是铂催化剂、Fe/HCl或Sn/HCl。在另外的其他实施方案中， 合适的催化剂是氧化铂。
在步骤S-7中，式I的化合物任选地用富马酸处理以形成式I-a的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供了制备式D化合物的方法
OH
其包括以下步骤 (a)提供式E的化合物:
OH
并且
(b)将式E的化合物与式 的化合物在合适的碱存在下反应，
其中W是合适的离去基团。
如上文的一般定义，W是合适的离去基团。离去基团在本领域内是众 所周知的，包括March所详述的那些基团。离去基团的例子包括卤素、烷
ii氧基和苯氧基基团，其中苯环任选地被一个或多个卣素、硝基和酯基团所 取代。在某些实施方案中，W是被g素取代的苯氧基基团。
如上所述，步骤(b)在合适的碱存在下进行。在某些实施方案中，合适 的碱是强碱。强碱的例子包括金属的醇盐和金属氢化物。在某些实施方案 中，步骤(b)在金属醇盐的存在下进行。在其他实施方案中，步骤(b)在叔丁 醇钾的存在下进行。
在其他实施方案中，本发明提供了制备式C的化合物的方法
(b)将式D化合物的游离羟基部分转化为合适的离去基团，以得到式C 的化合物。
在步骤(b)中，化合物D的羟基基团被活化，以便使其进行亲核置换变 成离去基团LG2。"进行亲核置换"的合适的"离去基团"是容易被所需 引入的亲核化学实体置换的化学基团。根据本发明的一个方面，将式D的
其中IX^是合适的离去基团，
其包括以下步骤
(a)提供式D的化合物
并且化合物与甲苯磺酰氯反应，得到式C的化合物，其中LG"是曱苯磺酰氧基。 在某些实施方案中，该反应在合适的介质中进行。在某些实施方案中， 所述合适介质是极性非质子溶剂或卣代烃溶剂，例如四氢呋喃(THF)、 二 氯甲烷、乙腈或乙酸异丙酯。在其他实施方案中，合适的介质是二氯甲烷。 根据本发明的一个方面，该反应在合适的碱存在下进行。在某些实施 方案中，所述的合适的碱是三乙胺(TEA)。在其他实施方案中，化合物D 向化合物C的转化是在催化量的4-(二曱基氨基)吡啶存在下完成的。 本发明的另一个方面提供了制备式B化合物的方法
其中IX^是合适的离去基团； 并且
(b)将式C的化合物与苄胺反应。
在某些实施方案中，所述置换步骤(b)使用约1到约5当量的苄胺来进 行。在其他实施方案中，该步骤使用约1到约3.5当量的苄胺来进行。根 据另一个方面，步骤(b)在合适的介质中进行。
其包括以下步骤 (a)提供式C的化合物:合适的介质是溶剂或溶剂混合物，其与化合物结合可以促进其中的反 应进程。合适的溶剂可以溶解一种或多种反应组分，或者合适的溶剂可以 促进一种或多种反应组分的混悬液的振荡。用于本发明的合适溶剂的例子 是质子溶剂、卣代烃、醚、酯、芳香烃、极性或非极性的非质子溶剂或任 何它们的混合物。所述混合物包括例如质子溶剂和非质子溶剂的混合物，
如苯/甲醇/水；苯/水；DME/水等。在其他实施方案中，所述的合适溶剂包 括极性非质子溶剂。在某些实施方案中，步骤(b)在DMSO中进行。
这些和其他的合适溶剂在本领域内是众所周知的，例如参见"高等有 机化学"，Jerry March,第5版，John Wiley and Sons,纽约。
在某些实施方案中，步骤(b)的置换反应任选地在合适的碱存在下进 行。普通技术人员应当认识到，离去基团被氨基基团置换可在合适的碱存 在或不存在下完成。所述的合适的碱在本领域内众所周知，包括有机和无 机碱。
在某些实施方案中，本发明提供了制备式A的化合物的方法
其中W是羧酸酯保护基 其包括以下步骤 (a)提供化合物B:
14并且
(b)将化合物B的腈部分水解，以形成式A的化合物。 如上所定义，W是合适的羧酸酯保护基。被保护的羧酸在本领域内是 众所周知的，包括Greene(1999)所详述的那些。合适的被保护的羧酸还包 括但不限于任选地被取代的d—J旨肪族酯、任选地被取代的芳基酯、硅烷 基酯、活化的酯、酰胺、酰肼等。所述的酯基团的例子包括甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、异丁基、千基和苯基酯，其中各基团任选地被取代。 其他合适的被保护的羧酸包括T港唑啉和原酸酯。在某些实施方案中，R2 是任选地被取代的C,—J旨肪族酯或任选地被取代的芳基酯。在其他实施方 案中，W是Cw脂肪族酯。所述d—6脂肪族酯包括曱酯、乙酯、丙酯和异 丙酯。
