新的脒衍生物,其制备方法,其作为药物的用途以及含有该化合物的药物组合物的制作方法

专利名称：新的脒衍生物,其制备方法,其作为药物的用途以及含有该化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的脒衍生物，该化合物对生产一氧化氮NO的NO合酶具有抑制活性和/或具有捕获活性氧(ROS)的活性。具体地讲，本发明涉及以下定义的通式(Ⅰ)的衍生物、其制备方法、含有该化合物的药物制剂及其用于治疗目的的用途，特别是其作为NO-合酶抑制剂和选择性或非选择性地捕获活性氧的用途。
鉴于NO和ROS在病理生理学中的潜在作用，通式(Ⅰ)的新衍生物可以在涉及这些化学物质的病症的治疗中产生有益或有利的效果。特别是·增殖性或炎性疾病，例如动脉粥样硬化、肺动脉高压、呼吸窘迫、肾小球性肾炎、门静脉高血压、牛皮癣、关节病和类风湿性关节炎、纤维组织形成、血管生成、淀粉样变性、胃肠系统炎症(溃疡或非溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)、腹泻。·影响肺系统或气道的疾病(哮喘、窦炎、鼻炎)。·心血管和脑血管疾病，包括，例如偏头痛、高动脉压、脓毒性休克、局部缺血或出血性心梗塞或脑梗塞、局部缺血和血栓形成。·中枢或外周神经系统疾病，例如神经变性疾病，特别是脑梗塞、蛛网膜下出血、衰老、老年性痴呆(包括早老性痴呆)、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、Creutzfeld-Jacob病和朊病毒病、肌萎缩性侧索硬化；眼神经病如青光眼，以及疼痛、脑和骨髓创伤、对阿片类物质、酒精和成瘾性物质成瘾、认知障碍、脑病以及由病毒或中毒引起的脑病；·骨骼肌和神经肌肉连结的疾病(肌病、缩瞳症)以及皮肤病。·白内障·器官移植·自身免疫和病毒性疾病，例如狼疮、AIDS、寄生虫和病毒感染、糖尿病以及多发性硬化。·癌症·与中毒(镉中毒、吸入正己烷、杀虫剂、除草剂)、治疗(放疗)有关的神经病学疾病或由遗传引起的疾病(Wilson病)。·其特征在于NO和/或ROS过度生产或机能障碍的所有病变。
在所有这些疾病中，有实验证据表明与NO或ROS有关(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1995)38,4343-4362；《自由基生物医学》(Free Radic.Biol.Med.)(1996)20,675-705；《神经学家》(The Neuroscientist)(1997)3,327-333)。
此外，本发明人在早期的专利中已经描述了NO合酶抑制剂及其用途(专利US5,081,148；US5,360,925)，最近又描述了这些抑制剂与具有抗氧剂或抗自由基性质的物质联合使用(专利申请PCT WO98/09653)。在尚未公开的申请中，还描述了其它的脒衍生物或氨基吡啶衍生物。这些脒衍生物或氨基吡啶衍生物的特点是它们既是NO合酶抑制剂又是ROS抑制剂。
本发明的目的是提供新的脒衍生物，其制备方法及其治疗用途。
本发明的化合物对应于通式(Ⅰ)的化合物，其特征在于，它包括通式(Ⅰ’)的化合物 其中A表示基团 其中R1、R2和R3彼此独立地表示卤素、OH或SR6基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基基团或NR7R8基团，R4表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R5表示氢原子、OH或SR6基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团，R6表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R7和R8彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或-CO-R9基团，其中R9表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团；或基团 其中R1、R2和R3彼此独立地表示氢原子、OH或SR6基团、卤素、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基基团或NR7R8基团，R4表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R6表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R7和R8彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或-CO-R9基团，其中R9表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团；或基团 其中R1、R2和R3彼此独立地表示氢原子、卤素、OH或SR6基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基基团或NR7R8基团，R4和R5彼此独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或者R4和R5与氮原子合在一起形成选择性取代的4-7元杂环，所述杂环含有包括已经存在的氮原子在内的1-3个杂原子，其余的杂原子彼此独立地选自O、N和S原子，或者，R4还可以表示烷基磺酰基、烷基亚砜或烷基羰基基团而R5表示H,R6表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R7和R8彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或-CO-R9基团，其中R9表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团；或基团 其中T表示-(CH2)k-基团，k表示1或2,R5表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或基团 其中R7和R8彼此独立地表示氢原子或OH基团，或基团 其中R9表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团，或基团 其中T表示-(CH2)k-基团，k表示1或2,R17表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或芳基烷基、联芳基烷基、二芳基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基基团，或者R17还可以表示(杂环)烷基基团，其中的杂环是饱和或不饱和的，含有3-7个环原子并且包括至少一个氮原子，所述氮原子选择性地被氢原子或烷基基团取代，或基团 其中R10和R11彼此独立地表示氢原子或OH基团，或如下基团之一 B表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团、碳环芳基或含有4个选自O、S和N的杂原子的5或6元杂环芳基，特别是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基团，所述芳基基团选择性地被一个或多个选自含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基基团的基团所取代，或者B表示NR13R14基团，其中R13和R14彼此独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或者R13和R14与氮原子合在一起形成非芳香性的5-6元杂环，环成员选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-；X表示化学键或-(CH2)m-、-(CH2)m-CO、-O-(CH2)m-、-S-(CH2)m-、-NR15-(CH2)m-、-CO-NR15-、-O-(CH2)m-CO-、-S-(CH2)m-CO-、-NR15-(CH2)m-CO-、-(CH2)m-C(OH)(CH3)-CO-、-CH=CH-或-CH=N-基团；Y表示化学键或-(CH2)n-或-(CH2)r-Q-(CH2)s-基团，Q表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2,5-二甲基哌嗪、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或噻唑烷基团或3-7元饱和碳环；Φ表示化学键或-(CH2)p-O-(CH2)q-、-(CH2)p-S-(CH2)q-、-(CH2)p-NR16-(CH2)q-、-(CH2)p-CO-NR16-(CH2)q-或-CO-(CH2)p-NR16-(CH2)q-基团；R12表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团；R15和R16彼此独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或-CO-R18基团，其中R18表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团；m、n、p、q、r和s是0-6的整数；应当理解-如果A表示基团 则Y表示哌啶基团；-如果A表示基团 则Y表示-(CH2)r-Q-(CH2)s-基团，其中Q表示3-7元饱和碳环；-如果A表示基团 其中，R1、R2、R3和R5基团中至少有两个表示H，则X表示-CH=CH-或-CH=N-基团并且X-Y-Φ-基团不能表示-CH=CH-CO-ω-基团，其中ω表示任意基团；所述通式(Ⅰ)的化合物还包括如下化合物-2-羟基-5-甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2,5-二羟基-N-{2-[4[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-3-异丙基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2,6-二羟基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-4,6-二甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-3,5-二-叔丁基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-3,5-二异丙基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-4-甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-3-异丙基-5-甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-N-(2-羟基-3-叔丁基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯-丁酰胺；-3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；-3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-{1-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；-N-(4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(2-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3-羟基-4-甲基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(2,6-二-(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[4-[(3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯甲酰基)-3-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}氮杂环丁烷；-N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基}苯-丁酰胺；-N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯-丙酰胺；-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-羟基-5-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(2-羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苄基)氨基]-N-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯基]丙酰胺；-N’-(4-{2-[(2-羟基-4,6-二甲氧基苄基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[(6-羟基-2,5,7,8-四甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；或通式(Ⅰ)的化合物的盐。
若无另外说明，烷基应理解为是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团。若无另外说明，环烷基应理解为是指含有3-7个碳原子的碳单环系统。若无另外说明，链烯基应理解为是指含有1-6个碳原子并且存在至少一个不饱和(双键)的直链或支链烷基基团。若无另外说明，链炔基应理解为是指含有1-6个碳原子并且存在至少一个双不饱和(叁键)的直链或支链烷基基团。碳环或杂环芳基应理解为是指含有至少一个芳环的碳环或杂环系统，当构成系统的环中至少有一个含有杂原子(O、N或S)时，该系统就是所述的杂环。杂环应理解为是指单环或多环系统，所述系统含有至少一个选自O、N和S的杂原子，并且是饱和的、部分或完全不饱和的或是芳香性的。卤代烷基应理解为是指至少有一个氢原子(也可以是全部氢原子)被卤原子所代替了的烷基。
烷硫基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、链烯基、链炔基、芳烷基和(杂环)烷基基团应理解为分别是指其中的烷基基团具有上述含义的烷硫基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、链烯基、链炔基、芳烷基和(杂环)烷基。
杂环应理解为特别是指噻吩、哌啶、哌嗪、喹啉、二氢吲哚和吲哚基团。含有1-6个碳原子的直链或支链烷基应理解为特别是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基基团。最后，卤素是指氟、氯、溴或碘原子。
优选通式(Ⅰ’)的化合物是如下化合物，其中A表示基团 其中R1、R2和R3彼此独立地表示OH或SR6基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团，R4表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R5表示氢原子、OH或SR6基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团，R6表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或基团 其中R1、R1和R3彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团，R4和R5彼此独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或者R4和R5与氮原子合在一起形成选择性取代的4-7元杂环，所述杂环含有包括已经存在的氮原子在内的1-3个杂原子，其余的杂原子彼此独立地选自O、N和S原子，或者，R4还可以表示烷基磺酰基或烷基羰基基团而R5表示H；或基团 其中R1、R2和R3彼此独立地表示氢原子、OH或SR6基团、卤素或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基基团，R4表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R6表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或基团 其中T表示-(CH2)k-基团，k表示1或2,R5表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或基团 其中R7和R8彼此独立地表示氢原子或OH基团，或基团 其中R9表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团，或基团 其中T表示-(CH2)k-基团，k表示1或2,R17表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或芳基烷基、联芳基烷基、二芳基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基基团，或者R17还可以表示(杂环)烷基基团，其中的杂环是饱和或不饱和的，含有3-7个环原子并且包括至少一个氮原子，所述氮原子选择性地被氢原子或烷基基团取代，或基团 其中R10和R11彼此独立地表示氢原子或OH基团，或如下基团之一 B表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团、碳环芳基或含有1-4个选自O、S和N的杂原子的5或6元杂环芳基，特别是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基团，所述芳基基团选择性地被一个或多个选自含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基基团的基团所取代，X表示化学键或-(CH2)m-、-(CH2)m-CO、-O-(CH2)m-、-S-(CH2)m-、-NR15-(CH2)m-、-CO-NR15-、-O-(CH2)m-CO-、-S-(CH2)m-CO-、-NR15-(CH2)m-CO-或-(CH2)m-C(OH)(CH3)-CO-基团；Y表示化学键或-(CH2)n-或-(CH2)r-Q-(CH2)s-基团，Q表示哌嗪、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、氮杂环丁烷或噻唑烷基团或3-7元饱和碳环；Φ表示化学键或-(CH2)p-O-(CH2)q-基团；R12表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团；R15和R16彼此独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或-CO-R18基团，其中R18表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团；m、n、p、q、r和s是0-6的整数。
在可用于本发明的A基团中，优选如下类型的基团 其中R17表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基烷基、联芳基烷基或二芳基烷基基团，特别是其中的R17表示甲基、苄基或萘甲基的基团。
优选本发明的化合物是如下化合物之一-2-羟基-5-甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-5-甲硫基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2,5-二羟基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-3-异丙基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2,6-二羟基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-4,6-二甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-4,5,6-三甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-3,5-二叔丁基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-3,5-二异丙基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2,4-二羟基-3,6-二甲基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基)苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2,7-二羟基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-2-羟基-4-甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-3-异丙基-5-甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-N-(2-羟基-3-叔丁基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-苯丁酰胺；-3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；-3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-{1-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；-N-(4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(2-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3-羟基-4-甲基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3,5-二-(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[4-[(3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯甲酰基)-3-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}氮杂环丁烷；-N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯-丁酰胺；-N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯-丙酰胺；-2-{[(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)氨基]-羰基}-4-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯；-2-氨基-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-5-甲氧基苯甲酰胺；-5-氨基-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-羟基苯甲酰胺；-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-羟基-5-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺；-N-[2-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯氨基)-2-氧代乙基]-3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯甲酰胺；-N’-{4-[4-(1,2,3,4-四氢-2-萘基羰基)-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丁酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[4-(二甲基氨基)苯基]丁酰胺；-5-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[4-(二甲基氨基)苯基]戊酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(2-羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺；-(4R)-2-(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苯基)-N-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-甲酰胺；-N’-[4-(4-{2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基-苯氧基]乙酰基}-1-哌嗪基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[4-(2-{[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯基]硫基}乙酰基)-