γ分泌酶调节剂的制作方法

专利名称：γ分泌酶调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作Y分泌酶调节剂(包括抑制剂、拮抗剂等等)的某些杂环化合物、含有该化合物的药物组合物和使用该化合物和组合物来治疗各种疾病的治疗方法，各种疾病包括中枢神经系统病症，例如，神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病，及与淀粉状蛋白沉积有关的其它疾病。它们尤其可用于降低淀粉状蛋白β (以下简称Αβ)的生成，可有效治疗由Αβ所引起的疾病，例如，阿尔茨海默和唐氏综合症。
背景技术：
阿尔茨海默氏病是以神经元退化和损失以及形成衰老斑和神经原纤维变化为特征的疾病。目前，阿尔茨海默氏病的治疗限于症状疗法，该疗法使用以乙酰胆碱酯酶抑制剂为代表的症状改善剂，但防止该疾病发展的基本治疗还没有形成。为了产生阿尔茨海默氏病的基本治疗，需要开发控制病理病症发作的原因的方法。Aβ蛋白，其是淀粉状前体蛋白(以下简称APP)的代谢物，人们认为其极大地涉及神经元的退化和损失以及失智病症的发作(例如，参见Klein 等k饱Proceeding National Academy of Science USA，Sep. 2，2003，100 (18)，p. 10417-22)，说明了可逆性记忆丧失的分子基础。Nitsch R M 禾口 16 个其它人(Antibodies against β -amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, May 22，2003，38 (4)，p. 547-554)说明了 Αβ蛋白的主要组分是由40个氨基酸组成的Aβ 40和在C端具有两个额外氨基酸的 A β 42。A β 40 禾口 A β 42 倾向于团聚(例如，参见 Jarrell J T 等人 e carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease, Biochemistry, May 11,1993，32(18)，p. 4693-4697)和构成衰老斑的主要组分(例如，(Glenner GG等人 Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and Biophysical Research Communications, May 16, 1984，120(3)，p. 885-90)。还参见Masters C L等人^sj^oit/ plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceeding National Academy of Science USA, June 1985， 82(12)， p. 4245-4249·)。此外，众所周知，APP和presenelin基因的突变(可以在家族性阿尔茨海默氏病中观察至丨J ) ±曾力口了 A β 40禾口 A β 42的生成(例如，参见Gouras G K等人Intraneuronal Aβ 142 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, January 2000，156(1)，p. 15-20。还参见 Scheuner D 等人 Nature Medicine, August 1996， 2(8)，p. 864-870;禾口 Forman M S ^KDifferential effects of the Swedish mutant amyloid precursor pro tein on β -amyloid accumula tion and secre tion in neuronsand nonneuronal cells, Journal of Biological Chemistry, Dec. 19, 1997, 272(51), p. 32247-32253.)。因此，期望可降低A β 40和A β 42生成的化合物能够作为控制阿尔茨海默氏病进展或预防该疾病的药剂。当通过β分泌酶断裂APP并随后通过γ分泌酶碎裂(clipped)时，产生这些 Αβ8ο由此，为了降低Ai3s的生成的目的，已经尝试了形成γ分泌酶和β分泌酶的抑制剂。已经已知的许多这些分泌酶抑制剂是肽或多肽模拟物，例如L-685，458。L-685, 458 (天冬氨酰基蛋白酶转移失效模拟物(stale mimic))是淀粉样β-蛋白前体Y _分泌酶活性的有效抑制剂(Biochemistry, Aug. 1，2000，39(30)，p. 8698-8704)。在与本发明的结合中，还使人感兴趣的是US 2007/0117798 (Eisai，2007年5月 24 日公开)；US 2007/0117839 (Eisai，2007 年 5 月 24 日公开)；US 2006/0004013 (Eisai, 2OO6年1 月 5 日公开)；WO 2005/110422 (Boehringer hgelheim，2OO5年 11 月 24 日公开)； WO 2006/045554(Cellzone AG，2006 年 5 月 4 日公开)；WO 2004/110350 (Neurogenetics, 2004 年 12 月 23 日公开)；WO 2004/071431 (Myriad Genetics, 2004 年 8 月洸日公开)； US 2005/0042284 (Myriad Genetics，2005 年 2 月 23 日公开)和 WO 2006/001877 (Myriad Genetics, 2006 年 1 月 5 日公开)。还需要治疗与Αβ有关的疾病和病症的新的化合物、制剂、治疗和疗法。因此，本发明的目的是提供用于治疗或预防或改善这种疾病和病症的化合物。本发明概述
在本发明的许多实施方案中，本发明提供了作为Y分泌酶调节剂(包括抑制剂、拮抗剂等等)的新类别的杂环化合物、制备这种化合物的方法、包含一或多种这种化合物的药物组合物、制备包含一或多种这种化合物的药物制剂的方法和使用这种化合物或药物组合物来治疗、预防、抑制或改善与A β有关的一或多种疾病的方法。本文使用的A组代表下面鉴定的化合物Qll, R4, Τ2, U2, V3, Χ2, Υ3,12, Aa2, Ab2, Ac6，Af3，Ag4，Ah2，Ai2，Aj4，Ak2，A12，Am3，Am4，An4，Ao5，Apl5，iVq7，Ar3，201-203，206-215， 220-222，226-227，229，231,233 和 245-394。本文使用的B组代表下面鉴定的化合物201-203，206-215，220-222，226-227， 229，231，233 和 253-394。本发明的化合物(A和B组)可以用作Y分泌酶调节剂，并可有效用于治疗和预防疾病，例如，阿尔茨海默氏病，轻度认知障碍(MCI)，唐氏综合症，青光眼(Guo et.al.， Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 13444-13449 Q007))，脑的淀粉样血管病，中风或痴呆 (Frangione等人,Amyloid: J. Protein folding Disord. 8, suppl. 1, 36-42 (2001),小神经胶质细胞增生(microgliosis)和脑炎症(Μ P Lamber, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95，6448-53 (1998))，嗅觉功能丧失(Getchell 等人 Neurobiology of Aging, 663-673， 24，2003)。本发明提供了选自下列的化合物A组的化合物或其可药用盐、酯、溶剂化物或前体药物。本发明还提供了选自下列的化合物A组的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物。本发明还提供了选自A组化合物的化合物。本发明还提供了选自下列的化合物B组的化合物或其可药用盐、酯、溶剂化物或前体药物。本发明还提供了选自下列的化合物B组的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物。本发明还提供了选自B组化合物的化合物。本发明进一步包括所有分离形式的本发明的化合物。本发明还提供了纯的和分离形式的A或B组的化合物。本发明还提供了药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A组的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物和可药用载体。本发明还提供了药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)B组的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物和可药用载体。本发明还提供了药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A组的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物和有效量的一或多种(例如一种)其它药学活性组分(例如药物)和可药用载体。本发明还提供了药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)B组的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物和有效量的一或多种(例如一种)其它药学活性组分(例如药物)和可药用载体。式A或B的化合物可以用作Y分泌酶调节剂，并可有效用于治疗和预防疾病，例如中枢神经系统病症，例如，阿尔茨海默氏病和唐氏综合症。由此，本发明还提供了下列方法(1)调节(包括抑制、拮抗等等)Y-分泌酶的方法；( 治疗一或多种神经变性疾病的方法；C3)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉样β蛋白) 在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的方法；(4)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法； 和( 治疗唐氏综合症的方法；其中每个方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)A组的化合物。由此，本发明还提供了下列方法(1)调节(包括抑制、拮抗等等)Y-分泌酶的方法；( 治疗一或多种神经变性疾病的方法；C3)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉样β蛋白) 在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的方法；(4)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法； 和( 治疗唐氏综合症的方法；其中每个方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)式B的化合物。本发明还提供了下列组合疗法(1)调节Y-分泌酶的组合疗法，或(2)治疗一或多种神经变性疾病的组合疗法，或C3)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的组合疗法，或(4)治疗阿尔茨海默氏疾病的组合疗法。组合疗法涉及包括给予有效量的一或多种(例如一种)A组化合物和给予有效量的一或多种(例如一种)其它药物活性组分(例如药物)的方法。本发明还提供了下列组合疗法(1)调节Y -分泌酶的组合疗法，或( 治疗一或多种神经变性疾病的组合疗法，或C3)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的组合疗法，或(4)治疗阿尔茨海默氏疾病的组合疗法。该组合疗法涉及包括给予有效量的一或多种(例如一种)B组化合物和给予有效量的一或多种(例如一种)其它药物活性组分(例如药物)的方法。本发明还提供了下列方法(1)治疗轻度认知障碍的方法；(2)治疗青光眼的方法；(3)治疗脑的淀粉样血管病的方法；(4)治疗中风的方法；(5)治疗痴呆的方法；(6)治疗小神经胶质细胞增生(microgliosis)的方法；(7)治疗脑炎症的方法；和(8)治疗嗅觉功能丧失的方法；其中每个方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)AI类化合物。本发明还提供了下列方法(1)治疗轻度认知障碍的方法；(2)治疗青光眼的方法；(3)治疗脑的淀粉样血管病的方法；(4)治疗中风的方法；(5)治疗痴呆的方法；(6)治疗小神经胶质细胞增生(microgliosis)的方法；(7)治疗脑炎症的方法；和(8)治疗嗅觉功能丧失的方法；其中每个方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)B组化合物。本发明还提供了试剂盒，其在单独的容器中、在单一包装中包括用于组合的药物组合物，其中一个容器包含有效量的、在可药用载体中的A组化合物，另一个容器(即第二个容器)包含有效量的另一种药学活性组分(如下所述)，A组化合物和其它药学活性组分的组合数量可有效治疗任何上述方法中提到的疾病或病症。本发明还提供了试剂盒，其在单独的容器中、在单一包装中包括用于组合的药物组合物，其中一个容器包含有效量的、在可药用载体中的B组化合物，另一个容器(即第二个容器)包含有效量的另一种药学活性组分(如下所述)，BI组化合物和其它药学活性组分的组合数量可有效治疗任何上述方法中提到的疾病或病症。详细说明
