专利名称：作为γ－分泌酶抑制剂、用于治疗阿尔茨海默病的2,3,4,5－四氢苯并[f][1,4]噁吖庚因 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及如下通式的苯并噁吖庚因酮(benzoxazepinone)衍生物及其药学上适合的酸加成盐 其中R1为氢、低级烷氧基、卤素或-NR′R″；n为1或2；R′、R″彼此独立地为氢或低级烷基；R2为氢、低级烷基、-(CH2)m-环烷基、-(CH2)m-苯基或-(CH2)m-O-低级烷基；m为0、1或2；R3为低级烷基、-(CH2)m-C(O)O-低级烷基、环烷基或-(CH2)m-苯基，其未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素或低级烷基；R4为-(CH2)o-苯基，其未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素、三氟甲基、-NR′R″、硝基或-SO2NH2，或为-环烷基，未被取代或被苯基取代，或为-(CR′R″)o-杂环基，选自四氢吡喃-4-基、吡啶-3-基、吲哚-3-基，任选被卤素或低级烷氧基取代，或噻吩-2-基、呋喃-2-基、-NH-吡啶-2-基，任选被硝基取代，或苯并咪唑-2-基、2-氧代-四氢呋喃、1-苄基-哌啶-4-基，或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，或为
-四氢-萘-1-基，-CHR′-萘-2-基，-芴-9-基，-(CH2)o-S-低级烷基，-(CH2)o-S-苄基，-(CH2)o-C(O)NH2，-(CH2)oNR′R″，-CH[C(O)NH2]-(CH2)o-苯基，-(CH2)o-CF3，-(CH2)o-CR′R″-CH2-NR′R″；且o为1或2。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-6个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基为含有1-4个碳原子的基团。
术语“环烷基”表示表示含有3-7个碳原子的饱和碳环基。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上所定义且通过氧原子连接的基团。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
已经发现通式I化合物为γ-分泌酶(secretase)抑制剂且相关化合物可用于治疗阿尔茨海默病。
阿尔茨海默病(AD)为老年痴呆的最常见原因。AD的病理特征在于胞外斑块和胞内神经原纤维缠结中的淀粉样蛋白在大脑中沉积。淀粉样蛋白斑块主要由通过一系列蛋白酶剪切步骤来源于β-淀粉样蛋白前体(APP)的淀粉样肽类(Abeta肽类)组成。已经鉴定了APP的几种形式，其中最丰富的为695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们均通过差别剪接由单基因产生。Abeta肽类来源于APP的相同结构域，但在其N-和C-末端不同，主要种类具有40和42个氨基酸长度。
Abeta肽类通过称作β-和γ-分泌酶的2种蛋白水解酶的依次作用由APP产生。β-分泌酶首先在恰在跨膜结构域(TM)外部的APP胞外结构域中切割而产生含有TM-和胞质结构域(CTFβ)的APP的C-末端片段。CTFβ为γ-分泌酶的底物，该酶在TM内的几个相邻位置切割而产生Aβ肽类和胞质片段。大部分Abeta肽类具有40个氨基酸长度(Aβ40)，小种在其C-末端上携带另外2个氨基酸。推定后者为更具有致病性的淀粉样肽。
β-分泌酶为典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶具有由几种蛋白质组成的蛋白水解活性，其确切组成尚未得到完全了解。然而，早老素(presenilin)是这种活性的必要成分且可以代表一组新的非典型天冬氨酰蛋白酶，它们在其底物的TM内切割且自身为多来源膜蛋白。γ-分泌酶的其它必要成分可以为nicastrin以及aph1和pen-2基因的产物。经证实的γ-分泌酶底物为APP和Notch受体家族蛋白，然而，γ-分泌酶具有不严格的底物特异性且可以切割与APP和Notch无关的其它膜蛋白。
γ-分泌酶活性对于产生Abeta肽类而言是绝对需要的。通过遗传方式即早老素基因切除和低分子量抑制性化合物均已经证实了这一点。因为按照淀粉状蛋白假说或AD，Abeta的产生和沉积是该病的最终原因，所以认为γ-分泌酶的选择性和强效抑制剂可用于预防和治疗AD。
因此，本发明的化合物通过阻断γ-分泌酶的活性并减少或防止各种淀粉样蛋白源性(amyloidogenic)Abeta肽类的形成而可用于治疗AD。
大量文献中描述了目前有关γ-分泌酶抑制的知识，例如在下列公开文献中Nature Reviews/Neuroscience，第3卷，2002年4月，281；Biochemical Society Transactions(2002)，第30卷，第4部分；Current Topics in Medicinal Chemistry，2002，2，371-383；Current Medicinal Chemistry，2002，第9卷，第11期，1087-1106；Drug Development Research，56，211-227，2002；
Drug Discovery Today，第6卷，第9期，2001年5月，459-462；FEBS Letters，483，(2000)，6-10；Science，第297卷，353-356，2002年7月；和Journ.of Medicinal Chemistry，第44卷，第13期，2001，2039-2060。
本发明的目的为式I化合物本身、式I化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗与γ-分泌酶抑制相关的疾病中的用途、其制备方法、基于本发明化合物的药物及其生产方法以及式I化合物在控制或预防阿尔茨海默病中的用途。
本发明的另一个目的为式I化合物的所有形式的旋光纯对映体、外消旋物或非对映体混合物。
最优选这类化合物，其中R2为低级烷基。
尤其优选该组化合物，其中R3为环烷基且R4为被二-卤素或-NR′R″取代的-(CH2)o-苯基，或为四氢-吡喃-4-基，或为-四氢-萘-1-基，或为-(CH2)o-吡啶-3-基。
下列具体化合物涉及这些基团7-溴-4-(2，6-二氟-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺，7-氯-4-(4-氯-2-氟-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺，7-溴-4-(4-氯-2-氟-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺，和7-溴-4-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺，或7-氯-2-乙基-3-氧代-4-(四氢-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺，或7-氯-2-异丙基-3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺，和8-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺；或7-氯-2-异丙基-3-氧代-4-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺。
其它优选的化合物为R2为低级烷基的化合物，其中R3为低级烷基且R4为-被二-卤素或NR′R″取代的(CH2)o-苯基，或-被低级烷氧基取代的-(CR′R″)o吲哚-3-基，或-环烷基，或-(CH2)o-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，或-1-苄基-哌啶-4-基。
下列具体化合物涉及这些基团7-氯-4-(2，6-二氟-苄基)-2-乙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺，4-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺，7-氯-4-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺，4-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺，7-溴-4-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺，和9-乙氧基-2-异丙基-4-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺，和7-氯-4-环戊基-2-乙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺，和4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-8-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺，和4-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺。
优选的其它化合物为R2为低级烷基的化合物，其中R3为-(CH2)m-苯基且R4为环烷基。
下列具体化合物涉及该基团7-氯-4-环己基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸苄基酰胺。
优选的其它化合物为R2为低级烷基的化合物，其中R3为-(CH2)m-C(O)O-低级烷基且R4为被CF3或卤素取代的-(CH2)o-苯基。
下列具体化合物涉及这些基团{(7-氯-2-异丙基-3-氧代-4-(3-三氟甲基-苄基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基)-氨基}-乙酸叔丁酯，和{[7-溴-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯。
本发明式I化合物及其药学上可接受的盐可以通过本领域中公知的方法，例如如下所述的方法制备，该方法包括a)使式II化合物与式III化合物并与式IV化合物反应，其中式II为 其中式III为R4-NH2III其中式IV为R3NC IV从而得到下式的化合物
且如果需要，将所得化合物转化成药学上可接受的酸加成盐。
式I化合物可以通过下列方案1制备方案1 在该方案中，R1-R4如上所定义。
苯并噁吖庚因酮骨架的一般合成如Zhang等在J.Org.Chem.，1999，64，1074中所述。使相应的邻-羟基苯甲醛(V)与α-溴羧酸烷基酯(VI)反应而得到2-甲酰基苯氧基乙酸烷基酯(VII)，随后将(VII)皂化成2-甲酰基苯氧基乙酸(II)。使该酸在Ugi-型反应中与胺(III)和异腈(IV)反应而得到式I的苯并噁吖庚因酮。
原料(羟基苯甲醛V和α-溴酯类VI)商购可得或可以按照公知方法制备。
详细描述可见于下文和实施例1-196。
可以将一些式I化合物转化成相应的酸加成盐，例如含有胺基的化合物。
所述的转化可以通过用至少化学计算量的合适的酸处理来完成，所述合适的酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸，如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。一般来说，将游离碱溶于惰性有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等并加入在相似溶剂中的酸。将温度维持在0℃-50℃。所得盐自发沉淀或可以使用低极性溶剂使其从溶液中析出。
通过用至少化学计算相当量的适合的碱处理可以将式I化合物的酸加成盐转化成相应的游离碱，所述适合的碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等。
式I化合物及其药学上有用的加成盐具有有价值的药理学特性。具体而言，已经发现本发明的化合物可以抑制γ-分泌酶。
按照下文给出的试验研究所述化合物。
