专利名称：藏红花素在制备催眠类药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明属化合物药物领域，涉及藏红花素及其衍生物的药物新用途，尤其是藏红
花素及其衍生物在制备催眠类药物中的用途。
背景技术：
人生的三分之一在睡眠中度过，睡眠和水、空气、食物一样重要。随着工业化进程 的加快，工作压力及社会竞争的加剧，夜生活及不良生活习惯，人口老龄化等原因，据调查， 全球三分之一的人有睡眠问题，5%的人完全依靠药物维持睡眠。我国2006年调查资料显 示，北京、上海等六大城市，57%的人在过去一年内曾被失眠所困扰，睡眠障碍是很多疾病 的诱因，相当一部分人群正处于"亚健康"状态。虽然世界各国越来越重视睡眠障碍问题并 尝试各种解决办法，但收效甚微。 临床失眠症发病率年年攀升，严重影响了人们的生活质量和工作效率，研究显示， 长期失眠会导致记忆障碍、抑郁、身体和智力发育迟缓、机体免疫机能低下，加重其他它疾 病或诱发原有疾病的发作(如心脑血管意外)等。安定类药物是目前治疗失眠症的重要手 段，但易引起成瘾、耐受、残留效应、睡眠模式改变等不良反应。目前仍缺乏失眠治疗的有效 方法。 研究显示，目前临床使用的安眠药，诱发的睡眠波型和生理性睡眠波有着明显的 差异，提示安眠药可能改变了人体的正常睡眠模式，大脑实际并未得到充分休息，有患者用 药后次晨常出现嗜睡、头昏、乏力等现象，长期使用还能产生耐药性、生理和心理上的依赖 性。因此，研发能诱导类似生理睡眠的高效、低依赖、耐药性催眠药物具有重大社会、经济意 义。
发明内容
本发明的目的是为克服现有技术的缺陷，提供一种能诱导类似生理睡眠的高效、 低依赖、耐药性催眠药物，具体涉及藏红花素及其衍生物在制备催眠类药物中的用途。
藏红花素，又名藏红花苷、西红花(糖)苷，系藏红花酸2-萘酚8-磺酸与两分子 龙胆二糖结合而成的酯，英文名crocin ;CAS number :42553-65-1 ;分子量974. 97 ;分子
式C44H62024。具有式(I)的结构:
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藏红花素是名贵药材藏红花的主要药用成分之一，其含量是衡量藏红花品质高低 的指标之一。藏红花又名番红花或西红花(saffron, crocus, stativus L)，属莺尾科植物， 药用部分为花柱的上部及柱头，还用作名贵香料及高级食品色素，有"植物黄金"之称，原产 西班牙、伊朗和印度等国，经印度引入西藏，销往内地，《本草纲目》中以番红花为其正名，记 载其"性甘、平、无毒，主治心忧郁积、气闷不散，活血。亦治惊悸"。现代医学证明其具有抗 恶性肿瘤、保肝利胆、调节免疫、保护心脏等作用。 本发明进行了催眠和改善睡眠质量动物实验，试验结果显示，藏红花素 (Crocin)100mg/kg腹腔注射给药能增加NREM睡眠时间；藏红花素(Crocin)腹腔注射给药 剂量依赖地增加用药后4小时的NREM睡眠量；结果证实，所述的藏红花素具有镇静催眠、改 善睡眠质量作用，且所述藏红花素毒性小，成瘾、依赖性低，具有很好的的应用前景。
本发明所采用的藏红花素可按现有技术从名贵药材藏红花雌蕊柱头中提取，进一 步制备催眠和改善睡眠质量的药物或保健品。 本发明中，制备的药物可含有其它的镇静催眠药物，制备的药物或保健品可加入 一种或多种药学上可接受的药物赋形剂或载体。 所述药物赋形剂或载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿
润剂、崩解剂、促吸收剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时可加入香味、甜味剂等。 制成的剂型包括肠道和非肠道剂型，主要包括颗粒剂、片剂、液体制剂、缓释剂、冲
剂、胶丸、胶囊或注射剂。口服剂型包括缓释剂。 制剂的给药形式主要包括口服给药、经皮吸收或注射给药。 为了便于理解，以下将通过具体的实施方式对本发明进行详细地描述。需要特别 指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的 论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见的。
