作为γ分泌酶抑制剂的碳环和杂环芳基砜化合物的制作方法

专利名称：作为γ分泌酶抑制剂的碳环和杂环芳基砜化合物的制作方法
专利说明作为γ分泌酶抑制剂的碳环和杂环芳基砜化合物 背景 2000年8月13日公布的WO 00/50391公开具有磺酰胺部分的化合物，其用于治疗和预防阿尔茨海默氏病及其它与淀粉样蛋白沉积有关的疾病。
McCombie等，Tetrahedron Letters，Vol.34，No.50，pp.8033-8036(1993)描述了制备苯并二氢吡喃和二氢苯并噻喃的方法。然而，该文描述的苯并二氢吡喃和二氢苯并噻喃与本发明化合物完全不同。
鉴于治疗或预防神经变性性疾病(如阿尔茨海默氏病)的现有利益，一个对本领域的值得欢迎的贡献应是用于这样的治疗或预防的化合物。本发明提供这样一种贡献。
发明概述 本发明提供为gamma-分泌酶(也称为“γ-分泌酶”)抑制剂(如拮抗剂)且具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中L1、m、n、Ar、X、R2、R3和R3的定义如下。
本发明也提供纯的和分离形式的式(I)化合物。
本发明也提供纯形式的式(I)化合物。
本发明也提供分离形式的式(I)化合物。
本发明也提供实施例1、1A-1V、2、3、3A-3H、4、5、5A-5C、6、6A、7、7A-7E、8、8A-8Z、9、9A-9D、10、10A-10E、11、11A-11E、12、13、13A、14、14A、15、15A、16、17、18、19、20、20D-20K、21、22、23、24、24C、25、26、27A、27B、28-400和403-447的最终化合物。
本发明也提供实施例13A、14A、15A、16、17、18、19、20、20D-20K、21、22、23、24、24C、25、26、27A、27B和28的最终化合物。
本发明也提供表93中的化合物。
本发明也提供表94中的化合物。
本发明也提供药用组合物，其包含有效量的一种或多种式(I)化合物和至少一种药学上可接受的载体。
本发明也提供药用组合物，其包含有效量的式(I)化合物和至少一种药学上可接受的载体。
本发明也提供抑制γ-分泌酶的方法，其包括给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物。
本发明也提供抑制γ-分泌酶的方法，其包括给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的式(I)化合物。
本发明也提供治疗一种或多种神经变性性疾病的方法，其包括给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物。
本发明也提供治疗一种或多种神经变性性疾病的方法，其包括给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的式(I)化合物。
本发明也提供在神经组织(如，脑)之中、之上或周围抑制淀粉样蛋白沉积(如，淀粉样β蛋白)的方法，其包括给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物。
本发明也提供在神经组织(如，脑)之中、之上或周围抑制淀粉样蛋白沉积(如，淀粉样β蛋白)的方法，其包括给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的式(I)化合物。
本发明也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物。
本发明也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的式(I)化合物。
本发明也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物以及有效(即治疗有效)量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如，(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即多奈哌齐盐酸盐，可作为多奈哌齐盐酸盐的Aricept

商品名获得)。
本发明也提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的式(I)化合物以及有效(即，治疗有效)量的一种或多种(如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如，(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即多奈哌齐盐酸盐，可作为多奈哌齐盐酸盐的Aricept

商品名获得)。
本发明也提供任何一种所述的治疗方法，其中式I化合物选自表93中包含的化合物。
本发明也提供任何一种所述的治疗方法，其中式I化合物选自表94中包含的化合物。
本发明也提供任何一种所述的治疗方法，其中式I化合物选自实施例1、1A-1V、2、3、3A-3H、4、5、5A-5C、6、6A、7、7A-7E、8、8A-8Z、9、9A-9D、10、10A-10E、11、11A-11E、12、13、13A、14、14A、15、15A、16、17、18、19、20、20D-20K、21、22、23、24、24C、25、26、27A、27B、28-400和403-447的最终化合物。
本发明也提供任何一种所述的治疗方法，其中式I化合物选自实施例13A、14A、15A、16、17、18、19、20、20D-20K、21、22、23、24、24C、25、26、27A、27B和28的最终化合物。
发明详述 本发明提供为gamma-分泌酶(也称为“γ-分泌酶”)抑制剂(如拮抗剂)且具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中 X选自-C(R1)2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-NR1-和-N(C(O)R1)-； 每个R1独立选自H和烷基； R2、R3和R4各自独立选自(1)H，(2)烷基，(3)-OR5，(4)亚烷基-OR5，(5)-亚烷基-R6，(6)-C(O)-烷基，(7)-亚烷基-C(O)-烷基，(8)-C(O)-R6，(9)-亚烷基-C(O)-R6，(10)-C(O)O-烷基，(11)-亚烷基-C(O)O-烷基，(12)-C(O)NH-烷基，(13)-亚烷基-C(O)NH-烷基，(14)-C(O)N(烷基)2，(15)-亚烷基-C(O)N(烷基)2，(16)-R8，(17)-亚烷基-R8，(18)-NHR5，(19)-N(R5)2，(20)-亚烷基-NHR5，(21)-亚烷基-N(R5)2，(22)链烯基，(23)-NH-R8(如，-NH-(二氢-呋喃-2-酮)，(24)-NH-CH(C(O)O(C1-C6)烷基)-亚烷基-O-亚烷基-R6(如，-NHCH(C(O)OCH3)CH2CH2OCH2苯基)，(25)-NHCH(C(O)O(C1-C6)烷基)-亚烷基-OH(如，-NHCH(C(O)OCH3)CH2CH2OH)，(26)-NH-C(O)-链烯基(如，-NHC(O)CH＝CH2)和(27)-N(C1-C6烷基)C(O)-链烯基(如，-N(CH3)C(O)CH＝CH2)(其中所述烷基的实例(包括所述R2、R3和R4取代基的烷基部分)包括C1-C6烷基，且其中所述R2、R3和R4取代基所述亚烷基部分的实例包括C1-C6亚烷基，且其中所述R2、R3和R4取代基的所述链烯基的实例包括C2-C6亚烷基)；或 R2和R3，或R2和R4，或R3和R4，与它们所示连接的原子一起形成稠合的环烷基或杂环烷基环，其中所述稠合的环烷基或杂环烷基环为未取代的或被一个或多个L3基团取代(其中所述稠合的环烷基的实例包括C3-C10环(包括两个环共有的碳原子)，而所述稠合的杂环烷基环的实例包括4-8元环(包括两个环共有的碳原子)，其含有1-3个独立选自以下的杂原子O、N、S、SO2、SO、Si和P，及所述杂环烷基环的所述杂原子的实例独立选自O、N、S、SO2、SO和P，及所述杂环烷基环的所述杂原子的实例独立选自O、N和S)；及其中本领域技术人员将会意识到，取代的稠环可在可被取代的原子上被选自以下的L3基团取代环碳(包括两个稠环的共有碳原子)和杂原子(如，N或S)；和 前提是当X为-O-和m为1时，则R2、R3或R4的至少一个不是H； 每个R5独立选自(1)H，(2)(C1-C6)烷基，(3)羟基取代的烷基(例如，由至少一个OH基团取代的烷基，例如，由1-3个-OH基团取代的(C1-C6)烷基，且在一个实施例中为由1或2个-OH基团的(C1-C6)烷基，而在另一个实施例(C1-C6)中为由2个-OH基团取代的烷基，及在另一个实施例中为-CH2CH(OH)CH2CH3和在另一个实施例中为-CH2CH2CH(OH)CH2OH)，(4)R6(在一个实施例中R6为杂芳基，例如，吡啶基)，(5)R7，(6)-C(O)-(C1-C6)烷基，(7)-C(O)-(C1-C6)卤代烷基，(8)-C(O)-R6，(9)-C(O)-R7，(10)-C(O)NH-(C1-C6)烷基，(11)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(12)-S(O)2-(C1-C6)烷基，(13)-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基，(14)-S(O)2-R6，(15)-S(O)2-R7，(16)-S(O)2-R8，(17)-亚烷基-C(O)-(C1-C6)烷基，(18)-亚烷基-C(O)-(C1-C6)卤代烷基，(19)-亚烷基-C(O)-R6，(20)-亚烷基-C(O)-R7，(21)-亚烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基，(22)-亚烷基-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基，(23)-亚烷基-S(O)2-R6，(24)-亚烷基-S(O)2-R7，(25)-亚烷基-S(O)2-R8，(26)-亚烷基-NHC(O)-(C1-C6)烷基，(27)-亚烷基-NHC(O)-(C1-C6)卤代烷基，(28)-亚烷基-NHC(O)-R6，(29)-亚烷基-NHC(O)-R7，(30)-亚烷基-NHS(O)2-(C1-C6)烷基，(31)-亚烷基-NHS(O)2-(C1-C6)卤代烷基，(32)-亚烷基-NHS(O)2-R6，(33)-亚烷基-NHS(O)2-R7，(34)-亚烷基-N(烷基)C(O)-(C1-C6)烷基(如，-亚烷基-N((C1-C6)烷基)-C(O)-(C1-C6)烷基，例如，-CH2N(C2H5)C(O)CH3)，(35)-亚烷基-N(烷基)C(O)-(C1-C6)卤代烷基，(36)-亚烷基-N(烷基)C(O)-R6，(37)-亚烷基-N(烷基)C(O)-R7，(38)-亚烷基-N(烷基)S(O)2-(C1-C6)烷基，(39)-亚烷基-N(烷基)S(O)2-(C1-C6)卤代烷基，(40)-亚烷基-N(烷基)S(O)2-R6，(41)-亚烷基-N(烷基)S(O)2-R7，(42)-亚烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基，(43)-亚烷基-C(O)-NHR6，(44)-亚烷基-C(O)-NHR7，(45)-亚烷基-S(O)2NH-(C1-C6)烷基，(46)-亚烷基-S(O)2NH-R6，(47)-亚烷基-S(O)2NH-R7，(48)-亚烷基-C(O)-N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(49)-亚烷基-C(O)-N(烷基)R6，(50)-亚烷基-C(O)-N(烷基)R7，(51)-亚烷基-S(O)2N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(52)-亚烷基-S(O)2N(烷基)-R6，(53)-亚烷基-S(O)2N(烷基)-R7，(54)-亚烷基-OH(如，-(CH2)2OH和-CH2OH)，(55)-亚烷基-OC(O)-NH-烷基(如，-亚烷基-OC(O)-NH-(C1-C6)烷基)，(56)-亚烷基-OC(O)NH-R8，(57)-亚烷基-CN(如，-(CH2)2CN)，(58)-R8(如，环丙基)，(59)-亚烷基-SH，(60)-亚烷基-S(O)2-NH-R8(其中所述在该部分中的R8基团的实例包括环丙基、环丁基和环己基)，(61)-亚烷基-S(O)2-亚烷基-R6(如，-亚烷基-S(O)2-亚烷基-杂芳基，例如，-CH2-S(O)2-CH2-呋喃基)，(62)卤代取代的亚烷基(如，-亚烷基-卤代，例如，-CH2I)，(63)-C(O)OR8(如，-C(O)O-环戊基)，(64)-C(O)O(C1-C6)烷基(如，-C(O)OCH3)，(65)-C(O)R8(如，-C(O)-环丙基)，(66)-C(O)-亚烷基-O-(C1-C6)烷基(如，-C(O)-CH2-O-CH3)，(67)-C(O)NH2，(68)-亚烷基-O-(C1-C6)烷基(e.g.