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{4-[2-(4-羟基-2,3,5,6-四甲基苯氧基)-乙酰基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苯乙基)-2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]乙酰胺；-N-{4-[2-({2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]-乙基}氨基)乙基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基{3-[4-(二甲基氨基)苯氨基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔丁基酯；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苄基)氨基]-N-[4-(二甲基氨基)苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苄基)氨基]-N-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苄基)氨基]-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苄基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苄基)氨基]-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苄基)氨基]-N-(1-苄基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[1-(1-萘基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]丙酰胺；-N’-[4-(2-{[5-(二甲基氨基)-2-羟基苄基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(4-{[(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)氨基]甲基}苯基)乙酰胺；-N’-[4-(2-{[(8-羟基-2-喹啉基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[3-苯基-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[5-(二甲基氨基)-2-羟基-3-甲氧基苄基]氨基}-乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{2-[(2-羟基-4,6-二甲氧基苄基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[(6-羟基-2,5,7,8-四甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{2-[[(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基](甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-4-{[(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-氨基]甲基}-1-吡啶氧化物(pyridiniumolate)；-N’-[4-(2-{[(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)亚甲基]-氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基(2-羟基-4,6-二甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁基酯；-N’-{4-[4-苯基-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{2-[4-苯基-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-{4-[(1-二苯甲基-3-氮杂环丁基)氧基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{4-[2-羟基-2-甲基-4-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代-1,4-环己二烯-1-基)丁酰基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-7H-嘌呤-7-基)乙基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{4-[2,6-二(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-{4-[2-({[4-(二甲基氨基)苯氨基]羰基}氨基)-乙基]苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{[1-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]-氨基}苯基)-环丁基]甲基}-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2-苯并二氢吡喃甲酰胺；-N’-{4-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基]-苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{2-[[5-(二甲基氨基)-2-羟基-3-甲氧基苄基]-(甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}丁酰胺；-3-[(5-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-2-甲氧基苄基)氨基]-N-[1-(1-萘基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]丙酰胺；或其盐。
更优选本发明的化合物是如下化合物之一-2-羟基-5-甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2,5-二羟基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-4,6-二甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-N-(2-羟基-3-叔丁基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯-丁酰胺；-3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；-3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-{1-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；-N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯-丙酰胺；-5-氨基-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-羟基苯甲酰胺；-5-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[4-(二甲基氨基)苯基]戊酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(2-羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺；-N-{4-[2-({2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]乙基}氨基)乙基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[4-(二甲基氨基)苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[4-(4-甲基1-哌嗪基)苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-(1-苄基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[1-(1-萘基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]丙酰胺；-N’-[4-(2-{[5-(二甲基氨基)-2-羟基苄基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(4-{[(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)氨基]甲基}苯基)乙酰胺；-N’-[4-(2-{[(8-羟基-2-喹啉基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[3-苯基-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[(6-羟基-2,5,7,8-四甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{2-[[(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基](甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{2-[4-苯基-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-{4-[2-({[4-(二甲基氨基)苯氨基]羰基}氨基)-乙基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{[1-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]-氨基}苯基)环丁基]甲基}-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2-苯并二氢吡喃甲酰胺；或其盐。
仍更优选本发明的化合物是如下化合物之一-2-羟基-5-甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2,5-二羟基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯-丙酰胺；-5-氨基-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-羟基苯甲酰胺；-5-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[4-(二甲基氨基)苯基]戊酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(2-羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺；-N-{4-[2-({2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]乙基}氨基)乙基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[4-(二甲基氨基)苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-(1-苄基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[1-(1-萘基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]丙酰胺；-N’-[4-(2-{[5-(二甲基氨基)-2-羟基苄基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[(8-羟基-2-喹啉基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[(6-羟基-2,5,7,8-四甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{2-[[(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基](甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{2-[4-苯基-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；或其盐。
最后，特别优选如下化合物-N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯-丙酰胺；-N-{4-[2-({2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]-乙基}氨基)乙基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[4-(二甲基氨基)苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-(1-苄基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[1-(1-萘基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]丙酰胺；-N’-[4-(2-{[5-(二甲基氨基)-2-羟基苄基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[(6-羟基-2,5,7,8-四甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{2-[[(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基](甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；或其盐。
在某些情况下，本发明的化合物可以含有不对称碳原子。其结果是，本发明的化合物具有两种可能的对映体形式，即“R”和“S”构型。本发明包括这两种对映体形式和这些形式的所有组合，包括“RS”外消旋混合物。为了简便，当未在结构式中指出具体构型时，应当认为它表示的是两种对映体形式及其混合物。
此外，本发明还提供了新的工业产品，通式(ⅠS)的化合物，该化合物是制备通式(Ⅰ)化合物的有用的合成中间体， 在通式(ⅠS)中，A表示基团 其中R1、R2和R3彼此独立地表示卤素、OH或SR6基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基基团或NR7R8基团，R4表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R5表示氢原子、OH或SR6基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团，R6表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R7和R8彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或-CO-R9基团，其中R9表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团；或基团 其中R1、R2和R3彼此独立地表示氢原子、OH或SR6基团、卤素、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基基团或NR7R8基团，R4表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R6表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R7和R6彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或-CO-R9基团，其中R9表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团；或基团 其中R1、R2和R3彼此独立地表示氢原子、卤素、OH或SR6基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基基团或NR7R8基团，R4和R5彼此独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或者R4和R5与氮原子合在一起形成选择性取代的4-7元杂环，所述杂环含有包括已经存在的氮原子在内的1-3个杂原子，其余的杂原子彼此独立地选自O、N和S原子，或者，R4还可以表示烷基磺酰基、烷基亚砜或烷基羰基基团而R5表示H,R6表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R7和R8彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或-CO-R9基团，其中R9表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团；或基团 其中T表示-(CH2)k-基团，k表示1或2,R5表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或基团 其中R7和R8彼此独立地表示氢原子或OH基团，或基团 其中R9表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团，或基团 其中T表示-(CH2)k-基团，k表示1或2,R17表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或芳基烷基、联芳基烷基、二芳基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基基团，或者R17还可以表示(杂环)烷基基团，其中的杂环是饱和或不饱和的，含有3-7个环原子并且包括至少一个氮原子，所述氮原子选择性地被氢原子或烷基基团取代，或基团 其中R10和R11彼此独立地表示氢原子或OH基团，或如下基团之一 B表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团、碳环芳基或含有1-4个选自O、S和N的杂原子的5或6元杂环芳基，特别是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基团，所述芳基基团选择性地被一个或多个选自含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基基团的基团所取代，或者B表示NR13R14基团，其中R13和R14彼此独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或者R13和R14与氮原子合在一起形成非芳香性的5-6元杂环，环成员选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-；X表示化学键或-(CH2)m-、-O-(CH2)m-、-S-(CH2)m-、-NR15-(CH2)m-、-CO-NR15-、-O-(CH2)m-CO-、-S-(CH2)m-CO-、-NR15-(CH2)m-CO-、-(CH2)m-C(OH)(CH3)-CO-、-CH=CH-或-CH=N-基团；Y表示化学键或-(CH2)n-或-(CH2)r-Q-(CH2)s-基团，Q表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2,5-二甲基哌嗪、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或噻唑烷基团或3-7元饱和碳环；Φ表示化学键或-(CH2)p-O-(CH2)q-、-(CH2)p-S-(CH2)q-、-(CH2)p-NR16-(CH2)q-、-(CH2)p-CO-NR16-(CH2)q-或-CO-(CH2)p-NR16-(CH2)q-基团；Z表示NO2或NH2；R12表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团；R15和R16彼此独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或-CO-R18基团，其中R18表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团；m、n、p、q、r和s是0-6的整数；应当理解-如果A表示基团 则Y表示哌啶基团；-如果A表示基团 则Y表示-(CH2)r-Q-(CH2)s-基团，其中Q表示3-7元饱和碳环；-如果A表示基团 其中，R1、R2、R3和R5基团中至少有两个表示H，则X表示-CH=CH-或-CH=N-基团并且X-Y-Φ-基团不能表示-CH=CH-CO-ω-基团，其中ω表示任意基团。
本发明还涉及通式(ⅠS’)的化合物，该化合物是制备其中A是以上定义的取代的二氢吲哚基团，X表示-NR15-CO-基团，Y表示化学键，Φ表示-(CH2)p-NR16-(CH2)q-基团的通式(Ⅰ)化合物的合成中间体， 在通式(ⅠS’)中π表示氢原子或氨基甲酸酯类型的保护基；R15和R16彼此独立地表示氢原子、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或-CO-R18基团，其中R18表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团；T表示-(CH2)k-基团，k表示1或2；R17表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团、芳基烷基、联芳基烷基、二芳基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基，或者R17还可以表示(杂环)烷基基团，其中的杂环是饱和的或不饱和的，含有3-7个环原子并且包括至少一个氮原子，所述氮原子选择性地被氢原子或烷基基团取代，p是0-6的整数。
本发明还涉及用作药物的上述通式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐。本发明还涉及含有这些化合物或其可药用盐的药物组合物、这些化合物或其可药用盐在生产用于抑制神经元NO合酶或可诱导的NO合酶、抑制脂质过氧化或提供NO合酶抑制和脂质过氧化抑制双重功能的药物中的用途。
可药用盐应理解为是指无机酸的加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐或硝酸盐，或有机酸的加成盐如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐、草酸盐和硬脂酸盐。如果可以使用的话，与碱例如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐也包括在本发明的范围内。其它可药用盐的例子可以参见“药用盐(Pharmaceutical salts)”，《药学杂志》(J.Pharm.Sci.)66:1(1977)。
药物组合物可以是固体的形式，例如散剂、颗粒剂、片剂、明胶胶囊、脂质体或栓剂。适宜的固体载体可以是，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。
含有本发明化合物的药物组合物还可以是液体的形式，例如溶液剂、乳剂、混悬剂或糖浆。适宜的液体载体可以是，例如水、有机溶剂如甘油或二元醇以及它们在水中的各种比例的混合物。
本发明药物的给药可以通过局部、口服、胃肠外途径(如通过肌肉内注射)等进行。
根据所用活性化合物的种类，本发明药物的给药剂量为O.1mg至10g。
根据本发明，通式(Ⅰ)的化合物可以通过下述方法进行制备。本发明化合物的制备对应于通式(Ⅰ)而不是通式(Ⅰ’)的本发明化合物可以按照实施例中描述的方法制备。以下将描述通式(Ⅰ’)化合物的制备。通式(Ⅰ’)化合物的制备通式(Ⅰ’)的化合物可以从通式(Ⅱ)的中间体按照流程

图1制备，其中A、B、X、Y、Φ和R12如上所定义，Gp是氨基甲酸酯类型的保护基，例如叔丁氧羰基。
流程图1可将通式(Ⅱ)的苯胺衍生物与通式(Ⅲ)的化合物缩合以制备取代的脒类型的通式(Ⅰ’)的最终化合物，其中L表示离去基(例如烷氧基、烷硫基、芳烷硫基、磺酸、卤素、芳基醇或甲苯磺酰基基团)(参见流程图1)。例如，当B=噻吩时，可将通式(Ⅱ)的衍生物与按照文献中的方法(Ann.Chim.(1962),7,303-337)制备的S-甲基噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐缩合。缩合可以通过在醇(例如甲醇或异丙醇)中、在选择性地存在DMF的条件下在50至100℃下加热来完成，反应时间通常为数小时至过夜。
在A表示吡啶-氧化物的特定情况下，吡啶的氧化仅在合成的最后阶段进行，因为这些化合物在还原介质中不稳定。使用间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，可以制得通式(Ⅰ’)的吡啶-氧化物衍生物。
