专利名称：Comt抑制剂在制备用于预防糖尿病性血管功能失调药物方面的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂在预防糖尿病性血管功能失调疾病方面的用途，尤其是肾病，视网膜病和神经病。
在世界范围内都在寻找一种能够预防1型和2型糖尿病并发症的治疗剂。对糖尿病的慢性暴露可以使微血管病并发症的发病率升高，其与相当数量的发病率及死亡率有关。例如足部的微循环失调可以造成腿部截肢，其反过来将引起更严重的并发症。在糖尿病性肾病肾衰的情况下，其实际上是死亡的原因。在年轻的成年人中，糖尿病也是引起肾衰最常见的原因。
引起糖尿病性肾病的因素被广泛研究，但是并没有完全搞清楚。根据一般的概念，糖尿病的早期功能效应(例如过度过滤)是主要因素。过度过滤与肾小球压力增加以及白蛋白分泌速率(AER)增加有关。增加的AER被认为是肾小球损伤的早期信号。
现最常用的治疗剂ACE抑制剂不能预防糖尿病性肾病的发展，而只能延缓最终肾衰的发展。已公开的尼泰咔酮(nitecapone)，一种COMT抑制剂具有促尿钠排泄的作用(Eklof等人，美国肾病会志5(3)，657，1994，Holtback等人，美国肾病会志7(9)，1633，1996)。然而，在此之前，没有文献提到COMT抑制剂对于过度过滤以及蛋白尿的作用。
本发明的目标是提供COMT抑制剂的用途，尤其是尼泰咔酮(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)亚甲基-2，4-戊烷二酮)在预防糖尿病性血管功能失调方面的用途，例如肾病，视网膜病和神经疾病。本发明化合物可以用于治疗任何类型的糖尿病。
文献，例如英国专利2200109，欧洲专利237929和PCT申请PCT/FI96/00295，已对合适的COMT抑制剂及其制备方法进行了描述。
当应用时，这些化合物药学上可接受的的盐和酯类可以用已知的方法来制备。所有生理上可以接受的盐类均可以用为活性药物。然而，钠盐，钾盐，铵盐，钙盐和镁盐以及与盐酸，氢溴酸，磷酸和硫酸及有机酸如草酸，富马酸，丙二酸，乙酸和柠檬酸等形成的盐是优选的。
化合物的有效剂量根据该COMT-抑制剂的有效性，所治疗疾病的严重程度以及给药途径来决定。最优选的是口服制剂。用于人类的有效剂量通常为约20-2000mg/天。
本发明化合物可以以其本身或与一或多种其它活性成分和/或合适的药用非活性添加剂结合给药。后者包括溶剂，胶形成剂，乳化剂，稳定剂，着色剂，防腐剂，润滑剂，滑动剂，填充剂以及广泛使用的赋形剂和配方辅助剂。
本发明中所用的化合物可以采用制药上常规的方法制成剂型。剂型可以是片剂，胶囊，颗粒剂，栓剂，乳化剂，悬浮剂或溶液。根据给药途径和盖仑剂型，典型的制剂中活性化合物的浓度在约1-100％(w/w)之间。
对于本领域技术人员讲，选择用于配方的辅助剂成分是一项常规的工作。显而易见，合适的溶剂，胶形成剂，分散形成成分，着色剂等可以常规的方法进行使用。
结果尼泰咔酮对肾功能的影响在糖尿病大鼠中检测尼泰咔酮3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)亚甲基-2，4-戊烷二酮对肾功能的影响。通过大鼠的尾静脉注射链脲佐菌素(STZ)诱发糖尿病。按常规测定血中葡萄糖的浓度。参与实验的患有糖尿病大鼠的高血糖现象必须在注射STZ 12小时后比较明显，并且在观察的全过程中保持稳定(16-25mM葡萄糖)。注射后48小时，如果给予STZ的未禁食大鼠的血浆葡萄糖浓度＜16.5mM，则将其舍弃。
尼泰咔酮对肾小球过滤速率(GFR)的影响见表1。采用的常规的清除技术用菊糖作为GFR指示剂对大鼠进行研究。同时给出了年龄匹配的对照组大鼠的结果。未经处理的糖尿病大鼠具有过度过滤的特征，然而经过尼泰咔酮处理后无此特征。经尼泰咔酮处理的糖尿病大鼠的GFR与对照大鼠的GFR没有区别。