-CH2OCH3)，(69)-亚烷基-R8(如，-CH2-环丙基)，(70)-S(O)2-卤代(C1-C6)烷基(如，-S(O)2CF3)，(71)羟基取代的卤代(C1-C6)烷基(如-CH2CH2CH(OH)CF3)，(72)-亚烷基-NH2(如，-CH2NH2)，(73)-亚烷基-NH-S(O)2-R8(如，-CH2-NH-S(O)2-环丙基)，(74)-亚烷基-NH-C(O)-R8，(75)-亚烷基-NH-C(O)O-(C1-C6)烷基(如，-CH2NHC(O)CH2CH(CH3)2)，(76)-亚烷基-O-C(O)-(C1-C6)烷基(如，-CH2CH2OC(O)CH3)，(77)-亚烷基-O-S(O)2-(C1-C6)烷基(如、-CH2CH2OSO2CH3)，(78)-亚烷基-R6(如，-CH2-异噁唑基、-CH2-苯并噻唑基、-CH2-苯并咪唑基和-CH2-苯基)，(79)-亚烷基-R7(如，-CH2-噻唑烷基)，(80)-亚烷基-NH-C(O)-NH-(C1-C6)烷基(如，-CH2NHC(O)NHC2H5)，(81)-亚烷基-N(S(O)2卤代(C1-C6)烷基)2，其中每个-S(O)2卤代(C1-C6)烷基部分是独立选择的，(82)-亚烷基-N((C1-C6)烷基)S(O)2R8(如，-CH2N(C2H5)S(O)2-环丙基)，(83)-亚烷基-OC(O)-N(烷基)2(如，-亚烷基-OC(O)-N(C1-C6)烷基)2)，其中每个烷基是独立选择的，(84)-亚烷基-NH-(C1-C6)烷基(如，-CH2NHCH3)，(85)-C(O)-亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基(如，-C(O)CH2C(O)OC2H5)，(86)-C(O)-C(O)-O-(C1-C6)烷基(如，-C(O)C(O)OCH3)，(87)-C(O)-亚烷基-R6(如，-C(O)-CH2-噻吩基)，(88)-C(O)-NH-R8(如，-C(O)-NH-环戊基)，(89)-C(O)-NH-R6(如，-C(O)-NH-噻吩基)，(90)-C(O)-NH-亚烷基-R6(如，-C(O)-NH-(CH2)2-噻吩基)，(91)-C(O)-亚烷基-NH-S(O)2-卤代(C1-C6)烷基(如，-C(O)CH2NHSO2CF3)，(92)-C(O)-亚烷基-NH-C(O)-O-(C1-C6)烷基(如，-C(O)-CH2-NH-C(O)-O-叔-丁基)，(93)-C(O)-亚烷基-NH2(如，-C(O)CH2NH2)，(94)-C(O)-亚烷基-NH-S(O)2-R8(如，-C(O)-CH2-NH-S(O)2-环丙基)，(95)-C(O)-亚烷基-NH-S(O)2-(C1-C6)烷基(如，-C(O)CH2NHS(O)2CH3)，(96)-C(O)-亚烷基-NH-C(O)-(C1-C6)烷基(如，-C(O)CH2NHC(O)CH3)，(97)-C(O)-亚烷基-N(S(O)2(C1-C6)烷基)2，其中各个-S(O)2(C1-C6)烷基部分是独立选择的(如-C(O)CH2N(S(O)2C2H5)2)，(98)-C(O)-亚烷基-NH-C(O)-NH-(C1-C6)烷基(如，-C(O)CH2NHC(O)NH-异丙基)，(99)-亚烷基-O-R6(如，-(CH2)3OCH2苯基)，(100)-亚烷基-R7(如，-CH2-[1，3]二氧戊环基)，(101)-C(O)OH，(102)-亚烷基-N(S(O)2(C1-C6)烷基)2(如，-(CH2)2N(S(O)2CH3)2)，(103)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C6)烷基(如，-CH2C(O)OC2H5)，(104)卤代烷基(即，卤代取代的烷基，例如，-CF3)，(105)卤代(如，F)，(106)-亚烷基-C(O)-NH2(如，-CH2C(O)NH2)，(107)＝N-O-(C1-C6)烷基(如，＝N-O-CH3)，(108)＝N-O-亚烷基-R6(如，＝N-O-CH2-苯基)，(109)＝N-O-链烯基(如，＝N-O-CH2＝CH2)，(110)＝N-O-R6(如，＝N-O-苯基)，(111)＝N-NH-S(O)2-R6(如，＝N-NH-S(O)2-p-甲基苯基)，(112)链烯基(如，＝CH2，即，CH2双键连接于分子的其余部分)，(113)＝R8(如，＝环丙基，即，环丙基双键连接于分子的其余部分)，(114)-亚烷基-O-亚烷基-Si((C1-C6)烷基)3，其中每个烷基是独立选择的(如，-CH2-O-(CH2)2Si(CH3)3)，(115)-亚烷基-S(O)2-N(亚烷基-R6)2，其中每个亚烷基-R6部分是独立选择的(如，-(CH2)2-S(O)2-N(CH2-p-甲氧基苯基)2)，(116)-亚烷基-S(O)2-NH2，(117)-O-C(O)-R9，(118)-O-C(O)-(C1-C6)烷基(如，-O-C(O)-CH3)，(119)-S(O)2NH((C1-C6)烷基)，(120)-S(O)2N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(121)-S(O)2NHR8(如，-S(O)2N-环丙基)，(122)-亚烷基-C(O)OH(如，-CH2C(O)OH)，(123)-亚烷基-C(O)NH(卤代(C1-C6)烷基)(如，-CH2-C(O)NHCH2CF3)，(124)-亚烷基-C(O)-NH-亚烷基-R8(如，-CH2-C(O)-NH-CH2-环丙基)，(125)-亚烷基-C(O)-NH-亚烷基-OH(如，-CH2-C(O)-NH-CH2CH2-OH)，(126)-C(O)O(卤代C1-C6烷基)，(127)-C(O)OR6，(128)-C(O)OR7，(129)-亚烷基-NHSO2N(烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(130)-亚烷基-NHSO2NH烷基，(131)-亚烷基-N(烷基)-SO2N(烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(132)-亚烷基-N(烷基)-SO2NH烷基，其中每个烷基是独立选择的，(133)-亚烷基-O-SO2-烷基，(134)-亚烷基-NH-C(O)-N(烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(135)-亚烷基-NH-C(O)-NH烷基，(136)-亚烷基-N(烷基)-C(O)-N-(烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(137)-亚烷基-N(烷基)-C(O)-NH烷基，(138)-CN，(139)-亚烷基-P(O)(O烷基)2(如，-亚烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2)，其中每个烷基是独立选择的，(140)-亚烷基-CH(OH)-P(O)(O烷基)2(如，-亚烷基-CH(OH)-P(O)(O(C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(141)-亚烷基-OC(O)N(C1-C6烷基)-R8，(142)-亚烷基-S(O)2-N(C1-C6烷基)-R8，(143)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-S(O)2-R8，(144)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-C(O)-R8，(145)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-C(O)O-(C1-C6)烷基，其中每个烷基是独立选择的，(146)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-C(O)-NH-(C1-C6)烷基，其中每个烷基是独立选择的，(147)-亚烷基-NH-C(O)-N(C1-C6烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(148)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-C(O)-N(C1-C6烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(149)-C(O)-N(C1-C6烷基)-R8，(150)-C(O)-N(C1-C6烷基)-R6，(151)-C(O)-N(C1-C6烷基)-亚烷基-R6，(152)-C(O)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-S(O)2-卤代(C1-C6)烷基，其中每个烷基是独立选择的，(153)-C(O)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-C(O)-O-(C1-C6)烷基，其中每个烷基是独立选择的，(154)-C(O)-亚烷基-NH(C1-C6烷基)，(155)-C(O)-亚烷基-N(C1-C6烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(156)-C(O)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-S(O)2-R8，(157)-C(O)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-S(O)2-(C1-C6)烷基，(158)-C(O)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-C(O)-(C1-C6)烷基，(159)-C(O)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-C(O)-NH-(C1-C6)烷基，其中每个烷基是独立选择的，(160)-C(O)-亚烷基-NH-C(O)-N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(161)-C(O)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-C(O)-N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(162)-亚烷基-C(O)-NH(C1-C6烷基)，(163)-亚烷基-C(O)-N(C1-C6烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(164)＝N-N(C1-C6烷基)-S(O)2-R6，(165)-S(O)2N(C1-C6烷基)R8，(166)-亚烷基-C(O)N(C1-C6烷基)(卤代(C1-C6)烷基)，其中每个烷基是独立选择的，(167)-亚烷基-C(O)N(卤代(C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(168)-亚烷基-C(O)-N(C1-C6烷基)-亚烷基-R8，(169)-亚烷基-C(O)-N(C1-C6烷基)-亚烷基-OH，(170)-O-C(O)-R7(如，-O-C(O)-(3-OH-吡咯烷基))；及其中R5取代基的亚烷基的实例包括C1-C6亚烷基，例如，C1-C4亚烷基，而在另一个实施例中为C1-C3亚烷基，而在另一个实施例中为C1-C2亚烷基；及其中R5取代基的烷基的实例包括C1-C6烷基； R6选自未取代的(C6-C14)芳基、由一个或多个L1基团取代的(C6-C14)芳基、未取代的(C5-C14)杂芳基和一个或多个L1基团取代的(C5-C14)杂芳基； R7选自未取代的杂环烷基和由一个或多个L2基团取代的杂环烷基(其中所述杂环烷基环(未取代的或取代的)的实例包括4-8元环，其含有1-3个独立选自以下的杂原子O、N、S、-S(O)2、-S(O)-、Si和P，及在其它实施例中，所述杂环烷基环的杂原子独立选自O、N、S、-S(O)2、-S(O)-和P，及在其它实施例中，所述杂环烷基环的杂原子独立选自O、N和S)； R8选自未取代的环烷基和由一个或多个L3基团取代的环烷基(其中所述环烷基(未取代的或取代的)的实例包括C3-C10环烷基环)； Ar选自(a)未取代的芳基，(b)由一个或多个L1基团取代的芳基，(c)未取代的杂芳基(如，吡啶基)，和(d)由一个或多个L1基团取代的杂芳基(如，取代的吡啶基)； R9为桥接多环杂环烷基环(如，桥接双环杂环烷基环)，其中所述R9部分为未取代的或所述R9部分被一个或多个L2基团取代，且其中所述杂环烷基环包括4-8元环，其含有1-3个独立选自以下的杂原子O、N、S、Si和P(和在一个实施例中，所述杂原子为N)，所述R9部分的实例包括但不限于
每个L1独立选自卤素、烷基(如，C1-C6烷基)、-CN，-CF3、-O-(C1-C6)烷基(如，-OCH3)、-O-(卤代(C1-C6)烷基)(如，-OCF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(如，-C(O)OCH3)、-亚烷基-OH(-CH2OH)，卤代(C1-C6)烷基(如，-CF3)，羟基烷氧基-(如，HOCH2CH2O-)和烷氧基烷氧基-(如，CH3OCH2CH2O-)； 每个L2独立选自(a)-OH，(b)烷基(如，C1-C6烷基)，(c)烷基(如，C1-C6烷基)，由一个或多个-OH基团取代，(d)卤代，(e)卤代烷基(如，卤代(C1-C6)烷基)，和(f)杂环烷基(如，所述杂环烷基环包括未取代的或取代的4-8元杂环烷基环，其含有1-3个独立选自以下的杂原子O、N、S，及在其它实施例中，所述杂环烷基环的杂原子独立选自O、N、S和P，及在其它实施例中，所述杂环烷基环的杂原子独立选自O、N和S及P)； 每个L3独立选自-CN，＝O，R5，-OR5；＝N-R5和-N(R5)2(如，-NHR5)；(在一个实施例中L3选自-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NH烷基(例如，-CH2NH(C1-C6)烷基)和-C(O)OH，和在另一个实施例中，L3选自-亚烷基-C(O)NH(C1-C6)烷基、-亚烷基-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的、-亚烷基-C(O)NH(C1-C6)卤代烷基和-亚烷基-C(O)N((C1-C6)卤代烷基)2，其中每个烷基是独立选择的)； n是0、1、2或3；和 m是0、1、2或3；和 前提是对于取代基-OR5，R5部分与其连接的氧原子不形成-O-O-基团(即，对于取代基-OR5，R5部分不通过R5部分的氧原子连接于-OR5取代基的氧原子)；及 前提是对于取代基-OR5、＝N-R5和-NHR5，R5不是-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NH烷基、-CH2NH芳基或-C(O)OH。
