专利名称：一种治疗老年痴呆的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明是一种治疗老年痴呆的药物组合物，属于医药技术领域，具体的说是一种含银杏叶提取物和淫羊藿总苷的药物组合物，由银杏叶提取物和从淫羊藿中提取的淫羊藿总苷组成。
背景技术：
老年痴呆症又名阿尔茨海默病，在全球约有超过2000万的人患有该病。在欧美国家，60岁以上老年人6％-12％发生痴呆，85岁以上的老人则有20％-40％发生痴呆，其中半数以上为老年性痴呆。在我国，目前老年人口已达到1.36亿人，占总人口的10.2％。估计现有痴呆的老年患者超过500万，老年痴呆占到2/3之多。
老年痴呆病因比较复杂，近年国外大量研究的重点集中在遗传学、免疫学、病毒感染、神经递质和神经内分泌等方面，表明许多因素与该病发病机制和病因有关。1、遗传因素AD具有家庭聚集性，40％的患者有阳性家族史，呈常染色体显性遗传及多基因遗传，有人提出遗传学说(或基因学说)，认为和Down综合征一样，在第21对染色体上均有淀粉样变性基因。晚发型AD家族史调查结果表明，具有两个apoE4基因者发生晚发型AD的危险性是具有两个apoE3者的8倍，而具有apoE2等位基因者发生晚发型AD的危险性更低。有学者指出(Corder)多达75％的晚发型AD患者在某种程度上与apoE有关。2环境因素(1)铝的蓄积AD的某些脑区的铝浓度可达正常脑的10-30倍，老年斑(SP)核心中有铝沉积。铝选择性地分布于含有神经纤维缠结(NFT)的神经之中，铝与核内的染色体结合后影响到基因的表达，铝还参与老年斑及神经纤维缠结的形成。故有学者提出“铝中毒学说”。(2)病毒感染发现许多病毒感染性疾病可发生在形态学上类似于AD的神经纤维缠结和老年斑的结构变化。如羊痒症(Scapie)、Kwru病Creutzfeldt-Jacob病(C-J病)等。其临床表现中都有痴呆症状。(3)免疫系统机能障碍老年人随着增龄AD患病呈明显增高，而增龄与免疫系统衰退、自身免疫性疾病增加有关。而且AD的老年斑中戴一标记和免疫球蛋白链相似，因而提出抗原一抗体复合物沉积形成淀粉样核心，可能导致神经变性和老年斑形成。(4)神经递质学说AD病神经药理学研究证实AD患者的大脑皮质和海马部位乙酰胆硷转移酶活性降低，直接影响了乙酰胆碱的合成和胆碱能系统的功能以及5-HT、P物质减少。(5)正常衰老神经纤维缠结和老年斑也可见于正常人脑组织，但数量较少，只是AD时这些损害超过了一定的“阈值”水平。(6)雌激素作用长期服用雌激素的妇女患AD危险低，研究表明雌激素可保护胆碱能神经元。
总之，AD的发病机理比较复杂，导致该疾病在治疗上存在治疗周期长、评价指标复杂等较多的困难在对老年痴呆的研究中发现，脑血管病是最常见的诱因之一，最常见的有多发性脑梗死性痴呆，是由于一系列多次的轻微脑缺血发作，多次积累造成脑实质性梗死所引起。此外，还有皮质下血管性痴呆、急性发作性脑血管性痴呆，可以在一系列脑出血、脑栓塞引起的脑卒中之后迅速发展成痴呆，少数也可由一次大面积的脑梗死引起。在对该类疾病的治疗中，运用中医活血化瘀的理论及治疗原则进行治疗，常能收到一定的效果。
中医理论认为肾为“先天之本”。肾阳对各脏腑组织起着温煦、生化的作用，是主管人体生命活动的根本动力。肾主藏精，精血互生，精足则血旺。精生髓，而“脑为髓之海”，脑髓赖于肾精的不断化生。老年人由于肾阳虚衰，导致肾精亏虚，生化不力，伤及其余脏腑，产生气血亏虚、瘀滞，出现胸痹，眩晕，失眠，健忘，思维迟钝等症状。治法一般主张活血祛淤以治标，温补肾阳以固本。
银杏叶提取物中银杏黄酮苷具有扩张脑血管、降低脑血管阻力，减少毛细血管通透性，增加脑血管流量，清除自由基作用。银杏内酯是血小板活化因子拮抗剂，能降低血黏度，改善血液流动特性。白果内酯具有促进神经生长，防止脑、脊髓神经脱髓鞘作用，可防止脑细胞线粒体氧化应激引起的功能改变，这种抗氧化应激对改善老年记忆功能，防止老年性痴呆的发生和发展起到有益的作用。
淫羊藿是传统的补肾壮阳要药，具有“益精气，坚筋骨，补腰膝，强心力”之功效。淫羊藿总苷是淫羊藿的主要有效部位，能扩张血管，增加心脑血管血流量，清除自由基，提高机体对缺血缺氧的耐受能力，改善血液流变学参数，促进造血功能及骨代谢，可明显增强集体神经内分泌免疫网络的调节功能，具抗衰老，抗肿瘤等功效。