γ-分泌酶试验的描述在测量γ-分泌酶活性对合适底物进行蛋白酶剪切的试验中可以评价测试化合物的活性。这些试验可以为细胞试验，其中例如将γ-分泌酶的底物在其胞质结构域中融合至转录因子。用这种融合基因和报道基因例如荧火虫荧光素酶转染细胞，所述荧火虫荧光素酶的表达被所述转录因子增强。γ-分泌酶裂解融合的底物使得报道基因得到表达，这种表达可以在合适的试验中监测。γ-分泌酶的活性还可以在无细胞的体外试验中测定，其中例如将含有γ-分泌酶复合物的细胞裂解物与适合的APP-衍生的底物一起孵育，所述APP-衍生的底物被裂解为Abeta肽类。所产生的肽量可以使用特异性ELISA试验测定。神经元来源的细胞系分泌Abeta肽类，其可以用特异性ELISA试验测定。用抑制γ-分泌酶的化合物处理导致所分泌的Abeta减少，由此提供了抑制的量度。
γ-分泌酶活性的体外试验使用作为γ-分泌酶来源的HEK293膜部分和重组APP底物。后者由人APP的C-末端的100个氨基酸组成，所述人APP与在大肠杆菌中的可调节表达载体例如pEt15中表达的纯化用6xHistidin尾融合。该重组蛋白相当于γ-分泌酶切割胞外结构域后产生的截短APP片段并构成了γ-分泌酶底物。该试验原理描述在Li YM等，PNAS97(11)，6138-6143(2000)中。将Hek293细胞以机械方式破碎并通过差速离心分离微粒体部分。将膜溶于洗涤剂(0.25％CHAPSO)并与APP底物一起孵育。通过所述的特异性ELISA试验检测底物被γ-分泌酶裂解产生的Abeta肽类(Brockhaus M等，Neuroreport，9(7)，1481-1486(1998)。
优选化合物表现出IC50约为1.0。在下表中描述了γ-分泌酶抑制的某些数据
式I化合物和式I化合物的药学上可接受的盐可以用作药物，例如药物制剂形式。药物制剂可以通过口服方式施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液形式。不过，也可以通过直肠施用，例如以栓剂形式；通过胃肠外施用，例如以注射液形式。
可以用药学惰性无机或有机载体加工式I化合物以制备药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，例如作为片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的合适载体例如为植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，随活性物质性质的不同，就软明胶胶囊而言，通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆剂的合适的载体例如为水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适的载体例如为天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其药学上可接受的盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的目的，作为其制备方法，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或药学上可接受的酸加成盐和(如果需要)一种或多种其他治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起混合成盖仑给药形式。
根据本发明，式I化合物及其药学上可接受的盐基于抑制γ-分泌酶可用于控制或预防疾病，如阿尔茨海默病。
剂量可以在宽范围内改变且当然必须在每种特定情况下根据个体需要进行调整。就口服施用而言，成人剂量可以为约0.01mg-约1000mg/天的式I化合物或相应量的其药学上可接受的盐。可以将日剂量作为单剂或分次剂量施用，此外，当发现适合时，可以超过上限。
片剂(湿法制粒)
制备步骤1.混合1、2、3和4项并用纯水制粒。
2.在50℃下干燥颗粒。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压制。
胶囊剂
制备步骤1.在合适的混合器中将1、2和3项混合30分钟。
2.加入4和5项并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。
下列实施例解释了本发明，但不用来限定本发明。这些实施例为可以以非对映异构体混合物、外消旋物或旋光纯化合物的形式存在的化合物。
实施例17-溴-4-(2，6-二氟-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺a)2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸在0℃下向0.67g(3.3mmol)5-溴水杨醛在二甲基甲酰胺(6ml)中的溶液中分小份加入0.2g氢化钠(60％在矿物油中的混悬液，5mmol)。在搅拌约半小时后，在室温下缓慢加入1.05g 2-溴-3-甲基丁酸乙酯(5mmol)并将该混合物在90℃下搅拌过夜。冷却后，加入冰水(25ml)和1N氢氧化钠溶液，直到pH呈碱性。用乙酸乙酯将该混合物萃取三次，干燥合并的有机层(MgSO4)并蒸发。对残余物进行短柱过滤，得到酯，不进行表征将其用于下一步。
将该酯溶于2ml甲醇并加入2N氢氧化钠水溶液(2ml)。在室温下搅拌1小时后，通过旋转蒸发除去溶剂。加入水(3ml)和4N盐酸至pH＝4。用乙酸乙酯将该混合物萃取三次，干燥合并的有机层(MgSO4)并蒸发，得到0.125g标题化合物，为无色油状物。
MS m/e(％)299.0(M-H+，93)；301.0(M-H+，100)。
b)7-溴-4-(2，6-二氟-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺向0.12g 2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸(0.4mmol)在二甲亚砜(0.8ml)中的溶液中加入0.057g 2，6-二氟苄基胺(0.4mmol)和0.044g环己基胩(0.4mmol)并将该混合物搅拌过夜。加入10％氯化钠水溶液(5ml)并用乙酸乙酯将该混合物萃取三次。干燥合并的有机层(MgSO4)并在真空中蒸发。使用柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)作为洗脱剂，得到0.03g标题化合物，为淡黄色泡沫。
MSm/e(％)535.3(M+H+，100)；537.3(M+H+，95)。
实施例27-溴-4-(2，6-二氟-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸3，4-二氯-苄基酰胺按照实施例1所述的步骤，使用1，2-二氯-4-异氰基甲基-苯代替步骤b)中的环己基胩，获得标题化合物，产率相当。
MS m/e(％)629(M+H2O+H+，58)；630(M+H2O+H+，100)。
实施例37-溴-4-(2，6-二氟-苄基)-2-乙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺将2，6-二氟苄基胺(51mg，0.35mmol)和环己基胩(39mg，0.36mmol)加入到2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-丁酸(按照与2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸[实施例1]类似的方式由2-溴-3-甲基丁酸乙酯制备，100mg，0.35mmol)在甲醇(0.5ml)中的溶液中。在室温下搅拌2小时后，通过反相制备型HPLC(YMC CombiPrep C18柱，50×20mm，溶剂梯度在0.1％TFA(水溶液)中5-95％CH3CN，6.0分钟内，λ＝230nm，流速40ml/分钟)分离标题化合物(非对映体1[抑制活性]，保留时间2.09分钟，17.9mg；非对映体2[抑制活性]，保留时间2.28分钟，7.3mg；合并产率14％，MSm/e＝521.1[M+H+])。
实施例47-溴-2-环己基甲基-4-(2，6-二氟-苄基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-环己基-丙酸(按照与2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸[实施例1]类似的方式由2-溴-3-环己基-丙酸乙酯制备)获得标题化合物，MSm/e＝589.4[M+H+]，为非对映体混合物。
实施例57-溴-2-丁基-4-(2，6-二氟-苄基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-己酸(按照与2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸[实施例1]类似的方式由2-溴己酸甲酯制备)获得标题化合物，MSm/e＝549.4[M+H+]，为非对映体混合物。
实施例67-氯-4-环己基-2-乙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由环己基胺和2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丁酸(按照与2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸[实施例1]类似的方式由2-溴-正丁酸乙酯和5-氯水杨醛制备)获得标题化合物，MSm/e＝433.5[M+H+]，为两种可分离的非对映体(均有抑制活性)。
实施例77-氯-4-(2-氯-苄基)-2-乙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-氯苄基胺和2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丁酸(按照与2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸[实施例1]类似的方式由2-溴-正丁酸乙酯和5-氯水杨醛制备)获得标题化合物，MSm/e＝475.3[M+H+]，为两种可分离的非对映体(均有抑制活性)。
实施例87-氯-4-环丁基-2-乙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由环丁基胺和2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丁酸(按照与2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸[实施例1]类似的方式由2-溴-正丁酸乙酯和5-氯水杨醛制备)获得标题化合物，MSm/e＝405.4[M+H+]，为非对映体混合物。
实施例97-氯-4-环戊基-2-乙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由环戊基胺和2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丁酸(按照与2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸[实施例1]类似的方式由2-溴-正丁酸乙酯和5-氯水杨醛制备)获得标题化合物，MSm/e＝419.4(M+H+)，为两种可分离的非对映体(均有抑制活性)。
实施例107-氯-2-乙基-3-氧代-4-(四氢-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-氨基四氢吡喃和2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丁酸(按照与2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸[实施例1]类似的方式由2-溴-正丁酸乙酯和5-氯水杨醛制备)获得标题化合物，MSm/e＝435.4[M+H+]，为两种可分离的非对映体(均有抑制活性)。
实施例117-氯-2-乙基-3-氧代-4-(3-三氟甲基-苄基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由3-三氟苄基胺和2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丁酸(按照与2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸[实施例1]类似的方式由2-溴-正丁酸乙酯和5-氯水杨醛制备)获得标题化合物，MSm/e＝509.3[M+H+]，为两种可分离的非对映体(均有抑制活性)。