将式B的氰基基团转化为式A的《02112基团是通过步骤(1>)的水解来 达到的。在某些实施方案中，步骤(b)在醇溶剂中进行，以便形成式A的化 合物，其中W形成相应的酯。根据本发明的一个方面，步骤(b)的水解是 通过将式B的化合物与气态HC1在醇中反应来进行。在某些实施方案中， 步骤(b)的水解是通过将式B的化合物与气态HC1在低级烷基醇中反应来 进行。所述的低级烷基醇包括曱醇、乙醇、丙醇和异丙醇。
一方面，本发明提供了按照流程I所述的步骤制备式I-a的手性化合 物的方法。应当理解，尽管流程I描述了制备式I-a的外消旋化合物的方 法，但是^f吏用适宜的式F的手性缩水甘油基酯可类似地制备所需的对映异 构体。制备式I-a的手性化合物的一般方法描述于下面的流程n。
流程II
广'u t~OH
pCIC6H40、
4当量叔丁醇钟 -5-0°C
G<formula>formula see original document page 15</formula>I' I，-a
一种制备式E，化合物的备选方法描述于下面的流程III。 流程III
G F' G，-a E，
实施例
熔点是在Buchi B-545熔点仪上获得并且是未校正的。！11 NMR镨是 在Bmker DPX 301上于300 MHz下获得的，"C NMR谱是在Bruker DPX 301 75MHz上获得的。化学位移表示为相对于TMS(内标)的ppm值。
实施例1
TsCI Et3N 催化量的DMAP
-OTs
-NHBn
-随n
BnNH2 DMSO
HCI(g)/MeOH
C02Me
C，
一NHBn
H2 Pt02
EtOAc/EtOH
NH
16(7-硝基-2，3-二氢苯并[bl[l，4二 恶烯-2-基)曱醇 将4-硝基儿茶酚(30g， 0.19mol)、碳酸锂(36g， 0.49mol)和表氯环氧丙烷 (38mL， 0.49mol)在DMF(180mL)中加热到70-85。C持续47小时。向其中加 入水，并将混合物用EtOAc(3x)萃取。将合并的EtOAc萃取物浓缩，从曱 醇中结晶得到标题化合物，第一批获得5.98g， 14.7%产率，mp 131.8-135°C , 第二批获得1.64g， 4%产率，mp 133.1-136.7。C(文献mp为131-134°C)。 "H NMR (d6-DMSO) 3 7.78 (1H， dd， J=8.9， 2.7 Hz); 7.72 (1H， d， J=2.7 Hz); 7.11 (1H， d， J=8.9 Hz); 5.16 (1H， br s); 4.48 (IH， dd， J=11.4， 2.1 Hz); 4.32-4.23 (IH， m); 4.17 (1H， dd, J=11.4, 7.4 Hz); 3.66 (2H， br s)。
实施例2
2画(3-(羟基甲基)-6-硝基-H二氢苯并[bl[l，q二噍烯-S-基)乙腈 在-5-O°C下，将外消旋的(7-硝基-2，3-二氢苯并[b[1 ，4二S悉烯-2-基)甲醇 (l.OOg， 4.73mmol)和4-氯苯氧基乙腈(827mg, 4.94mmol)在DMF(12mL)中 的溶液滴加到叔丁醇钟(2.12g， 18.9mmol)在DMF的溶液(20mL)中。在加入 完成后(7分钟)，将反应混合物在-5-0。C下搅拌l小时。反应混合物用1NHC1 酸化，随后倒入水(200mL)中。混合物用EtOAc (3 x 100mL)萃取，合并的有机层用IN NaOH (3 x 50mL)洗涤以除去大部分的4-氯苯酚。在除去溶剂 后，将残余物通过硅胶快速色谱纯化，使用2:3、 1:1、 3:2、 100:0的乙酸 乙酯/己烷梯度洗脱，得到139mg、 14。/。回收的原料和804mg、 68%产率的 固体状的标题化合物。ifi[ NMR (CDCb) 8 7.77 (1H， d， J=9.12 Hz); 7.01 (1H, d， J=9.12 Hz); 4.50-4.40 (2H， m); 4.30-3.91 (5H， m); 2.25-2.21 (1H， m)。 13C NMR (CDC13) 3 148.07， 141.71， 141.55， 119.44， 117.07， 116.96， 115.71， 74.36 65.31,61.18， 14.89。