二者配伍，银杏叶提取物重在活血祛淤，淫羊藿重在温补肾阳，兼具活血之功效，符合中医理论的治疗原则。
目前，银杏叶提取物虽被应用于治疗心脑血管疾病，但因沿袭西医用药观念，并不重视研究复方以提高疗效。而淫羊藿则被过分突出壮阳之力，临床应用面狭窄，不能充分发挥药物本身的功效，造成资源的浪费。
发明内容
本发明的目的是提供一种含银杏叶提取物和淫羊藿总苷的药物组合物，该药物组合物成分明确，质量可控，既既加强了活血祛淤之效，又兼具补肾固本之功，产生协同作用，疗效显著提高。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是一种含银杏叶提取物和淫羊藿总苷的药物组合物，由银杏叶的提取物和从淫羊藿中提取的淫羊藿总苷两种原料组成。
本发明药物所用原料的重量配比可以为银杏叶提取物1份，淫羊藿总苷0.05～20份。
本发明药物所用原料的优选配比为银杏叶提取物1份，淫羊藿总苷0.1～10份。
本发明药物所用原料的更优选配比为银杏叶提取物1份，淫羊藿总苷0.2～5份。
本发明药物所用原料的最佳配比为银杏叶提取物1份，淫羊藿总苷0.2～3份。
本发明药物剂型可以是注射液、输液、粉针、滴丸、片剂、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂中任何一种现有药物剂型。辅剂为药剂学上可接受的相应辅料。
本发明药物所用银杏叶提取物符合中国药典标准，淫羊藿总苷作为供口服用原料的含量不低于50％，作为供注射用原料的含量不低于70％。
本发明药物所治的病症为老年性痴呆。
本发明的药物组合物可采用一般方法将银杏叶提取物和淫羊藿总苷均匀混合后，按现有制剂工艺制成各种剂型。原料中银杏叶提取物为可直接购买的市售商品；淫羊藿总苷可以采用以下方法制备取市售淫羊藿药材，用8倍量70％的乙醇回流提取三次，每次1.5小时，回收乙醇，静置沉淀，过滤；滤液过大孔吸附树脂，先用水或5～20％的低浓度乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，弃去不用，再用40～95％的高浓度乙醇洗脱，收集此高浓度乙醇洗脱液，回收乙醇；残留物用3～6％碳酸钠溶液加热溶解，过滤，后用盐酸调节pH至2～4，滤取沉淀，真空干燥，即得淫羊藿总苷。
与现有技术相比，本发明的有益效果是①该药物组合物由银杏叶提取物和淫羊藿总苷两种原料组成，纯度高，成分明确，质量可控，克服了传统中药制剂疗效波动大，不良反应多的缺点，能够保证临床疗效稳定和用药安全。②银杏叶提取物重在活血祛淤，淫羊藿重在温补肾阳，兼具活血之功效，协同作用显著，比单用银杏叶提取物的效果明显提高，经药效学试验证明其疗效显著。
本发明药物的疗效由以下药效学试验证明1、改善大脑损伤模型动物学习记忆试验实验材料药物银杏叶提取物和淫羊藿总苷不同配比(20∶1、10∶1、5∶1、1∶1)的药物。
脑复康片宜昌人福药业有限责任公司生产，批号040111，规格400mg/片，100片/瓶。
试剂无水乙醇重庆东方试剂厂生产，批号970717，500ml/瓶。
戊巴比妥钠中国医药集团上海化学试剂公司生产，25g/瓶，批号F20030816。
仪器SBA-2型程控避暗箱，中国医学科学院药物研究所制造。
XZC-5Q型跳台式测定仪山东医学科学院设备供应维修站制造。
动物昆明种小鼠，体重18～22g。
实验方法及结果(1)对40％乙醇引起小鼠记忆再现障碍的改善作用(避暗法)选取小鼠90只，雌雄各半，按体重随机分为9组，每组10只。按表1所示药物和剂量连续灌胃给药5天，阳性药组i.g脑复康片800mg/kg。各组于第5次给药后30min将动物放入避暗箱训练。实验时将小鼠面部背向洞口放入明室，同时记时，动物穿过洞口进入暗室受到电击，记时为潜伏期，并观察纪录动物进入暗箱后5min内受电击的次数作为错误次数。24h后测试，于测试前30min除空白对照组外均灌胃40％乙醇(0.1ml/10g体重)造模，记录小鼠潜伏期和5min内的电击次数(错误次数)，试验结果见表1表1银杏叶提取物淫羊藿总苷对乙醇所致小鼠记忆再现障碍的影响(避暗法)
(模型组与正常对照组比较Δ＜0.05，ΔΔ＜0.01各给药组均与模型组比较*＜0.05，**P＜0.01)