实施例127-氯-4-(2，6-二氟-苄基)-2-乙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，6-二氟苄基胺、叔丁基胩和2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丁酸(按照与2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸[实施例1]类似的方式由2-溴-正丁酸乙酯和5-氯水杨醛制备)获得标题化合物，MSm/e＝451.3[M+H+]，为两种可分离的非对映体(均有抑制活性)。
实施例137-氯-4-环己基-2-乙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由环己基胺、叔丁基胩和2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丁酸(按照与2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸[实施例1]类似的方式由2-溴-正丁酸乙酯和5-氯水杨醛制备)获得标题化合物，MSm/e＝407.4(M+H+)，为两种可分离的非对映体(均有抑制活性)。
实施例147-氯-4-(2-氯-苄基)-2-乙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-氯苄基胺、叔丁基胩和2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丁酸(按照与2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸[实施例1]类似的方式由2-溴-正丁酸乙酯和5-氯水杨醛制备)获得标题化合物，MSm/e＝449.3[M+H+]，为两种可分离的非对映体(均有抑制活性)。
实施例157-氯-4-环丁基-2-乙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由环丁基胺、叔丁基胩和2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丁酸(按照与2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸[实施例1]类似的方式由2-溴-正丁酸乙酯和5-氯水杨醛制备)获得标题化合物，MSm/e＝379.3(M+H+)。
实施例167-氯-4-环戊基-2-乙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由环戊基胺、叔丁基胩和2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丁酸(按照与2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸[实施例1]类似的方式由2-溴-正丁酸乙酯和5-氯水杨醛制备)获得标题化合物，MSm/e＝393.3[M+H+]，为两种可分离的非对映体(均有抑制活性)。
实施例177-氯-2-乙基-3-氧代-4-(四氢-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-氨基四氢吡喃、叔丁基胩和2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丁酸(按照与2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸[实施例1]类似的方式由2-溴-正丁酸乙酯和5-氯水杨醛制备)获得标题化合物，MSm/e＝409.3[M+H+]。
实施例187-氯-2-乙基-3-氧代-4-(3-三氟甲基-苄基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由3-三氟甲基苄基胺、叔丁基胩和2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丁酸(按照与2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸[实施例1]类似的方式由2-溴-正丁酸乙酯和5-氯水杨醛制备)获得标题化合物，MSm/e＝483.5[M+H+]，为非对映体混合物。
实施例19{[7-氯-4-(2，6-二氟-苄基)-2-乙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由2，6-二氟苄基胺、异氰基-乙酸叔丁酯和2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丁酸(按照与2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸[实施例1]类似的方式由2-溴-正丁酸乙酯和5-氯水杨醛制备)获得标题化合物，MSm/e＝509.3[M+H+]。
实施例20[(7-氯-4-环己基-2-乙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[1，4]噁吖庚因-5-羰基)-氨基]-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由环己基胺、异氰基-乙酸叔丁酯和2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丁酸(按照与2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸[实施例1]类似的方式由2-溴-正丁酸乙酯和5-氯水杨醛制备)获得标题化合物，MSm/e＝465.3(M+H+)，为非对映体混合物。
实施例21[(7-氯-4-环丁基-2-乙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基)-氨基]-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由环丁基胺、异氰基-乙酸叔丁酯和2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丁酸(按照与2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸[实施例1]类似的方式由2-溴-正丁酸乙酯和5-氯水杨醛制备)获得标题化合物，MSm/e＝437.3(M+H+)，为非对映体混合物。
实施例22[(7-氯-4-环戊基-2-乙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基)-氨基]-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由环戊基胺、异氰基-乙酸叔丁酯和2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丁酸(按照与2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸[实施例1]类似的方式由2-溴-正丁酸乙酯和5-氯水杨醛制备)获得标题化合物，MSm/e＝451.4(M+H+)。
实施例237-氯-4-(2，6-二氟-苄基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，6-二氟苄基胺、(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-乙酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MSm/e＝449.14(M+1)。
实施例244-(2，6-二氟-苄基)-6，8-二甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，6-二氟苄基胺、(2-甲酰基-3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MSm/e＝449.18(M+1)。
实施例256，8-二甲氧基-3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺、(2-甲酰基-3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MSm/e＝479.25(M+1)。
实施例267-氯-4-(4-氯-2-氟-苄基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-氯-2-氟苄基胺、(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-乙酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MSm/e＝465.1(M+1)。
实施例274-(2，6-二氟-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，6-二氟苄基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MSm/e＝461.2(M+1)。
实施例282-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-4-(3-三氟甲基-苄基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由3-三氟甲基苄基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MSm/e＝493.2(M+1)。
实施例294-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MSm/e＝510.3(M+1)。
实施例304-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-二甲氨基苄基胺、2-(2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e438.3(M+1)。
实施例312-异丙基-4-[2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基胺、2-(2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e496.2(M+1)。
实施例327-溴-4-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由9H-芴-9-基胺、(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-乙酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e505.1(M+1)。
实施例338-二乙氨基-4-(9H-芴-9-基)-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由9H-芴-9-基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-丙酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e512.3(M+1)。
实施例347-氯-4-(2，6-二氟-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，6-二氟苄基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e465.2(M+1)。
实施例357-氯-4-(2，6-二氟-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，6-二氟苄基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e491.2(M+1)。
实施例367-氯-4-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-二甲氨基苄基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e472.2(M+1)。
实施例377-氯-2-异丙基-4-(2-甲硫基-乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-甲硫基-乙基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e439.2(M+1)。
实施例387-氯-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MSm/e482.2(M+1)。