当通式(Ⅰ’)化合物的成盐作用在强酸例如盐酸的存在下进行时，可以同时使以氨基甲酸叔丁酯的形式保护的胺在合成过程中游离出来。
当B是胺时，通式(Ⅰ’)的最终化合物是胍。该化合物可以通过例如将通式(Ⅱ)的胺与通式(Ⅳ)或(Ⅳ’)的衍生物缩合来制备。将其中L表示例如吡唑环的通式(Ⅳ)的反应物与通式(Ⅱ)的胺按照文献中描述的条件缩合(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1992)57,2497-2502)，对于其中L表示例如吡唑环并且Gp表示tBuOCO基团的通式(Ⅳ’)的反应物(《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)(1993)34(21),3389-3392)或者当L表示-N-SO2-CF3基团并且Gp表示tBuOCO基团时(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1998)63,3804-3805)，情况类似。在合成的最后阶段，胍功能基的脱保护在强酸例如三氟乙酸的存在下进行。
因此，本发明还涉及以上所定义的通式(Ⅰ’)化合物的制备方法，其特征在于，将通式(Ⅱ)的化合物 其中A、B、X、Y、Φ和R12如上所定义，与通式(Ⅲ)的中间体反应 其中B如上所定义，L表示离去基团，例如烷氧基、烷硫基、芳烷硫基、磺酸、卤素、芳基醇或甲苯磺酰基。
因此，本发明还涉及以上所定义的通式(Ⅰ’)化合物的制备方法，其中B表示胺，其特征在于，将通式(Ⅱ)的化合物 其中A、B、X、Y、Φ和R12如上所定义，a)与通式(Ⅳ)的中间体反应 其中L表示离去基，例如烷氧基、烷硫基、芳烷硫基、磺酸、卤素、芳基醇或甲苯磺酰基，b)或者与通式(Ⅳ’)的中间体反应 其中L表示离去基团，例如烷氧基、烷硫基、芳烷硫基、磺酸、卤素、芳基醇或甲苯磺酰基，Gp是氨基甲酸酯类型的保护基，例如叔丁氧羰基，当选择与通式(Ⅳ’)的化合物反应时，在该反应之后在强酸例如三氟乙酸的存在下水解。A表示2,3,5-三甲基苯醌的具体情况其中A表示2,3,5-三甲基苯醌，X=-(CH2)m-C(OH)(CH3)-CO-并且B、Y、Φ和R12如上所定义的通式(Ⅰ’)的化合物可以从含有Trolox基团的化合物合成，流程图1’。Trolox对游离基的反应性使得可以对该基团进行化学修饰，事实上，与FeCl3在含水介质中反应(《瑞士化学学报》(Helv.Chim.Acta)(1963)46,333)可以导致苯并吡喃环系的游离基开环并生成通式(Ⅰ’)的化合物。
流程图1’通式(Ⅱ)化合物的制备非市售的通式(Ⅱ)的中间体可以通过脱除保护基或者将硝基类型的前体还原制得，如下述流成图所示。硝基类型前体的还原通式(Ⅴ)中间体(流程图2，其中A、X、Y、Φ和R12如上所定义)的硝基功能基的还原通常通过催化氢化在乙醇中、在Pd/C的存在下进行，当分子对这些条件敏感时，可将硝基进行选择性地还原，例如，将化合物在适宜的溶剂例如含有少量乙醇的乙酸乙酯中在SnCl2的存在下加热(《杂环化学杂志》(J Heterocyclic Chem.)(1987),24,927-930；《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)(1984),25(8),839-842)或用NaBH4-BiCl3(《合成通讯》(Synth.Com.)(1995)25(23),3799-3803)在溶剂例如乙醇中还原，或者使用阮内镍并加入水合肼(Monatshefte fur Chemie,(1995),126,725-732)进行还原，或者使用SnCl2在Zn的存在下还原(《合成》(Synthesis)(1996),(9),1076-1078)。 流程图2在通式(Ⅴ)的吲哚衍生物的具体情况下(流程图6)，硝基功能基的温和还原条件(用锌在乙酸中还原)不可避免地伴有1,2,3,6-四氢吡啶的不饱和的丧失而生成哌啶。氨基基团的脱保护其中A、X、Y、Φ和R12如上所定义的通式(Ⅱ)的中间体还可以从通式(Ⅵ)的中间体制备(流程图3)，所述通式(Ⅵ)的中间体是含有以例如2,5-二甲基吡咯(N=Gp’)或氨基甲酸叔丁酯(NH-Gp)形式保护之胺的化合物。将吡咯通过在盐酸羟胺的存在下加热至少24小时进行脱保护以生成通式(Ⅱ)的伯胺。以氨基甲酸叔丁酯形式保护的胺以常规方式在酸性介质中通过用三氟乙酸或盐酸处理进行游离。 流程图3通式(Ⅴ)化合物的制备甲酰胺的合成其中X表示-CO-NR15-并且A、Y、Q、Φ、R12和R15如上所定义的通式(Ⅴ)的甲酰胺(流程图4)通过将通式(Ⅶ)的酸与市售的通式(Ⅷ)的胺在肽合成的常规条件下(M.Bodanszky和A.Bodanszky，《肽合成的实践》(The Practice of Peptide Synthesis),145(Springer-Verlag,1984))在THF、二氯甲烷或DMF中、在偶联剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1992),35(23),4464-4472)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC或WSCI)(John Jones，《肽的化学合成》(The Chemical Synthesis of Peptides),54(Clarendon Press,Oxford,1991))的存在下缩合进行制备。
非市售的通式(Ⅶ)的酸的合成如“中间体的制备”章节中所述。 流程图4(A-X-CO-N系列)其中X表示-O-(CH2)m-、-S-(CH2)m-或-NR15-(CH2)m-并且A、Y、Φ、R12和R16如上所定义(Q是杂环)的通式(Ⅴ)的甲酰胺(流程图5)通过将通式(Ⅸ)的酸与通式(Ⅹ)或(ⅩⅫ)的胺在前述肽合成的常规条件下缩合进行制备。非市售的通式(Ⅸ)的酸和通式(Ⅹ)的胺的合成如“中间体的制备”章节中所述。 流程图51,2,3,6-四氢吡啶衍生物的合成其中Q表示1,2,3,6-四氢吡啶，Φ、R9和R12如上所定义的通式(Ⅴ’)的吲哚衍生物从市售的通式(Ⅺ)的取代的吲哚合成(流程图6)。与哌啶酮的缩合反应的实验方案参见《欧洲药物化学杂志》(Eur.J.Med.Chem.)(1987)22,33-43。然后将通式(Ⅻ)的中间体以常规方式与通式(ⅩⅢ)的卤代衍生物在碱例如碳酸钠的存在下、在适宜的极性溶剂例如DMF中缩合生成通式(Ⅴ’)的中间体(通式(Ⅴ)中间体的具体情况)。 流程图6其中Q表示1,2,3,6-四氢吡啶，Φ、Y和R9如上所定义，Hal是卤原子的通式(Ⅴa)的衍生物(通式(Ⅴ)中间体的具体情况)也可以通过将4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶与通式(ⅩⅢ)的卤代衍生物在碱例如碳酸钾的存在下、在适宜的极性溶剂例如DMF中缩合进行制备。或者，通式(Ⅴa)的化合物可以通过4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶和通式(ⅩⅧ)的醇衍生物之间的Mitsonobu型缩合(《合成》(Synthesis)(1981),1)来制备。
流程图7茶碱衍生物的合成其中Y、Φ和R12如上所定义的通式(Ⅴb)的茶碱衍生物(通式(Ⅴ)中间体的具体情况)(流程图8)通过将市售的茶碱与通式(ⅩⅣ)的卤代衍生物在碱例如氢氧化钠的存在下在水-醇溶剂中缩合进行制备。 流程图8通式(Ⅴ)的醚的合成当Φ表示-(CH2)p-O-(CH2)q-,A、Q、R12、p和q如上所定义时，通式(Ⅴ)的醚(图9)可以通过将通式(ⅩⅤ)的醇与通式(ⅩⅥ)的卤代衍生物在碱例如氢化钠的存在下在极性溶剂例如THF中缩合在单一步骤中制备。 流程图9
当Φ表示-(CH2)p-O-(CH2)q-,A、R12、p和q如上所定义时，通式(Ⅴ)的醚还可以从式(ⅩⅦ)的卤代衍生物和通式(ⅩⅧ)的醇(流程图10)在碱例如氢化钠的存在下在极性溶剂例如DMF中制备。 流程图10甲酰胺的合成(A-X-N-CO-系列)其中A、R12、R15、Y和Φ如上所定义的通式(Ⅴ)的甲酰胺(流程图11)在与A-X-CO-N-系列的甲酰胺相同的肽偶联条件下制备。非市售的通式(ⅩⅨ)的胺和通式(ⅩⅩ)的酸的制备如“中间体的制备”章节中所述。 图11通过还原胺化合成胺其中A、R12、R16、Y、m和Φ如上所定义的通式(Ⅴ)的胺(流程图12)可以通过将通式(ⅩⅪ)的醛与市售的通式(ⅩⅫ)的胺在还原介质中缩合进行制备。反应在醇溶剂例如甲醇中、在事先活化的粉状4埃分子筛和还原剂例如NaBH4或NaBH3CN的存在下进行。在加入还原剂之前，可以分离出一些亚胺作为通式(Ⅴ)的中间体。
然后可将通式(Ⅴ)的仲胺在二碳酸二叔丁酯和碱例如三乙胺的存在下在溶剂例如二氯甲烷中以氨基甲酸叔丁酯的形式进行保护。非市售的通式(ⅩⅪ)的醛的合成如“中间体的制备”章节中所述。 流程图12其中A、X、R12、R16、p和q如上所定义的通式(Ⅴ)的胺(图13)也可以通过将通式(ⅩⅩⅢ)的胺与市售的通式(ⅩⅩⅣ)的醛在前述条件下在还原介质中缩合进行制备。然后将通式(Ⅴ)的仲胺在前述条件下以氨基甲酸叔丁酯的形式进行保护。通式(ⅩⅩⅢ)的胺的合成如“中间体的制备”章节中所述。此外，非市售的通式(ⅩⅩⅥ)的醛可以按照《有机化学杂志》(J.Org.Chem.),1993,58,1385-92制备。 流程图13通过还原甲酰胺合成胺其中A、X、R12、R16和q如上所定义的通式(Ⅴ)的胺(流程图14)可以通过将通式(Ⅴ)的甲酰胺衍生物还原进行制备，所述甲酰胺衍生物的合成记载于“甲酰胺的合成”章节中(图4)。还原步骤在无水介质中、通过在甲酰胺的选择性还原剂例如BH3·THF的存在下在溶剂例如THF中于70-80℃下加热来进行。由此制得的仲胺可以在前述条件下以氨基甲酸叔丁酯的形式保护。 流程图14脲的合成其中A、Y、Φ、R12、R15和R16如上所定义的通式(Ⅴ)的脲(流程图15)可以通过将通式(ⅩⅨ)的胺与通式(ⅩⅫ)的胺在三光气和碱例如二异丙基乙基胺的存在下在惰性溶剂例如二氯甲烷中按照《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1994)59(7),1937-1938中描述的实验方法反应进行制备。 流程图15吡咯烷基-嘧啶衍生物的合成其中Q表示哌嗪，Φ和R12如上所定义的通式(Ⅴ)的嘧啶衍生物(流程图16)通过将4-氯-2,6-二-吡咯烷-1-基-嘧啶(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1990)33(4),1145-1151)与通式(Ⅹ)的哌嗪衍生物在无水吡啶中于80-110℃的温度下加热24-48小时进行缩合来制备。 流程图16甲酰胺的合成(A-X-CO-N系列)其中A、Y、Φ、R12、R15、Gp和Gp’如上所定义的通式(Ⅵ)的甲酰胺(流程图17)可以从市售的通式(Ⅶ)的酸和通式(ⅩⅩⅤ)或(ⅩⅩⅥ)的胺在前述肽合成的常规条件下制备。通式(ⅩⅩⅤ)和(ⅩⅩⅥ)的胺的合成如“中间体的制备”章节中所述。
流程图17甲酰胺的合成(A-X-N-CO系列)其中A、Y、Φ、R12、R15和Gp如上所定义的通式(Ⅵ)的甲酰胺(流程图18)可以通过将前述通式(ⅩⅥ)的胺与通式(ⅩⅩⅦ)的酸在前述肽合成的常规条件下缩合进行制备。通式(ⅩⅩⅦ)的酸很容易通过将苯胺功能基在常规条件下以例如氨基甲酸叔丁酯的形式保护制得。 流程图18不同合成中间体的制备中间体(Ⅶ)的合成其中A如上所定义的非市售的通式(Ⅶ)的酸可以用文献中的方法制得。例如，2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯甲酸可以按照《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1961)26,1221-1223,Acta Chem.Scandinavica(1973)27,888-890或《加拿大化学杂志》(Can.J.Chem.)(1972)50,1276-1282中描述的方法通过两步反应从3,4,5-三甲氧基苯酚制得。
其中A如上所定义的某些通式(Ⅶ)的酸含有胺(R1取代基)，在进行缩合步骤之前，必需将所述的胺以氨基甲酸酯、特别是叔丁基酯的形式保护。该保护在“M.Bodanszky et A.Bodanszky，《肽合成实践》(The Practice of Peptide Synthesis),145(Springer Verlag,1984)”中描述的常规条件下进行。
苯并呋喃的酸衍生物用《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1989)54,560-569中描述的实验方案进行制备。中间体(Ⅸ)的合成其中X表示-O-(CH2)m-并且A如上所定义的通式(Ⅸ)的非市售的酸从按照文献(J.Chem.Soc.Perkin 1(1981)303-306)制得的通式(Ⅸ.1)的氢醌制备。与市售的通式(Ⅸ.2)的卤代酯的缩合在碱例如碳酸钾的存在下通过在极性溶剂例如THF中加热至少5小时来完成。将得到的通式(Ⅸ.3)的酯中间体脱保护(如果是叔丁酯，在酸性介质中进行)得到通式(Ⅸ)的酸。 流程图5.1其中X表示-S-(CH2)m-并且A如上所定义的通式(Ⅸ)的酸按照文献(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1997)40(12),1906-1918)制备。中间体(Ⅹ)的合成其中Q表示高哌嗪、2-甲基哌嗪、2,5-二甲基哌嗪、4-氨基哌啶的通式(Ⅹ)的非市售胺从相应的市售二胺分三步合成。将二胺以氨基甲酸酯的形式选择性地单保护(《合成》(Synthesis)(1984),(12),1032-1033；《合成通讯》(Synth.Commun.)(1990),20,(16),2559-2564)，然后对卤代硝基苯、特别是4-氟硝基苯进行亲核取代反应。将前述保护的胺在最后的步骤中按照文献中描述的方法游离(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基》(Protective Groupsin Organic Synthesis)，第2版(Wiley-Interscience,1991))得到通式(Ⅹ)的中间体。中间体(ⅩⅨ)的合成其中T和R17如上所定义的通式(ⅩⅨ)的胺是二氢吲哚或1,2,3,4-四氢喹啉衍生物(流程图11.1)，该化合物可以从相应的通式(ⅩⅨ.1)的硝基衍生物制备。6-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉记载于《加拿大化学杂志》(Can.J.Chem.)(1952),30,720-722。胺的烷基化以常规方式用强碱例如NaH在非质子极性溶剂例如DMF中在卤代衍生物例如MeI或PhCH2Br的存在下进行。将得到的通式(ⅩⅨ.2)的硝基衍生物中间体用阮内镍在水合肼的存在下还原生成通式(ⅩⅨ)的苯胺。 流程图11.1某些非市售的通式(ⅩⅨ)的苯二胺衍生物还可以按照Farmaco(1951)6,713-717进行制备。
在A是苯酚衍生物的特定情况下，通式(ⅩⅨ)的苯胺通过将硝基苯酚前体衍生物在Pd/C的存在下氢化制得。二叔丁基苯酚的硝化衍生物可以按照《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1968)33(1),223-226中描述的方法制得。中间体(ⅩⅩ)的合成其中R12、Y和Φ如上所定义的非市售的通式(ⅩⅩ)的羧酸可以通过文献中记载的方法制得。《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1978)21(5),430-437中记载了多种ω-(4’-硝基苯基)链烷酸的合成。
其中R12和Y如上所定义并且Φ=噻唑烷的通式(ⅩⅩ)的羧酸的合成按照Liebigs Ann.Chem.(1987),927-934中描述的实验方案进行。中间体(ⅩⅪ)的合成其中A和m如上所定义的非市售的通式(ⅩⅪ)的醛可以通过文献中的方法制备《日本化学学会通报》(Bull.Chem.Soc.Jpn.)(1978)51(8),2433-2434，《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)(1998)8,3453-3458。中间体(ⅩⅩⅢ)的合成其中A、X、R16、Gp和p如上所定义的通式(ⅩⅩⅢ)的胺(流程图13.1)通过将前述通式(ⅩⅨ)的胺和通式(ⅩⅩⅢ.1)的保护的氨基酸在肽合成的常规条件下(参见“甲酰胺的合成”章节(图4))缩合进行制备。然后在酸性介质例如三氟乙酸或盐酸中完成通式(ⅩⅩⅢ.2)化合物的胺的脱保护。 图13.1中间体(ⅩⅩⅤ)的合成其中Y和Φ如上所定义的通式(ⅩⅩⅤ)的胺从市售的通式(ⅩⅩⅤ.1)的苯胺衍生物通过多个步骤进行制备(流程图17.1)。为了保护苯胺功能基，使用耐强碱介质的保护基例如2,5-二甲基吡咯。通过将通式(ⅩⅩⅤ.1)的中间体与2,5-己二酮和对甲苯磺酸的混合物在适宜的溶剂(例如甲苯)中加热回流并同时除去反应过程中所形成的水，制得通式(ⅩⅩⅤ.2)的中间体。通过用2当量的强碱如氢化钠在DMSO中、在二卤代衍生物的存在下对碳进行二烷基化(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1971)36(9),1308-1309)制得通式(ⅩⅩⅤ.3)的中间体。然后可以通过将腈用例如LiAlH4在溶剂如无水THF中还原制得通式(ⅩⅩⅤ)的胺。 流程图17.1中间体(ⅩⅩⅥ)的合成其中R12和Φ如上所定义的通式(ⅩⅩⅥ)的胺(流程图17.2)从市售的氮杂环丁烷衍生物和通式(ⅩⅢ)的卤代衍生物通过多个步骤制得。缩合步骤以常规方式在强碱例如氢化钠的存在下在惰性无水溶剂例如THF中进行。将硝基衍生物用氯化亚锡还原(《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic Chem.)(1987),24,927-930；《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)(1984),25(8),839-842)生成通式(ⅩⅩⅥ.2)的苯胺衍生物，将其直接在前述的条件下以氨基甲酸叔丁酯的形式保护。通式(ⅩⅩⅥ)的胺通过将二苄基基团在氢氧化钯的存在下
流程图17.2若无另外说明，本文所用的所有科技术语均具有本领域普通技术人员通常理解的含义。同样，文中所提到的所有的公开文献、专利申请、专利以及其它参考文献均引入本文作为参考。
以下实施例是用来说明上述方法的，不应将其理解为是对本发明范围的限定。
将2.10g(6.64mmol)中间体1.1溶于乙醇(40ml)和二氯甲烷(60ml)的混合物并加入0.3g钯碳(10％)。将反应液置于压力为4巴的氢气氛下。滤除催化剂并减压蒸除溶剂。将蒸发残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂=乙酸乙酯/庚烷；50/50)得到乳白色固体。熔点130℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):2.67(t,2H,CH2,J=7.4Hz)；3.43(m,2H,CH2)；3.73(s,3H,-OCH3)；4.90(s,2H,NH2)；6.50(d,2H，芳族，J=7.8Hz)；6.82(d,1H，芳族，J=8.8Hz)；6.90(d,2H，芳族，J=7.8Hz)；7.00(d,lH，芳族，J=8.8Hz)；7.39(s,1H，芳族)；8.87(宽s,1H,CO-NH)；12.09(宽s,1H,-OH)。1.3)2-羟基-5-甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺盐酸盐将中间体1.2(0.6g；2.1mmol)溶于2-丙醇(10ml)，加入0.896gS-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(3.14mmol)(Ann.Chim.(1962),7,303-337)。
于50℃下加热15小时后，将反应混合物真空浓缩至干。将残余物加入乙酸乙酯和饱和的碳酸钠溶液中。倾析后，将有机相依次用50ml饱和碳酸钠溶液、水和盐水洗涤。将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发。将蒸发残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂乙醇/二氯甲烷，5/95)。得到0.523g游离碱。将0.523g(1.32mmol)碱溶于20ml丙酮并在2.0ml(2.0mmol)1M氯化氢的无水乙醚溶液的存在下成盐制得盐酸盐。滤出形成的结晶并用乙醚冲洗，干燥后得到0.58g(收率64％)白色固体状所需产物。熔点242℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):2.94(t,2H,CH2,J=7.2Hz)；3.58(m,2H,CH2)；3.73(s,3H,-OCH3)；6.85(d,1H，芳族，J=9.0Hz)；7.01(d,1H，芳族，J=8.8Hz)；7.20-7.70(m,6H，芳族)；8.16(m,2H，噻吩)；8.88(宽s,1H,NH+)；9.11(宽t,1H,CO-NH,J=5.15Hz)；9.83(宽s,1H,NH+)；11.54(宽s,1H,NH+)；12.10(s,1H,-OH)。IR:VC=N(脒):1645 cm-1；VC=O(酰胺)1645cm-1。实施例2:2-羟基-5-甲硫基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基-苯甲酰胺氢碘酸盐采用与实施例1所述相同的实验方案，所不同的是用5-甲硫基水杨酸代替5-甲氧基水杨酸。氢碘酸盐在反应过程中形成沉淀。滤出形成的结晶并用乙醚洗涤。得到黄白色固体。熔点211.4-212.6℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):2.49(s,3H,-SCH3)；2.94(t,2H,CH2,J=7.36Hz)；3.57(m,2H,CH2)；6.90(d,1H，芳族，J=8.64Hz)；7.20-7.60(m,6H，芳族)；7.80(s,1H，芳族)；8.10(m,2H，噻吩)；8.87(宽s,1H,NH+)；9.02(宽t,1H,CO-NH,J=5.12Hz)；9.77(宽s,1H,NH+)；11.35(宽s,1H,NH+)；12.48(s,1H,-OH)。IR:VC=N(脒):1639cm-1；VC=O(酰胺)1656cm-1。实施例3:2,5-二羟基-N-{2-[4[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基-苯甲酰胺盐酸盐采用与实施例1所述相同的实验方案，用2,5-二羟基苯甲酸代替5-甲氧基水杨酸。得到粉白色固体。熔点250℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):2.92(t,2H,CH2,J=7.20Hz)；3.55(m,2H,CH2)；6.75(d,1H，芳族，J=8.76Hz)；6.85(d,1H，芳族，J=8.76Hz)；7.24(s,1H，芳族)；7.30-7.50(m,5H,芳族)；8.16(m,2H，噻吩)；8.83(m,1H,CO-NH)；8.9(宽s,1H,NH+)；9.07(s,1H,-OH)；9.8(宽s,1H,NH+)；11.40(s,1H,-OH)；11.70(s,1H,NH+)。IR:VC=N(脒):1652cm-1；VC=O(酰胺)1668cm-1。实施例4:2-羟基-3-异丙基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺盐酸盐