由表可见与正常组相比，模型组小鼠进入暗箱的潜伏时间明显缩短，受电击次数显著增加，表明造模成功；不同比例的组合物组均能明显延长记忆再现障碍小鼠进入暗箱的潜伏时间(P＜0.01)，减少错误次数表明该组合物对乙醇所致小鼠记忆再现障碍有显著的改善作用。不同的配伍比例显示，银杏叶提取物∶淫羊藿总苷＝1∶1~5∶1之间效果最佳。
2全脑缺血模型试验试验材料药品药物银杏叶提取物和淫羊藿总苷不同配比(20∶1、10∶1、5∶1、1∶1)的药物。
尼莫地平山东凤凰制药股份有限公司，批号0401901；规格4mg/20ml/瓶。
人参注射液长春市农安药业有限公司生产，规格3mg人参总皂甙/2ml×10支/盒，批号000828。
仪器DHP-781型电热恒温鼓风干燥箱湖北黄石市医疗器械厂生产。
AW220型电子天平日本SHIMADZU公司生产。
7020型全自动生化分析仪日本日立公司生产。
LG5-2A型离心机北京医用离心机厂生产。
722型紫外可见分光光度计重庆川仪九厂生产。
试剂乙醚上海马陆制药厂生产，批号20020111。
MDA检测试剂盒南京建成生物工程研究所提供，批号20040219。
LDH检测试剂盒四川迈克科技有限责任公司生产，批号20040928。
动物沙土鼠，雌雄各半，鼠龄8周，体重60～80g，由首都医科大学动物部提供，京动许字(1999)第013号。
方法和结果沙土鼠颈动脉结扎法所致脑缺血模型试验选取体重60～80g的沙土鼠90只，雌雄各半，按体重随机分为9组。按表3所示药物和剂量于手术前灌胃给药5天，于第5天末次给药后30min开始手术。各组动物均在乙醚麻醉下分离双侧颈总动脉，除假手术组外各组用血管夹夹闭双侧颈总动脉，40min后开夹使血流再通，60min后断头取脑，称重。将脑均分为2份，一份取大脑皮层测定水含量，并做病理切片观察海马CAl区锥体神经元，以2个视野下的存活锥体神经元数总和来表示海马损伤的程度。另一份用0.5mol/L、PH＝7.8的磷酸盐缓冲水溶液冰浴下制备10％脑组织匀浆，按试剂盒操作步骤测定匀浆中MDA及LDH的含量，试验结果见表2。
表2-1银杏叶提取物淫羊藿总苷对沙土鼠颈动脉结扎法所致脑缺血的影响
(模型组与假手术组比较Δ＜0.05，ΔΔ＜0.01 各给药组均与模型组比较*＜0.05，**P＜0.01)表2-2淫羊藿总苷银杏叶提取物对沙土鼠颈动脉结扎法所致脑缺血的影响
(模型组与假手术组比较Δ＜0.05，ΔΔ＜0.01各给药组均与模型组比较*＜0.05，**P＜0.01)由表可见与假手术组相比，沙鼠颈总动脉结扎复灌注后大脑皮层水含量明显增高，视野下海马CAl区存活锥体神经元数明显减少(P＜0.05，P＜0.01)，MDA和LDH含量均明显升高，表明结扎在灌注后沙鼠大脑发生明显缺血改变。不同比例的组合物组能明显降低大脑皮层水含量(P＜0.05)，提高存活锥体神经元数量(P＜0.01)，降低脑匀浆的MDA和LDH的升高(P＜0.05～0.01)表明不同比例的组合物对沙土鼠全脑缺血有明显的改善作用。不同的配伍比例显示，银杏叶提取物∶淫羊藿总苷＝1∶1~5∶1之间效果最佳。
实验结果还证明，淫羊藿总苷配伍银杏叶提取物能够产生协同作用，药效比单用银杏叶提取物有明显提高；淫羊藿总苷和银杏叶提取物的不同配比对药效有影响，从实验结果分析，淫羊藿总苷和银杏叶提取物的最佳配比为银杏叶提取物1份，淫羊藿总苷1～5份。
具体实施例方式
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的详细描述。
实施例一银杏叶提取物-淫羊藿总苷软胶囊组分 称量银杏叶提取物 50g淫羊藿总苷50g植物油200g制备工艺取银杏叶提取物、淫羊藿总苷和植物油混匀，用明胶作囊壳材料，采用现有软胶囊制备工艺制成1000粒软胶囊，即得含有1份银杏叶提取物和1份淫羊藿总苷的软胶囊剂型。
实施例二银杏叶提取物-淫羊藿总苷片组分称量银杏叶提取物100g淫羊藿总苷 50g糊精50g淀粉100g制备工艺取淫羊藿总苷、银杏叶提取物、糊精和淀粉混合均匀，制粒，过筛，干燥，压制成1000片，即制得含有1份银杏叶提取物和0.5份淫羊藿总苷的片剂。
