具有mek激酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物及其制备方法与应用，特别是涉及具有MEK激酶抑制功能的化 合物及其制备方法与应用。属于医药化学领域。
【背景技术】
[0002] 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK)是 1980 年代 中期发现的具有重要作用的蛋白激酶，是细胞中重要的核心信号通路。MPK通路主要分为 四类亚族：细胞外信号调节激酶ERK(extracellular signal-regulated kinase)通路，JNK 通路，p38通路和ERK5通路。ERK通路是MAPK通路中的一个重要家族，主要由三个核心蛋白 激酶RAF、MEK(Mitogen-activated and Extracellular signal-regulated Kinase)和ERK 组成，相互间顺序激活，共同组成一个准确高效的信号传递网络发挥其调节作用。在静息细 胞内ERK为静止型，当其接受上游活化分子的磷酸化调控后即变成有活性的状态。ERK接受 膜受体转换与传递的信号并将信号带入细胞核内，使核内一些转录因子（如Elk-1、c-f 〇S 等）磷酸化，最终通过调节转录因子的磷酸化水平进而调苄基因的表达水平；另外，ERK也 可以使细胞质中的许多底物磷酸化，进而影响细胞骨架的构造和其他的信号转导通路。
[0003] RAF/MEK/ERK信号通路主要参与细胞发育、生长、分化等重要过程，其功能上调与 肿瘤的发生密切相关。所以抑制该通路早已成为新型抗肿瘤药物的研究焦点之一，如RAF 抑制剂索拉非尼已于2005年由FDA批准上市，用于晚期肾癌等实体肿瘤的治疗。目前还有 一些RAF抑制剂和MEK抑制剂处于抗肿瘤临床实验中。而且，越来越多的研究证实，此通 路在病毒感染和复制中也发挥着极其重要的作用。选择性阻断此通路可阻止多种病毒的繁 殖，包括流感病毒、单纯疱疹病毒、肝炎病毒、痘苗病毒、免疫缺陷病毒、水泡性口炎病毒等 等。此外，炎症和许多其他疾病如神经性疼痛、慢性阻塞性肺疾病、肥厚型心肌病、心法西奥 皮肤（CFC)综合征、亨廷顿舞蹈症等的发生、发展也与ERK通路的上调有关。
[0004] MEKl和MEK2是两个紧密相关的，具有双特异性的酪氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在 RAF/MEK/ERK信号通路中发挥至关重要的作用。MEKl和MEK2具有79 %的氨基酸同源性，且 具有同等的磷酸化ERK底物的能力。已知ERK1/2是MEK1/2的唯一的底物，MEK1/2是唯一 能激活ERK1/2的酶，MEKl和MEK2是ERK通路的重要连接点。这一点是非常特别的，预示 着MEK抑制剂阻断ERK通路的作用将是高度特异性的。因此，对MEK1/2活性的抑制成为新 药研发中非常有前景的策略。
[0005] 已见报道的与MEK特异性结合的化合物均为MEK抑制剂，按作用机制可分为两类： ATP竞争性抑制剂和ATP非竞争性抑制剂。
[0006] ATP竞争性MEK抑制剂与ATP作用于同一结合位点，与ATP相互竞争，作用效果容 易受到ATP浓度的影响。由于这种抑制剂分子量较大，对激酶的选择性不高，不能产生特异 性作用，所以可能会使毒副作用较大。ATP竞争性MEK抑制剂主要包括氰基喹啉类和天然产 物。
[0007] ATP非竞争性激酶抑制剂的作用机制至少可以分为两种：一种抑制剂直接与底物 竞争特异性结合位点，另一种通过变构机制产生抑制作用。变构抑制剂不直接与底物竞争 结合位点，而是结合在酶的一个与活性位点不同的位置，使构象转变并固定在一个非活性 构象状态，进而阻止蛋白质与底物的结合。现有的ATP非竞争性MEK抑制剂均属于变构抑 制剂，其特点是：①不与ATP竞争目标激酶的ATP结合位点，亦不与ERK竞争MEK结合位点。 ②与MEK结合后，修饰改变MEK的三维结构，使得MEK不能被上游激酶磷酸化，或者抑制磷 酸基转移到ERK的活性位点。③其结合部位在其它激酶上没有同源序列，是所有激酶抑制 剂中特异性最高的。④抑制作用可逆，停用后激酶可被重新激活。这类抑制剂普遍拥有较 好的细胞活性，这可能是由于它们不受细胞溶质微摩尔的ATP浓度的影响所致。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种结构新颖的具有MEK激酶抑制功能的化合物及其制备 方法。