采用与实施例1所述相同的实验方案，用2-羟基-3-异丙基-苯甲酸代替5-甲氧基水杨酸。得到白色固体。熔点142.5-144℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):1.17(d,6H，异丙基，J=6.9Hz)；2.93(m,2H,CH2)；3.24(m,1H，异丙基)；3.58(m,2H,CH2)；6.82(t,1H，芳族，J=7.8Hz)；7.20-7.60(m,6H，芳族)；7.80(d,1H，芳族J=7.9Hz)；8.19(m,2H，噻吩)；8.89(宽s,1H,NH+)；9.23(宽s,1H,CO-NH)；9.86(宽s,1H,NH+)；11.62(宽s,1H,NH+)；13.45(s,1H,-OH)。IR:VC=N(脒):1637cm-1；VC=O(酰胺)1648cm-1。实施例5:2,6-二羟基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺盐酸盐采用与实施例1所述相同的实验方案，用2,6-二羟基苯甲酸代替5-甲氧基水杨酸。得到浅黄白色固体。熔点＞280℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):2.94(t,2H,CH2,J=7.14Hz)；3.61(m,2H,CH2)；6.40(d,2H，芳族，J=8.32Hz)；7.14(t,1H,芳族，J=8.28Hz)；7.20-7.60(m,5H，芳族)；8.17(m,2H，噻吩)；8.9(宽s,1H,NH+)；9.03(t,1H,CO-NH,J=5.24Hz)；9.85(宽s,1H,NH+)；11.55(宽s,1H,NH+)；12.71(宽s,2H,-OH)。IR:VC=N(脒):1593cm-1；VC=O(酰胺)1633cm-1。实施例6:2-羟基-4,6-二甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺盐酸盐采用与实施例1所述相同的实验方案，用2-羟基-4,6-二甲氧基苯甲酸代替5-甲氧基水杨酸。得到白色固体。熔点196-199℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):2.92(t,2H,CH2,J=7.24Hz)；3.58(m,2H,CH2)；3.76(s,3H,-OCH3)；3.85(s,3H,-OCH3)；6.07(s,1H，芳族)；6.10(s,1H，芳族)；7.30-7.60(m,5H，芳族)；8.17(m,2H，噻吩)；8.58(宽t,1H,CONH,J=5.36Hz)；8.88(宽s,1H,NH+)；9.85(宽s,1H,NH+)；11.60(宽s,1H,NH+)；14.39(s,1H,-OH)。IR:VC=N(脒):1598cm-1；VC=O(酰胺)1637cm-1。实施例7:2-羟基-4,5,6-三甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺盐酸盐采用与实施例1所述相同的实验方案，用2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯甲酸(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1961)26,1221-1223；Acta Chem.Scandinavica(1973)27,888-890)代替5-甲氧基水杨酸。熔点90-95℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):2.95(t,2H,CH2,J=7.12Hz)；3.61(m,2H,CH2)；3.66(s,3H,-OCH3)；3.79(s,3H,-OCH3)；3.80(s,3H,-OCH3)；6.32(s,1H，芳族)；7.39-7.48(m,5H，芳族)；8.16(m,2H，噻吩)；8.62(宽s,1H,CO-NH)；8.90(宽s,1H,NH+),9.80(宽s,1H,NH+)；11.40(宽s,1H,NH+)；13.67(s,1H,OH)。IR:VC=N(脒):1591cm-1；VC=O(酰胺):1631cm-1。实施例8:2-羟基-3,5-二-叔丁基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基-苯甲酰胺盐酸盐采用与实施例1所述相同的实验方案，用2-羟基-3,5-二-叔丁基酸代替5-甲氧基-水杨酸。得到白色固体。熔点172.4-173.8℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):1.28(s,9H,t-Bu)；1.36(s,9H,t-Bu)；2.96(t,2H,CH2,J=7.28Hz)；3.58(m,2H,CH2)；7,36-7.46(m,6H，芳族)；7.70(s,1H，芳族)8.17(m,2H，噻吩)；8.88(宽s,1H,NH+)；9.22(宽t,1H,CONH,J=5.32Hz)；9.82(宽s,1H,NH+)；11.55(宽s,1H,NH+)；13.60(s,1H,-OH)。IR:VC=N(脒)1585cm-1；VC=O(酰胺)1631cm-1。实施例9:2-羟基-3,5-二异丙基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺盐酸盐采用与实施例1所述相同的实验方案，用2-羟基-3,5-二异丙基苯甲酸代替5-甲氧基水杨酸。得到白色固体。熔点212.6-214℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):1.35(m,12H，异丙基)；2.98(m,1H，异丙基)；3.12(t,2H,CH2,J=7.58Hz)；3.38(m,1H，异丙基)；3.72(m,2H,CH2)；7.37(s,1H，芳族)；7.54-7.63(m,5H，芳族)；7.77(s,1H，芳族)；8.33(m,2H，噻吩)；9.00(宽s,1H,NH+)；9.30(m,1H,CONH)；10.00(宽s,1H,NH+)。IR:VC=N(脒):1590cm-1；VC=O(酰胺)1637cm-1。实施例10:2,4-二羟基-3,6-二甲基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺盐酸盐采用与实施例1所述相同的实验方案，用2,4-二羟基-4,6-二甲基苯甲酸代替5-甲氧基水杨酸。得到淡棕色的固体。熔点150.3-151.9℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):2.08(s,3H,CH3)；2.38(s,3H,CH3)；3.09(t,2H,CH2,J=7.36Hz)；3.61(m,2H,CH2)；6.38(s,1H，芳族)；7.55-7.63(m,5H，芳族)；8.15(宽t,1H,CONH,J=5.28Hz)；8.35(m,2H，噻吩)；9.00(宽s,1H,NH+)；9.78(宽s,1H,NH+)；10.00(s,1H,-OH)；10.70(宽s,1H,-NH+)；11.69(宽s,1H,NH+)。IR:VC=N(脒):1590cm-1；VC=O(酰胺):1637cm-1。实施例11:2,7-二羟基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-2-萘甲酰胺盐酸盐采用与实施例1所述相同的实验方案，用3,7-二羟基-2-萘甲酸代替5-甲氧基水杨酸。得到黄色固体。熔点219-219.7℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):2.98(t,2H,CH2J=7.30Hz)；3.64(m,2H,CH2)；7.09-7.60(m,9H，芳族)；8.16(m,2H，噻吩)；8.32(s,1H，芳族)；8.90(宽s,1H,NH+)；9.16(宽s,1H,CONH)；9.60(s,1H,-OH)；9.80(宽s,1H,NH+)；11.40(宽s,1H,NH+)；11.77(s,1H,OH)。IR:VC=N(脒):1625cm-1；VC=O(酰胺):1657cm-1实施例12:2-羟基-4-甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺盐酸盐采用与实施例1所述相同的实验方案，用2-羟基-4-甲氧基苯甲酸代替5-甲氧基水杨酸。熔点＞250℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):2.93(t,2H,CH2,J=7.20Hz)；3.54(m,2H,CH2)；3.76(s,3H,-OCH3)；6.44(m,2H，芳族)；7.40(m,SH，芳族)；7.87(d,1H，芳族，J=8.80Hz)；8.17(m,2H,噻吩)；8.91(宽s,1H,CONH)；8.91(宽s,1H,NH+)；9.82(宽s,1H,NH+)；11.54(宽s,1H,NH+)；13.08(s,1H,-OH)。IR:VC=N(脒)1599cm-1；VC=O(酰胺)1640cm-1。实施例13:2-羟基-3-异丙基-5-甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺盐酸盐采用与实施例1所述相同的实验方案，用2-羟基-3-异丙基-5-甲氧基苯甲酸(《加拿大化学杂志》(Can.J.Chem.)(1972)50,1276-1282)代替5-甲氧基水杨酸。得到白色固体。熔点170-175℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):1.15(d,6H，异丙基，J=6.88Hz)；2.96(t,2H,CH2,J=7.36Hz)；3.23(m,1H，异丙基)；3.57(m,2H,CH2)；3.75(s,3H,-OCH3)；6.93(s,1H，芳族)；7.39(m,6H，芳族)；8.17(m,2H，噻吩)；8.90(宽s,1H,NH+)；9.27(宽t,1H,CONH,J=5.14Hz)；9.90(宽s,1H,NH+)；11.60(宽s,1H,NH+)；13.00(s,1H,OH)。IR:VC=N(脒):1594cm-1；VC=O(酰胺):1648cm-1。实施例14:N-(2-羟基-3-叔丁基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯-丁酰胺盐酸盐14.1.)N-(2-甲氧基-甲氧基-3-叔丁基-5-甲氧基)-4-硝基苯-丁酰胺采用与中间体1.1所述相同的实验方案，用4-(4-硝基苯基)丁酸代替5-甲氧基水杨酸并用2-甲氧基甲氧基-3-叔丁基-5-甲氧基苯胺(《生物和药物化学》(Biorg&Med.Chem.)(1998),6,849-868)代替4-硝基苯乙基胺盐酸盐。得到红色油，收率82％。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):1.32(s,9H,t-丁基)；1.93(m,2H,CH2)；2.37(m,2H,CH2)；2.77(m,2H,CH2)；3.53(s,3H,OCH3)；3.68(s,3H,OCH3)；4.90(s,2H,-OCH2O-)；6.57(s,1H,芳族)；7.38(s,1H，芳族)；7.51(d,2H，芳族，J=8.50Hz)；8.16(d,2H，芳族，J=8.50Hz)；9.28(s,1H,NHCO)。14.2)N-(2-羟基-3-叔丁基-5-甲氧基)-4-硝基-苯丁酰胺将浓盐酸(0.6ml)加入到1.49g(3.86mmol)N-(2-甲氧基-甲氧基-3-叔丁基-5-甲氧基)-4-硝基苯-丁酰胺的甲醇(30ml)溶液中。将反应液于25℃下搅拌过夜。蒸除溶剂并将残余物依次用3×40ml水和40ml盐水洗涤。将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤然后减压浓缩得到棕色油，其纯度足以直接用于下一步骤。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):1.34(s,9H,t-Bu)；1.76(m,2H,CH2)；2.44(m,2H,CH2)；2.78(m,2H,CH2)；3.65(s,3H,OCH3)；6.61(s,1H，芳族)；6.66(s,1H，芳族)；7.53(d,2H，芳族，J=8.62Hz)；8.18(d,2H，芳族，J=8.62Hz)；8.56(s,1H,NH-CO)；9.94(s,1H,-OH)。14.3)N-(2-羟基-3-叔丁基-5-甲氧基)-4-氨基苯-丁酰胺采用与中间体1.2所述相同的实验方案，用N-(2-羟基-3-叔丁基-5-甲氧基)-4-硝基-苯丁酰胺代替2-羟基-5-甲氧基-N-{2-(4-硝基苯基)乙基}-苯甲酰胺。14.4)N-(2-羟基-3-叔丁基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯丁酰胺盐酸盐。
采用与实施例3所述相同的实验方案，用N-(2-羟基-3-叔丁基-5-甲氧基)-4-氨基苯-丁酰胺代替2-羟基-5-甲氧基-N-{2-(4-氨基苯基)乙基}-苯甲酰胺。熔点146-154℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):1.34(s,9H,t-丁基)；1.96(m,2H,CH2)；2.70(m,2H,CH2)；3.42(m,2H,CH2)；3.65(s,3H,-OCH3)；6.59(s,1H，芳族)；6.83(s,1H，芳族)；7.36-7.41(m,5H，芳族)；8.17(m,2H，噻吩)；8.75(s,1H,NHCO)；8.90(宽s,1H,NH+)；9.80(宽s,1H,NH+)；10.35(s,1H,-OH)；11.60(宽s,1H,NH+)。IR:VC=N(脒):1596cm-1；VC=O(酰胺):1698cm-1。实施例15:3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺盐酸盐。
采用与实施例1.1所用相同的实验方案，用TROLOX代替5-甲氧基-水杨酸。得到白色固体。熔点160-168℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):1.34(s,3H,-CH3)；1.70(m,1H,CH2-Trolox)；1.99(s,3H,-CH3)；2.07(s,6H,CH3x 2)；2.13(m,1H,CH2-Trolox)；2.40(m,1H,CH2-Trolox)；2.60(m,1H,CH2-Trolox)；2.72(m,2H,CH2)；3.31(m,2H,CH2)；4.30(宽5,1H,NH+)；7.20-7.23(m,6H，芳族)；7.57(s,1H,-OH)；8.17(m,2H，噻吩)；8.90(宽s,1H,NH+)；9.80(宽s,1H,NH+)。IR VC=N(脒):1599cm-1；VC=O(酰胺):1653cm-1。实施例16:3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-{1-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺盐酸盐采用与实施例1所述相同的实验方案，用Trolox代替5-甲氧基-水杨酸。得到白色固体。熔点128-130℃。NMR1H(400MHz,DMSO d6,δ):1.45(s,3H,CH3)；1.95(m,2H,ΩCH2-CH2)；2.00(s,3H,CH3)；2.10(2s,6H,2x CH3)；2.50(m,2H,ΩCH2-CH2)；4.25(m,2H,CH2-N)；6.35(宽s,2H,OH+NH+)；6.65(d,2H，芳族)；6.90(d,2H，芳族)；7.10(m,1H，芳族)；7.60(m,2H，芳族)；7.75(宽s,2H,NH+)。IR:Vc=N(脒):1617cm-1；Vc=O(酰胺):1654cm-1。实施例17:N-(4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺氢碘酸盐将含有0.55g(5mmol)4-氨基苯酚和1.42g(5mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐的混合物在20ml异丙醇中的溶液于40℃搅拌2小时。滤出形成的沉淀并用25ml乙醚冲洗两次。干燥后得到白色粉末状的所需产物，收率77％。熔点258-259℃。实施例18:N-(2-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐采用与实施例17所述相同的实验方案，用2-氨基苯酚代替4-氨基苯酚。将反应产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇9/1)。然后将游离碱用1M氯化氢的无水乙醚溶液成盐。得到乳白色粉末状的盐酸盐，收率20％。熔点206-207℃。实施例19:N-(3-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺氢碘酸盐采用与实施例17所述相同的实验方案，用3-氨基苯酚代替4-氨基苯酚。干燥后得到乳白色粉末状的预期产物，收率72％。熔点198-200℃。实施例20:N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐采用与实施例18所述相同的实验方案，用5-氨基-2-甲氧基苯酚代替2-氨基苯酚。干燥后得到乳白色粉末状的预期产物，收率30％。熔点253-254℃。实施例21:N-(3-羟基-4-甲基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐采用与实施例18所述相同的实验方案，用3-氨基-邻-甲酚代替2-氨基苯酚。干燥后得到乳白色粉末状的预期产物，收率61％。熔点245-246℃。实施例22:N-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐采用与实施例18所述相同的实验方案，用对-甲氧基苯胺代替2-氨基苯酚。干燥后得到乳白色粉末状的预期产物，收率40％。熔点78-79℃。实施例23:N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺氢碘酸盐23.1)4-氨基-2,6-二甲基苯酚将1g(6mmol)2,6-二甲基-4-硝基苯酚的20ml乙醇溶液在10％Pd/C的存在下置于1.5巴氢气下1小时。用硅藻土滤除Pd/C然后将滤液减压浓缩。蒸发残余物自发结晶，将其用50ml庚烷洗涤两次然真空干燥过夜。得到乳白色固体，收率86％。熔点139-140℃。23.2)N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺氢碘酸盐采用与实施例17所述相同的实验方案，用4-氨基-2,6-二甲基苯酚代替4-氨基苯酚。干燥后得到白色粉末状的预期产物，收率65％。熔点253-254℃。实施例24:N-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐采用与实施例18所述相同的实验方案，用4-氨基-2,6-二氯苯酚代替2-氨基苯酚。干燥后得到乳白色粉末状的预期产物，收率30％。熔点＞260℃。实施例25:N-(3,5-二-(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐25.1)4-氨基-2,6-二-(1,1-二甲基乙基)-苯酚将3.6g(14mmol)4-硝基-2,6-二-(1,1-二甲基乙基)-苯酚(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1968),33(1),223-226)在250mlParr瓶中在催化量的10％ Pd/C的存在下溶于60ml(2/1)乙醇和二氯甲烷的混合物中。将混合物在20 PSI氢气下于20℃搅拌2小时。用硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩至干。将得到的红棕色粉末悬浮在庚烷(30ml)中，过滤并用相同体积的庚烷洗涤。得到粉色粉末状的预期产物，收率50％(1.56g)。熔点123-124℃。NMR1H(100MHz,CDCl3,δ):6.60(s,2H,Ph)；4.65(宽s,1H,OH)；3.15(宽s,2H,NH2)；1.42(s,18H,2x tBu)。25.2)N-(3,5-二-(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐采用与实施例18所述相同的实验方案，用4-氨基-2,6-二-(1,1-二甲基乙基)-苯酚代替2-氨基苯酚。干燥后得到浅黄色粉末状的预期产物，收率65％。熔点258-259℃。NMR1H(400MHz,DMSO d6,δ):1.42(s,18H,2x tBu)；7.18(s,2H,Ph)；7.38(s,1H,OH)；7.39(s,1H，噻吩)；8.18(m,2H,噻吩)；8.80(宽s,1H,NH+)；9.70(宽s,1H,NH+)；11.30(宽s,1H,NH+)。实施例26:N-{4-[4-[(3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺26.1)3,4-二氢-2,5,7,8-四甲基-2-{4-[(苯基甲基)-1-哌嗪基]-羰基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇将3.3g(20.4mmol)1,1’-羰基二咪唑加入到5g(20mmol)tro]ox的40ml THF溶液中。于23℃搅拌1小时后，加入3.52g(20mmol)1-苄基-哌嗪的20ml THF溶液。搅拌15小时后，将反应混合物真空浓缩。将蒸发残余物溶于50ml二氯甲烷并将该溶液用50ml水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将蒸发残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂乙酸乙酯/庚烷3/2)。得到6.17g白色粉末，收率75％。熔点63-65℃。26.2)3,4-二氢-2,5,7,8-四甲基-2-{4-[(苯基甲基)-1-哌嗪基]-甲基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇将4g(9.8mmol)中间体26.1的溶液于0℃下滴加到0.74g(19.6mmol)LiAlH4的20ml THF悬浮液中。于0℃下15分钟后，将反应混合物于23℃搅拌18小时。然后将反应液用冰浴冷却并依次加入4ml乙酸乙酯、0.8ml水、0.8ml 15％纯碱和2.4ml水进行水解。然后将反应混合物用硅藻土过滤并将沉淀用25ml乙酸乙酯洗涤3次。将滤液真空浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂乙酸乙酯/庚烷1/1)。得到橙色油，收率65％。26.3)3,4-二氢-2,5,7,8-四甲基-2-[(1-哌嗪基)-甲基]-2H-1-苯并吡喃-6-醇将0.4g 10％ Pd/C加入到2.52g(6.39mmol)中间体26.2的15ml乙酸溶液中。将混合物在3巴氢气下搅拌1小时。滤除催化剂并将滤液真空浓缩。将残余物在80ml乙酸乙酯和100ml 2N NaOH的混合物之间进行分配。倾析后，将有机溶液用150ml水洗涤两次，用硫酸钠干燥然后过滤。将滤液真空浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇/NH4OH(28％):25/1/0.5)。以62％的收率得到白色固体。26.4)3,4-二氢-2,5,7,8-四甲基-2-{4-[(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-甲基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇将0.6g(1.97mmol)中间体26.3、0.54g(3.94mmol)碳酸钾和0.31g(2.17mmol)1-氟-4-硝基苯溶于20ml DMF。将反应混合物于100℃加热16小时。恢复至23℃后，将混合物用30ml水和30ml乙酸乙酯稀释。将有机相倾析，用20ml水洗涤两次，用硫酸钠干燥然后过滤。将滤液真空浓缩并将蒸发残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂乙酸乙酯/庚烷1/1)。以52％的收率得到黄色粉末。熔点72-75℃。26.5)3,4-二氢-2,5,7,8-四甲基-2-{4-[(4-氨基苯基)-1-哌嗪基]-甲基}-2H-1-苯并吡喃-6-醇采用与中间体1.2所述相同的实验方案，用中间体26.4代替中间体1.1。以37％的收率得到黄色固体。NMR1H(100MHz,CDCl3,δ):1.30(s,3H,CH3)；2.00(m,4H,CH2-CH2)；2.10(s,6H,2 x CH3)；2.20(s,3H,CH3)；2.60(s,2H,CH2)；2.7(m,6H，哌嗪，NH2)；3.00(m,4H，哌嗪)；4.00(宽s,1H,OH)；6.70(m,4H，芳族)。26.6)N-{4-[4-[(3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺采用与中间体1.3所述相同的实验方案，所不同的是产物仍然是游离碱的形式。以55％的收率得到黄色粉末。熔点100-102℃。NMR1H(400MHz,DMSO d6,δ):1.25(s,3H,CH3)；1.90(m,2H,ΩCH2-CH2)；2.14(s,3H,CH3)；2.15(s,3H,CH3)；2.20(s,3H,CH3)；2.60(s,2H,NH2)；2.65(宽s,2H,ΩCH2-CH2)；2.80(m,4H，哌嗪)；3.15(m,4H，哌嗪)；4.80(宽s,1H,OH)；6.90(s,4H，芳族)；7.05(m,1H，噻吩)；7.40(m,2H，噻吩)。(MH)+:505.3。实施例27:1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯甲酰基)-3-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}氮杂环丁烷盐酸盐27.1)1-(联苯基甲基)-3-(4-硝基苯氧基)氮杂环丁烷将0.5g(2mmol)1-(联苯基甲基)-3-羟基氮杂环丁烷在氩气氛下加入到0.06g(2.3mmol)NaH的20ml无水THF悬浮液中。于23℃搅拌1小时后，向反应混合物中滴加0.29g(2.1mmol)4-氟硝基苯的5ml无水THF溶液。继续于23℃搅拌2小时，然后将混合物倒入25ml水中。将产物用25ml乙酸乙酯萃取2次，然后将有机相用25ml盐水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。将产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂12％乙酸乙酯的庚烷溶液)。将纯净的馏份蒸发得到无色油，收率40％。NMR1H(CDCl3,400MHz,δ):3.20(m,2H，氮杂环丁烷)；4.50(s,1H,CH-(Ph)2)；4.80(m,2H，氮杂环丁烷)；4.90(m,1H,CH-O)；6.80(m,2H,H芳族)；7.20-7.50(m,10H,H芳族)；8.20(m,2H,H芳族)。27.2)1-(联苯基甲基)-3-(4-氨基苯氧基)氮杂环丁烷将3.59g(16mmol)SnCl2·2H2O加入到中间体27.1(1.14g；3.18mmol)在50ml乙酸乙酯/乙醇/丙酮混合物(2/1/2)中的溶液中。将反应混合物加热回流5小时，冷却，然后真空浓缩至一半。然后将蒸发残余物倒入50ml冷的饱和NaHCO3中并用100ml乙酸乙酯萃取。将混浊的混合物用硅藻土过滤并将滤液滗析。将有机相依次用50ml水和50ml盐水洗涤。用硫酸镁干燥并过滤后，将有机溶液真空浓缩。以75％的收率得到无色油。NMR1H(CDCl3,400MHz,δ):3.10(m,2H，氮杂环丁烷)；3.40(宽s,2H,NH2)；4.40(s,1H,CH-(Ph)2)；4.70(m,2H，氮杂环丁烷)；4.75(m,1H,CH-O)；6.60(s,4H,H芳族)；7.10-7.40(m,10H,H芳族)。