在第一个实施方案中，本发明涉及如上所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的药学上可接受的酯。
在式(I)化合物的一个实施方案中，Ar为未取代的芳基(如，未取代的苯基)。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为取代的芳基(如，取代的苯基)。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为未取代的杂芳基(如，未取代的吡啶基)。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为取代的杂芳基(如，取代的吡啶基)。
在式(I)化合物的一个实施方案中，Ar为未取代的芳基(如，未取代的苯基)和所述式(I)化合物为式(IA)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为取代的芳基(如，取代的苯基)和所述式(I)化合物为式(IA)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为未取代的杂芳基(如，未取代的吡啶基)和所述式(I)化合物为式(IA)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为取代的杂芳基(如，取代的吡啶基)和所述式(I)化合物为式(IA)化合物。
在式(I)化合物的一个实施方案中，Ar为未取代的芳基(如，未取代的苯基)和所述式(I)化合物为式(IB)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为取代的芳基(如，取代的苯基)和所述式(I)化合物为式(IB)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为未取代的杂芳基(如，未取代的吡啶基)和所述式(I)化合物为式(IB)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为取代的杂芳基(如，取代的吡啶基)和所述式(I)化合物为式(IB)化合物。
在式(I)化合物的一个实施方案中，Ar为未取代的芳基(如，未取代的苯基)和所述式(I)化合物为式(IC)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为取代的芳基(如，取代的苯基)和所述式(I)化合物为式(IC)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为未取代的杂芳基(如，未取代的吡啶基)和所述式(I)化合物为式(IC)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为取代的杂芳基(如，取代的吡啶基)和所述式(I)化合物为式(IC)化合物。
在式(I)化合物的一个实施方案中，Ar为未取代的芳基(如，未取代的苯基)和所述式(I)化合物为式(ID)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为取代的芳基(如，取代的苯基)和所述式(I)化合物为式(ID)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为未取代的杂芳基(如，未取代的吡啶基)和所述式(I)化合物为式(ID)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为取代的杂芳基(如，取代的吡啶基)和所述式(I)化合物为式(ID)化合物。
在式(I)化合物的一个实施方案中，Ar为未取代的芳基(如，未取代的苯基)和所述式(I)化合物为式(IE)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为取代的芳基(如，取代的苯基)和所述式(I)化合物为式(IE)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为未取代的杂芳基(如，未取代的吡啶基)和所述式(I)化合物为式(IE)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为取代的杂芳基(如，取代的吡啶基)和所述式(I)化合物为式(IE)化合物。
在式(I)化合物的一个实施方案中，Ar为未取代的芳基(如，未取代的苯基)和所述式(I)化合物为式(IF)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为取代的芳基(如，取代的苯基)和所述式(I)化合物为式(IF)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为未取代的杂芳基(如，未取代的吡啶基)和所述式(I)化合物为式(IF)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为取代的杂芳基(如，取代的吡啶基)和所述式(I)化合物为式(IF)化合物。
在式(I)化合物的一个实施方案中，Ar为未取代的芳基(如，未取代的苯基)和所述式(I)化合物为式(IF.1A)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为取代的芳基(如，取代的苯基)和所述式(I)化合物为式(IF.1A)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为未取代的杂芳基(如，未取代的吡啶基)和所述式(I)化合物为式(IF.1A)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为取代的杂芳基(如，取代的吡啶基)和所述式(I)化合物为式(IF.1A)化合物。
在式(I)化合物的一个实施方案中，Ar为未取代的芳基(如，未取代的苯基)和所述式(I)化合物为式(IG)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为取代的芳基(如，取代的苯基)和所述式(I)化合物为式(IG)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为未取代的杂芳基(如，未取代的吡啶基)和所述式(I)化合物为式(IG)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为取代的杂芳基(如，取代的吡啶基)和所述式(I)化合物为式(IG)化合物。
在式(I)化合物的一个实施方案中，Ar为未取代的芳基(如，未取代的苯基)和所述式(I)化合物为式(IH)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为取代的芳基(如，取代的苯基)和所述式(I)化合物为式(IH)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为未取代的杂芳基(如，未取代的吡啶基)和所述式(I)化合物为式(IH)化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，Ar为取代的杂芳基(如，取代的吡啶基)和所述式(I)化合物为式(IH)化合物。
在式(I)化合物的一个实施方案中，一个或多个L3基团为-N(R5)2取代基，其中一个R5基团为H，即一个或多个L3基团为-NHR5。因此，在式(I)化合物的一个实施方案中，每个L3独立选自＝O、R5、-OR5-NHR5和-N(R5)2 在式(I)化合物的一个优选实施方案中，每个L3为相同的或不同的-NHR5基团，和每个R5独立选自-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、-S(O)2R7和-S(O)2R8。
在式(I)化合物的另一个优选实施方案中，每个L3为相同的或不同的OR5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
在式(I)化合物的另一个优选实施方案中，每个L3为相同的或不同的R5基团，和每个R5独立选自H，(C1-C6)烷基、R6、R7、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、-S(O)2R7、-S(O)2R8、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
因此，本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中每个L3为相同的或不同的-NHR5基团，和每个R5独立选自-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、-S(O)2R7和-S(O)2R8。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物，其中每个L3为相同的或不同的-NHR5基团，和每个R5独立选自-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、-S(O)2R7和-S(O)2R8。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的药学上可接受的盐，其中每个L3为相同的或不同的-NHR5基团，和每个R5独立选自-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6和-S(O)2R7和-S(O)2R8。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的溶剂合物，其中每个L3为相同的或不同的-NHR5基团，和每个R5独立选自-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6和-S(O)2R7和-S(O)2R8。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的药学上可接受的酯，其中每个L3为相同的或不同的-NHR5基团，和每个R5独立选自-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6和-S(O)2R7和-S(O)2R8。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中每个L3为相同的或不同的OR5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物，其中每个L3为相同的或不同的OR5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的药学上可接受的盐，其中每个L3为相同的或不同的OR5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的溶剂合物，其中每个L3为相同的或不同的OR5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的药学上可接受的酯，其中每个L3为相同的或不同的OR5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中每个L3为相同的或不同的R5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、S(O)2R7、-S(O)2R8、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物，其中每个L3为相同的或不同的R5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、-S(O)2R7、-S(O)2R8、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的药学上可接受的盐，其中每个L3为相同的或不同的R5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、-S(O)2R7、-S(O)2R8、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的溶剂合物，其中每个L3为相同的或不同的R5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、S(O)2R7、-S(O)2R8、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物的药学上可接受的酯，其中每个L3为相同的或不同的R5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、-S(O)2R7、-S(O)2R8、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
在式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯的另一个实施方案中 R1选自H和(C1-C6)烷基； R2选自H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-OR5、-(C1-C6)亚烷基-R6、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-R8、-C(O)O-(C1-C6)烷基和-(C2-C6)链烯基； R3选自H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-OR5、-(C2-C6)链烯基、-C(O)O-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基；或 R2和R3，或R2和R4，或R3和R4，与它们所示连接的原子一起形成稠合的(C3-C10)环烷基环，其中所述稠合的(C3-C10)环烷基环为未取代的或被一个或多个L3基团取代； 每个R4独立选自H、-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-R6；和 前提是当X为-O-和m为1时，R2、R3或R4的至少一个不是H； 每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7； R6选自未取代的(C6-C14)芳基和由一个或多个L1基团取代的(C6-C14)芳基； R7选自未取代的(C3-C10)杂环烷基和由一个或多个L2基团取代的(C3-C10)杂环烷基； R8选自未取代的(C3-C10)环烷基和被一个或多个L3基团取代的(C3-C10)环烷基； Ar为未取代的芳基或由一个或多个L1基团取代的芳基； 每个L1独立选自卤素、(C1-C6)烷基、-CN和-CF3；和 每个L2独立选自-OH、(C1-C6)烷基、由一个或多个-OH基团取代的(C1-C6)烷基，和(C3-C10)杂环烷基。