由此，本发明的一个实施方案涉及A组的化合物。本发明的另一个实施方案涉及B组的化合物。本发明的化合物可有效用于治疗中枢神经系统病症，例如，神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病，及与淀粉状蛋白淀积有关的其它疾病。它们尤其可用于降低淀粉状蛋白 β (以下简称Αβ)生成，可有效治疗由Αβ所引起的疾病，例如，阿尔茨海默和唐氏综合症。由此，例如，本发明的化合物可用于治疗下列疾病或病症阿尔茨海默氏病，轻度认知障碍(MCI)，唐氏综合症，青光眼(Guo等人，Natl. Acad. Sci. USA 104, 1；3444-1；34490007))，脑的淀粉样血管病，中风或痴呆(Frangione等人， Amyloid: J. Protein folding Disord. 8， suppl. 1， 36—42 Q001)，小神经胶质细胞增生(microgliosis)和脑炎症(Μ P Lamber, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95， 6448-53 (1998))，和嗅觉功能丧失(Getchell 等人Neurobiology of Aging, 663-673，24， 2003)。本发明的另一个实施方案涉及化合物Qll。本发明的另一个实施方案涉及化合物 R4。本发明的另一个实施方案涉及化合物U2。本发明的另一个实施方案涉及化合物W3。本发明的另一个实施方案涉及化合物X2。本发明的另一个实施方案涉及化合物^。本发明的另一个实施方案涉及化合物Z2。本发明的另一个实施方案涉及化合物Aa2。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ab2。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ac6。本发明的另一个实施方案涉及化合物Af3。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ag4。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ah2。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ai2。本发明的另一个实施方案涉及化合物Aj4。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ak2。本发明的另一个实施方案涉及化合物A12。本发明的另一个实施方案涉及化合物Am3。本发明的另一个实施方案涉及化合物Am4。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ao5。本发明的另一个实施方案涉及化合物Apl5。本发明的另一个实施方案涉及化合物Aq7。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ar3。本发明的另一个实施方案涉及化合物201。本发明的另一个实施方案涉及化合物202。本发明的另一个实施方案涉及化合物203。本发明的另一个实施方案涉及化合物206。本发明的另一个实施方案涉及化合物207。本发明的另一个实施方案涉及化合物208。本发明的另一个实施方案涉及化合物209。本发明的另一个实施方案涉及化合物 210。本发明的另一个实施方案涉及化合物211。本发明的另一个实施方案涉及化合物212。 本发明的另一个实施方案涉及化合物213。本发明的另一个实施方案涉及化合物214。本发明的另一个实施方案涉及化合物215。本发明的另一个实施方案涉及化合物220。本发明的另一个实施方案涉及化合物221。本发明的另一个实施方案涉及化合物222。本发明的另一个实施方案涉及化合物226。本发明的另一个实施方案涉及化合物227。本发明的另一个实施方案涉及化合物229。本发明的另一个实施方案涉及化合物231。本发明的另一个实施方案涉及化合物233。本发明的另一个实施方案涉及化合物对5。本发明的另一个实施方案涉及化合物对6。本发明的另一个实施方案涉及化合物对7。本发明的另一个实施方案涉及化合物M8。本发明的另一个实施方案涉及化合物对9。本发明的另一个实施方案涉及化合物250。本发明的另一个实施方案涉及化合物251。本发明的另一个实施方案涉及化合物252。本发明的另一个实施方案涉及化合物253。本发明的另一个实施方案涉及化合物254。本发明的另一个实施方案涉及化合物255。本发明的另一个实施方案涉及化合物256。本发明的另一个实施方案涉及化合物257。本发明的另一个实施方案涉及化合物258。本发明的另一个实施方案涉及化合物259。本发明的另一个实施方案涉及化合物沈0。本发明的另一个实施方案涉及化合物沈1。本发明的另一个实施方案涉及化合物沈2。本发明的另一个实施方案涉及化合物263。本发明的另一个实施方案涉及化合物沈4。本发明的另一个实施方案涉及化合物沈5。本发明的另一个实施方案涉及化合物 266。本发明的另一个实施方案涉及化合物沈7。本发明的另一个实施方案涉及化合物268。 本发明的另一个实施方案涉及化合物269。本发明的另一个实施方案涉及化合物270。本发明的另一个实施方案涉及化合物271。本发明的另一个实施方案涉及化合物272。本发明的另一个实施方案涉及化合物273。本发明的另一个实施方案涉及化合物274。本发明的另一个实施方案涉及化合物275。本发明的另一个实施方案涉及化合物276。本发明的另一个实施方案涉及化合物277。本发明的另一个实施方案涉及化合物278。本发明的另一个实施方案涉及化合物279。本发明的另一个实施方案涉及化合物观0。本发明的另一个实施方案涉及化合物观1。本发明的另一个实施方案涉及化合物观2。本发明的另一个实施方案涉及化合物观3。本发明的另一个实施方案涉及化合物观4。本发明的另一个实施方案涉及化合物观5。本发明的另一个实施方案涉及化合物观6。本发明的另一个实施方案涉及化合物观7。本发明的另一个实施方案涉及化合物观8。本发明的另一个实施方案涉及化合物观9。本发明的另一个实施方案涉及化合物四0。本发明的另一个实施方案涉及化合物四1。本发明的另一个实施方案涉及化合物四2。本发明的另一个实施方案涉及化合物四3。本发明的另一个实施方案涉及化合物四4。本发明的另一个实施方案涉及化合物四5。本发明的另一个实施方案涉及化合物四6。本发明的另一个实施方案涉及化合物四7。本发明的另一个实施方案涉及化合物四8。本发明的另一个实施方案涉及化合物四9。本发明的另一个实施方案涉及化合物300。本发明的另一个实施方案涉及化合物301。本发明的另一个实施方案涉及化合物302。本发明的另一个实施方案涉及化合物303。 本发明的另一个实施方案涉及化合物304。本发明的另一个实施方案涉及化合物305。本发明的另一个实施方案涉及化合物306。本发明的另一个实施方案涉及化合物307。本发明的另一个实施方案涉及化合物308。本发明的另一个实施方案涉及化合物309。本发明的另一个实施方案涉及化合物310。本发明的另一个实施方案涉及化合物311。本发明的另一个实施方案涉及化合物312。本发明的另一个实施方案涉及化合物313。本发明的另一个实施方案涉及化合物314。本发明的另一个实施方案涉及化合物315。本发明的另一个实施方案涉及化合物316。本发明的另一个实施方案涉及化合物317。本发明的另一个实施方案涉及化合物318。本发明的另一个实施方案涉及化合物319。本发明的另一个实施方案涉及化合物320。本发明的另一个实施方案涉及化合物321。本发明的另一个实施方案涉及化合物322。本发明的另一个实施方案涉及化合物323。本发明的另一个实施方案涉及化合物324。本发明的另一个实施方案涉及化合物325。本发明的另一个实施方案涉及化合物326。本发明的另一个实施方案涉及化合物327。本发明的另一个实施方案涉及化合物328。本发明的另一个实施方案涉及化合物329。本发明的另一个实施方案涉及化合物330。本发明的另一个实施方案涉及化合物331。本发明的另一个实施方案涉及化合物332。本发明的另一个实施方案涉及化合物333。本发明的另一个实施方案涉及化合物334。本发明的另一个实施方案涉及化合物335。本发明的另一个实施方案涉及化合物 336。本发明的另一个实施方案涉及化合物337。本发明的另一个实施方案涉及化合物338。 本发明的另一个实施方案涉及化合物339。本发明的另一个实施方案涉及化合物340。本发明的另一个实施方案涉及化合物341。本发明的另一个实施方案涉及化合物342。本发明的另一个实施方案涉及化合物343。本发明的另一个实施方案涉及化合物344。本发明的另一个实施方案涉及化合物；345。本发明的另一个实施方案涉及化合物346。本发明的另一个实施方案涉及化合物347。本发明的另一个实施方案涉及化合物348。本发明的另一个实施方案涉及化合物349。本发明的另一个实施方案涉及化合物350。本发明的另一个实施方案涉及化合物351。本发明的另一个实施方案涉及化合物352。本发明的另一个实施方案涉及化合物353。本发明的另一个实施方案涉及化合物354。本发明的另一个实施方案涉及化合物355。本发明的另一个实施方案涉及化合物356。本发明的另一个实施方案涉及化合物357。本发明的另一个实施方案涉及化合物358。本发明的另一个实施方案涉及化合物359。本发明的另一个实施方案涉及化合物360。本发明的另一个实施方案涉及化合物361。本发明的另一个实施方案涉及化合物362。本发明的另一个实施方案涉及化合物363。本发明的另一个实施方案涉及化合物364。本发明的另一个实施方案涉及化合物365。本发明的另一个实施方案涉及化合物366。本发明的另一个实施方案涉及化合物367。本发明的另一个实施方案涉及化合物368。本发明的另一个实施方案涉及化合物369。本发明的另一个实施方案涉及化合物370。本发明的另一个实施方案涉及化合物 371。本发明的另一个实施方案涉及化合物372。本发明的另一个实施方案涉及化合物373。 本发明的另一个实施方案涉及化合物374。本发明的另一个实施方案涉及化合物375。本发明的另一个实施方案涉及化合物376。本发明的另一个实施方案涉及化合物377。本发明的另一个实施方案涉及化合物378。本发明的另一个实施方案涉及化合物379。本发明的另一个实施方案涉及化合物380。本发明的另一个实施方案涉及化合物381。本发明的另一个实施方案涉及化合物382。本发明的另一个实施方案涉及化合物383。本发明的另一个实施方案涉及化合物384。本发明的另一个实施方案涉及化合物385。本发明的另一个实施方案涉及化合物386。本发明的另一个实施方案涉及化合物387。本发明的另一个实施方案涉及化合物388。本发明的另一个实施方案涉及化合物389。本发明的另一个实施方案涉及化合物390。本发明的另一个实施方案涉及化合物391。本发明的另一个实施方案涉及化合物392。本发明的另一个实施方案涉及化合物393。本发明的另一个实施方案涉及化合物394。 本发明的另一个实施方案涉及化合物Qll的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物R4的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物U2的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物W3的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物X2的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物Y3的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物Z2的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物Aa2的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ab2的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物 Ac6的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物Af3的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ag4的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ah2的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ai2的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物Aj4的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ak2的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物A12的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物Am3的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物Am4的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ao5的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物Apl5的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物Aq7的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物 