实施例三银杏叶提取物-淫羊藿总苷冻干粉针组分称量银杏叶提取物50g淫羊藿总苷 10g甘露醇 200g制备工艺取淫羊藿总苷、银杏叶提取物和甘露醇用2000ml注射用水溶解，过滤，分装为1000瓶，采用现有冻干粉针制备工艺冷冻干燥，即得含有5份淫羊藿总苷和1份银杏叶提取物的冻干粉针。
实施例四银杏叶提取物-淫羊藿总苷滴丸组分称量淫羊藿总苷 15g银杏叶提取物3g聚乙二醇400082g制备工艺取淫羊藿总苷、银杏叶提取物和聚乙二醇4000混合均匀，采用现有滴丸制备工艺制成3000粒滴丸，即得含有1份银杏叶提取物和5份淫羊藿总苷的滴丸剂型。
实施例五银杏叶提取物-淫羊藿总苷颗粒组分称量淫羊藿总苷 40g银杏叶提取物2g糊精240g
可溶性淀粉 716g制备工艺取淫羊藿总苷、银杏叶提取物、糊精和可溶性淀粉混合均匀，制粒，过筛，干燥，即制得1000g含有20份淫羊藿总苷和1份银杏叶提取物的颗粒剂。
实施例六银杏叶提取物-淫羊藿总苷氯化钠大输液组分 称量淫羊藿总苷 20g银杏叶提取物 20g氯化钠 900g亚硫酸钠 适量制备工艺将淫羊藿总苷、银杏叶提取物、亚硫酸钠和氯化钠用适量注射用水溶解，调节pH至5.0～7.0，加注射用水至100000ml，过滤，分装为1000瓶，热压灭菌，即得含有1份淫羊藿总苷和1份银杏叶提取物的大输液。
实施例七银杏叶提取物-淫羊藿总苷针剂组分 称量银杏叶提取物 20g淫羊藿总苷 4g亚硫酸钠 适量制备工艺将淫羊藿总苷、银杏叶提取物和亚硫酸钠用适量注射用水溶解，调节pH至5.0～7.0，加注射用水至5000ml，过滤，分装为1000支，热压灭菌，即制得含有5份银杏叶提取物和1份淫羊藿总苷的针剂。
以上各实施例中采用的原料，原料中银杏叶提取物为可直接购买的市售药品；淫羊藿总苷可以采用以下方法制备取市售淫羊藿药材，用8倍量70％的乙醇回流提取三次，每次1.5小时，回收乙醇，静置沉淀，过滤；滤液过大孔吸附树脂，先用水或5～20％的低浓度乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，弃去不用，再用40～95％的高浓度乙醇洗脱，收集此高浓度乙醇洗脱液，回收乙醇；残留物用3～6％碳酸钠溶液加热溶解，过滤，后用盐酸调节pH至2～4，滤取沉淀，真空干燥，即得淫羊藿总苷。
权利要求
1.一种治疗老年痴呆的药物组合物，由银杏叶的提取物和从淫羊藿中提取的淫羊藿总苷两种原料组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为银杏叶提取物1份，淫羊藿总苷0.05～20份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为银杏叶提取物1份，淫羊藿总苷0.1～10份。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为银杏叶提取物1份，淫羊藿总苷0.2～5份。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为银杏叶提取物1份，淫羊藿总苷0.2～3份。
6.根据权利要求1或2或3或4或5所述的药物组合物，其特征在于加入药剂学上可接受的相应辅料，剂型可以是水针剂、大容量注射液、粉针剂、滴丸剂、片剂、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、预混悬剂等任何一种现有药物剂型。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于银杏叶提取物符合中国药典标准，淫羊藿总苷作为供口服用原料的含量不低于50％，作为供注射用原料的含量不低于70％。
全文摘要
本发明公开了一种治疗老年痴呆的中药有效部位组合物。该药物组合物由银杏叶的提取物和从淫羊藿中提取的淫羊藿总苷两种原料组成。本发明的药物组合物既能活血化瘀又能补肾填精，二药相辅相成，协同奏效，可制成各种制剂，防治老年痴呆，比单用同剂量银杏提取物或淫羊藿总苷的效果明显提高，实现了中药复方安全有效、质量稳定可控的目的。
文档编号A61P25/00GK1872126SQ20051002102
公开日2006年12月6日 申请日期2005年6月2日 优先权日2005年6月2日
发明者罗红梅 申请人:成都迅科医药科技有限责任公司