在另一个实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，具有下式(IA)
在另一个实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，具有下式(IB)
在另一个实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，具有下式(IC)
在另一个实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，具有下式(ID)
在另一个实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，具有下式(IE)
在另一个实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，具有下式(IA)
其中 R1为H或烷基； R2选自H、烷基、亚烷基-OR5、-亚烷基-R6、-亚烷基-C(O)O-烷基、-C(O)O-烷基和链烯基； R3选自H、烷基、亚烷基-OR5和-亚烷基-C(O)O-烷基； R4独立为H或烷基； 每个R5独立为H或-C(O)-R7； R6选自未取代的芳基和由一个或多个L1基团取代的芳基； R7选自未取代的杂环烷基和由一个或多个L2基团取代的杂环烷基； Ar为未取代的芳基或由一个或多个L1基团取代的芳基； 每个L1独立为卤素或烷基； 每个L2独立为-OH或杂环烷基；和 n是0、1或2。
在另一个实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，具有下式(IA)
其中 R1为H或-CH3； R2选自H、-CH(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)3CH3、-CH2-R6、-CH2CH2-OH、-CH2-C(O)O-CH2CH3、-C(O)O-CH2CH3、由一个或多个L2基团取代的-CH2CH2-O-C(O)-吡咯烷基、由一个或多个L2基团取代的-CH2CH2-O-C(O)-哌啶基、-CH2CH＝CH2， R3选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2-OH、由一个或多个L2基团取代的-CH2-O-C(O)-哌啶基、由一个或多个L2基团取代的-CH2-O-C(O)-吡咯烷基、-CH2-C(O)O-CH3、-CH2-C(O)O-CH2CH3； R4为H或-CH3； R6选自未取代的苯基和由一个或多个L1基团取代的苯基； Ar为未取代的苯基或由一个或多个L1基团取代的苯基； 每个L1独立为F、Cl或-CH3； 每个L2独立为-OH或哌啶基；和 n是0、1或2。
在另一个实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，具有下式(IB)
其中 R2选自H、烷基、亚烷基-OR5、-亚烷基-R6、-亚烷基-C(O)O-烷基、-亚烷基-R8，和链烯基； R3选自H，烷基和亚烷基-OR5；或 R2和R3，或R2和R4，或R3和R4，与它们所示连接的原子一起形成稠合的环烷基或杂环烷基环，其中所述稠合的环烷基或杂环烷基环为未取代的或被一个或多个L3基团取代； R4选自H、烷基和-亚烷基-R6； 每个R5独立选自H、烷基和-C(O)-R7； R6选自未取代的芳基和由一个或多个L1基团取代的芳基； R7选自未取代的杂环烷基和由一个或多个L2基团取代的杂环烷基； R8选自未取代的环烷基和被一个或多个L3基团取代的环烷基； Ar为未取代的芳基或由一个或多个L1基团取代的芳基； 每个L1独立为卤素或烷基； 每个L2独立选自-OH、烷基、由一个或多个-OH基团取代的烷基，和杂环烷基； 每个L3为-OR5；和 n是0-3的整数。
在另一个实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，具有下式(IB)
其中 R2选自H、-CH2-C(O)O-CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-R6、-CH2-R8、-CH2CH2-OR5、-CH2CH＝CH2和-CH(CH3)CH2CH2-OH； R3选自H、-CH3、-CH2-OH和-CH2-O-CH3；或 R2和R3，或R2和R4，或R3和R4，与它们所示连接的原子一起形成稠合的环烷基或杂环烷基环，其中所述稠合的环烷基或杂环烷基环为未取代的或被一个或多个L3基团取代； R4选自H、-CH3、-CH2CH3和-CH2-R6； 每个R5独立选自H或-C(O)-R7； R6选自未取代的苯基和由一个或多个L1基团取代的苯基； R7选自未取代的哌啶基、由一个或多个L2基团取代的哌啶基、未取代的哌嗪基、由一个或多个L2基团取代的哌嗪基、未取代的吡咯烷基、由一个或多个L2基团取代的吡咯烷基； R8选自未取代的环丙基和被一个或多个L3基团取代的环丙基； Ar为未取代的苯基或由一个或多个L1基团取代的苯基； 每个L1独立为F、Cl或-CH3； 每个L2独立选自-OH、-CH2CH2-OH、哌啶基和-C(CH3)3； 每个L3独立为-OH或-C(O)-R7；和 n是0、1、2或3. 在另一个实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，具有下式(IC)
其中 R1选自H和烷基； R2为H； R3为H； Ar为未取代的芳基或由一个或多个L1基团取代的芳基； 每个L1独立选自卤素、烷基、-CN和-CF3；和 n是0、1或2。
在另一个实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，具有下式(IC)
其中 R1选自H和-CH3； R2为H； R3为H； Ar为未取代的苯基或由一个或多个L1基团取代的苯基； 每个L1独立为F或Cl；和 n是0、1或2。
在另一个实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，具有下式(ID)
其中 R1为H； R2选自H、烷基和链烯基； R3选自H、烷基和链烯基； 每个R4为H； Ar为未取代的芳基或由一个或多个L1基团取代的芳基； 每个L1独立选自卤素、烷基、-CN和-CF3；和 n是0、1、2或3. 在另一个实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，具有下式(ID)
其中 R1为H； R2选自H、-CH3、-CH(CH3)2和-CH2CH＝CH2； R3选自H、-CH3和-CH2CH＝CH2； 每个R4为H； Ar为未取代的苯基或由一个或多个L1基团取代的苯基； 每个L1独立为F或Cl；和 n是0、1或2。
在另一个实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，具有下式(IE)
其中 R2为H或烷基； R3为H或烷基； 每个R4为H； Ar为未取代的芳基或由一个或多个L1基团取代的芳基； 每个L1独立选自卤素、烷基、-CN和-CF3；和 n是0、1、2或3. 在另一个实施方案中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，具有下式(IE)
其中 R2为H或-CH3； R3为H或-CH3； 每个R4为H； Ar为未取代的苯基或由一个或多个L1基团取代的苯基； 每个L1独立为F或Cl；和 n是0、1或2。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，R2和R3，或R2和R4，或R3和R4，与它们所示连接的原子一起形成稠合的环烷基或杂环烷基环，其中所述稠合的环烷基或杂环烷基环为未取代的或被一个或多个L3基团取代。
例如，式(I)化合物包括这样的化合物，其中R2和R3与它们所示连接的碳原子一起形成稠环(Q)，这样的化合物具有式(IF)或(IF.1A)
其中Q为选自以下的稠环未取代的环烷基、由一个或多个独立选自L3基团取代的环烷基、未取代的杂环烷基和由一个或多个独立选自L3基团取代的杂环烷基，且其中Y连接于两个稠环共有的碳原子且Y选自-NHR5、-OH和-OR5。在一个实施方案中，Y取代基的R5选自-O-亚烷基-S(O)2NHC(O)-(C1-C6)烷基、-O-亚烷基-S(O)2NHC(O)-卤代烷基烷基、-O-亚烷基-S(O)2NHC(O)-R6，-O-亚烷基-S(O)2NHC(O)-R7、-O-亚烷基-C(O)NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、-O-亚烷基-C(O)NH-S(O)2-卤代烷基、-O-亚烷基-C(O)NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、-O-亚烷基-C(O)NH-S(O)2-R6和-O-亚烷基-C(O)NH-S(O)2-R7。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物为式(IF)化合物。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物为式(IF.1A)化合物。
在本发明的其它实施方案涉及式(IF.1A)化合物，其中Y如上定义，而其余的取代基如在下文对式(IF)化合物描述的任一实施方案中所定义。
在式(IF)化合物的一个优选的实施方案中，每个L3为相同的或不同的-NHR5基团，和每个R5独立选自-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、-S(O)2R7，和-S(O)2R8。
在式(IF)化合物的另一个优选的实施方案中，每个L3为相同的或不同的OR5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
在式(IF)化合物的另一个优选的实施方案中，每个L3为相同的或不同的R5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6，S(O)2R7、-S(O)2R8.-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
优选的式(I)化合物为式(IF)化合物，其中每个L3为相同的或不同的-NHR5基团，且每个R5独立选自-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、-S(O)2R7和-S(O)2R8。
优选的式(I)化合物也包括式(IF)化合物，其中每个L3为相同的或不同的OR5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
优选的式(I)化合物也包括式(IF)化合物，其中每个L3为相同的或不同的R5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、-S(O)2R7、-S(O)2R8、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，“Q”为稠合的环烷基环。
在式(IF)化合物的一个实施方案中，m为1。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，R4为H。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，X为O。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，L1为卤素。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，L1为卤素，其中每个卤素独立选自Cl和F。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，取代基Ar为由一个或多个L1基团取代的芳基部分。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，取代基Ar为由一个或多个L1基团取代的苯基。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，取代基Ar为由L1基团取代的苯基，其中所述L1基团为卤素。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，取代基Ar为由L1基团取代的苯基，其中所述L1基团为Cl(如，Ar为对-Cl-苯基)。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，n为1或2。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，n为1。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，n为2。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，L1为卤素，其中每个卤素独立选自Cl和Br，和n为2。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，L1为F和n为2。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，m为1，和X为O。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，m为1，X为O和R4为H。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，m为1，X为O和R4为H，n为2，和L1选自Cl和F。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，m为1，X为O和R4为H，n为2，L1选自Cl和F，和Ar为由Cl取代的苯基。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，m为1，X为O和R4为H，n为2，和L1为F。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，m为1，X为O和R4为H，n为2，L1为F，和Ar为由Cl取代的苯基。