27.3)1-(联苯基甲基)-3-{4-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-氨基苯氧基}氮杂环丁烷以常规方式用BocOBoc在三乙胺的存在下在二氯甲烷中完成胺的保护。以77％的收率得到白色固体。熔点149-151℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):1.40(s,9H,tBu)；2.90(宽s,2H，氮杂环丁烷)；3.60(宽s,2H，氮杂环丁烷)；4.50(s,1H,CH-(Ph)2)；4.70(m,1H,CH-O)；6.70(m,2H,H芳族)；7.10-7.60(m,12H,H芳族)；9.10(s,1H,NH)。27.4)3-{4-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基苯氧基}氮杂环丁烷采用与中间体1.2所述相同的实验方案，所不同的是氢化催化剂用Pd(OH)2代替。以78％的收率得到白色固体。熔点184-186℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):1.50(s,9H,tBu)；3.50(m,2H,氮杂环丁烷)；3.70(m,2H，氮杂环丁烷)；4.90(m,1H,CH-O)；6.70(m,2H,H芳族)；7.30(m,2H,H芳族)；9.10(s,1H,NH)。27.5)1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯甲酰基)-3-{4-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基苯氧基}氮杂环丁烷采用与实施例1所述相同的实验方案，用2-羟基-4,6-二甲氧基苯甲酸代替5-甲氧基水杨酸。得到白色固体。熔点95℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):1.45(s,9H,Boc)；3.72(s,3H,-OCH3)；3.73(s,3H,-OCH3)；3.90(m,2H,CH2，氮杂环丁烷)；4.20(m,1H,CH2，氮杂环丁烷)；4.40(m,1H,CH2，氮杂环丁烷)；5.00(m,1H,CH，氮杂环丁烷)；6.07(d,2H，芳族，J=8.95Hz)；6.76(d,2H，芳族，J=8.95Hz)；7.36(m,2H，芳族)；9.2(宽s,NH-Boc)；10.3(宽s,1H,-OH)。27.6)1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯甲酰基)-3-氨基苯氧基-氮杂环丁烷将中间体27.5(0.8g；1.8mmol)在氩气氛下加入到烧瓶中的20ml二氯甲烷中。将溶液用冰浴冷却并滴加三氟乙酸(0.7ml；9.0mmol)。继续搅拌并升温至室温过夜。将反应混合物蒸发至干，将残余物加入碳酸氢钠中然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。然后在硅胶柱上进行纯化(洗脱剂=含3％乙醇的氯仿)得到白色固体，收率52％。熔点95℃。NMR1H(CDCl3,400MHz,δ)；3.60(m,2H,CH2，氮杂环丁烷)；3.80(s,3H,-OCH3)；3.83(s,3H,-OCH3)；4.20(宽s,2H,CH2)；4.37(m,2H,CH2，氮杂环丁烷)；4.86(m,1H,CH，氮杂环丁烷)；5.95(s,1H，芳族)；6.15(s,1H，芳族)；6.62(m,4H，芳族)；11.61(宽s,1H,-OH)。27.7)1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯甲酰基)-3-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}氮杂环丁烷盐酸盐采用与中间体1.3所述相同的实验方案，用中间体27.6代替2-羟基-5-甲氧基-N-{2-(4-氨基苯基)乙基}-苯甲酰胺。得到白色固体。熔点185-187.7℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ)；3.71(s,3H,-OCH3)；3.73(s,3H,-OCH3)；3.8(m,2H,CH2，氮杂环丁烷)；4.32(m,2H,CH2，氮杂环丁烷)；5.08(m,1H,CH，氮杂环丁烷)；6.09(m,2H，芳族)；7.02(m,2H，芳族)；7.36(m,3H，芳族)；8.16(m,2H，噻吩)；8.74(宽s,1H,NH+)；9.72(宽s,1H,NH+)；10.33(s,1H,-OH)；11.39(宽s,1H,NH+)。IR:VC=N(脒):1590cm-1。实施例28:N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯丁酰胺盐酸盐28.1)2-氨基-4-甲氧基苯酚采用与中间体1.2所述相同的实验方案，用4-甲氧基-2-硝基苯酚代替2-羟基-5-甲氧基-N-{2-(4-硝基苯基)乙基}-苯甲酰胺。28.2)N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-硝基-苯-丁酰胺采用与中间体1.1所述相同的实验方案，用4-(4-硝基苯基)丁酸代替5-甲氧基水杨酸并用2-氨基-4-甲氧基苯酚代替4-硝基苯乙基胺盐酸盐。28.3)N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-氨基-苯-丁酰胺。
采用与中间体1.2所述相同的实验方案，用N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-硝基-苯-丁酰胺代替2-羟基-5-甲氧基-N-{2-(4-硝基苯基)乙基}-苯甲酰胺。28.4)N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯-丁酰胺盐酸盐。
采用与实施例1所述相同的实验方案，用N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-氨基-苯-丁酰胺代替2-羟基-5-甲氧基-N-{2-(4-氨基苯基)乙基}-苯甲酰胺。熔点199.1-200.7℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):-1.9(m,2H,CH2)；2.45(m,2H,CH2)；2.70(m,2H,CH2)；3.64(s,3H,-OCH3)；6.51-6.9(m,2H,芳族)；7.36(m,6H，芳族)；8.17(m,2H，噻吩)；8.88(宽s,1H,NH+)；9.38(s,2H,-OH&CONH)；9.81(宽s,1H,NH+)；11.52(宽s,1H,NH+)。IR:VC=N(脒):1662cm-1；VC=O(酰胺)1693cm-1。实施例29:N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯丙酰胺盐酸盐29.1)N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-N-Boc-苯-丙酰胺。
采用与中间体28.2所述相同的实验方案，用3-(4-叔丁氧羰基氨基)苯基丙酸代替4-(4-硝基苯基)丁酸。29.2)N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-氨基-苯-丙酰胺。
采用与中间体14.2所述相同的实验方案，用N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-N-(4-叔丁氧羰基氨基)苯丙酰胺代替N-(2-甲氧基甲氧基-3-叔丁基-5-甲氧基)-4-硝基苯丁酰胺。29.3)N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基氨基)-苯-丙酰胺盐酸盐。
采用与实施例28所述相同的实验方案，用N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-氨基-苯-丙酰胺代替N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-氨基-苯-丁酰胺。熔点197.6-197.8℃。NMR1H(DMSO d6,400MHz,δ):2.49(m,2H,CH2)；2.70(m,2H,CH2)；3.61(s,3H,-OCH3)；6,50-7.00(m,2H，芳族)；7.40(m,6H，芳族)；8.90(宽s,1H,NH+)；9.40(s,2H,-OH和-CONH)；9.90(宽s,1H,NH+)；11.60(宽s,1H,NH+)。IR:VC=N(脒):1660cm-1；VC=O(酰胺):1685cm-1。实施例30:2-{[(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)氨基]-羰基}-4-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯采用与实施例1所述相同的实验方案，用2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-甲氧基苯甲酸(以常规方式从市售的2-氨基-5-甲氧基苯甲酸制备)代替5-甲氧基水杨酸。白色固体。熔点190-192℃。实施例31:2-氨基-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-5-甲氧基苯甲酰胺化合物31通过将化合物30以常规方式用盐酸在有机溶液中处理制得，然后将反应产物在硅胶柱上纯化(洗脱剂CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.5)。白色固体。熔点＞200℃。实施例32:5-氨基-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-羟基苯甲酰胺采用与实施例31所述相同的实验方案，在第一步中用5-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基苯甲酸代替2-氨基-5-甲氧基苯甲酸。黄白色固体。熔点＞260℃。实施例33:N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-羟基-5-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺采用与实施例1所述相同的实验方案，用2-羟基-5-甲氧基-3-甲基-苯甲酸(《加拿大化学杂志》(Can.J.Chem.)(1972)50,1276-1282)代替5-甲氧基水杨酸。浅黄色固体。熔点175.2-175.8℃。实施例34:N-[2-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯氨基)-2-氧代乙基]-3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯甲酰胺采用与实施例1所述相同的实验方案，用3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯甲酸和甘氨酸-对硝基-N-酰苯胺作为原料。白色固体。熔点＞250℃。实施例35:N’-{4-[4-(1,2,3,4-四氢-2-萘基羰基)-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐采用与实施例1所述相同的实验方案，用1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸和4-硝基苯基哌嗪作为原料。浅黄色固体。熔点191-194℃。实施例36:4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丁酰胺采用与实施例1所述相同的实验方案，用4-硝基苯基丁酸和N-(4-氨基苯基)甲磺酰胺(Farmaco(1951)6,713-717)作为原料。浅黄色固体。熔点187.3-187.5℃。实施例37:4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[4-(二甲基氨基)苯基]丁酰胺盐酸盐采用与实施例1所述相同的实验方案，用4-硝基苯基丁酸和N,N-二甲基-对苯二胺作为原料。粉色固体。熔点175-179℃。实施例38:5-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[4-(二甲基氨基)苯基]戊酰胺盐酸盐采用与实施例1所述相同的实验方案，用4-硝基苯基戊酸(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1978)21(5),430-437)和N,N-二甲基-对苯二胺作为原料。白色固体。熔点166-168℃。
实施例39至43按照与实施例1所用相同的方案合成，所不同的硝基衍生物的还原步骤不用氢和Pd/C进行，而是按照合成中间体27.2时的描述在SnCl2·2H2O的存在下进行。实施例39:(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(2-羟基苯基)-2-丙烯酰胺白色固体。熔点145-155℃。实施例40:(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰胺淡棕色固体。MH+:392.12。实施例41:(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酰胺黄色油。MH+:408.08。实施例42:(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺浅黄色固体。熔点196.4-197.6℃。实施例43:(4R)-2-(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苯基)-N-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-甲酰胺盐酸盐化合物43从(4R)-2-(4-硝基苯基)-噻唑烷-4-甲酸(Liebigs Ann.Chem.(1987),927-934)制备。白色固体。熔点195-197℃。实施例44:N’-[4-(4-{2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基-苯氧基]乙酰基}-1-哌嗪基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺二盐酸盐44.1)2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]乙酸将3.6ml(46mmol)三氟乙酸加入到1.56g(4.64mmol)2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]乙酸叔丁酯(按照《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem.)(1994)31,1439-1443制备)的20ml二氯甲烷溶液中。将反应混合物搅拌1小时，真空浓缩并将残余物溶于50ml乙醚。将有机溶液用25ml饱和碳酸氢钠溶液萃取2次，然后将水相用25ml乙醚洗涤。然后将碱性的水溶液用饱和硫酸氢钾溶液于0℃下酸化，最后将预期的产物用25ml乙醚萃取两次。将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩得到白色粉末，收率70％。熔点172-173℃。44.2)N’-[4-(4-{2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]乙酰基}-1-哌嗪基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺二盐酸盐
采用与实施例1所述相同的实验方案，用中间体44.1和4-硝基苯基哌嗪作为原料。黄色固体。熔点187-188℃。实施例45:N-{4-[4-(2-{[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯基]硫基}乙酰基)-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺采用与实施例1所述相同的实验方案，用2-{[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯基]硫基}乙酸(按照《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1997)40(12),1906-1918制备)和4-硝基苯基哌嗪作为原料。黄色固体，熔点67-69℃。实施例46:N’-(4-{4-[2-(4-羟基-2,3,5,6-四甲基苯氧基)-乙酰基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐采用与实施例1所述相同的实验方案，用2-(4-羟基-2,3,5,6-四甲基苯氧基)乙酸和4-硝基苯基哌嗪作为原料。浅黄色固体。熔点210-212℃。实施例47:N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苯乙基)-2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]乙酰胺氢碘酸盐采用与实施例1所述相同的实验方案，用中间体44.1和4-硝基苯乙基胺作为原料。黄色固体。熔点158-159℃。实施例48:N-{4-[2-({2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]-乙基}氨基)乙基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐48.1)2,6-二(叔丁基)-4-{2-[(4-硝基苯基)氨基]乙氧基}苯酚将1.92g(4.5mmol)2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基)-N-(4-硝基苯乙基)乙酰胺(化合物47的合成中间体)在氩气氛下加入到烧瓶中的80ml无水THF中。向反应混合物中加入13.45ml(13.45mmol)BH3的THF溶液并将混合物加热回流搅拌4小时30分钟。反应结束时，加入10ml甲醇并继续加热30分钟。然后将反应混合物真空浓缩，将残余物用30ml MeOH/HCl 3N混合物(2/1)溶解并将该混合物继续回流1小时。将反应混合物冷却至22℃，用50ml CH2Cl2稀释并加入2M氢氧化钠水溶液直至达到碱性pH值。倾析后，将有机相依次用20ml水和20ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将预期产物通过硅胶柱纯化(洗脱剂CH2Cl2/EtOH:25/1)。浅黄色固体。48.2)2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]乙基(4-硝基苯乙基)氨基甲酸叔丁基酯将1.27g(3mmol)中间体48.1溶于15ml CH2Cl2和0.53ml(3mmol)N,N-二异丙基乙基胺的混合物中。将混合物用冰浴冷却，然后一次性加入0.67g(3mmol)(Boc)2O。将反应混合物于23℃搅拌5小时。真空浓缩后，将残余物用50ml乙酸乙酯溶解然后倒入水-冰混合物中。将有机相倾析，依次用20ml水和20ml盐水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩，以定量收率得到黄色固体。48.3)4-氨基苯乙基{2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]-乙基}氨基甲酸叔丁基酯将1.7g(3mmol)中间体48.2和0.8ml(15mmol)水合肼溶于50ml无水乙醇，然后加入0.2g阮内镍。然后将反应混合物加热回流至原料完全消失(4小时30分钟)。冷却后，向烧瓶中加入少量二氧化硅，然后真空蒸除溶剂。将得到的粉末直接置于色谱柱的顶部。将产物用乙酸乙酯/庚烷混合物1/2洗脱。得到橙色油状的预期产物，收率83％。48.4)4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基{2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯将0.93g(1.9mmol)中间体48.3和0.60g(2.1mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(Ann.Chim.(1962)7,303-337)溶于50ml异丙醇。将反应混合物于60℃搅拌15小时。真空蒸除溶剂后，将残余物用60ml乙酸乙酯和40ml饱和的碳酸钠溶液溶解。将混合物剧烈搅拌然后倾析。将有机相依次用20ml水和20ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。该产物不经进一步的纯化直接用于随后的步骤。48.5)N-{4-[2-({2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]-乙基}氨基)乙基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺将0.8g(1.3mmol)中间体48.4溶于20ml乙醇并加入7ml 3N的盐酸溶液。将混合物于23℃搅拌1小时。用冰浴冷却后，加入碳酸钠粉末将溶液调至碱性，然后将混合物用50ml乙酸乙酯稀释。剧烈搅拌并倾析后，将有机相用20ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩至干。将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂乙酸乙酯/庚烷/NH4OH:12.5/12.5/0.5)。48.6)N-{4-[2-({2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]-乙基}-氨基)乙基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐将中间体48.5(0.29g,0.6mmol)溶于30ml无水乙醇，将混合物用冰浴冷却，然后加入2.4ml(2.4mmol)1N氯化氢的无水乙醚溶液。于23℃搅拌30分钟后，真空蒸除溶剂得到粉红色固体。熔点151-153℃。实施例49:3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基{3-[4-(二甲基氨基)苯氨基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔丁基酯49.1)3-[4-(二甲基氨基)苯氨基]-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯采用与中间体1.1所述相同的实验方案，用N-Boc-β-丙氨酸和N,N-二甲基-对苯二胺作为原料。白色固体。熔点166-168℃。49.2)3-氨基-N-[4-(二甲基氨基)苯基]丙酰胺将35ml 6N HCl溶液加入到3.46g(11.3mmol)中间体49.1的85ml乙酸乙酯溶液中。将反应混合物于23℃搅拌15分钟。倾析后，收集水相，于0℃下加入2N氢氧化钠调至碱性。然后将产物用100ml CH2Cl2萃取两次。将有机溶液用25ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。得到淡棕色固体(73％)并将其直接用于随后的步骤。49.3)N-[4-(二甲氨基)苯基]-3-[(3-硝基苄基)氨基]丙酰胺将1.15g(5.5mmol)中间体49.2、0.92g(6mmol)3-硝基苯甲醛和3g预先活化的4埃分子筛在惰性气氛下依次加入到含有100ml无水MeOH的烧瓶中。将反应混合物剧烈搅拌15小时，然后分批加入0.24g(6mmol)NaBH4。继续搅拌4小时，然后加入10ml水。15分钟后，滤出分子筛并将反应混合物用100ml CH2Cl2萃取两次。将有机相依次用50ml水和50ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂CH2Cl2/EtOH:20/1)。以86％的收率得到淡棕色固体。49.4)3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基{3-[4-(二甲基氨基)苯氨基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔丁基酯采用与合成中间体48.2至48.4所述相同的实验方案。得到白色固体。熔点70-72℃。实施例50:3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苄基)氨基]-N-[4-(二甲基氨基)苯基]丙酰胺盐酸盐该化合物通过将化合物49按照中间体48.5和48.6所述的实验方案进行转变制得。得到淡棕色固体。熔点142-144℃。实施例51:3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苄基)氨基]-N-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯基]丙酰胺盐酸盐采用与化合物50所述相同的实验方案，用4-氨基-2,6-二(叔丁基)苯酚(中间体25.1)代替N,N-二甲基-对苯二胺。得到淡棕色固体。熔点166-169℃。实施例52:3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苄基)氨基]-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丙酰胺盐酸盐采用与化合物50所述相同的实验方案，用4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺代替N,N-二甲基-对苯二胺。得到淡棕色固体。熔点195-197℃。实施例53:3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]丙酰胺盐酸盐采用与化合物50所述相同的实验方案，用4-(4-吗啉基)苯胺代替N,N-二甲基-对苯二胺。得到淡棕色固体。熔点190-192℃。实施例54:3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苄基)氨基]-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酰胺盐酸盐54.1)1-甲基-5-硝基二氢吲哚将25ml无水DMF在惰性气氛下加入到150ml三颈烧瓶中，然后加入0.84g(21mmol)60％ NaH。将反应混合物用冰浴冷却，然后滴加3.28g(20mmol)5-硝基二氢吲哚的5ml无水DMF溶液。加料结束后，于23℃继续搅拌1小时，然后滴加1.31ml(21mmol)MeI的5ml无水DMF溶液。于23℃继续搅拌15小时。最后将反应液于0℃下用20ml饱和NH4Cl溶液中和。然后将反应混合物用20ml水和50ml乙酸乙酯稀释。倾析后，将有机相依次用20ml水和20ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。得到深黄色粉末。54.2)1-甲基-5-氨基二氢吲哚将约400mg阮内镍加入到2.84g(15.9mmol)1-甲基-5-硝基二氢吲哚和4ml(80mmol)水合肼在60ml无水乙醇中的混合物中。将反应混合物加热回流5小时。恢复至23℃后，向烧瓶中加入少量二氧化硅然后真空蒸除溶剂。将蒸发残余物直接置于色谱柱的顶部。将预期产物用庚烷/乙酸乙酯混合物(3/7)洗脱。得到紫色粉末(65％)并将其直接用于随后的步骤。54.3)3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酰胺盐酸盐采用与化合物49所述相同的实验方案，用1-甲基-5-氨基二氢吲哚代替N,N-二甲基-对苯二胺。按照中间体48.5所述的实验方案完成脱保护和成盐。得到淡棕色固体。熔点134-Ⅰ36℃。实施例55:3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苄基)氨基]-N-(1-苄基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酰胺盐酸盐采用与化合物54所述相同的实验方案，用苄基溴代替碘甲烷。得到白色固体。熔点193-195℃。实施例56:3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[1-(1-萘基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]丙酰胺采用与化合物54所述相同的实验方案，用1-(氯甲基)-萘代替碘甲烷。得到淡棕色固体。熔点185-187℃。实施例57:N’-[4-(2-{[5-(二甲基氨基)-2-羟基苄基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺采用与中间体49.3和48.2至48.5所述相同的实验方案，用4-硝基乙氧苯基胺和5-(二甲基氨基)-2-羟基苯甲醛(《日本化学学会通报》(Bull.Chem.Soc.Jpn.)(1978)51(8),2433-2434)作为原料。白色固体。熔点182.3-182.6℃。