实施例3
TsCl Et3N
催化量的DMAP
OTs
CH7CI;
64%
N02 v 、N02
(8誦(氰基甲基)-7-硝基-2，3-二氢苯并[bj1 ，4二噁烯-2-基)甲基4-曱苯磺 酸酯
将实施例2所形成的2-(3-(羟基曱基)-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][l，4j二噁 烯-5-基)乙腈(721.5mg， 2.88mmol)在CH2C12 (30mL)中的溶液与甲苯磺跣 氯(604.7mg， 3.17mmo1)、三乙胺(602fiL， 4.32mmol)和催化量的DMAP反 应。在4小时后，通过TLC(100。/oCH2Ch)发现原料仍然存在，再加入甲 苯磺酰氯(60mg)。在18小时后，溶液用10%的HC1水溶液和1N NaOH 先后洗涤。浓缩并用CH2Cl2研磨后，得到746mg、 64%产率的固体状的 标题4匕合物。NMR (d6-DMSO) S 7.82 (2H， d， J=8.31 Hz); 7.75 (1H， d， J=9.09 Hz); 7.48 (2H, d， J=8.13 Hz); 7.12 (1H， d， J=9.12 Hz); 4.74-4.66 (IH， m); 4.49-4.42 (2H， m); 4.30-4.15 (2H， m); 3.94 (2H， ab q， Jab=16.83 Hz); 2.41 (3H， s)。
18实施例4
2-(3-((苄基氨基)甲基)-6-硝基-2，3-二氢苯并bl [ 1 ，4 j 二噁烯-5-基)乙腈 将实施例3所形成的甲苯磺酸酯化合物(700mg， 1.73mmo1)在 DMSO(6mL)中的溶液用千胺(416nL， 3.81mmol)处理。加入千胺后溶液迅 速变为紫色。将混合物加热到85。C持续23小时，再加入苄胺(200jiL)。在 85。C下再18小时后，将溶液冷却到室温，用CH2Cl2稀释，用5%NaHC03 溶液(3x)洗涤，浓缩。经快速色谱(用CH2Cl2和40。/。 EtOAc/CH2Cl2先后 洗脱)得到29.9mg回收的原料和440mg、75。/。产率的标题化合物。NMR (CDC13) 6 7.75 (m， d, J=9.15 Hz); 7.45-7.18 (5H， m); 6.97 (1H， d， J=9,12 Hz); 4.43-4.34 (2H， m); 4.21-4.01 (3H， m); 3.68 (2H， s); 3.05-2.93 (2H， m); 1.85 (1H， br s)。
实施例5
2-(3-((苄基氨基)曱基)-6-硝基-2，3-二氢苯并11>1[1，41二噁烯-5-基)乙酸 甲酯
在0。C下将氯化氢通入实施例4所得的腈(374mg， 1.10mmol)在MeOH(5mL)的溶液中1小时。将烧瓶封口并放置在冰箱中过夜。浓缩混合物， 用EtOAc稀释，用稀的NaOH水溶液洗涤。水层用EtOAc萃取一次，将 合并的有机层浓缩，得到344mg、 84%产率的深色油状的标题化合物。& 匪R (CDC13) S 7.67 (1H， d， J=9.09 Hz); 7.34-7.23 (5H， m); 6.92 (1H， d， J=9.09 Hz); 4.40-4.30 (2H, m); 4.17-4.11 ( 1H， m); 3.93-3.80 (4H， m); 3.67 (3H， s); 2.98-2.89 (2H, m)。
实施例6