实施例397，9-二氯-4-(2，6-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，6-二氟苄基胺、2-(2，4-二氯-6-甲酰基-苯氧基)-丙酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e497.11(M+1)。
实施例407-溴-4-(2，6-二氟-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，6-二氟苄基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e509.12(M+1)。
实施例417-溴-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-氯苄基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e533.2(M+1)。
实施例424-(4-氯-2-氟-苄基)-8-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸苄基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-氯-2-氟苄基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基甲基-苯获得标题化合物，MS m/e552.4(M+1)。
实施例437-溴-4-(2，6-二氟-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，6-二氟苄基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e509.1(M+1)。
实施例447-溴-4-环己基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由环己基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e487.2(M+23)。
实施例457-溴-2-异丙基-3-氧代-4-(3-三氟甲基-苄基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由3-三氟甲基苄基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e567.2(M+1)。
实施例464-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-溴-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由1-苄基-哌啶-4-基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e556.21(M+1)。
实施例477，9-二氯-2-甲基-3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺、2-(2，4-二氯-6-甲酰基-苯氧基)-丙酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e497.15(M+23)。
实施例487-溴-2-异丙基-3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e535.17(M+23)。
实施例497-溴-4-(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-氨基-3-苯基-丙酰胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e556.17(M+1)。
实施例507-溴-2-异丙基-3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e535.17(M+23)。
实施例517-溴-2-异丙基-3-氧代-4-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由吡啶-3-基甲基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基丙烷获得标题化合物，MS m/e474.13(M+1)。
实施例527-溴-2-异丙基-3-氧代-4-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由吡啶-3-基-甲基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e500.15(M+1)。
实施例537-溴-2-异丙基-3-氧代-4-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由吡啶-3-基-甲基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e474.13(M+1)。
实施例547-溴-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MSm/e526.16(M+1)。
实施例557-溴-2-异丙基-3-氧代-4-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，2，2-三氟乙基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e491.11(M+1)。
实施例567-溴-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e526.16(M+1)。
实施例577-溴-4-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e580.2(M+23)。
实施例584-环己基-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由环己基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e417.27(M+1)。
实施例594-(3，5-二氯-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由3，5-二氯苄基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e541.17(M+23)。
实施例604-(2-氯-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-氯苄基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e485.22(M+1)。
实施例614-(2，6-二氟-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，6-二氟苄基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e487.23(M+1)。
实施例622-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-4-(3-三氟甲基-苄基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由3-三氟甲基苄基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e493.22(M+1)。
实施例634-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由1-苄基-哌啶-4-基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MSm/e508.31(M+1)。
实施例644-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由1-苄基-哌啶-4-基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e534.33(M+1)。
实施例654-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由1-苄基-哌啶-4-基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e508.31(M+1)。
实施例662-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MSm/e487.27(M+23)。
实施例672-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e513.28(M+23)。
实施例682-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e465.27(M+1)。
实施例692-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-4-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由吡啶-3-基-甲基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e426.23(M+1)。
实施例704-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e469.23(M+1)。
实施例712-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-4-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由吡啶-3-基-甲基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e452.25(M+1)。
实施例724-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e495.24(M+1)。
实施例734-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MSm/e478.26(M+1)。
实施例744-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e504.28(M+1)。
实施例754-(2，6-二氟-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，6-二氟苄基胺、2-(2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e457.22(M+1)。
实施例764-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由1-苄基-哌啶-4-基胺、2-(2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e478.3(M+1)。
实施例774-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由1-苄基-哌啶-4-基胺、2-(2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e504.32(M+1)。
实施例782-异丙基-3-氧代-4-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由吡啶-3-基-甲基胺、2-(2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e396.22(M+1)。
实施例792-异丙基-3-氧代-4-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由吡啶-3-基-甲基胺、2-(2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e422.24(M+1)。