实施例58至65按照与实施例57所用相同的方案制备。实施例58:N-(4-{[(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)氨基]甲基}苯基)乙酰胺白色固体。熔点237.8-239℃实施例59:N’-[4-(2-{[(8-羟基-2-喹啉基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺浅黄色固体。熔点＞230℃。实施例60:N’-[4-(2-{[3-苯基-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺氢碘酸盐白色固体。熔点151-153℃。实施例61:N’-[4-(2-{[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺二富马酸盐白色固体。熔点174-176℃。实施例62:N’-[4-(2-{[3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺二盐酸盐淡棕色固体。熔点182-184℃。实施例63:N’-[4-(2-{[5-(二甲基氨基)-2-羟基-3-甲氧基苄基]氨基}-乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺5-(二甲基氨基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛按照《日本化学学会通报》(Bull.Chem.Soc.Jpn.)(1978)51(8),2433-2434)制备。棕色泡沫。实施例64:N’-(4-{2-[(2-羟基-4,6-二甲氧基苄基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺白色固体。熔点＞230℃。实施例65:N’-[4-(2-{[(6-羟基-2,5,7,8-四甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺该化合物从6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2-苯并二氢吡喃甲醛(《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)(1998)8,3453-3458)制备。白色固体。熔点＞230℃。实施例66:N’-(4-{2-[[(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基](甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺该化合物从N-甲基-2-(4-硝基苯基)-乙基胺盐酸盐和(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯醛依次按照中间体49.3、27.2和1.3所述的实验方案进行制备(产物仍为游离碱的形式)。粉白色固体。熔点153.2-154℃。实施例67:4-{[(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-氨基]甲基}-1-吡啶氧化物67.1)N’-(4-{2-[(4-吡啶基甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺采用与化合物50所述相同的实验方案，用异烟醛和4-硝基苯乙基胺作为原料。67.2)4-{[(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-氨基]甲基}-1-吡啶氧化物将0.1g(0.23mmol)中间体67.1在氩气氛下溶于10ml氯仿。将溶液冷却至0℃，然后滴加0.052g(0.3mmol)间氯过苯甲酸的10ml氯仿溶液。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后倒入水/冰混合物中。将产物用20ml CH2Cl2萃取两次，将有机溶液用20ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂CH2Cl2/EtOH/NH4OH:0.5/9.5/0.5)得到黄色油，收率20％。MH+=453.18。实施例68:N’-[4-(2-{[(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)亚甲基]-氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺2-羟基-4,6-二甲氧基苯甲醛和4-硝基苯乙胺之间的亚胺的形成按照合成中间体49.3所用的实验方案进行，所不同的是需要加入NaBH4。其它步骤与合成中间体27.2和1.3的描述相同(产物仍然是游离碱的形式)。亮黄色油，部分结晶。实施例69:4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基(2-羟基-4,6-二甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁基酯采用与合成中间体49.3和49.4所述相同的实验方案，用2-羟基-4,6-二甲氧基苯甲醛和4-硝基苯乙基胺作为原料。得到浅黄色粉末。MH+=512.23。实施例70:N’-{4-[4-苯基-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺70.1)1-(4-硝基苯基)-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶将0.5g(2.5mmol)4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶、0.51ml(2.8mmol)二异丙基乙基胺、0.71g(5mmol)碳酸钾、0.40g(2.8mmol)4-氟硝基苯在10ml DMF中的混合物于100℃加热24小时。反应结束时，将反应混合物倒入25ml饱和碳酸氢钠溶液中并将产物用25ml乙酸乙酯萃取。倾析后，将有机溶液用20ml水洗涤两次，然后用20ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后真空蒸除溶剂得到黄色固体，收率42％。熔点185-192℃(分解)。70.2)N’-{4-[4-苯基-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺采用与中间体27.2和1.3所述相同的实验方案(产物仍为游离碱的形式)。实施例71:N’-(4-{2-[4-苯基-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺二盐酸盐71.1)1-(4-硝基苯乙基)-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶将1.29g(6.6mmol)4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐、0.92ml(6.6mmol)Et3N和1.62ml(6.6mmol)三丁基膦加入到1.0g(5.98mmol)4-硝基苯乙醇的25ml二氯甲烷溶液中。将反应混合物于23℃剧烈搅拌并滴加1.04ml(6.6mmol)偶氮二甲酸二乙酯。4小时后，加入5ml饱和氯化铵溶液终止反应。倾析后，将水相用5ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相并用5ml水洗涤两次，用5ml盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯9/1至7/3)得到1.20g预期产物。71.2)N’-(4-{2-[4-苯基-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺二盐酸盐采用与中间体27.2和1.3所述相同的实验方案。浅黄色固体。熔点185℃(分解)。实施例72:N’-{4-[(1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基)氧基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺采用与中间体1.3所述相同的实验方案(产物以游离碱的形式分离)，用中间体27.2代替中间体1.2。白色固体。熔点210-211℃。实施例73:N’-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺氢碘酸盐73.1)2-[(4-硝基苯氧基)甲基]喹啉将0.4g(11mmol)60％ NaH在氩气氛下加入到含有25ml无水DMF的烧瓶中。于23℃搅拌下滴加1.38g(10mmol)4-硝基苯酚的5ml无水DMF溶液。30分钟后，滴加1.77g(10mmol)2-(氯甲基)-喹啉的5ml无水DMF溶液并将混合物于90℃搅拌加热15小时。反应结束时，将混合物倒在冰上，有大量沉淀形成。将悬浮液过滤，用25ml水冲洗两次，然后用20ml乙醚冲洗。由此得到白色固体，收率75％。熔点154-155℃。73.2)N’-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺氢碘酸盐采用与中间体1.2和1.3所述相同的实验方案，所不同的是在反应中自发形成氢碘酸盐的沉淀，因此可以通过简单的过滤分离出纯净产物。实施例74:N’-(4-{4-[2-羟基-2-甲基-4-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代-1,4-环己二烯-1-基)丁酰基)-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺采用与文献(《瑞士化学学报》(Helv.Chim.Acta)(1963)46,333)中的描述相同的实验方案，用N’-[4-(4-{[(2S)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]羰基}-1-哌嗪基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺二盐酸盐(WO98/42696，实施例27)作为原料。得到棕色结晶状泡沫。MH+=534.20。实施例75:N-{4-[2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-7H-嘌呤-7-基)乙基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺富马酸盐75.1)1,3-二甲基-7-(4-硝基苯乙基)-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮将0.59g(3.26mmol)茶碱、1.5g(6.52mmol)2-(4-硝基苯基)乙基溴、0.13g(3.26mmol)NaOH颗粒在4ml水和8ml异丙醇中的混合物加热回流24小时。恢复至23℃后，滤出不溶部分并将滤液用25mlCH2Cl2萃取。将有机相用10ml水洗涤，然后用10ml盐水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干后，将残余物存在硅胶柱上纯化(洗脱剂CH2Cl2/MeOH:95/5)。得到白色固体，收率50％。75.2)N-{4-[2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-7H-嘌呤-7-基)乙基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺富马酸盐采用与中间体1.2和1.3所述相同的实验方案，所不同的是将游离碱在乙醇中在富马酸的存在下成盐。白色固体。熔点225-227℃。实施例76:N’-(4-{4-[2,6-二(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺76.1)4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-2,6-二(1-吡咯烷基)嘧啶将2.52g(10mmol)4-氯-2,6-二-吡咯烷-1-基-嘧啶(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1990)33(4),1145-1151)和2.07g(10mmol)4-硝基苯基哌嗪在氩气氛下在250ml烧瓶中溶于20ml无水吡啶。将反应混合物于100℃加热48小时。冷却后，将烧瓶内的物质倒入250ml水中并将产物用2×50ml CH2Cl2萃取。将有机相用50ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯2/1)。得到橙色固体，收率49％。熔点200-201℃。76.2)N’-(4-{4-[2,6-二(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺采用与中间体1.2和1.3所述相同的实验方案，所不同的是以游离碱的形式分离出产物。黄色固体。熔点215-217℃。实施例77:N’-{4-[2-({[4-(二甲基氨基)苯氨基]羰基}氨基)-乙基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺氢碘酸盐77.1)N-[4-(二甲基氨基)苯基]-N’-(4-硝基苯乙基)脲将0.9g(3.3mmol)三光气在氩气氛下在100ml三颈烧瓶中溶于5ml无水CH2Cl2，然后将溶液于23℃搅拌。用机动化的注射器在1小时内滴加2.09g(10mmol)N,N-二甲基-对苯二胺二盐酸盐和5.2ml(30mmol)二异丙基乙基胺的20ml无水CH2Cl2溶液。加料结束10分钟后，一次性加入1.36g(10mmol)2-(4-氨基苯基)乙基胺和1.8ml二异丙基乙基胺的5ml无水CH2Cl2溶液。于23℃搅拌2小时后，滤除形成的沉淀，将滤液用10ml水洗涤，然后用10ml盐水洗涤。将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将得到的残余物迅速通过硅胶柱进行纯化(洗脱剂乙酸乙酯)。白色固体。77.2)N’-{4-[2-({[4-(二甲基氨基)苯氨基]羰基}氨基)-乙基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺氢碘酸盐采用与合成中间体1.2和1.3所述相同的实验方案，所不同的是在反应过程中自发地形成氢碘酸盐沉淀，因此可以通过简单地过滤分离出纯净产物。黄色固体。MH+=408.2。实施例78:N-{[1-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]-氨基}苯基)环丁基]甲基}-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2-苯并二氢吡喃甲酰胺盐酸盐78.1)2-[4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯基]乙腈将20g(0.15mol)对-氨基苄基腈、19ml(0.17mol)2,5-二酮环己烷和2.88g(0.015mol)水合对甲苯磺酸加入500ml烧瓶中。将混合物加热回流，用迪安-斯塔克设备收集形成的水。反应结束时，真空蒸除溶剂并将残余物加入300ml乙酸乙酯中。将有机溶液依次用2×200ml水、200ml饱和碳酸钠溶液、200ml水、200ml饱和硫酸氢钾溶液、200ml水和200ml盐水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩后，将残余物迅速在硅胶柱上纯化。得到淡棕色固体，收率34％。熔点112-113℃。78.2)1-[4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯基]环戊烷甲腈将0.88g(22mmol)60％ NaH在氩气氛下加入到含有20ml无水DMSO的100ml三颈烧瓶中。于搅拌下向该悬浮液中尽快加入2.1g(10mmol)中间体78.2和2.23ml(11mmol)1,3-二溴丙烷的10ml无水DMSO溶液。加料速度根据反应液的温度进行调节，必需将反应液的温度保持在25-35℃的范围内。反应结束时(1小时30分钟)，将烧瓶内的物质倒入100ml水/冰混合物中。将产物用50ml乙酸乙酯萃取并将有机溶液依次用5×20ml水和20ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯9/1)。得到白色固体，收率55％。熔点117-120℃。78.3){1-[4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯基]环戊基}甲胺将2.03g(8.1mmol)中间体78.2的20ml无水THF溶液在氩气氛下于0℃滴加到含有20ml(20mmol)1M LiAlH4的无水THF溶液的100ml三颈烧瓶中。加料结束后，将反应混合物于23℃搅拌3小时。然后将反应混合物用冰浴冷却并通过依次缓慢加入20ml乙酸乙酯和10ml 1M氢氧化钠水溶液破坏过量的LiAlH4。于23℃剧烈搅拌30分钟后，将三颈烧瓶内的物质用硅藻土过滤。将滤液用40ml乙酸乙酯和20ml水稀释。倾析后，将有机溶液用20ml 1M氢氧化钠溶液和20ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂CH2Cl2/EtOH:9/1至8/2)。得到黄色油，收率64％。78.4)N-({1-[4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯基]环戊基}甲基)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2-苯并二氢吡喃甲酰胺采用与中间体26.1所述相同的实验方案，用中间体78.3代替1-苄基哌嗪。得到白色固体，收率79％。熔点90-94℃。78.5)N-{[1-(4-氨基苯基)环戊基]甲基}-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2-苯并二氢吡喃甲酰胺将0.49g(1mmol)中间体78.4和1.05g(15mmol)羟胺盐酸盐在13ml异丙醇和1ml水的混合物中的溶液于100℃加热72小时。冷却后，真空蒸除溶剂并将残余物用20ml乙酸乙酯和20ml水溶解。倾析出有机相并依次用20ml水和20ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将蒸发残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯6/4)。得到黄色油状的预期产物，收率50％。78.6)N-{[1-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-环丁基]甲基}-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2-苯并二氢吡喃甲酰胺盐酸盐采用与中间体1.3所述相同的实验方案，用中间体78.5代替中间体1.2。淡棕色固体。熔点185-187℃。实施例79:N’-{4-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基]-苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐79.1)5-甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚采用文献(《欧洲药物化学杂志》(Eur.J.Med.Chem.)(1987)22,33-43)中描述的实验方案，用5-甲氧基-1H-吲哚和4,4-哌啶二醇作为原料。79.2)5-甲氧基-3-[1-(4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢-4-吡啶基]-1H-吲哚采用与中间体26.4所述相同的实验方案，用中间体79.1作为原料。79.3)4-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基]苯基胺将9.2g锌每次少量地加入到用冰浴冷却的0.7g(2mmol)中间体79.2的35ml乙酸溶液中。将该混合物于20℃搅拌18小时，然后过滤。将滤液真空浓缩并通过在甲苯的存在下共同蒸发除去痕量的乙酸。将蒸发残余物溶于100ml CH2Cl2。将得到的有机溶液依次用50ml水和50ml盐水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸除溶剂后，将残余物直接用于随后的步骤。79.4)N’-{4-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基]-苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐采用与中间体1.3所述相同的实验方案，用中间体79.3代替中间体1.2。橙色固体。熔点209-213℃。实施例80:N’-(4-{2-[[5-(二甲基氨基)-2-羟基-3-甲氧基苄基]-(甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺采用与实施例57所述相同的实验方案，用5-(二甲基氨基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(按照《日本化学学会通报》(Bull.Chem.Soc.Jpn.)(1978)51(8),2433-2434的描述制备)和N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙基胺盐酸盐作为原料。深黄色泡沫。MS:MH+:439.2。实施例81:4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}丁酰胺81.1)N,N-二甲基-3-(5-硝基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-丙胺将4.92g(30mmol)5-硝基二氢吲哚在氩气氛下分批加入到含有2.4g(60mmol)NaH(60％)的60ml DMF悬浮液的250ml二颈烧瓶中。