图1.藏红花素(Crocin) 100mg/kg腹腔注射给药增加NREM睡眠时间的时程变化 曲线， 其中，空心圆和实心圆分别代表溶媒组和给药组每小时NREM睡眠量；数值为6个 动物的平均值和标准误；与溶媒组相比，*P < 0. 05， **P < 0. Ol，统计方法选用配对t检验。
图2.藏红花素(Crocin)腹腔注射给药剂量依赖地增加用药后4小时的NREM睡 眠量， 其中，空心和实心柱分别代表溶媒和给药后4小时的NREM睡眠量。数值为6个动 物的平均值和标准误；与溶媒组相比，*P < 0. 05， **P < 0. Ol，统计方法选用方差分析。
具体实施方案
实施例1 : 镇静催眠、改善睡眠质量，增加小鼠非快眼动(non-r即id eye movementsle印， non-REM， NREM)睡眠量实验
实验材料 雄性C57BL/6J小鼠，SPF级，10-13周龄，23_25g，购自中科院上海实验动物中心。饲养条件室温(22±1) t:，湿度(504±10) %， 12小时光照-黑暗节律性循环，自由饮水、 进食。 实验方法 于小鼠颅骨表面安装用于记录脑电(EEG)和肌电(EMG)的电极，动物恢复10天后 进行实验，于实验前3天接上电极连接线。给药分组为溶媒(5X匿S0生理盐水)对照组， 藏红花素高、中、低三个剂量组，剂量分别为100mg/kg、30mg/kg和10mg/kg，给药方式为腹 腔注射给药。 小鼠脑电和肌电信号经睡眠生物解析系统放大、滤波、数模转换后用Sle印Sign 软件(Kissei Comtec， Nagano, Japan)记录。记录从20:00开始，连续48h。第一天的 20:00给予溶媒，作为对照，第二天20:00动物给予药物藏红花素，EEG/EMG记录结束后，运 用Sle印Sign分析软件以10s为分析单元，按统一设定的标准自动扫描判别出觉醒(wake， W)、NREM和快动眼睡眠(r即id eye movement sle印，REM)。自动扫描结束后，进行人工检 查，必要时改正。
实验结果 如图l所示与对照组相比，藏红花素100mg/kg腹腔注射给药，显著增加给药后第 2小时、3小时禾口 4小时的NREM睡眠量约250% 。 如图2所示，将给药后4小时内的NREM睡眠相加，和溶媒对照组相比，藏红花素 10mg/kg不能显著增加睡眠量，但30mg/kg增加NREM睡眠50%， 100mg/kg增加NREM睡眠 2. 5倍，结果表明藏红花素能剂量依赖性地增加NREM睡眠量。
权利要求
式(I)的藏红花素及其衍生物在制备催眠和改善睡眠质量药物或保健品中的应用，F2009100457548C0000011.tif
2. 根据权利要求l所述的应用，其特征在于所述藏红花素为药材藏红花的主要药用成分之一，是藏红花酸2-萘酚8-磺酸与两分子龙胆二糖结合而成的酯，CAS number :42553-65-1 ;分子式:C44H62 024 ;分子量974. 97。
3. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述藏红花素剂量依赖性地增加睡眠量。
4. 根据权利1或2所述的应用，其特征在于所述的催眠和改善睡眠质量的药物或保健品中加入一种或多种药学上可接受的载体。
5. 根据权利要求l-3任一所述的应用，其特征是所制备的药物还含有其它催眠或改善睡眠质量的药物。
6. 根据权利要求1-3任一所述的应用，其特征是所述药物或保健品的制剂形式为液体制剂、颗粒剂、缓释剂、冲剂、片剂或胶丸。
7. 根据权利要求5所述的应用，其特征是所述药物或保健品的给药方式为口服给药、经皮给药或注射给药。
全文摘要
本发明属化合物药物领域，涉及藏红花素及其衍生物的药物新用途，尤其是藏红花素及其衍生物在制备催眠类药物和保健品中的用途。本发明提供的藏红花素crocin，系藏红花酸2-萘酚8-磺酸与两分子龙胆二糖结合而成的酯，化学式为C44H62O24，分子量为974.97；经动物实验证实，可通过增加非快动眼睡眠(慢波睡眠)时间，治疗失眠或改善睡眠质量，且具有剂量依赖性地增加睡眠量的特点。所述藏红花素及其衍生物可制备镇静催眠药物和保健品，制成肠道或非肠道组合药的剂型，包括颗粒剂、片剂、液体制剂、缓释剂、冲剂、胶丸、胶囊或注射剂。
文档编号C07H13/04GK101791314SQ20091004575
公开日2010年8月4日 申请日期2009年2月4日 优先权日2009年2月4日
发明者曲卫敏, 里出良博, 黄志力 申请人:复旦大学