实施例804-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，2，N′，N′-四甲基-丙烷-1，3-二胺、2-(2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e444.32(M+1)。
实施例814-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e448.25(M+1)。
实施例824-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e448.25(M+1)。
实施例832-异丙基-4-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f]1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MSm/e478.26(M+1)。
实施例842-异丙基-4-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e504.28(M+1)。
实施例857-氯-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-氯苄基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e489.16(M+1)。
实施例867-氯-2-异丙基-3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e517.3943(M+23)。
实施例874-(2-苄硫基-乙基)-7-氯-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-苄硫基-乙基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e537.2(M+23)。
实施例887-氯-2-异丙基-3-氧代-4-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由吡啶-3-基-甲基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e430.18(M+1)。
实施例897-氯-2-异丙基-3-氧代-4-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由吡啶-3-基-甲基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e456.2(M+1)。
实施例907-氯-2-异丙基-3-氧代-4-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由吡啶-3-基-甲基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e430.18(M+1)。
实施例917-氯-4-(3-二乙氨基-丙基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由N，N′-二乙基-丙烷-1，3-二胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e478.28(M+1)。
实施例927-氯-2-异丙基-4-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MSm/e538.24(M+1)。
实施例934-(4-氯-2-氟-苄基)-7-甲氧基-3-氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-氯-2-氟-苄基胺、(2-甲酰基-4-甲氧基-苯氧基)-苯基-乙酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e511.17(M+1)。
实施例947-氯-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e482.21(M+1)。
实施例957-氯-2-异丙基-4-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e512.22(M+1)。
实施例967-氯-4-(4-氯-2-氟-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-氯-2-氟苄基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e507.15(M+1)。
实施例977，9-二氯-4-(4-氯-2-氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-氯-2-氟苄基胺、2-(2，4-二氯-6-甲酰基-苯氧基)-丙酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e513.08(M+1)。
实施例984-(9H-芴-9-基)-7-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由9H-芴-9-基胺、2-(2-甲酰基-4-甲氧基-苯氧基)-丙酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e497.24(M+1)。
实施例994-(3，5-二氯-苄基)-8-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由3，5-二氯苄基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e534.22(M+1)。
实施例1004-(3，5-二氯-苄基)-8-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由3，5-二氯苄基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e560.24(M+1)。
实施例1018-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-4-(3-三氟甲基-苄基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由3-三氟甲基苄基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e560.3(M+1)。
实施例1028-二乙氨基-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MSm/e545.34(M+1)。
实施例1034-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-二甲氨基苄基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e494.29(M+1)。
实施例1044-(2-氯-苄基)-8-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-氯苄基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e500.3(M+1)。
实施例1058-二乙氨基-4-(2，6-二氟-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，6-二氟苄基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e502.3(M+1)。
实施例1064-(2-氯-苄基)-8-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-氯苄基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e526.4(M+1)。
实施例1078-二乙氨基-4-(2，6-二氟-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，6-二氟苄基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e528.4(M+1)。
实施例1084-(2-氯-苄基)-8-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-氯苄基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e500.4(M+1)。
实施例1098-二乙氨基-4-(2，6-二氟-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，6-二氟苄基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e502.4(M+1)。
实施例1104-环己基-8-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由环己基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e458.4(M+1)。
实施例1118-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-4-(3-三氟甲基-苄基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由3-三氟甲基苄基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MSm/e534.4(M+1)。
实施例1128-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-4-(3-三氟甲基-苄基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由3-三氟甲基苄基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e534.4(M+1)。
实施例1134-(1-苄基-哌啶-4-基)-8-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由1-苄基-哌啶-4-基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MSm/e549.4(M+1)。
实施例1148-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MSm/e506.4(M+1)。
实施例1158-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e532.4(M+1)。
实施例1168-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e506.4(M+1)。
实施例1174-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-8-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e510.4(M+1)。
实施例1184-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-8-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e536.4(M+1)。
实施例1194-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-8-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e510.4(M+1)。
实施例1208-二乙氨基-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e519.4(M+1)。
实施例1218-二乙氨基-2-异丙基-4-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e549.4(M+1)。
实施例1224-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-二甲氨基苄基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e468.4(M+1)。