式(IF)化合物的另一个实施方案涉及式(IF.1)化合物
式(IF)化合物的其它实施方案涉及上文对式(IF)所述的任一实施方案，如同每个实施方案分别描述一样，其中式(IF)化合物为式(IF.1)化合物。
式(IF)化合物的其它实施方案，如同在任一上述实施方案中描述的，涉及这样的化合物，其中Q如在下文任一实施方案中所述。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为未取代的环己基环

如，例如，
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的环己基环

如，例如，
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的环己基环
在一个实施方案中，环己基环Q
为下式的环己基环
在另一个实施方案中，环己基环Q
为下式的环己基环
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的环己基环
其中L3选自＝O、-OR5、-NHR5、-SO2R6、-SO2R7和-SO2R8，其中R5选自-SO2-(C1-C6)卤代烷基(如，-SO2CF3)、-C(O)-(C1-C6)烷基(如，-C(O)CH3)、-C(O)NH(C1-C6)烷基(如，C(O)NHC2H5)、-SO2-(C1-C6)烷基(如，-SO2CH3、-SO2C2H5和-SO2C3H7)和-(C1-C6)烷基(如，甲基)，且其中R6为未取代的杂芳基(如，噻吩基和吡啶基)，且其中R7为未取代的杂环烷基环(如，氮杂环丁烷基)，且其中R8为未取代的环烷基环(如，环丙基)。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的环己基环
其中L3选自＝O、-OH、-NH2、-NHSO2CF3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NHCH2CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH2CH2CH3、-OCH3、
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的环己基环
其中L3选自-亚烷基-C(O)NH(C1-C6)烷基(如，-CH2C(O)NHC2H5和-CH2C(O)NHCH3)、-亚烷基-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的、-亚烷基-C(O)NH(C1-C6)卤代烷基(如，-CH2C(O)NHCH2CF3)和-亚烷基-C(O)N((C1-C6)卤代烷基)2，其中每个烷基是独立选择的。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的环己基环

如，例如，
其中L3选自-CH2C(O)NHC2H5、-CH2C(O)NHCH3和-CH2C(O)NHCH2CF3。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的环己基环
其中L3选自-亚烷基-NHS(O)2-(C1-C6)烷基(如，-CH2NHS(O)2CH2CH3)和-亚烷基-NHS(O)2-(C1-C6)卤代烷基(如，-CH2NHS(O)2CF3)。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的环己基环
其中L3选自羟基取代的烷基(例如，由至少一个OH基团取代的烷基，例如，由1-3个-OH基团取代的(C1-C6)烷基，和在一个实施例中，为由1或2个-OH基团取代的(C1-C6)烷基，和在另一个实施例中，为由2个-OH基团取代的(C1-C6)烷基，和在另一个实施例中为-CH2CH(OH)CH2CH3以及在另一个实施例中为-CH2CH2CH(OH)CH2OH)。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的环己基环
其中L3选自其中L3选自-亚烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基(如，为-CH2CH2SO2CH2CH3或-CH2CH2SO2CH3)。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的环己基环
其中L3选自-亚烷基-C(O)-(C1-C6)烷基(如，-CH2CH2-C(O)-CH3)。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为未取代的环庚基环
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的环庚基环

如，例如，
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的环庚基环
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的环庚基环
其中L3选自-OR5(其中，例如，R5为H)和-NHR5(其中，例如，R5为-SO2-(C1-C6)卤代烷基(例如，-SO2CF3))。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的环庚基环
其中L3选自-OH和-NHSO2CF3. 在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为未取代的杂环烷基环，且含有一个选自-O-和-NH-的杂原子。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为被一个或多个L3基团取代(如，一个L3基团)的杂环烷基环，所述杂环烷基环含有至少一个选自以下的杂原子-O-、-NH-和-N(L3)-(如，其中所述N上的L3为例如R5基团-C(O)-(C1-C6)烷基，例如，-C(O)CH3)。当例如所述杂环烷基环包含-O-作为杂原子时，所述L3基团的实例包括甲基和丁基。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为未取代的杂环烷基环

如，例如，
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的杂环烷基环

如，例如，
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的杂环烷基环

如，例如，
L3的实例包括烷基，例如，甲基和丁基。因此，这些Q基团的实例包括
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的杂环烷基环
其中L3选自-亚烷基-C(O)NH(C1-C6)烷基(如，-CH2C(O)NHC2H5和-CH2C(O)NHCH3)、-亚烷基-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的、-亚烷基-C(O)NH(C1-C6)卤代烷基(如，-CH2C(O)NHCH2CF3)和-亚烷基-C(O)N((C1-C6)卤代烷基)2，其中每个烷基是独立选择的。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的杂环烷基环
其中L3选自-亚烷基-NHS(O)2-(C1-C6)烷基(如，-CH2NHS(O)2CH2CH3)和-亚烷基-NHS(O)2-(C1-C6)卤代烷基(如，-CH2NHS(O)2CF3)。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的杂环烷基环
其中L3选自羟基取代的烷基(例如，由至少一个OH基团取代的烷基，例如，由1-3个-OH基团取代的(C1-C6)烷基，和在一个实施例中，由1或2个-OH基团取代的(C1-C6)烷基，和在另一个实施例中，由2个-OH基团取代的(C1-C6)烷基，和在另一个实施例中，为-CH2CH(OH)CH2CH3和另一个实施例为-CH2CH2CH(OH)CH2OH)。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的杂环烷基环
其中L3选自3-羟基丁基(-CH2CH(OH)CH2CH3)和2，3-二羟基丁基(-CH2CH2CH(OH)CH2OH)。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的杂环烷基环
其中L3选自-亚烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的杂环烷基环
其中L3为-CH2CH2SO2CH2CH3或-CH2CH2SO2CH3. 在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的杂环烷基环
其中L3选自-亚烷基-C(O)-(C1-C6)烷基。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的杂环烷基环
其中L3为-CH2CH2-C(O)-CH3。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为未取代的杂环烷基环
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的杂环烷基环

如，例如，
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的杂环烷基环

如，例如，
其中连接于N的L3基团与连接于环碳的L3基团相同或不同。
在式(IF)化合物的另一个实施方案中，Q为取代的杂环烷基环
在一个实施例中L3为-C(O)-烷基，例如，-C(O)CH3。
另外，例如，式(I)化合物包括这样的化合物，其中m为1和R2和R4与它们所示连接的碳原子一起形成稠环(Q)，这样的化合物具有式(IG)
其中Q为选自以下的稠环未取代的环烷基、由一个或多个独立选自L3基团取代的环烷基、未取代的杂环烷基和由一个或多个独立选自L3基团取代的杂环烷基。
在式(IG)化合物的一个优选的实施方案中，每个L3为相同的或不同的-NHR5基团，和每个R5独立选自-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、-S(O)2R7和-S(O)2R8。
在式(IG)化合物的另一个优选的实施方案中，每个L3为相同的或不同的OR5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
在式(IG)化合物的另一个优选的实施方案中，每个L3为相同的或不同的R5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、S(O)2R6、S(O)2R7、-S(O)2R7、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7. 在式(IG)化合物的另一个实施方案中，环“Q”为稠合的环烷基环。
另外，例如，式(I)化合物包括这样的化合物，其中m为1和R3和R4与它们所示连接的碳原子一起形成稠环(Q)，这样的化合物具有式(IH)
其中Q为选自以下的稠环未取代的环烷基、由一个或多个独立选自L3基团取代的环烷基、未取代的杂环烷基和由一个或多个独立选自L3基团取代的杂环烷基。
在式(IH)化合物的一个优选的实施方案中，每个L3为相同的或不同的-NHR5基团，和每个R5独立选自-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、-S(O)2R7和-S(O)2R8。
在式(IH)化合物的另一个优选的实施方案中，每个L3为相同的或不同的OR5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
在式(IH)化合物的另一个优选的实施方案中，每个L3为相同的或不同的R5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、S(O)2R6、S(O)2R7、-S(O)2R8、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
在式(IH)化合物的另一个实施方案中，环“Q”为稠合的环烷基环。
在式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯的另一个实施方案中，所述化合物可具有式(1F)