Ar3的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物201的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物202的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物203的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物206的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物207的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物208的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物209的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物210的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物211的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物212的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物213的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物214的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物 215的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物220的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物221的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物222的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物226的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物227的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物229的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物231的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物233的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物245的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物246的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物247的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物248的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物 M9的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物250的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物251的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物252的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物253的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物254的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物255的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物256的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物257的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物258的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物259的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物260的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物261的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物沈2的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物沈3的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物264的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物265的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物266的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物沈7的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物268的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物269的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物270的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物271的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物272的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物273的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物274的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物 275的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物276的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物277的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物278的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物279的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物观0的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物观1的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物282的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物283的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物观4的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物观5的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物286的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物观7的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物观8的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物观9的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物290的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物291的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物四2的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物四3的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物294的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物295的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物296的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物四7的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物四8的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物299的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物300的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物 301的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物302的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物303的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物304的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物305的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物306的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物307的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物308的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物309的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物310的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物311的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物312的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物313的可药用盐。本发明的另一个实施方案涉及化合物 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262的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物沈3的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物264的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物265的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物266的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物沈7的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物268的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物269的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物270的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物271的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物272的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物273的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物274的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物 275的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物276的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物277的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物278的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物279的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物观0的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物281的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物282的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物283的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物284的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物观5的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物观6的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物287的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物观8的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物观9的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物290的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物291的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物292的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物四3的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物294的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物295的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物296的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物297的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物四8的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物四9的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物300的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物 301的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物302的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物303的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物304的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物305的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物306的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物307的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物308的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物309的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物310的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物311的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物312的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物313的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物 314的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物315的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物316的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物317的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物318的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物319的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物320的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物321的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物322的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物323的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物324的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物325的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物326的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物 327的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物328的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物3 的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物330的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物331的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物332的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物333的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物334的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物335的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物336的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物337的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物338的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物339的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物 340的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物341的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物342的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物343的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物344的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物345的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物346的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物347的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物348的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物349的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物350的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物351的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物352的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物 353的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物354的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物355的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物356的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物357的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物358的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物359的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物360的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物361的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物362的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物363的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物364的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物365的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物 366的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物367的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物368的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物369的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物370的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物371的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物372的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物373的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物374的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物375的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物376的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物377的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物378的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物 