实施例1234-(4-氯-2-氟-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-氯-2-氟苄基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e477.2(M+1)。
实施例1244-(4-氯-2-氟-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-氯-2-氟苄基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e503.3(M+1)。
实施例1254-(4-氯-2-氟-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-氯-2-氟苄基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e477.3(M+1)。
实施例1267-溴-4-(2，6-二氟-苄基)-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，6-二氟苄基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-丙酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e529.2(M+23)。
实施例127{[4-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由1-苄基-哌啶-4-基胺、2-(2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-乙酸叔丁酯获得标题化合物，MS m/e536.4(M+1)。
实施例128({7-氯-2-异丙基-4-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基}-氨基)-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-乙酸叔丁酯获得标题化合物，MS m/e592.2(M+23)。
实施例129({7-氯-2-异丙基-4-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基}-氨基)-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由4-硝基苯基乙基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-乙酸叔丁酯获得标题化合物，MS m/e546.2(M+1)。
实施例1304-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-9-乙氧基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由苯并咪唑-2-基-甲基胺、2-(2-乙氧基-6-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MSm/e479.3(M+1)。
实施例1314-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-9-乙氧基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由苯并咪唑-2-基-甲基胺、2-(2-乙氧基-6-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e505.3(M+1)。
实施例1327-氯-4-(2，6-二氟-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸苄基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，6-二氟苄基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基甲基-苯获得标题化合物，MS m/e499.2(M+1)。
实施例1337-氯-4-环己基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸苄基酰胺按照与实施例3类似的方式由环己基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基甲基-苯获得标题化合物，MS m/e455.3(M+1)。
实施例134{[7-氯-2-异丙基-3-氧代-4-(3-三氟甲基-苄基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由3-三氟甲基苄基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-乙酸叔丁酯获得标题化合物，MS m/e577.18(M+23)。
实施例1354-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸苄基酰胺按照与实施例3类似的方式由1-苄基-哌啶-4-基胺、2-(2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基甲基-苯获得标题化合物，MS m/e512.4(M+1)。
实施例1364-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-氯-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸苄基酰胺按照与实施例3类似的方式由1-苄基-哌啶-4-基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基甲基-苯获得标题化合物，MS m/e546.3(M+1)。
实施例137{[4-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-氯-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基]-氨基]-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由1-苄基-哌啶-4-基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-乙酸叔丁酯获得标题化合物，MS m/e570.3(M+1)。
实施例138{[4-(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-7-氯-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由2-氨基-3-苯基-丙酰胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-乙酸叔丁酯获得标题化合物，MS m/e566.21(M+23)。
实施例1397-氯-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸苄基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基甲基-苯获得标题化合物，MS m/e516.3(M+1)。
实施例1407-氯-4-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸苄基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-二甲氨基苄基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基甲基-苯获得标题化合物，MS m/e528.3(M+23)。
实施例141{[4-(2-苄硫基-乙基)-7-氯-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由2-苄硫基-乙基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-乙酸叔丁酯获得标题化合物，MS m/e569.3(M+23)。
实施例142{[7-氯-2-异丙基-4-(2-甲硫基-乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由2-甲硫基-乙基胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-乙酸叔丁酯获得标题化合物，MS m/e493.3(M+23)。
实施例143{[7-氯-2-异丙基-3-氧代-4-(4-氨磺酰基-苄基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由4-氨基甲基-苯磺酰胺、2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-乙酸叔丁酯获得标题化合物，MS m/e588.3(M+23)。
实施例144({2-异丙基-4-[2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基}-氨基)-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基胺、2-(2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-乙酸叔丁酯获得标题化合物，MSm/e528.3(M+1)。
实施例1454-(2，6-二氟-苄基)-9-乙氧基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，6-二氟苄基胺、2-(2-乙氧基-6-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e501.3(M+1)。
实施例1464-(4-二甲氨基-苄基)-9-乙氧基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-二甲氨基苄基胺、2-(2-乙氧基-6-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e482.4(M+1)。
实施例1474-(1-苄基-哌啶-4-基)-9-乙氧基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由1-苄基-哌啶-4-基胺、2-(2-乙氧基-6-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e548.4(M+1)。
实施例1484-(4-二甲氨基-苄基)-9-乙氧基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-二甲氨基苄基胺、2-(2-乙氧基-6-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e529.4(M+23)。
实施例1499-乙氧基-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(2-乙氧基-6-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e518.4(M+1)。
实施例1509-乙氧基-2-异丙基-4-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(2-乙氧基-6-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e522.4(M+1)。
实施例1519-乙氧基-2-异丙基-4-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(2-乙氧基-6-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e548.4(M+1)。
实施例1527-溴-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺按照与实施例3类似的方式由2-氯苄基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-1，3-二甲基-苯获得标题化合物，MS m/e555.2(M+1)。