其中 X为-O-； R3选自H、烷基、亚烷基-OR5、链烯基、-C(O)O-烷基和-亚烷基-C(O)O-烷基；或 R2和R3，或R2和R4，与它们所示连接的原子一起形成稠合的环烷基环，其中所述稠合的环烷基环为未取代的或被一个或多个L3基团取代； 每个R4独立选自H、烷基和-亚烷基-R6；和 每个R5独立选自H、烷基、R6、-C(O)-烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7； R6选自未取代的芳基和由一个或多个L1基团取代的芳基； R7选自未取代的杂环烷基和由一个或多个L2基团取代的杂环烷基； Ar为未取代的芳基或由一个或多个L1基团取代的芳基； 每个L1独立选自卤素、烷基、-CN和-CF3； 每个L2独立选自-OH、烷基、由一个或多个-OH基团取代的烷基，和杂环烷基； L3为-OR5； n是0、1、2或3；和 m为1。
在式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯的另一个实施方案中，所述化合物可具有式(1G) 其中 X为-O-； R3选自H、烷基、亚烷基-OR5、链烯基、-C(O)O-烷基和-亚烷基-C(O)O-烷基；或 R2和R3，或R2和R4，与它们所示连接的原子一起形成稠合的环烷基环，其中所述稠合的环烷基环为未取代的或被一个或多个L3基团取代； 每个R4独立选自H、烷基和-亚烷基-R6；和 每个R5独立选自H、烷基、R6、-C(O)-烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7； R6选自未取代的芳基和由一个或多个L1基团取代的芳基； R7选自未取代的杂环烷基和由一个或多个L2基团取代的杂环烷基； Ar为未取代的芳基或由一个或多个L1基团取代的芳基； 每个L1独立选自卤素、烷基、-CN和-CF3； 每个L2独立选自-OH、烷基、由一个或多个-OH基团取代的烷基，和杂环烷基； L3为-OR5； n是0、1、2或3；和 m为1。
在式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯的另一个实施方案中，所述化合物可具有式(1H) 其中 X为-O-； R3选自H、烷基、亚烷基-OR5、链烯基、-C(O)O-烷基和-亚烷基-C(O)O-烷基；或 R2和R3，或R2和R4，与它们所示连接的碳原子一起形成稠合的环烷基环，其中所述稠合的环烷基环为未取代的或被一个或多个L3基团取代； 每个R4独立选自H、烷基和-亚烷基-R6；和 每个R5独立选自H、烷基、R6、-C(O)-烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7； R6选自未取代的芳基和由一个或多个L1基团取代的芳基； R7选自未取代的杂环烷基和由一个或多个L2基团取代的杂环烷基； Ar为未取代的芳基或由一个或多个L1基团取代的芳基； 每个L1独立选自卤素、烷基、-CN和-CF3； 每个L2独立选自-OH、烷基、由一个或多个-OH基团取代的烷基，和杂环烷基； L3为-OR5； n是0、1、2或3；和 m为1。
在本发明的其它实施方案涉及上文对式(IF)化合物所述的任一实施方案，其中所述化合物为游离酸或游离碱。
在本发明的其它实施方案涉及上文对式(IF)化合物所述的任一实施方案，其中所述化合物为药学上可接受的盐。
在本发明的其它实施方案涉及上文对式(IF)化合物所述的任一实施方案，其中所述化合物为药学上可接受的酯。
在本发明的其它实施方案涉及上文对式(IF)化合物所述的任一实施方案，其中所述化合物为溶剂合物。
在本发明的其它实施方案涉及上文对式(IG)化合物所述的任一实施方案，其中所述化合物为游离酸或游离碱。
在本发明的其它实施方案涉及上文对式(IG)化合物所述的任一实施方案，其中所述化合物为药学上可接受的盐。
在本发明的其它实施方案涉及上文对式(IG)化合物所述的任一实施方案，其中所述化合物为药学上可接受的酯。
在本发明的其它实施方案涉及上文对式(IG)化合物所述的任一实施方案，其中所述化合物为溶剂合物。
在本发明的其它实施方案涉及上文对式(IH)化合物所述的任一实施方案，其中所述化合物为游离酸或游离碱。
在本发明的其它实施方案涉及上文对式(IH)化合物所述的任一实施方案，其中所述化合物为药学上可接受的盐。
在本发明的其它实施方案涉及上文对式(IH)化合物所述的任一实施方案，其中所述化合物为药学上可接受的酯。
在本发明的其它实施方案涉及上文对式(IH)化合物所述的任一实施方案，其中所述化合物为溶剂合物。
式(I)化合物的X选自-C(R1)2、-O-、-NR1-和-N(C(O)R1)，前提是当X为-O-和m为1时，R2、R3或R4中的至少一个为不是H的基团。-C(R1)2、-NR1-和-N(C(O)R1)的非限制性实例包括其中R1如本文定义的那些基团。
式(I)化合物的每个R1独立为H和烷基，其中术语″烷基″包括，例如，-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-C(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2等。
在式(I)化合物的一个实施方案中，R2选自H、烷基、亚烷基-OR5、-亚烷基-R6、-亚烷基-C(O)O-烷基、-亚烷基-R8、-C(O)O-烷基和链烯基。当R2为″烷基″时，所述″烷基″的非限制性实例包括，例如，本文上面及其它地方定义的那些烷基。同样，当R2为-C(O)O-烷基或-亚烷基-C(O)O-烷基时，这些基团的烷基部分可包括例如本文上面及其它地方定义的“烷基”基团。当R2为-亚烷基-OR5时，-亚烷基-OR5的非限制性实例包括其中R5部分如本文定义的那些基团，和″亚烷基″部分包括，如，-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-，其中每个上述亚烷基可任选被低级烷基取代，由此形成支链亚烷基。这样的支链亚烷基包括，例如-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-等。同样，当R2为-亚烷基-R6、-亚烷基-C(O)O-烷基和-亚烷基-R8时，这些基团的“亚烷基”部分可包括如本文上面及其它地方定义的非支链或支链亚烷基。当R2为“链烯基”时，“链烯基”的非限制性实例包括本文描述的那些基团，包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH(CH3)、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2等。
在式(I)化合物的一个实施方案中，R3选自H、烷基、亚烷基-OR5、链烯基、-C(O)O-烷基和-亚烷基-C(O)O-烷基。当R3为烷基时，烷基的非限制性实例包括如本文上面及其它地方定义的那些烷基。当R3为-C(O)O-烷基或-亚烷基-C(O)O-烷基时，非限制性实例包括其中其烷基部分可包括，例如，如本文上面及其它地方描述的烷基的基团。同样，当R3为亚烷基-OR5或-亚烷基-C(O)O-烷基时，其非限制性实例包括其中亚烷基部分包括本文上面及其它地方描述的那些基团。
在式(I)化合物的一个实施方案中，R4独立选自H、烷基和-亚烷基-R6。当R4为烷基时，这样的基团的非限制性实例包括如本文上面及其它地方描述的烷基。同样，当R4为-亚烷基-R6时，这样的基团的非限制性实例包括其中R6部分如本文定义，而亚烷基部分包括如本文上面及其它地方描述的那些亚烷基的那些基团。
基团R2和R3，或R2和R4，或R3和R4，与它们所示连接的原子一起可形成稠合的环烷基环，其中所述稠合的环烷基环为未取代的或被一个或多个L3基团取代。本领域技术人员应理解当R2和R4，或R3和R4形成稠合的环烷基环时，只形成一个稠合的环烷基环。因此，当m为2或2以上时，只有一个R4形成稠合的环烷基环的部分，而其它R4基团独立为本文对R4定义的基团之一。
在式(I)化合物的一个实施方案中，每个R5独立选自H、烷基、R6、-C(O)-烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。这样的基团的非限制性实例包括其中烷基，或R6、R7及其烷基部分如本文上面及其它地方定义那些基团。
当式(I)化合物包括基团R6，或所述化合物的一个取代基包括R6部分时，则在式(I)化合物的一个实施方案中，所述R6包括任何化学上稳定的、任选取代的芳基。这样的芳基基团的非限制性实例包括苯基、萘基、联苯基、蒽基(anthacenyl)等。
当式(I)化合物包括基团R7，或所述化合物的一个取代基包括R7部分时，则所述R7包括任何化学上稳定的，任选取代的杂环烷基。这样的杂环烷基非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑啉基、2，3-二氢呋喃基、2，3-二氢噻吩基等。
当式(I)化合物包括基团R8，或所述化合物的一个取代基包括R8部分时，则所述R8包括任何化学上稳定的、任选取代的环烷基。其非限制性实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等。
Ar包括任何化学上稳定的、任选取代的芳基。这样的芳基基团的非限制性实例包括苯基、萘基、联苯基、蒽基(anthacenyl)等。
每个L1独立选自卤素、烷基、-CN和-CF3。当L1为卤素时，每个卤素独立为F、Cl、Br或I。当L1为烷基时，所述烷基的非限制性实例包括如本文上面及其它地方定义的那些烷基。
在式(I)化合物的一个实施方案中，每个L2独立选自-OH、烷基、由一个或多个OH基团取代的烷基，和杂环烷基。当L2为烷基或杂环烷基，所述烷基或杂环烷基的非限制性实例包括如本文上面及其它地方定义的那些基团。当L2为由一个或多个OH基团取代的烷基，这样的基团的非限制性实例包括-CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2-OH、-CH2CH(OH)CH3等。
在式(I)化合物的一个实施方案中，L3为-OR5。其非限制性实例包括-OH、-O-烷基(其中所述烷基部分包括如本文上面及其它地方描述的烷基)、-O-芳基(其中所述芳基部分包括如本文上面及其它地方描述的芳基)、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-C(O)-R7，其中所述酰基、芳酰基及其R7部分如本文上面及其它地方定义。
如上文，及本公开全文、以下的权利要求书中所用的，除非另外指明，应理解为具有以下的意义 ″患者″包括人和动物两者。
“哺乳动物”意指人及其它哺乳动物纲动物。
“一个或多个”意指至少一个，例如，1、2或3个，或1或2个，或1个，因此，例如，“一个或多个L3基团”意指至少一个L3基团，且实例包括1-3L3基团，1或2L3基团，和一个L3基团。
“至少一个”意指这里至少为一个，且实例包括1、2或3个，或1或2个，或1个。
″烷基″意指脂族烃基团，且可以是直链或支链并在链上含有约1-约20个碳原子。优选的烷基在链上含有约1-约12碳原子。更优选烷基在链上含有约1-约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接于线性烷基链。″低级烷基″意指一基团在链上具有约1-约6个碳原子，且可以是直链或支链。术语″取代的烷基″意指烷基可被一个或多个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，每个取代基独立选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基(除非另外明确地限定)。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基和叔-丁基。
“亚烷基”意指衍生自如上定义烷基的二价脂族烃基。两个“开放(open)”价可以在相同的碳原子，或不同的碳原子上。亚烷基的实例包括C1-C6亚烷基，例如，C1-C4亚烷基，而在另一个实施例中，为C1-C3亚烷基和在另一个实施例中，为C1-C2亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-等。
″炔基″意指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基且其可以是直链或支链的并在链上含有约2-约15个碳原子。优选的炔基基团在链上具有约2-约12个碳原子；及更优选在链上约2-约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接于线性炔基链上。″低级炔基″意指在链上有约2-约6个碳原子，且可以是直链或支链。合适的炔基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语″取代的炔基″意指炔基基团可以被一个或多个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，每个取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
″芳基″意指含有约6-约14个碳原子的芳族单环或多环环系统，优选约6-约10个碳原子。芳基可以被一个或多个″环系统取代基″任选取代，所述取代基可以是相同或不同的，并如本文所定义。合适的芳基基团的非限制性实例包括苯基和萘基。
″杂芳基″意指芳族单环或多环环系统含有约5-约14环原子，优选约5-约10个环原子，其中一个或多个环原子为非碳元素，例如氮、氧或硫(单独或组合)。优选的杂芳基含有约5-约6个环原子。″杂芳基″可以被一个或多个″环系统取代基″任选取代，所述取代基可以是相同或不同的，并如本文所定义。杂芳基词根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语″杂芳基″也指部分饱和杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等. ″环烷基″意指非芳族单-或多环状环系统，包含约3至约10个碳原子，优选为约5至约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，所述取代基可以是相同或不同的，且均如上文定义。适当饱和单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等，和非芳族的不饱和单环环烷基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基等。适当多环环烷基的非限制性实例，包括1-十氢萘基、降冰片基、金钢烷基等，以及部分饱和的基团例如，茚满基、四氢萘基等。