2-((苄基氨基)甲基)_2，3-二氢-711-1，41二噁烯并12，3-61吲哚-8(911)-酮 将实施例5得到的甲酯(43mg)溶于1:1的乙酸乙酯/乙醇(10mL)中，通 过注射器式滤器过滤除去不溶物。加入氧化铂(35重量％)，将混合物放置 于50psi的氢气下在Pair振荡器上过夜。采用95:5 CH2Cl2/MeOH的TLC 分析显示原料消耗且另外的极性产物已经形成。将混合物通过0.5nm注射 器式滤器过滤，用1:1的EtOAc/EtOH洗涤，将滤液减压浓缩，形成浅红 色-棕色的玻璃状物。将粗物质重新溶于乙醇(20mL)中，加入20jiL的浓 HC1。将溶液加温到70°C，并将其搅拌过夜。反应混合物的TLC(96:4 CH2CVMeOH)显示新产物形成，并且没有残留的原料。将反应混合物冷 却到环境温度，减压浓缩得到浅橙色薄膜状物。将其通过硅胶色谱纯化， 用96:4的CH2Cl2/MeOH洗脱。分离到的标题产物的产率为22%。
权利要求
1. 制备式D的化合物的方法其包括以下步骤(a)提供式E的化合物并且(b)将式E的化合物与式的化合物在合适的碱存在下反应，其中R1是合适的离去基团。
2. 如权利要求1所述的方法，其中W是卤素或苯氧基基团，其中所 述的苯环任选地被一个或多个卣素、硝基或酯基团取代。
3. 如权利要求2所述的方法，其中R'是被卣素取代的苯氧基基团。
4. 如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中步骤(b)中合适的碱是 强碱。
5. 如权利要求4所述的方法，其中所述的强碱是金属的醇盐或金属氢 化物。
6. 如权利要求5所述的方法，其中所述的强碱是叔丁醇钾。
7. 如权利要求l-6中任意一项所述的方法，其还包括以下步骤将式 D的化合物的游离羟基部分转化为合适的离去基团，以得到式C的化合物其中IX^是合适的离去基团。
8. 如权利要求7所述的方法，其中IX^是甲苯磺酰基。
9. 如权利要求8所述的方法，其中将式D化合物的游离羟基部分转化 为合适的离去基团的步骤是在合适的碱存在下进行。
10. 如权利要求9所述的方法，其中所述的合适的碱是三乙胺。
11. 如权利要求7-10中任意一项所述的方法，其还包括以下步骤将 式C的化合物与爷胺反应，以形成化合物B:
12. 如权利要求11所述的方法，其中式C的化合物与约1到约5当量 的爷胺反应。
13. 如权利要求11或12所述的方法，其还包括以下步骤将化合物B 的腈基团水解，以形成式A的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中W是羧酸酯保护基。
14. 如权利要求13所述的方法，其中W是任选地被取代的Cw脂肪 族酯或任选地被取代的芳基酯。
15. 如权利要求14所述的方法，其中R"是曱基、乙基、丙基或异丙基。
16. 如权利要求13-15中任意一项所述的方法，其还包括以下步骤将 式A化合物的硝基基团还原，以形成化合物I:<formula>formula see original document page 4</formula>
17. 如权利要求16所述的方法，其中所述的还原是通过在合适的催化 剂存在下进行氢化来完成的。
18. 如权利要求17所述的方法，其中所述的合适催化剂是铂催化剂、 Fe/HCl或Sn/HCl。
19. 如权利要求18所述的方法，其中所述的合适催化剂是氧化铂。
20. 如权利要求16-19中任意一项所述的方法，其还包括以下步骤将 化合物I与富马酸反应，以形成化合物I-a:<formula>formula see original document page 5</formula>,富马酸盐
全文摘要
本发明提供了制备具有多巴胺自身受体激动剂和突触后多巴胺D<sub>2</sub>受体的部分激动剂活性的式D化合物的方法。所述化合物用于治疗多巴胺能的病症，例如精神分裂症、情感性分裂症、帕金森病、图雷特综合征、高催乳素血症和药物成瘾。
文档编号C07D319/20GK101448814SQ200780018318
公开日2009年6月3日 申请日期2007年5月25日 优先权日2006年5月25日
发明者R·J·格兰特 申请人:惠氏公司