379的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物380的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物381的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物382的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物383的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物384的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物385的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物386的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物387的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物388的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物389的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物390的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物391的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物 392的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物393的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物394的溶剂化物。在下面的实施方案中，A和B组如上所述。本发明的另一个实施方案涉及选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中， 化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及选自A组化合物的化合物的可药用盐(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及选自A组化合物的化合物的可药用酯(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及选自A组化合物的化合物的溶剂化物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及选自纯的和分离形式的A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及选自纯的A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及选自分离形式的A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种选自A 组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)或其可药用盐、溶剂化物或酯和至少一种可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)的可药用盐和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)的可药用酯和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)的溶剂化物和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种(例如一种)其它药学活性组分(例如药物)和可药用载体。其它药学活性组分的实例包括但不局限于选自下列的药物(a)可用于治疗阿尔茨海默氏疾病的药物，(b) 可用于抑制淀粉状蛋白质(例如淀粉状β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的药物，(c)可用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)可用于抑制Y-分泌酶的药物。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种选自A 组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)或其可药用盐、溶剂化物或酯和至少一种可药用载体和治疗有效量的一或多种选自胆碱酯酶抑制剂、Αβ抗体抑制剂、Y分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种BACE抑制剂和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰基-和/或丁酰基胆碱酯酶抑制剂)和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种毒蕈碱拮抗剂(例如Hi1或m2拮抗剂)和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的Exelon(利凡斯的明)和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的Cognex (他克林)和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的Tau激酶抑制剂和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种Tau激酶抑制剂(例如GSK3beta抑制剂，cdk5抑制剂，ERK抑制剂)和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一种抗Abeta疫苗接种(自动免疫法)和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种APP配体和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种可上调胰岛素降解酶和/或脑啡肽酶(neprilysin)的药剂和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种胆固醇降低药剂(例如他汀类(statins)，例如阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，西伐他汀，和胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝)和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种贝特类(例如氯贝特，氯贝胺，依托贝特，氯贝酸铝)和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种L)(R激动剂和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种LRP类似物(mimics)和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种5-HT6受体拮抗剂和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种烟碱样的受体激动剂和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种H3受体拮抗剂和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种hsp90抑制剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种ml毒蕈碱性受体激动剂和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及组合，即药物组合物，其包含可药用载体、有效(即治疗有效)数量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效(即治疗有效)数量的一或多种选自胆碱酯酶抑制剂(例如， (士)-2，3- 二氢-5，6- 二甲氧基-2-[ [1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-IH-茚-1-酮盐酸盐，即，多奈哌齐盐酸盐，可以多奈哌齐盐酸盐的Aricept 商标提供)、A β抗体抑制剂、 Y分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物的组合。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种5-ΗΤ6受体拮抗剂mGluRl或mGluR5正向别构调节剂或激动剂和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种mGluR2/3拮抗剂和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种可以降低神经炎症的消炎剂和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种前列腺素EP2受体拮抗剂和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种PAI-I抑制剂和可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种可以诱导Abeta流出的药剂(例如凝溶胶蛋白)和可药用载体。选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)可以用作、分泌酶调节剂，并且可有效用于治疗和预防疾病，例如，中枢神经系统病症(例如阿尔茨海默氏病和唐氏综合症)，轻度认知障碍，青光眼，脑淀粉样血管病，中风，痴呆，小神经胶质细胞增生(microgliosis)，脑炎症和嗅觉功能丧失。本发明的另一个实施方案涉及治疗中枢神经系统病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及治疗中枢神经系统病症的方法，该方法包括给予治疗有效量的药物组合物，其中药物组合物包含治疗有效量的至少一种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)或其可药用盐、溶剂化物或酯和至少一种可药用载体。本发明的另一个实施方案涉及治疗中枢神经系统病症的方法，该方法包括给予治疗有效量的药物组合物，其中药物组合物包含治疗有效量的至少一种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)或其可药用盐、溶剂化物或酯和至少一种可药用载体和治疗有效量的一或多种选自胆碱酯酶抑制剂、Αβ抗体抑制剂、Y 分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物。本发明的另一个实施方案涉及调节(包括抑制、拮抗等等)Y-分泌酶的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及调节(包括抑制、拮抗等等)Y-分泌酶的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中， 化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及治疗一或多种神经变性疾病的方法，该方法包括 给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及治疗一或多种神经变性疾病的方法，该方法包括 给予需要治疗的患者有效量的选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉状β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉状β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B 组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及治疗轻度认知障碍、青光眼、脑淀粉样血管病、中风、痴呆、小神经胶质细胞增生(microgliosis)、脑炎症或嗅觉功能丧失的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)数量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及治疗轻度认知障碍、青光眼、脑淀粉样血管病、中风、痴呆、小神经胶质细胞增生(microgliosis)、脑炎症或嗅觉功能丧失的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)数量的选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及治疗轻度认知障碍的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及治疗青光眼的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及治疗脑的淀粉样血管病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及治疗中风的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及治疗痴呆的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及治疗小神经胶质细胞增生(microgliosis)的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及治疗脑炎症的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及治疗嗅觉功能丧失的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合症的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中， 化合物选自B组的化合物)。