″卤素″或″卤代″意指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯及溴。
″环系统取代基″意指连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其例如置换环系统上的可用的氢。环系统取代基可以是相同或不同的，各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基(取代的或未取代的)、杂芳基(取代的或未取代的)、亚烷基-芳基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基取代的烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1与Y2可以是相同或不同的，且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和-亚烷基-芳基(除非另外明确地限定)。术语″环系统取代基″也可意指单一部分，其同时在环系统的两个相邻碳原子上，置换两个可用的氢(在每一个碳上的一个H)。此种部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下部分
″杂芳烷基″意指非芳族单环状或多环环系统，其包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫(单独或结合在一起)。没有相邻的氧和/或硫原子存在于此环系统中。优选的杂环烷基含有约5至约6个环原子。在杂环烷基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，意指分别存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烷基环中的任何-NH可以被保护成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等而存在；此种保护也被视为本发明的一部分。杂环烷基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，所述取代基可以是相同或不同的，且均如本文定义。杂环烷基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环杂环烷基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。非芳族不饱和单环杂环烷基环的非限制性实例包括噻唑啉基、2，3-二氢呋喃基、2，3-二氢噻吩基等。
应注意的是，在本发明含杂原子的环系统中，没有羟基在邻近N、O或S的碳原子上，以及没有N或S基团在邻近另一个杂原子的碳上。因此，例如在以下环中
没有-OH直接连接至标示为2和5的碳上。
还应注意的是，互变异构形式，例如以下部分
在本发明的某些实施方案中，被认为是等同的。
″羟基烷基″意指用羟基(-OH)基团取代的烷基，其中烷基如上述定义。优选的羟基烷基包含低级烷基。合适羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基与2-羟基乙基。
″酰基″意指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团均如前文所述。对母体部分的键结经过羰基。优选的酰基含有低级烷基。适当酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
″芳酰基″意指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前文所述。对母体部分的键结经过羰基。适当基团的非限制性实例包括苯甲酰基与1-萘甲酰基。
″烷氧基″意指-O-烷基基团，其中烷基如前文所述。适当烷氧基的非限制性实例，包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基和正-丁氧基。对母体部分的键结经过醚氧。
″芳氧基″意指-O-芳基基团，其中芳基如前文所述。适当芳氧基的非限制性实例包括苯氧基与萘氧基。对母体部分的键结经过醚氧。
″烷硫基″意指-S-烷基基团，其中烷基如前文所述。适当烷硫基的非限制性实例包括甲硫基与乙硫基。对母体部分的键结经过硫。
″芳硫基″意指-S-芳基基团，其中芳基如前文所述。适当芳基硫基的非限制性实例包括苯硫基与萘基硫基。对母体部分的键结经过硫。
″芳基烷硫基″意指-S-亚烷基-芳基基团，其中亚烷基和芳基基团如前文所述。适当芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基。对母体部分的键结经过硫。
″烷氧羰基″意指烷基-O-CO-基团。适当烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基与乙氧羰基。对母体部分的键结经过羰基。
″芳氧基羰基″意指芳基-O-C(O)-基团。适当芳氧基羰基的非限制性实例，包括苯氧基羰基与萘氧基羰基。对母体部分的键结经过羰基。
″芳烷氧基羰基″意指意指-C(O)-O-亚烷基-芳基基团。适当芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧羰基。对母体部分的键结经过羰基。
″烷基磺酰基″意指烷基-S(O2)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些。对母体部分的键结经过磺酰基。
″芳基磺酰基″意指芳基-S(O2)-基团。对母体部分的键结经过磺酰基。
术语″取代的″意指在所指定原子上的一或多个氢被选自指定的基团取代，其条件是，不会超过所指定原子于存在情况下的正常价键，且此取代会生成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合，只有在此种组合会生成稳定的化合物下才可允许。所谓″稳定的化合物″或″稳定的结构″意指化合物足够强健而残存于反应混合物中，被分离至有用纯度，和调配成有效治疗剂。
当一个基团被“一个或多个”取代基取代时，指定的基团可以被一个取代基、两个取代基等取代。条件是得到的取代基形成如上所述的稳定结构。
术语“任选取代的”意指用特定基团、原子团或部分任选取代。例如，由指定的取代基组任选取代的芳基包括未取代的芳基以及由任一指定的取代基取代的芳基。
关于化合物的术语″分离的″或″呈分离的形式″指该化合物在自合成方法或天然来源或其组合分离后的物理状态。关于化合物的术语″纯化的″、″呈纯化的形式″指该化合物在得自纯化方法或本文中所述或熟练技师所熟知的方法后的物理状态，其具有充分纯度，可通过本文中所述或熟练技师所熟知的标准分析技术特征进行鉴定。
还应注意的是，在本文的内容、流程、实施例及表格等中，任何具有未饱和价键的碳原子以及任何杂原子，均被假定为具有足够数目的氢原子，以满足该价键。
当化合物中的官能基被称为″保护的″时，这意指该基团呈修饰的形式，以在化合物接受反应时，除去被保护位置处的不想要的副反应。适当保护基将由本领域普通技术人员以及参考标准教科书而明了，例如T.W.Greene等，有机合成的保护基(1991)，Wiley，NewYork。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或式I中出现超过一次时，其在各次出现时的定义与其在每次其它处出现时的定义无关(除非另外明确指明)。
本文中使用的术语″组合物″意欲涵盖包含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合形成的任何产物。
本发明化合物的前药与溶剂合物，亦意欲被涵盖于本文中。于本文中使用的术语″前药″意指为药物前体的化合物，其在给予患者后经历代谢或化学过程的化学转化而产生式(I)化合物或其盐和/或溶剂合物。前药的讨论，由T.Higuchi与V.Stella，″前药作为新的传递系统″，A.C.S.论文集系列第14卷(1987)，和在药物设计中的生物可逆载体，Edward B.Roche编辑，美国医药协会与Pergamon出版社(1987)中提供，两者均通过引用结合到本文中。
″溶剂合物″意指本发明化合物与一或多个溶剂分子的物理缔合。此物理缔合涉及不同程度的离子与共价键结，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能被分离，例如，当一或多个溶剂分子被结合到结晶固体的晶格中时。″溶剂合物″包含溶液相与可分离的溶剂合物。适当溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
″有效量″或″治疗有效量″意欲描述本发明化合物或组合物有效预防淀粉样蛋白的形成和/或沉积，从而产生所需治疗、概述、抑制或预防效果的量。
式(I)化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。本文涉及式(I)化合物时，应理解的是，除非另有指出，否则包括其涉及的盐。当于本文中采用时，术语″盐″表示由无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及由无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式(I)化合物含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)两者时，可形成两性离子(″内盐″)，且被包含在如本文中使用的术语″盐″内。药学上可接受(意即无毒性、生理学上可接受)的盐为优选的，但其它盐也可使用。式(I)化合物的盐，可例如通过使式(I)化合物与一定量的酸或碱，例如等量，在介质(例如盐会沉淀于其中的介质)，或在水性介质中反应，接着冷冻干燥而形成。
示例性的酸加成盐，包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，一般认为适用于自碱性药用化合物形成药学上可用盐的酸，例如由P.Stahl等，Camille G.(编辑)药用盐手册.性质、选择及用途.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等，医药科学期刊(1977)66(1)1-19；P.Gould，国际制药学期刊(1986)33 201-217；Anderson等，医药化学实践(1996)，大学出版社，New York；和在橙皮书(食品药物管理局，Washington，D.C.在其网站上)所讨论的那些。这些公开内容通过引用结合于本文。
示例性的碱性盐，包括铵盐，碱金属盐，例如钠、锂及钾盐，碱土金属盐，例如钙与镁盐，与有机碱(例如有机胺)的盐，所述碱为例如二环己基胺、叔-丁基胺，和与氨基酸所成的盐，所述氨基酸为例如精氨酸、离氨酸等。碱性含氮基团可以被试剂季铵化，所述试剂有例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(例如二甲基、二乙基和二丁基的硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基与苯乙基的溴化物)及其它。
所有这些酸盐与碱盐意欲成为本发明范围内的药学上可接受的盐，且对本发明的目的而言，所有酸与碱盐均被认为相当于相应化合物的游离形式。
式(I)化合物以及其盐、溶剂合物、酯及前体药物，可以其互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有此类互变异构形式意欲被涵盖在本文中，作为本发明的一部分。
本发明化合物(包括该化合物的盐、溶剂合物、酯及前体药物，以及该前体药物的盐、溶剂合物及酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳而存在的那些异构体，包括手性异构形式(其甚至可在无不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异构体形式，均意欲被涵盖在本发明的范围内，例如位置异构体(例如4-吡啶基与3-吡啶基)。本发明化合物的各立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或可例如经混合成为外消旋物，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建议所定义的S或R构型。术语″盐″、″溶剂合物″、″前体药物″等的使用，意欲同样地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前体药物的盐、溶剂合物及前体药物。
式(I)化合物的多晶型，和式(I)化合物的盐、溶剂合物及前体药物均意欲包括在本发明的范围内。
根据本发明的化合物可具有药理学性质；特别是，式(I)化合物可抑制γ-分泌酶，因而用于治疗或预防神经变性性疾病，如阿尔茨海默氏病。
本发明的代表性化合物包括但不限于本文描述的化合物和实施例。
药用组合物可包含一个或多个式(I)化合物。为了从本发明所述的化合物制备药用组合物，惰性药学上可接受的载体可为无论是固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。粉末与片剂可包含约5至约95％的活性化合物。合适的固体载体为本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末、扁囊剂及胶囊可作为适于口服给药的固体剂型使用。药学上可接受载体的实例及各种组合物的制法，可参阅A.Gennaro(编辑)，Remington氏医药科学，第18版(1990)，Mack出版公司，Easton，Pennsylvania，其全文通过引用结合到本文中。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳液。作为实例可以提及水或水-丙二醇溶液用于非经肠注射剂，或添加增甜剂与遮光剂，用于口服溶液、悬浮液及乳液。液体形式制剂也可包括供鼻内给药的溶液。