实施例1537-溴-4-环己基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺按照与实施例3类似的方式由环己基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-1，3-二甲基-苯获得标题化合物，MS m/e513.2(M+1)。
实施例1547-溴-2-异丙基-3-氧代-4-(2-噻吩-2-基-乙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺按照与实施例3类似的方式由2-噻吩-2-基-乙基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-1，3-二甲基-苯获得标题化合物，MS m/e541.2(M+1)。
实施例1554-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-溴-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺按照与实施例3类似的方式由1-苄基-哌啶-4-基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-1，3-二甲基-苯获得标题化合物，MS m/e604.3(M+1)。
实施例1567-溴-2-异丙基-3-氧代-4-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺按照与实施例3类似的方式由吡啶-3-基-甲基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-1，3-二甲基-苯获得标题化合物，MS m/e522.2(M+1)。
实施例1577-溴-4-氨基甲酰基甲基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-氨基-乙酰胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e440.2(M+1)。
实施例1587-溴-4-呋喃-2-基甲基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由C-呋喃-2-基-甲基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e485.1(M+23)。
实施例1597-溴-2-异丙基-3-氧代-4-(2-苯基-环丙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-苯基-环丙基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e525.2(M+1)。
实施例1607-溴-4-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-二甲氨基苄基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e538.3(M+23)。
实施例1617-溴-4-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-二甲氨基苄基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e516.3(M+1)。
实施例1624-(2-苄硫基-乙基)-7-溴-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-苄硫基-乙基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e559.2(M+1)。
实施例1637-溴-2-异丙基-4-(2-甲硫基-乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-甲硫基-乙基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e483.2(M+1)。
实施例1647-溴-2-异丙基-4-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-硝基苯基乙基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e558.3(M+1)。
实施例1657-溴-4-(4-氯-2-氟-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-氯-2-氟苄基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e551.2(M+1)。
实施例1667-溴-4-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-二甲氨基苄基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e564.3(M+23)。
实施例1677-溴-2-异丙基-3-氧代-4-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由3-氨基-二氢-呋喃-2-酮、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e493.2(M+1)。
实施例1687-溴-2-异丙基-4-[2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MSm/e574.2(M+1)。
实施例169{[7-溴-4-(4-氯-2-氟-苄基)-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由4-氯-2-氟苄基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-乙酸叔丁酯获得标题化合物，MSm/e635.1(M+23)。
实施例1707-溴-2-异丙基-9-甲氧基-4-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-1，3-二甲基-苯获得标题化合物，MS m/e634.3(M+1)。
实施例1717-溴-2-异丙基-9-甲氧基-4-[2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-1，3-二甲基-苯获得标题化合物，MS m/e626.3(M+1)。
实施例1724-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸苄基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-二甲氨基苄基胺、2-(2-甲酰基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基甲基-苯获得标题化合物，MS m/e502.4(M+1)。
实施例1734-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺按照与实施例3类似的方式由4-二甲氨基苄基胺、2-(2-甲酰基-4-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-1，3-二甲基-苯获得标题化合物，MSm/e515.4(M+1)。
实施例1742-叔丁氧基甲基-7-氯-4-(2，6-二氟-苄基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，6-二氟苄基胺、3-叔丁氧基-2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丙酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e557.21(M+23)。
实施例1752-叔丁氧基甲基-7-氯-4-呋喃-2-基甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由呋喃-2-基-甲基胺、3-叔丁氧基-2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-丙酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e511.2(M+23)。
实施例1767-溴-4-(2，6-二氟-苄基)-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2，6-二氟苄基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e565.2(M+1)。
实施例1774-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-溴-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由1-苄基-哌啶-4-基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MSm/e586.3(M+1)。
实施例1787-溴-4-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-二甲氨基苄基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e594.3(M+23)。
实施例1794-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-溴-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由1-苄基-哌啶-4-基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e586.3(M+1)。
实施例1807-溴-4-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由4-二甲氨基苄基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和1-异氰基-丁烷获得标题化合物，MS m/e568.3(M+23)。
实施例1817-溴-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-4-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由吡啶-3-基-甲基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e530.3(M+1)。
实施例1827-溴-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e556.3(M+1)。
实施例1837-溴-2-异丙基-9-甲氧基-4-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-2-甲基-丙烷获得标题化合物，MS m/e586.3(M+1)。
实施例1847-溴-2-异丙基-9-甲氧基-4-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e612.3(M+1)。
实施例1857-溴-2-异丙基-9-甲氧基-4-[2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-环己烷获得标题化合物，MS m/e604.3(M+1)。
实施例186{[7-溴-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由2-氯苄基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-乙酸叔丁酯获得标题化合物，MS m/e617.2(M+23)。
实施例187[(7-溴-4-氨基甲酰基甲基-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基)-氨基]-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由2-氨基-乙酰胺、2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-乙酸叔丁酯获得标题化合物，MS m/e550.2(M+23)。