本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合症的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。本发明还提供了下列组合疗法(1)调节Y-分泌酶的组合疗法，或(2)治疗一或多种神经变性疾病的组合疗法，或03)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织 (例如脑)中、其上或其周围淀积的组合疗法，或(4)治疗阿尔茨海默氏疾病的组合疗法。 该组合疗法涉及包括下列的方法给予有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)，和给予有效量的一或多种(例如一种)其它药物活性组分(例如药物)。可以单独给予选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和其它药物(即，各自以其自身的、分别的剂型给予)，或选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物) 可以在相同的剂型中与其它药物组合给予。由此，本发明的其它实施方案涉及本文所描述的任一项治疗方法或抑制方法，其中选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)的有效量与一或多种其它药学活性组分(例如药物)的有效量组合使用。其它药学活性组分(即药物)选自BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)，毒蕈碱拮抗剂(例如，Hi1激动剂或m2拮抗剂)， 胆碱酯酶抑制剂(例如，乙酰基-和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)；Y分泌酶抑制剂；Y分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非留体消炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉状蛋白抗体；维生素E ；烟碱样的乙酰胆碱受体激动剂；CBl受体反向激动剂或CBl受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAa反向激动剂；淀粉状蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂； PDE-IO抑制剂；Exelon(利凡斯的明)；Cognex(他克林)；Tau激酶抑制剂(例如，GSDbeta 抑制剂，cdk5抑制剂，或ERK抑制剂)；抗Abeta疫苗；APP配体；上调胰岛素胆固醇降低剂的药剂(例如，他汀类(statins)，例如阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，西伐他汀)；胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)；贝特类(例如，氯贝特，氯贝胺，依托贝特和氯贝酸铝)；L)(R激动剂；LRP类似物(mimics)；烟碱样受体激动剂；H3受体拮抗剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；hsp90抑制剂；ml毒蕈碱性受体激动剂；5-HT6受体拮抗剂；mGluRl ；mGluR5 ；正向别构调节剂或激动剂；mGluR2/3拮抗剂；可以降低神经炎症的消炎剂；前列腺素EP2受体拮抗剂；PAI-I抑制剂；和可以诱导Abeta流出 (efflux)的药剂(例如凝溶胶蛋白)。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效(即治疗有效)量的一或多种胆碱酯酶抑制剂(例如，(士)-2，3_ 二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4_哌啶基]甲基]-IH-茚-1-酮盐酸盐，即，多奈哌齐盐酸盐，可以以多奈哌齐盐酸盐的Aric印t 商标形式提供)。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予需要治疗的患者有效量的选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中， 化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如， (士)-2，3- 二氢-5，6- 二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-IH-茚-1-酮盐酸盐，即，多奈哌齐盐酸盐，可以以多奈哌齐盐酸盐的Aric印t 商标形式提供)。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种选自Αβ抗体抑制剂、Y分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种BACE抑制剂。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的Exelon (利凡斯的明)。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的Cognex (他克林)。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的Tau激酶抑制剂。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种Tau激酶抑制剂(例如，GSK3beta抑制剂，cdk5抑制剂，ERK抑制剂)。本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一种抗Abeta疫苗接种(自动免疫法)。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种APP配体。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种可上调胰岛素降解酶和/或脑啡肽酶(η印rilysin) 的药剂。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种胆固醇降低药剂(例如，他汀类(statins)，例如阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，西伐他汀，和胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝)。本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种贝特类(例如，氯贝特，氯贝胺，依托贝特，氯贝酸铝)。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种LXR激动剂。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种LRP类似物(mimics)。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种5-HT6受体拮抗剂。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种烟碱样的受体激动剂。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种H3受体拮抗剂。本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种hsp90抑制剂。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种ml毒蕈碱性受体激动剂。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种5-HT6受体拮抗剂mGluRl或mGluR5正向别构调节剂或激动剂。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种mGluR2/3拮抗剂。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种可以降低神经炎症的消炎剂。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种前列腺素EP2受体拮抗剂。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种PAI-I抑制剂。本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种可以诱导Abeta流出的药剂(例如凝溶胶蛋白)。本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合症的方法，该方法包括以组合形式， 给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种胆碱酯酶抑制剂(例如， (士)-2，3- 二氢-5，6- 二甲氧基-2-[ [1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-IH-茚-1-酮盐酸盐，即，多奈哌齐盐酸盐，可以以多奈哌齐盐酸盐的Aric印t 商标形式提供)。本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合症的方法，该方法包括以组合形式， 给予需要治疗的患者有效量的选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如，(士)_2，3-二氢-5，6- 二甲氧基-2- [ [1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-IH-茚-1-酮盐酸盐，S卩，多奈哌齐盐酸盐，可以以多奈哌齐盐酸盐的Aric印t 商标形式提供)。本发明还提供了试剂盒，其在单独的容器中、在单一包装中包括用于组合的药物组合物，其中一个容器包含有效量的、在可药用载体中的选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)，和另一个容器(即第二个容器)包含有效量的另一种药学活性组分(如上所述)，选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和其它药学活性组分的组合数量可有效(a)治疗阿尔茨海默氏疾病，或(b)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉状β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)调节Y-分泌酶的活性，或(e)治疗轻度认知障碍，或(f)治疗青光眼，或(g)治疗脑的淀粉样血管病，或(h)治疗中风，或(i)治疗痴呆， 或(j)治疗小神经胶质细胞增生(microgliosis)，或(k)治疗脑炎症，或⑴治疗嗅觉功能丧失。本发明还提供了试剂盒，其在单独的容器中、在单一包装中包括用于组合的药物组合物，其中一个容器包含有效量的、在可药用载体中的选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)，另一个容器(即第二个容器)包含有效量的另一种药学活性组分(如上所述)，选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和其它药学活性组分的组合数量可有效(a)治疗阿尔茨海默氏疾病，或(b)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉状β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)调节Y-分泌酶的活性。应该理解，本文使用的下列术语具有下列含义，除非另有陈述 “ADDP”是指1，1’ -(偶氮二羰基)联哌啶。“DCM”是指二氯甲烷。“(DHQ) 2PHAL” 是指