表1每日用尼泰咔酮(30mg/kg bw BID)治疗用链脲佐菌素诱发糖尿病大鼠对GFR的影响(3周)GFRml/min未经尼泰咔酮治疗2.25+/-0.26*的糖尿病大鼠经过尼泰咔酮治疗1.28+/-0.26的糖尿病大鼠非糖尿病大鼠 1.59+/-0.12n＝每组中7-8只*与另两组有明显不同(ANOVA)用尼泰咔酮对患有糖尿病的大鼠每日进行治疗后造成白蛋白分泌速率(AER)的影响见表2。未经处理的患糖尿病大鼠的AER升高，经尼泰咔酮处理后，糖尿病并发症的出现有所延缓和减弱。几乎50％用尼泰咔酮处理过的大鼠的AER都非常低(即正常)。
表2、每日用尼泰咔酮(30mg/kg bw BID)治疗对白蛋白分泌速率的影响(AER)AER mg/kg GFR3周，未经尼泰咔酮治疗 6.18+/-1.533周，经过尼泰咔酮治疗 1.20+/-1.39*6周，未经尼泰咔酮治疗 10.9+/-2.336周，经过尼泰咔酮治疗 2.33+/-2.91**明显低于未经治疗的大鼠。
除了上述一致的结果外，进一步地观察到特征性地发生在糖尿病大鼠身上的肠水肿，在经过尼泰咔酮治疗的动物身上则不存在。
令人吃惊的是，获得期望效果所需要的尼泰咔酮的剂量非常低。这一事实由表3中所列数据得以说明。将溶于饮用水中的尼泰咔酮(25ug/ml 水＝9.7mg/kg/天)给予用链脲佐菌素诱发的患有糖尿病的Sprague Dawley大鼠，连续10天。第10天时，测定肾小球的过滤速率。第7天上午10点，采集血样。表3、用尼泰咔酮(溶于饮用水，9.7mg/kg)对由链脲佐菌素诱发的患有糖尿病的大鼠每日进行治疗而产生的对GFR的影响(10天)大鼠编号 处理情况 BW摄入水量GFR血浆中NCg ml/天ml/minng/ml84A 对照 281 140 3.36 --84B 对照 276 140 2.34 --84C 对照 276 140 3.31 --85A 对照 272 180 3.55 --85B 对照 256 180 3.87 --m272 m156 m3.29±4 ±10 ±0.392ANC 273 100 2.38 6492BNC 289 100 2.42 5892CNC 279 100 ND6593ANC 256 110 2.38 4393BNC 269 110 2.87 2993CNC 265 110 2.44 70m272 m105 m2.50 m55±4 ±5 ±0.1 ±6ND＝未测定m＝平均±＝se
尼泰咔酮对视网膜病的影响用培养的猪视网膜碎片上皮细胞(RPE)测试了尼泰咔酮减弱与糖尿病视网膜病有关的生化标记的能力。对细胞中经尼泰咔酮处理或未经尼泰咔酮处理并暴露于正常(5mM)或高(20mM或50mM)葡萄糖浓度下的蛋白激酶C(PKC)的含量进行了测定。在受试浓度下(10-40mM)下，尼泰咔酮具有消除葡萄糖诱发的RPE细胞中PKC含量增加的能力。这一结果表明，尼泰咔酮具有抗视网膜病的作用。
权利要求
1.COMT抑制剂或其药学上可接受的盐类或酯类在制备用来预防糖尿病性血管功能失调方面药物的用途。
2.权利要求1中所述的用途，其中所述的预防与微血管病有关。
3.权利要求2中所述的用途，其中所述的预防与肾病和/或视网膜病有关。
4.权利要求3中所述的用途，其中所述的预防与尿蛋白的减少有关。
5.权利要求1-4中所述的用途，其中的COMT抑制剂为尼泰咔酮。
6.通过给予需要这类预防的哺乳动物有效剂量的COMT抑制剂或其药学上可接受的盐类或酯类，来预防所述的糖尿病性血管功能失调的方法。
7.权利要求6中所述的方法，其中所述的预防与微血管病有关。
8.权利要求7中所述的方法，其中所述的预防与肾病和或视网膜病有关。
9.权利要求6-8中所述的方法，其中所述的COMT抑制剂为尼泰咔酮。
全文摘要
本发明涉及COMT抑制剂在治疗糖尿病性血管功能失调方面的用途。
文档编号A61K31/12GK1240351SQ97180767
公开日2000年1月5日 申请日期1997年12月19日 优先权日1997年12月19日
发明者A·C·阿比里亚, I－B·Y·林登 申请人:欧里恩-亚蒂麦公司