有氢气剧烈溢出并伴有红色悬浮液的形成。继续于23℃搅拌30分钟，然后分批加入4.74g(30mmol)3-二甲氨基丙基氯盐酸盐。将反应混合物于60℃下搅拌加热18小时。最后将反应液倒入200ml水/冰混合物中。然后将产物用100ml乙酸乙酯萃取。将有机溶液依次用100ml水和100ml盐水洗涤。用硫酸镁干燥并真空浓缩后，将蒸发残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯/MeOH:100/0至0/100)。得到深黄色油，收率48％。81.2)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-二氢吲哚胺采用与中间体54.2所述相同的实验方案，用中间体81.1代替中间体54.1。紫色油。81.3)4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}丁酰胺采用与实施例1所述相同的实验方案，用中间体81.2和4-硝基苯基丁酸作为原料。实施例82:3-[(5-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-2-甲氧基苄基)氨基]-N-[1-(1-萘基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]丙酰胺采用与实施例56所述相同的实验方案，用2-甲氧基-5-硝基苯甲醛(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1993)58,1385-1392)代替3-硝基苯甲醛。本发明产物的药理学研究对大鼠小脑神经元组成NO合酶影响的研究本发明产物的抑制活性通过按照改良的Bredt和Snyder的方法(《美国国家科学院院报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA),(1990)87:682-685)测定其对NO合酶将[3H]L-精氨酸转变成[3H]L-瓜氨酸的影响来确定。将Sprague-Dawley大鼠(300g-Charles River)的小脑迅速取出，于4℃切割并在1体积的提取缓冲液(HEPES 50mM,EDTA1mM,pH7.4，胃蛋白酶抑制剂A 10mg/ml，亮抑蛋白酶肽10mg/ml)中匀浆。然后将匀浆于4℃下以21000g离心15分钟。在玻璃试管中进行测定，在其中加有100μl含有100mM HEPES(pH7.4),2mM EDTA,2.5mM CaCl2,2mM二硫苏糖醇,2mM还原的NADPH和10μg/ml钙调蛋白的保温缓冲液。加入25μl含有100nM[3H]L-精氨酸(比活性56.4Ci/mmol,Amersham)和40μM非放射性L-精氨酸的溶液。通过加入50μl匀浆引发反应，终体积为200μl(缺的25μl是水或试验产物)。15分钟后，用2ml终止缓冲液(20mM HEPES,pH5.5,2mM EDTA)终止反应。将样品通过1ml DOWEX树脂柱后，通过液体闪烁计数分光计定量放射性。上述实施例1至7、10至12、19、21、22、26至28、31、32、38至42、48、50至62、65、66、68、71和73的化合物显示低于3.5μM的IC50。对大鼠大脑皮质脂质过氧化的影响的研究本发明产物的抑制活性通过测定其对脂质过氧化程度的影响来确定，后者通过丙二醛(MDA)的浓度来测定。由不饱和脂肪酸过氧化产生的MDA是脂质过氧化的很好的指示(H Esterbauer和KH Cheeseman，《酶学方法》(Meth.Enzymol.)(1990)186:407-421)。将体重为200至250g的雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River)通过断头处死。取出大脑皮质，然后用Thomas potter在20mM Tris-HCl缓冲液(pH=7.4)中匀浆。将匀浆于4℃下以50000g离心10分钟，共离心两次。将沉积物于-80℃下保存。在实验的当天，将沉积物以1g/15ml的浓度重新形成悬浮液并于4℃下以515g离心10分钟。将上清液立即用于脂质过氧化的测定。将大鼠大脑皮质(500μl)在试验化合物或溶剂(10μl)的存在下于37℃保温15分钟。通过加入50μl1mM FeCl2,1mM EDTA和4mM抗坏血酸引发脂质过氧化反应。于37℃保温30分钟后，通过加入50μl羟基化二叔丁基甲苯(BHT,0.2％)的溶液终止反应。通过将显色试剂(R),N-甲基-2-苯基吲哚(650μl)与200μl匀浆于45℃反应1小时用比色法定量测定MDA。一分子MDA与两分子试剂R缩合生成稳定的生色团，其最大吸收波长等于586nm(Caldwell等，《欧洲药理学杂志》(European J.Pharmacol.)(1995)285,203-206)。上述实施例1、3、14至16、25、29、32至34、37至39、41、42、44至48、50、51、54至57、61、62、70、71、74和76至78的化合物显示出低于30μM的IC50。
权利要求
1．通式(Ⅰ)的化合物，其特征在于，它包括通式(Ⅰ’)的化合物 其中A表示基团 其中R1、R2和R3彼此独立地表示卤素、OH或SR6基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基基团或NR7R8基团，R4表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R5表示氢原子、OH或SR6基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团，R6表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R7和R8彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或-CO-R9基团，其中R9表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团；或基团 其中R1、R2和R3彼此独立地表示氢原子、OH或SR6基团、卤素、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基基团或NR7R8基团，R4表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R6表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R7和R8彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或-CO-R9基团，其中R9表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团；或基团 其中R1、R2和R3彼此独立地表示氢原子、卤素、OH或SR6基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基基团或NR7R8基团，R4和R5彼此独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或者R4和R5与氮原子合在一起形成选择性取代的4-7元杂环，所述杂环含有包括已经存在的氮原子在内的1-3个杂原子，其余的杂原子彼此独立地选自O、N和S原子，或者，R4还可以表示烷基磺酰基、烷基亚砜或烷基羰基基团而R5表示H,R6表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R7和R8彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或-CO-R9基团，其中R9表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团；或基团 其中T表示-(CH2)k-基团，k表示1或2,R5表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或基团 其中R7和R8彼此独立地表示氢原子或OH基团，或基团 其中R9表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团，或基团 其中T表示-(CH2)k-基团，k表示1或2,R17表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或芳基烷基、联芳基烷基、二芳基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基基团，或者R17还可以表示(杂环)烷基基团，其中的杂环是饱和或不饱和的，含有3-7个环原子并且包括至少一个氮原子，所述氮原子选择性地被氢原子或烷基基团取代，或基团 其中R10和R11彼此独立地表示氢原子或OH基团，或如下基团之一 B表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团、碳环芳基或含有1-4个选自O、S和N的杂原子的5或6元杂环芳基，特别是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基团，所述芳基基团选择性地被一个或多个选自含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基基团的基团所取代，或者B表示NR13R14基团，其中R13和R14彼此独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或者R13和R14与氮原子合在一起形成非芳香性的5-6元杂环，环成员选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-；X表示化学键或-(CH2)m-、-(CH2)m-CO、-O-(CH2)m-、-S-(CH2)m-、-NR15-(CH2)m-、-CO-NR15-、-O-(CH2)m-CO-、-S-(CH2)m-CO-、-NR15-(CH2)m-CO-、-(CH2)m-C(OH)(CH3)-CO-、-CH=CH-或-CH=N-基团；Y表示化学键或-(CH2)n-或-(CH2)r-Q-(CH2)s-基团，Q表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2,5-二甲基哌嗪、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或噻唑烷基团或3-7元饱和碳环；Φ表示化学键或-(CH2)p-O-(CH2)q-、-(CH2)p-S-(CH2)q-、-(CH2)p-NR16-(CH2)q-、-(CH2)p-CO-NR16-(CH2)q-或-CO-(CH2)p-NR16-(CH2)q-基团；R12表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团；R15和R16彼此独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或-CO-R18基团，其中R18表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团；m、n、p、q、r和s是0-6的整数；应当理解；-如果A表示基团 则Y表示哌啶基团；-如果A表示基团 则Y表示-(CH2)r-Q-(CH2)s-基团，其中Q表示3-7元饱和碳环；-如果A表示基团 其中，R1、R2、R3和R5基团中至少有两个表示H，则X表示-CH=CH-或-CH=N-基团并且X-Y-Φ-基团不能表示-CH=CH-CO-ω-基团，其中ω表示任意基团；所述通式(Ⅰ)的化合物还包括如下化合物；-2-羟基-5-甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2,5-二羟基-N-{2-[4[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-3-异丙基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2,6-二羟基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-4,6-二甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-3,5-二-叔丁基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-3,5-二异丙基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-4-甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-3-异丙基-5-甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-N-(2-羟基-3-叔丁基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯-丁酰胺；-3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；-3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-{1-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；-N-(4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(2-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3-羟基-4-甲基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(2,6-二-(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[4-[(3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯甲酰基)-3-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}氮杂环丁烷；-N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基}苯-丁酰胺；-N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯-丙酰胺；-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-羟基-5-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(2-羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苄基)氨基]-N-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯基]丙酰胺；-N’-(4-{2-[(2-羟基-4,6-二甲氧基苄基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[(6-羟基-2,5,7,8-四甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；或通式(Ⅰ)的化合物的盐。
2．权利要求1的化合物，其特征在于，该化合物对应于通式(Ⅰ’)的化合物，并且A表示基团 其中R1、R2和R3彼此独立地表示OH或SR6基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团，R4表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R5表示氢原子、OH或SR6基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团，R6表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或基团 其中R1、R2和R3彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团，R4和R5彼此独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或者R4和R5与氮原子合在一起形成选择性取代的4-7元杂环，所述杂环含有包括已经存在的氮原子在内的1-3个杂原子，其余的杂原子彼此独立地选自O、N和S原子，或者，R4还可以表示烷基磺酰基或烷基羰基基团而R5表示H，或基团 其中R1、R2和R3彼此独立地表示氢原子、OH或SR6基团、卤素或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基基团，R4表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R6表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或基团 其中T表示-(CH2)k-基团，k表示1或2,R5表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或基团 其中R7和R8彼此独立地表示氢原子或OH基团，或基团 其中R9表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团，或基团 其中T表示-(CH2)k-基团，k表示1或2,R17表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或芳基烷基、联芳基烷基、二芳基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基基团，或者R17还可以表示(杂环)烷基基团，其中的杂环是饱和或不饱和的，含有3-7个环原子并且包括至少一个氮原子，所述氮原子选择性地被氢原子或烷基基团取代，或基团 其中R10和R11彼此独立地表示氢原子或OH基团，或如下基团之一 B表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团、碳环芳基或含有1-4个选自O、S和N的杂原子的5或6元杂环芳基，特别是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基团，所述芳基基团选择性地被一个或多个选自含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基基团的基团所取代，X表示化学键或-(CH2)m-、-(CH2)m-CO、-O-(CH2)m-、-S-(CH2)m-、-NR15-(CH2)m-、-CO-NR15-、-O-(CH2)m-CO-、-S-(CH2)m-CO-、-NR15-(CH2)m-CO-或-(CH2)m-C(OH)(CH3)-CO-基团；Y表示化学键或-(CH2)n-或-(CH2)r-Q-(CH2)s-基团，Q表示哌嗪、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、氮杂环丁烷或噻唑烷基团或3-7元饱和碳环；Φ表示化学键或-(CH2)p-O-(CH2)q-基团；R12表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团；R15和R16彼此独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或-CO-R18基团，其中R18表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团；m、n、p、q、r和s是0-6的整数；或所述化合物的盐。
3．权利要求1的化合物，其特征在于，该化合物是如下化合物之一；-2-羟基-5-甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-5-甲硫基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2,5-二羟基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-3-异丙基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2,6-二羟基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-4,6-二甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-4,5,6-三甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-3,5-二叔丁基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-3,5-二异丙基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2,4-二羟基-3,6-二甲基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基)苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2,7-二羟基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-2-羟基-4-甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-3-异丙基-5-甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-N-(2-羟基-3-叔丁基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-苯丁酰胺；-3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；-3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-{1-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；-N-(4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(2-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3-羟基-4-甲基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3,5-二甲基-4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(3,5-二-(1,-二甲基乙基)-4-羟基苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[4-[(3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯甲酰基)-3-{4-[(亚氨基(2-噻吩基)甲基)氨基]苯氧基}氮杂环丁烷；-N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯-丁酰胺；-N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯-丙酰胺；-2-{[(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)氨基]-羰基]-4-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯；-2-氨基-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-5-甲氧基苯甲酰胺；-5-氨基-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-羟基苯甲酰胺；-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-羟基-5-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺；-N-[2-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯氨基)-2-氧代乙基]-3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯甲酰胺；-N’-{4-[4-(1,2,3,4-四氢-2-萘基羰基)-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丁酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[4-(二甲基氨基)苯基]丁酰胺；-5-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[4-(二甲基氨基)苯基]戊酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(2-羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺；-(4R)-2-(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苯基)-N-