“DIAD”是指偶氮二羧酸二异丙基酯 “DIEA”是指二 -异丙基乙基胺 “DMF”是指二甲基甲酰胺。
“EDCI ”是指N-乙基-N’ -二甲基氨基丙基碳二亚胺 ItOAc”是指乙酸乙酯 “TEA”是指三乙胺 “TFA”是指三氟乙酸
“至少一种”是指一种或一种以上，例如，1、2或3种，或在另一个实施例中，是1或2种，或在另一个实施例中，是1种。在使用本发明的化合物方面，“一或多种”是指使用一种或一种以上化合物，例如， 1、2或3种，或在另一个实施例中，使用1或2种，或在另一个实施例中，使用1种。“患者”包括人和动物两者。“哺乳动物”是指人及其它温血动物。应该注意，本文A或B组及其它式的化合物的碳可以用1至3个硅原子替换，只要满足所有的化合价要求即可。“烷基”是指脂肪烃基团，其可以是直链或支链基团，并且在链中包含大约1至大约20个碳原子。优选的烷基在链中含有大约1至大约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有大约1至大约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基， 与直链烷基链相连接。“低级烷基”是指在链中具有大约1至大约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链基团。“烷基”可以是未取代的烷基，或任选被一个或多个可以相同或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自商素，烷基，芳基，环烷基，氰基，羟基，烷氧基，烷硫基，氨基，肟(例如，=N-0H)，-NH(烷基)，-NH(环烷基)，-N(烷基)2，-O-C(O)-烷基，-O-C (0)-芳基，-O-C (0)-环烷基，羧基和-C (0) 0-烷基。合适烷基的非限制性实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基和叔丁基。 “烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂肪烃基团，其可以是直链或支链基团，并且在链中包含大约2至大约15个碳原子。优选的烯基在链中具有大约2至大约12个碳原子；且更优选在链中具有大约2至大约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，与直链烯基链相连接。“低级烯基”是指链中具有大约2至大约6个碳原子，其可以是直链或支链基团。“烯基”可以是未取代的烯基，或任选被一个或多个取代基取代的烯基，取代基可以相同或不同，每个取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S (烷基)。合适烯基的非限制性实例包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，3-甲基丁 -2-烯基，正戊烯基，辛烯基和癸烯基。“亚烷基”是指通过从上面所定义的烷基上除去一个氢原子所得到的双官能基团。 亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的脂肪烃基团，其可以是直链或支链基团，并且在链中包含大约2至大约15个碳原子。优选的炔基在链中具有大约2至大约12个碳原子；且更优选在链中具有大约2至大约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，与直链炔基链相连接。“低级炔基”是指链中具有大约2至大约6个碳原子，其可以是直链或支链基团。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基和 3-甲基丁炔基。“炔基”可以是未取代的炔基，或任选被一个或多个取代基取代的炔基，取代基可以相同或不同，每个取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。“芳基“是指包含大约6至大约14个碳原子的芳族单环或多环系统，优选大约6至大约10个碳原子。芳基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，该环系取代基可以相同或不同，并且如本文所定义。合适芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。“杂芳基”是指包含大约5至大约14个环原子的芳族单环或多环环系，优选大约 5至大约10个环原子，其中一个或多个环原子是非碳元素，例如氮、氧或硫(单独或组合形式)。优选的杂芳基含有大约5至大约6个环原子。“杂芳基”可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，该环系取代基可以相同或不同，并且如本文所定义。在杂芳基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少一个氮、氧或硫原子分别以环原子形式存在。杂芳基的氮原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物。“杂芳基”还可以包括与上述芳基稠合的上述杂芳基。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)，异€唑基，异噻唑基，、％.唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1，2，4-噻二唑基，吡嗪基，哒嗪基，喹喔啉基，酞嗪基，氧代吲哚基(oxindolyl)，咪唑并[l，2_a]吡啶基，咪唑并[2，Ι-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基， 苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，异喹啉基，苯并氮杂吲哚基，1，2，4-三嗪基，苯并噻唑基等等。术语“杂芳基”还是指部分饱和的杂芳基部分，例如，四氢异喹啉基，四氢喹啉基等等。“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如先前所描述。 优选的芳烷基包括低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括苄基，2-苯乙基和萘基甲基。 通过烷基与母体部分键合。“烷基芳基”是指芳基-烷基-基团，其中烷基和芳基如先前所描述。优选的烷基芳基包括低级烷基。合适烷基芳基的非限制性实例是甲苯基。通过芳基与母体部分键合。“环烷基”是指包含大约3至大约10个碳原子的非芳族单环或多环系统，优选大约 5至大约10个碳原子。优选的环烷基环含有大约5至大约7个环原子。环烷基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，该环系取代基可以相同或不同，并且如上所述。合适单环环烷基的非限制性实例包括环丙基，环戊基，环己基，环庚基等等。合适多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基，降冰片基，金刚烷基等等。“环烷基烷基”是指通过烷基部分(上面所定义)与母体核连接的上述环烷基部分。合适环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基，金刚烷基甲基等等。“环烯基”是指包含大约3至大约10个碳原子的非芳族单环或多环系统，优选大约5至大约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有大约5至大约7个环原子。环烯基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，该环系取代基可以相同或不同，并且如上所述。合适单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基，环己烯基，环庚烷并-1，3-二烯基，等等。合适多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。“环烯基烷基”是指通过烷基部分(上面所定义)与母体核连接的上述环烯基部分。合适环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基，环己烯基甲基等等。“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。“环系取代基”是指与芳族或非芳香环系统连接的取代基，例如，其替换环系上的合适的氢。环系取代基可以相同或不同，每个独立地选自烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基， 芳烷基，烷基芳基，杂芳烷基，杂芳基烯基，杂芳基炔基，烷基杂芳基，羟基，羟烷基，烷氧基， 芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，商代，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳烷基硫基，杂芳烷基硫基，环烷基，杂环基，-O-C (0)-烷基，-O-C (0)-芳基，-O-C (0)-环烷基，-C (=N-CN) -N H2, -C (=NH) -NH2, -C (=NH) -NH (烷基)，肟(例如，=N-OH)，Y1Y2N-, Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NC (0)-， Y1Y2NSO2-和-SANYJ2，其中Y1和&可以相同或不同，并且独立地选自氢，烷基，芳基，环烷基和芳烷基。“环系取代基”还可以是指能够同时替换环系上两个相邻碳原子上的两个合适氢的单个部分(每个碳上一个H)。这种部分的实例是亚甲二氧基，亚乙基二氧基，-C (CH3) 2"等等，其形成例如下列部分
权利要求
1.一种化合物，其选自下列的化合物:Q11, R4，T2，U2，W3, X2，Y3，12, Aa2，Ab2，Ac6， Af3, Ag4, Ah2, Ai2, Aj4, Ak2, A12, Am3, Am4, An4, Ao5, Apl5, Aq7, Ar3，201-203，206-215， 220-222，226-227，229，231,233 和 245-394，或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其选自下列化合物Qll，R4，T2，U2，W3，X2，Y3，Z2，Aa2，Ab2， Ac6，Af3，Ag4，Ah2，Ai2，Aj4，Ak2，A12，Am3，Am4，An4，Ao5，Apl5，Aq7，Ar3，201-203，206-215， 220-222，226-227，229，231,233 和 245-394。
3.权利要求1的化合物的可药用盐。
4.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
5.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体和有效量的一或多种选自下列的其它药学活性药物(a)可用于治疗阿尔茨海默氏疾病的药物， (b)可用于抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉状β蛋白)在神经组织中、其上或周围淀积的药物，(c)可用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)可用于抑制Y-分泌酶的药物。
6.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体和有效量的一或多种BACE抑制剂。