[0009] 本发明提供的具有MEKl抑制活性的化合物，及其药学上可接受的盐或前药，其特 征在于所述化合物的结构如式I所示：
【主权项】
1. 具有MEKl抑制活性的化合物，及其药学上可接受的盐或前药，其特征在于所述化合 物的结构如式I所示： 其中，A环为苯环或环己烯；
R为氢原子，C1-Cltl的直链、支链烷基、取代烷基或环烷烃基，C 2-C7的烯基或炔基，C 3-C7 的环烷基，叔丁氧羰酰基，节氧羰酰基，苄基，取代苄基，任意位置被取代或未被取代的芳 基，杂环基，杂芳基； R1为氢，卤素，羟基，氰基，C ^Cltl的直链、支链烷基、取代烷基或环烷烃基，C 2-C7的烯基 或炔基，取代或未被取代的环烷基； 馬为任意位置被取代或未被取代的芳基，杂环基，杂芳基； R3为氢，卤素，羟基，C ^Cltl的直链、支链烷基、取代烷基或环烷烃基，C2-C7的烯基或炔 基，取代或未被取代的环烷基，任意位置被取代或未被取代的芳基，杂环基，杂芳基； X 为氧，硫，碳，NH，SO, SO2; η 为 1,2,3 或 4 ; R4为羟基，氰基，羧基，-COOR 7, -CONR6R7,1，2, 4-噁二唑，1，3, 4-噁二唑，四氮唑，5-氨 基-1，3, 4-噁二唑，任意位置被取代或未被取代的芳基，杂环基，杂芳基； R6, R7分别各自选自氢，C η的烷基。
2. 如权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐或前药，其特征在于所述的 C1-Cltl的直链、支链烷基、取代烷基或环烷烃基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、2-甲 基丙基、2-丁基、特丁基、正戊基、甲氧羟甲基、环丙基，环丙基甲基、金刚烷基、以及经卤素、 羟基、氨基、氰基、硝基、羧基单取代或多取代的上述基团。
3. 如权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐或前药，其特征在于所述的 C2-C7的烯基为含有C = C键同时链中含有2-7个碳原子的直链或支链的脂肪族烃基，包括 乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、3_甲基 _2- 丁烯基、正戊烯基、庚烯基、环丙基乙烯基、 环己基丙烯基、以及被单个或多个卤素、羟基、（^-(；的烷氧基、氨基、氰基、硝基、羧基、醛基 取代的上述基团；所述的炔基指含有碳-碳三键同时链中含有2-7个碳原子的直链或支链 的脂肪族烃基，包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、3-甲基-2-丁炔基、正戊炔基等 以及经单个或多个卤素、羟基、（；-(；的烷氧基、氨基、氰基、硝基、羧基、醛基取代的上述基 团。
4. 如权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐或前药，其特征在于所述的被 取代或未被取代的芳基指6-14元单环或双环芳香基团，包括苯基、萘基以及经单个或多个 卤素、羟基、C 1-C4的烷基、C1-C4W烷氧基、氨基、乙酰氨基、氰基、硝基、羧基、醛基取代的上 述基团，其中C 1-CdA烷基包括甲基、乙基。
5. 如权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐或前药，其特征在于所述的被 取代或未被取代的杂芳基指含有1-5个独立选自N、O和S的杂原子的4