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,3-噻唑烷-4-甲酰胺；-N’-[4-(4-{2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基-苯氧基]乙酰基}-1-哌嗪基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[4-(2-{[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯基]硫基}乙酰基)-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{4-[2-(4-羟基-2,3,5,6-四甲基苯氧基)-乙酰基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苯乙基)-2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]乙酰胺；-N-{4-[2-({2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]-乙基}氨基)乙基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基{3-[4-(二甲基氨基)苯氨基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔丁基酯；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基]-苄基)氨基]-N-[4-(二甲基氨基)苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基]-苄基)氨基]-N-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苄基)氨基]-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苄基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苄基)氨基]-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苄基)氨基]-N-(1-苄基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[1-(1-萘基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]丙酰胺；-N’-[4-(2-{[5-(二甲基氨基)-2-羟基苄基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(4-{[(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)氨基]甲基}苯基)乙酰胺；-N’-[4-(2-{[(8-羟基-2-喹啉基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[3-苯基-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[5-(二甲基氨基)-2-羟基-3-甲氧基苄基]氨基}-乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{2-[(2-羟基-4,6-二甲氧基苄基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[(6-羟基-2,5,7,8-四甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{2-[[(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基](甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-4-{[(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-氨基]甲基}-1-吡啶氧化物；-N’-[4-(2-{[(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)亚甲基]-氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基(2-羟基-4,6-二甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁基酯；-N’-{4-[4-苯基-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{2-[4-苯基-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-{4-[(1-二苯甲基-3-氮杂环丁基)氧基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{4-[2-羟基-2-甲基-4-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代-1,4-环己二烯-1-基)丁酰基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{4-[2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-7H-嘌呤-7-基)乙基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{4-[2,6-二(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-{4-[2-({[4-(二甲基氨基)苯氨基]羰基}氨基)-乙基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{[1-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]-氨基}苯基)-环丁基]甲基}-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2-苯并二氢吡喃甲酰胺；-N’-{4-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基]-苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{2-[[5-(二甲基氨基)-2-羟基-3-甲氧基苄基]-(甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}丁酰胺；-3-[(5-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-2-甲氧基苄基)氨基]-N-[1-(1-萘基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]丙酰胺；或其盐。
4．权利要求3的化合物，其特征在于，该化合物是如下化合物之一-2-羟基-5-甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2,5-二羟基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2-羟基-4,6-二甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-N-(2-羟基-3-叔丁基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯-丁酰胺；-3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；-3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-N-{1-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]甲基}-2H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；-N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯-丙酰胺；-5-氨基-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-羟基苯甲酰胺；-5-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[4-(二甲基氨基)苯基]戊酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(2-羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺；-N-{4-[2-({2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]乙基}氨基)乙基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[4-(二甲基氨基)苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[4-(4-甲基1-哌嗪基)苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[4-(4-吗啉基)苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-(1-苄基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[1-(1-萘基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]丙酰胺；-N’-[4-(2-{[5-(二甲基氨基)-2-羟基苄基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-(4-{[(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)氨基]甲基}苯基)乙酰胺；-N’-[4-(2-{[(8-羟基-2-喹啉基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胶；-N’-[4-(2-{[3-苯基-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[(6-羟基-2,5,7,8-四甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{2-[[(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基](甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{2-[4-苯基-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-{4-[2-({[4-(二甲基氨基)苯氨基]羰基}氨基)-乙基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N-{[1-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]-氨基}苯基)环丁基]甲基}-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2-苯并二氢吡喃甲酰胺；或其盐。
5．权利要求4的化合物，其特征在于，该化合物是如下化合物之一-2-羟基-5-甲氧基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-2,5-二羟基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-苯甲酰胺；-N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯-丙酰胺；-5-氨基-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-羟基苯甲酰胺；-5-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[4-(二甲基氨基)苯基]戊酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(2-羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酰胺；-(E)-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺；-N-{4-[2-({2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]乙基}氨基)乙基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[4-(二甲基氨基)苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-(1-苄基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[1-(1-萘基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]丙酰胺；-N’-[4-(2-{[5-(二甲基氨基)-2-羟基苄基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[(8-羟基-2-喹啉基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[(6-羟基-2,5,7,8-四甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{2-[[(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基](甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{2-[4-苯基-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；或其盐。
6．权利要求5的化合物，其特征在于，该化合物是如下化合物之一-N-(2-羟基-5-甲氧基)-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯-丙酰胺；-N-{4-[2-({2-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]-乙基}氨基)乙基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[4-(二甲基氨基)苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[3,5-二(叔丁基)-4-羟基苯基]丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-(1-苄基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-[1-(1-萘基甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]丙酰胺；-N’-[4-(2-{[5-(二甲基氨基)-2-羟基苄基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-[4-(2-{[(6-羟基-2,5,7,8-四甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；-N’-(4-{2-[[(E)-3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-2-丙烯基](甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；或其盐。
7．新的工业产品，通式(ⅠS)的化合物， 其中A表示基团 其中R1、R2和R3彼此独立地表示卤素、OH或SR6基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基基团或NR7R8基团，R4表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R5表示氢原子、OH或SR6基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团，R6表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R7和R8彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或-CO-R9基团，其中R9表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团；或基团 其中R1、R2和R3彼此独立地表示氢原子、OH或SR6基团、卤素、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基基团或NR7R8基团，R4表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R6表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R7和R8彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或-CO-R9基团，其中R9表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团；或基团 其中R1、R2和R3彼此独立地表示氢原子、卤素、OH或SR6基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基基团或NR7R8基团，R4和R5彼此独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或者R4和R5与氮原子合在一起形成选择性取代的4-7元杂环，所述杂环含有包括已经存在的氮原子在内的1-3个杂原子，其余的杂原子彼此独立地选自O、N和S原子，或者，R4还可以表示烷基磺酰基、烷基亚砜或烷基羰基基团而R5表示H,R6表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，R7和R8彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或-CO-R9基团，其中R9表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团；或基团 其中T表示-(CH2)k-基团，k表示1或2,R5表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或基团 其中R7和R8彼此独立地表示氢原子或OH基团，或基团 其中R9表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团，或基团 其中T表示-(CH2)k-基团，k表示1或2,R17表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或芳基烷基、联芳基烷基、二芳基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基基团，或者R17还可以表示(杂环)烷基基团，其中的杂环是饱和或不饱和的，含有3-7个环原子并且包括至少一个氮原子，所述氮原子选择性地被氢原子或烷基基团取代，或基团 其中R10和R11彼此独立地表示氢原子或OH基团，或如下基团之一 B表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团、碳环芳基或含有1-4个选自O、S和N的杂原子的5或6元杂环芳基，特别是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基团，所述芳基基团选择性地被一个或多个选自含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基基团的基团所取代，或者B表示NR13R14基团，其中R13和R14彼此独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，或者R13和R14与氮原子合在一起形成非芳香性的5-6元杂环，环成员选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-；X表示化学键或-(CH2)m-、-O-(CH2)m-、-S-(CH2)m-、-NR15-(CH2)m-、-CO-NR15-、-O-(CH2)m-CO-、-S-(CH2)m-CO-、-NR15-(CH2)m-CO-、-(CH2)m-C(OH)(CH3)-CO-、-CH=CH-或-CH=N-基团；Y表示化学键或-(CH2)n-或-(CH2)r-Q-(CH2)s-基团，Q表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2,5-二甲基哌嗪、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或3-7元饱和碳环；Φ表示化学键或-(CH2)p-O-(CH2)q-、-(CH2)p-S-(CH2)q-、-(CH2)p-NR16-(CH2)q-、-(CH2)p-CO-NR16-(CH2)q-或-CO-(CH2)p-NR16-(CH2)q-基团；Z表示NO2或NH2；R12表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团；R15和R16彼此独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或-CO-R18基团，其中R18表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团；m、n、p、q、r和s是0-6的整数；应当理解-如果A表示基团 则Y表示哌啶基团；-如果A表示基团 则Y表示-(CH2)r-Q-(CH2)s-基团，其中Q表示3-7元饱和碳环；-如果A表示基团 其中，R1、R2、R3和R5基团中至少有两个表示H，则X表示-CH=CH-或-CH=N-基团并且X-Y-Φ-基团不能表示-CH=CH-CO-ω-基团，其中ω表示任意基团。
8．新的工业产品，通式(ⅠS’)的化合物 其中π表示氢原子或氨基甲酸酯类型的保护基；R15和R16彼此独立地表示氢原子、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团或-CO-R18基团，其中R18表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基基团；T表示-(CH2)k-基团，k表示1或2；R17表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团、芳基烷基、联芳基烷基、二芳基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基，或者R17还可以表示(杂环)烷基基团，其中的杂环是饱和的或不饱和的，含有3-7个环原子并且包括至少一个氮原子，所述氮原子选择性地被氢原子或烷基基团取代，p是0-6的整数。
9．用作药物的权利要求1-6之一所述的通式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐。
10．含有至少一种权利要求1-6之一所述的化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
11．权利要求1-6中任意一项所述的通式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐在生产用于抑制NO合酶的药物中的用途。
12．权利要求1-6中任意一项所述的通式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐在生产用于抑制脂质过氧化的药物中的用途。
13．权利要求1-6中任意一项所述的通式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐在生产同时具有NO合酶抑制活性和脂质过氧化抑制活性的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及新的脒衍生物,特别是如下化合物:2－羟基－5－甲氧基－N－{2－[4－[(2－噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}－苯甲酰胺;2,5－二羟基－N－{2－[4－[(2－噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}－苯甲酰胺;本发明还涉及该化合物作为药物的用途以及含有所述化合物的药物组合物。
文档编号C07D473/08GK1324353SQ99812658
公开日2001年11月28日 申请日期1999年9月22日 优先权日1998年9月23日
发明者S·奥温, P－E·查波里尔德拉索尼尔, J·哈奈特, D·庞斯, G·尤里巴利 申请人:科学研究与运用咨询公司