7.一种药物组合物(1)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯和至少一种可药用载体，或(2)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯和至少一种可药用载体和有效量的一或多种选自下列的其它药学活性药物(a)可用于治疗阿尔茨海默氏疾病的药物，(b)可用于抑制淀粉状蛋白质(例如淀粉状β蛋白)在神经组织中、其上或其周围淀积的药物，(c)可用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)可用于抑制Y-分泌酶的药物，或(3)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯和至少一种可药用载体和有效量的一或多种BACE抑制剂，(4)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯和至少一种可药用载体和有效量的一或多种胆碱酯酶抑制剂，或(5)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物和至少一种可药用载体和有效量的一或多种胆碱酯酶抑制剂，或(6)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯和至少一种可药用载体和有效量的一或多种BACE抑制剂，毒蕈碱拮抗剂，胆碱酯酶抑制剂； Y分泌酶抑制剂；Y分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非留体消炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉状蛋白抗体；维生素E ；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CBl受体反向激动剂或CBl受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂； PDE4抑制剂；GABAa反向激动剂；淀粉状蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，或(7)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物和至少一种可药用载体和有效量的一或多种BACE抑制剂，毒蕈碱拮抗剂，胆碱酯酶抑制剂；Y分泌酶抑制剂；Y分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非留体消炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉状蛋白抗体；维生素E ；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CBl受体反向激动剂或CBl受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAa反向激动剂；淀粉状蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，或(8)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯和至少一种可药用载体和有效量的多奈哌齐盐酸盐，或(9)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物和至少一种可药用载体和有效量的多奈哌齐盐酸盐。
8.下列的方法(a)调节Y-分泌酶的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物；或(b)治疗一或多种神经变性疾病方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物；或(c)抑制淀粉状蛋白在神经组织中、其上或周围淀积的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物。
9.治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物。
10.下列方法(a)调节γ-分泌酶的方法，(b)治疗一或多种神经变性疾病的方法， (c)抑制淀粉状蛋白在神经组织中、其上或周围淀积的方法，或(d)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者(1)有效量的权利要求1的化合物，和(2)有效量的一或多种选自下列的其它药学活性组分BACE抑制剂，毒蕈碱拮抗剂， 胆碱酯酶抑制剂；Y分泌酶抑制剂；Y分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非留体消炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉状蛋白抗体；维生素E ；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CBl受体反向激动剂或CBl受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺H3拮抗剂； AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAa反向激动剂；淀粉状蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β 抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-IO抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。
11.治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求 1的化合物和有效量的一或多种选自下列的化合物Αβ抗体抑制剂，Y分泌酶抑制剂和β 分泌酶抑制剂。
12.治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求 1的化合物和有效量的一或多种BACE抑制剂。
13.下列的方法(1)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种胆碱酯酶的组合物，或(2)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的多奈哌齐盐酸盐的组合物，或(3)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物与有效量的一或多种胆碱酯酶的组合物，或(4)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物与有效量的多奈哌齐盐酸盐的组合物，或(5)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的利凡斯的明的组合物，或(6)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的他克林的组合物，或(7)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的Tau激酶抑制剂的组合物，或(8)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种选自下列的Tau激酶抑制剂的组合物GSK3beta 抑制剂，cdk5抑制剂，ERK抑制剂，或(9)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一种抗Abeta疫苗接种的组合，或(10)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种APP配体的组合物，或(11)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种可上调胰岛素降解酶和/或脑啡肽酶 (neprilysin)的药剂的组合物，或(12)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种胆固醇降低剂的组合物，或(13)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种选自下列的胆固醇降低剂的组合物阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，西伐他汀和依泽替米贝，或(14)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种贝特类的组合物，或(15)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种选自下列的贝特类的组合物氯贝特，氯贝胺，依托贝特，氯贝酸铝，或(16)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种L)(R激动剂的组合物，或(17)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种LRP类似物(mimics)的组合物，或(18)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种5-HT6受体拮抗剂的组合物，或(19)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种烟碱样受体激动剂的组合物，或(20)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种H3受体拮抗剂的组合物，或(21)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的组合物，或(22)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种hsp90抑制剂的组合物，或(23)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种ml毒蕈碱性受体激动剂的组合物，或(24)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种5-HT6受体拮抗剂mGluRl或mGluR5正向别构调节剂或激动剂的组合物，或(25)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种mGluR2/3拮抗剂的组合物，或(26)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种可以减轻神经炎症的消炎剂的组合物，或(27)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种前列腺素EP2受体拮抗剂的组合物，或(28)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种PAI-I抑制剂的组合物，或(29)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种可以诱导Abeta流出物的药剂的组合物，或(30)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的凝溶胶蛋白的组合物，或(31)治疗唐氏综合症的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1 的化合物，或(32)治疗唐氏综合症的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物，或(33)治疗唐氏综合症的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1 的化合物与有效量的一或多种胆碱酯酶抑制剂的组合物，或(34)治疗唐氏综合症的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1 的化合物与有效量的多奈哌齐盐酸盐的组合物，或(35)治疗唐氏综合症的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物与有效量的一或多种胆碱酯酶抑制剂的组合物(37)治疗唐氏综合症的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物与有效量的多奈哌齐盐酸盐的组合物，或(38)治疗轻度认知障碍的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求 1的化合物，或(39)治疗青光眼的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物，或(40)治疗脑的淀粉样血管病的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物，或(41)治疗中风的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物，或(42)本发明还提供了治疗痴呆的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物，或(43)治疗小神经胶质细胞增生的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物，或(44)治疗脑炎症的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物，或(45)治疗嗅觉功能丧失的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求 1的化合物。
14. 一种试剂盒，其在单独的容器中、在单一包装中包括用于组合的药物组合物，其中一个容器包含有效量的、在可药用载体中的权利要求1的化合物，另一个容器包含有效量的另一种药学活性组分，权利要求1的化合物和其它药学活性组分的组合数量可有效(a)治疗阿尔茨海默氏疾病，或(b)抑制淀粉状蛋白在神经组织中、其上或其周围淀积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)调节Y-分泌酶的活性。
全文摘要
在本发明的许多实施方案中，本发明提供了作为γ分泌酶的调节剂的本发明所定义的A组或B组的新类别的杂环化合物，制备这种化合物的方法，含有一或多种这种化合物的药物组合物，制备包含一或多种这种化合物的药物制剂的方法，和使用这种化合物或药物组合物来治疗、预防、抑制或改善与中枢神经系统有关的一或多种疾病的方法。
文档编号A61K31/5395GK102282145SQ200980154432
公开日2011年12月14日 申请日期2009年11月12日 优先权日2008年11月13日
发明者帕拉尼 A., E. 本内特 C., 加洛 G., 李 H., 秦 J., L. 维卡雷 M., 曼达 M., M. 麦克拉肯 T., J. 格林里 W., 周 W., 刘 X., 朱 X., 黃 X., 朱 Z., 孙 Z-Y. 申请人:先灵公司