实施例188{[7-溴-4-(3，5-二氯-苄基)-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由3，5-二氯苄基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-乙酸叔丁酯获得标题化合物，MS m/e651.07(M+23)。
实施例189{[7-溴-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-4-(2-苯基-环丙基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由2-苯基-环丙基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-乙酸叔丁酯获得标题化合物，MSm/e587.2(M+1)。
实施例190{[7-溴-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-乙酸叔丁酯获得标题化合物，MS m/e623.3(M+23)。
实施例191[(7-溴-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-4-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[f]1，4]噁吖庚因-5-羰基)-氨基]-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由吡啶-3-基-甲基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-乙酸叔丁酯获得标题化合物，MSm/e562.2(M+1)。
实施例192[(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-7-溴-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基)-氨基]-乙酸叔丁酯按照与实施例3类似的方式由苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲基胺、2-(4-溴-2-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基-乙酸叔丁酯获得标题化合物，MS m/e627.3(M+23)。
实施例1939-乙氧基-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺按照与实施例3类似的方式由2-(1H-吲哚-3-基)-乙基胺、2-(2-乙氧基-6-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-1，3-二甲基-苯获得标题化合物，MS m/e540.4(M+1)。
实施例1948-二乙氨基-2-异丙基-4-(1-萘-1-基-乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸苄基酰胺按照与实施例3类似的方式由1-萘-1-基-乙基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基甲基-苯获得标题化合物，MS m/e564.4(M+1)。
实施例1958-二乙氨基-4-呋喃-2-基甲基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸苄基酰胺按照与实施例3类似的方式由C-呋喃-2-基-甲基胺、2-(5-二乙氨基-2-甲酰基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和异氰基甲基-苯获得标题化合物，MS m/e490.4(M+1)。
实施例1962-异丙基-8-甲氧基-4-(1-萘-1-基-乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺按照与实施例3类似的方式由1-萘-1-基-乙基胺、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-丁酸和2-异氰基-1，3-二甲基-苯获得标题化合物，MSm/e559.3(M+23)。
权利要求
1.以下通式的化合物及其药学上适合的酸加成盐 其中R1为氢、低级烷氧基、卤素或-NR′R″；n为1或2；R′、R″彼此独立地为氢或低级烷基；R2为氢、低级烷基、-(CH2)m-环烷基、-(CH2)m-苯基或-(CH2)m-O-低级烷基；m为0、1或2；R3为低级烷基、-(CH2)m-C(O)O-低级烷基、环烷基或-(CH2)m-苯基，其未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素或低级烷基；R4为-(CH2)o-苯基，其未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素、三氟甲基、-NR′R″、硝基或-SO2NH2，或为-环烷基，未被取代或被苯基取代，或为-(CR′R″)o-杂环基，选自四氢吡喃-4-基、吡啶-3-基、吲哚-3-基，任选被卤素或低级烷氧基取代，或噻吩-2-基、呋喃-2-基、-NH-吡啶-2-基，任选被硝基取代，或苯并咪唑-2-基、2-氧代-四氢呋喃、1-苄基-哌啶-4-基，或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，或为-四氢-萘-1-基，-CHR′-萘-2-基，-芴-9-基，-(CH2)o-S-低级烷基，-(CH2)o-S-苄基，-(CH2)o-C(O)NH2，-(CH2)oNR′R″，-CH[C(O)NH2]-(CH2)o-苯基，-(CH2)o-CF3，-(CH2)oCR′R″-CH2-NR′R″；且o为1或2。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2为低级烷基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R3为环烷基且R4为被二-卤素或NR′R″取代的-(CH2)o-苯基。
4.根据权利要求3的化合物，该化合物为7-溴-4-(2，6-二氟-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺，7-氯-4-(4-氯-2-氟-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺，7-溴-4-(4-氯-2-氟-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺，或7-溴-4-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺。
5.根据权利要求2的化合物，其中R3为环烷基且R4为四氢-吡喃-4-基。
6.根据权利要求5的化合物，该化合物为7-氯-2-乙基-3-氧代-4-(四氢-吡喃-4-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺。
7.根据权利要求2的化合物，其中R3为环烷基且R4为四氢-萘-1-基。
8.根据权利要求7的化合物，该化合物为7-氯-2-异丙基-3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺或8-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺。
9.根据权利要求2的化合物，其中R3为环烷基且R4为-(CH2)o-吡啶-3-基。
10.根据权利要求9的化合物，该化合物为7-氯-2-异丙基-3-氧代-4-吡啶-3-基甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸环己基酰胺。
11.根据权利要求2的化合物，其中R3为低级烷基且R4为被二-卤素或NR′R″取代的-(CH2)o-苯基。
12.根据权利要求11的化合物，该化合物为7-氯-4-(2，6-二氟-苄基)-2-乙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺，4-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺，7-氯-4-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺，4-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-8-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸丁基酰胺，或7-溴-4-(4-二甲氨基-苄基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺。
13.根据权利要求2的化合物，其中R3为低级烷基且R4为被低级烷氧基取代的-(CR′R″)o吲哚-3-基。
14.根据权利要求13的化合物，该化合物为9-乙氧基-2-异丙基-4-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺。
15.根据权利要求2的化合物，其中R3为低级烷基且R4为环烷基。
16.根据权利要求13的化合物，该化合物为7-氯-4-环戊基-2-乙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺。
17.根据权利要求2的化合物，其中R3为低级烷基且R4为-(CH2)o-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基。
18.根据权利要求17的化合物，该化合物为4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-8-二乙氨基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺。
19.根据权利要求2的化合物，其中R3为低级烷基且R4为1-苄基-哌啶-4-基。
20.根据权利要求19的化合物，该化合物为4-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸叔丁基酰胺。
21.根据权利要求2的化合物，其中R3为-(CH2)m-苯基且R4为环烷基。
22.根据权利要求21的化合物，该化合物为7-氯-4-环己基-2-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-甲酸苄基酰胺。
23.根据权利要求2的化合物，其中R3为-(CH2)m-C(O)O-低级烷基且R4为被CF3或卤素取代的-(CH2)o-苯基。
24.根据权利要求23的化合物，该化合物为{[7-氯-2-异丙基-3-氧代-4-(3-三氟甲基-苄基)-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯或{[7-溴-4-(2-氯-苄基)-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]噁吖庚因-5-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯。
25.制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括a)使式II化合物与式III化合物并与式IV化合物反应，其中式II为 其中式III为R4-NH2III其中式IV为R3NC IV得到下式的化合物 其中的取代基如权利要求1中所定义，且如果需要，将所得化合物转化成药学上可接受的酸加成盐。
26.根据权利要求1-24中任意一项的化合物，其通过权利要求25所述方法或通过等同方法制备。
27.含有一种或多种如权利要求1-24中任意一项所述化合物和药学上可接受赋形剂的药物。
28.根据权利要求27的药物，用于治疗阿尔茨海默病。
29.权利要求1-24中任意一项的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
30.如上文所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的苯并噁吖庚因酮衍生物及其药学上适合的酸加成盐，噁其中R
文档编号C07D267/14GK1794997SQ200480014015
公开日2006年6月28日 申请日期2004年5月14日 优先权日2003年5月19日
发明者G·盖雷, R·A·小古德诺, J·U·彼得斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司