适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及呈粉末形式的固体，其可并用药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体，例如氮气。
也包括固体形式制剂，其意欲在使用之前不久，被转化成液体形式制剂，以供口服或非经肠给药。此类液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。
本发明化合物也可以经皮方式传递。经皮组合物可采取乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳液的形式，并可被包含在基质或储库型的经皮贴剂中，如同本领域常规用于此目的的方式。
药物制剂优选呈单位剂型。在此类形式中，制剂被再分成适当大小的单位剂量，含适当量的活性化合物，例如达到所要目的的有效量。
术语″药用组合物″也意欲包括原料组合物和一个以上(如两个)药物活性剂组成的单一剂量单位，例如，本发明化合物和选自在此描述的另外的药物列表的另外的药物，以及任何药学上无活性的赋形剂。原料组合物和各单一剂量单位可含有固定量的上述″一个以上的药物活性剂″。原料组合物为尚未形成单个剂量单位的原料。示例性的剂量单位为口服剂量单如片剂、丸剂等。类似地，本文所述的通过给予本发明的药用组合物治疗患者的方法也意欲包括给予上述原料组合物和单一剂量单位。
活性化合物在单位剂量制剂中的量，可以改变或调整，从约0.01mg-约1000mg，优选约0.01mg-约750mg，更优选约0.01mg-约500mg，和最优选约0.01mg-约250mg，根据特定应用而定。所采用的实际剂量可依患者的需要量及被治疗病症的严重性而改变。测定对于特定状况的适当剂量给药方案，在本领域技术人员的技术范围内。为方便起见，可将总日服剂量分开，并在需要时在一天期间内分次给予。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量与频率根据主治医师在考虑到一些因素，例如患者的年龄、症状及体重以及被治疗病征的严重性后的判断进行调整。对口服给药方案的典型推荐的每日剂量服法，可涵盖从约0.04mg/天-约4000mg/天，按一至四个分剂量给予。
实施例 本文所公开的本发明以下述制备与实施例举例，其不应被解释为限制本公开内容的范围。替代的机制途径与类似结构对本领域技术人员而言将是显而易见的。
在提出NMR数据的情况下，1H光谱于Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上获得，且以距Me4Si的低磁场的ppm报告，其中质子数、峰裂数及偶合常数(以赫兹表示)以括号方式指示。在提出LC/MS数据的情况下，分析使用AppliedBiosystems API-100质谱仪与Shimadzu SCL-10A LC柱进行Altech铂C18，3微米，33mmx7mm内径；梯度液流量0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-终止。给出保留时间与所发现的母离子。
下列溶剂与试剂可通过其在括号中的缩写表示 乙酰基(Ac)，即，CH3C(O)- 丁基(Bu) 环丙基(Pr-c) 二氯乙烷(DCE) 二氯甲烷(DCM) 乙醚(Et2O) 二异丁基氢化铝(DIBAL-H) 二甲基甲酰胺(DMF) 乙醇(EtOH) 乙基(Et) 乙酸乙酯(EtOAc) 高分辨率质谱(HRMS) 二异丙基氨化锂(LDA) 液相层析/质谱(LCMS) 间-氯代过苯甲酸(mCPBA) 甲磺酰基(Ms)，即-S(O)2CH3 甲醇(MeOH) 甲基(Me) 核磁共振光谱(NMR) 制备型薄层层析(PTLC) 吡啶(Pyr) 室温(RT) 叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBS) 四丁基氟化铵(TBAF) 四氢呋喃(THF) 三氟乙酸(TFA) 三甲基甲硅烷基(TMS) 三甲基甲硅烷基氯(TMSCl) 三乙胺(NEt3或Et3N) 式(I)化合物可通过本领域技术人员熟知的各种方法，和通过下述的方法制备。以下的方法是典型的。
式(I)化合物可根据通用方法1概述的方法制备. 通用方法1
在合适的还原剂如硼烷的存在下，任选在酸如三氟乙酸的存在下，用硫醇处理环酮如(i)。根据已知的方法，使得到的硫化物氧化，例如使用过酸或过硫酸氢钾制剂，得到砜(ii)。式(I)化合物，其中R3为H和R2不为H，可通过用合适的碱如LDA或正-丁基锂处理砜(ii)，接着用基团R2Z(其中Z为离去基团如卤代基或磺酸根或其它使R3成为亲电子的官能团)烷基化制备。其中R3不为H的式(I)化合物可通过用合适的碱如LDA处理化合物(i)，接着用基团R3Z(其中Z为离去基团如卤代基或磺酸根或其它使R3成为亲电子的官能团)烷基化制备。按照用于使(i)转化为(iii)所述，将得到的酮(iv)转化为砜(v)。
式(I)化合物，特别是当X为-O-、S、-NR1-和-N(C(O)R1)时，可根据通用方法2制备. 通用方法2
用合适的碱如氢化钠或LDA处理砜(vi)(其中Z1如同上文对Z的定义)。得到的阴离子用烷基化剂(vii)处理，其中Z如上定义，和P为任选的保护基团如三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁氧基羰基，或苄氧基羰基。除去任选的保护基团后，任选在碱如氢化钠，碳酸钾或LDA的存在下环化任选，得到化合物(iv)。如在其它地方所述，可将化合物(iv)转化为其它式(I)化合物。
式(I)化合物，特别是当R3不是H时，也可通过通用方法3制备。
通用方法3
乙烯基砜(ix)用亲核试剂R3-M处理，其中M为金属如钠、锂、钾、镁、铜或锌，任选接着用亲核试剂R2Z处理，其中Z如上定义。
式(1F)化合物可通过通用方法1、2或3，将两个R2和R3基团结合在一起来制备。或者，式(IF)化合物(其中Q为取代的或未取代的环己基环)可根据通用方法4制备。
通用方法4
任选在酸催化剂如氯化锌或三氟化硼的存在下，在溶剂如甲苯或三氟甲苯中，用二烯烃(x)处理乙烯基砜(ix)，得到式(1F)化合物。
此外，式(1F)化合物，其中Q为取代的或未取代的杂环，且特别是其中所述取代的或未取代的杂环为如在XI中所示的吡喃环，可根据通用方法5制备. 通用方法5
方法1-5图解说明用于制备本发明化合物的通用方法。通过如下所述的官能团处理，某些本发明化合物可转化为其它本发明化合物。
实施例1和2 1-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘和1-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-萘 流程1-A
步骤1 向在密封管中的LiCl(3.39g，80mmol)和乙酸钯(II)(450mg，2.0mmol)的DMF(75mL)溶液中加入2，5-二氟苄基溴(9.65mL，75mmol)、丙烯酸叔-丁基酯(11.9mL，82mmol)和三丁胺(19.5mL，82mmol)。然后将反应物于45℃搅拌2小时，再于120℃搅拌过夜。使冷却的溶液溶于Et2O，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/DCM 75∶25-DCM洗脱)，得到9.26g(49％)烯烃。
步骤2 将步骤1的烯烃产物(6.36g，25mmol)和10％Pd/C(650mg)在EtOH(20mL)和EtOAc(20mL)中的混合物25psi下氢化90分钟，然后经CELITE过滤并浓缩，得到6.34g(99％)叔-丁基酯。
步骤3 将得自步骤2的叔-丁基酯产物(5.00g，19.5mmol)在DCM(10mL)和TFA(10mL)中的溶液于室温下搅拌1小时，然后浓缩。使粗产物(3.95g)溶于DCM(20mL)并用草酰氯(3.35mL，39mmol)和1滴DMF处理。于室温下搅拌该反应物30分钟，然后浓缩。向该粗产物的DCM(15mL)溶液中加入AlC13(5.20g，39mmol)并于室温下搅拌该反应物2天。将最终混合物倾入冰冷却的0.1N HCl中，用DCM提取，干燥并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/DCM7∶3-DCM洗脱)，得到3.17g(89％)酮。
步骤4 于0℃，向得自步骤3的酮产物(67mg，0.37mmol)和4-氯苯硫酚(56mg，0.39mmol)的DCM(0.4mL)溶液中加入TFA(0.5mL)，10分钟后，加入吡啶硼烷复合物(40μL)。然后将该溶液于0℃搅拌40分钟，然后浓缩。使残留物溶于Et2O和1N NaOH，用Et2O提取，经硫酸钠干燥并浓缩。使残留物溶于DCM(1mL)并用mCPBA 57(172mg，1.0mmol)处理。反应过夜后，粗产物用碳酸钠溶液洗涤，干燥并浓缩和残留物经硅胶制备型层析纯化(用己烷/DCM 1∶1洗脱)，得到45.5mg实施例11H NMR(CDCl3400MHz)δ7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97(m，1H)，6.72(m，1H)，4.61(d，1H)，3.92(m，1H)，2.65-2.75(m，2H)，2.43(m，1H)，1.90(m，1H)，1.78(m，1H)；LCMS(MH+)＝343.2；保留时间＝4.71分钟。
步骤5 于-78℃，向得自步骤4的实施例1产物(21.9mg，0.064mmol)的THF(0.3mL)溶液中加入在己烷(30μL，0.07mmol)中的BuLi 2.5N，2分钟后加入碘代甲烷(30μL)，使反应混合物温热至室温。10分钟后，将反应混合物倾入饱和NH4Cl中，用DCM提取，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶制备型层析纯化(用己烷/EtOAc 9∶1洗脱)，得到12.6mg实施例21H NMR(CDCl3400MHz)δ7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(m，1H)，6.76(m，1H)，2.90(m，1H)，2.55-2.70(m，2H)，2.44(m，1H)，1.75-1.85(m，2H)，1.80(s，3H)；LCMS(2MH+)＝713.4；保留时间＝4.90分钟。
按照类似于用于制备实施例1和2的流程1-A中的那些方法，取代合适的亲电试剂并且也用容易获得的酮代替步骤4中的酮产物，制备表1-A中的化合物 表1-A



实施例1-T (3R)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸2-[1-(4-氯-苯磺酰基)-7-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-乙基酯 流程1-B
步骤1 于-78℃，向实施例1-I(100mg，0.30mmol)的THF(2mL)溶液中加入n-BuLi 2.5N的己烷(0.12mL，0.30mmol)溶液并将得到的溶液搅拌10分钟，使升温至室温5分钟，然后再次冷却至-78℃。用TBS保护的溴乙醇(0.32mL，1.50mmol)猝灭之。使反应物升温至室温2天。将最终混合物倾入水中，用DCM提取，干燥并浓缩。残留物经硅胶制备型层析纯化(用己烷/EtOAc 90∶10洗脱)，得到90mg TBS-保护的醇。
步骤2 将TBS-保护的醇产物得自步骤1(90mg；0.186mmol)的THF(5mL)溶液用TBAF 1N的THF(0.20mL，0.20mmol)溶液处理并搅拌2小时。然后将反应物浓缩，经硅胶制备型层析纯化(用己烷/EtOAc80∶20洗脱)，得到54mg醇。
步骤3 向得自步骤2的醇产物(55mg，0.149mmol)的THF(1mL)和乙腈(0.5mL)溶液中加入氯代甲酸4-硝基苯基酯(60mg，0.298mmol)和吡啶(0.08mL)并于室温下搅拌该反应物2小时。最终混合物1N HCl洗涤，然后用DCM提取。浓缩后，粗品经硅胶制备型层析纯化(用己烷/EtOAc 80∶20洗脱)，得到70mg碳酸硝基苯基酯。
步骤4 将得自步骤3的碳酸硝基苯基酯产物(15mg)和(S)-3-羟基吡咯烷(15mg)的DCE(1mL)溶液于室温下搅拌过夜。用水洗涤反应物，用DCM提取并干燥。浓缩后，粗品经硅胶制备型层析纯化(用己烷/EtOAc 50∶50洗脱)，得到6.0mg实施例1-T1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(br s，4H)，6.95(d，J＝7.2，2H)，4.42(br s，1H)，4.10-4.25(m，1H)，3.90-4.05(m，1H)，3.10-3.50(m，3H)，2.90-3.00(m，1H)，2.40-2.60(m，2H)，2.15-2.35(m，2H)，2.00-2.15(m，1H)，1.75-1.95(m，2H)，1.40-1.70(m，3H)，1.25(br s，1H)；LCMS(MH+)＝482.3；保留时间＝3.98分钟。
按照类似于用于制备实施例1-T的流程1-B的那些方法，制备表1-B中的化合物。
表1-B
实施例3和4 顺式-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-乙基-5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘和反式-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-乙基-5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-萘 流程2-A
步骤1 于-78℃，向得自流程1-A，步骤3的酮产物(398mg，2.18mmol)的THF(2mL)溶液中加入LDA 1.8N的己烷(1.20mL，2，19mmol)溶液。使反应物升温至-30℃，再次冷却至-78℃，并缓慢加入EtI(175uL，2.18mmol)。使反应物升温至室温过夜，然后倾入饱和NH4Cl并用DCM提取。浓缩后，粗品经硅胶快速层析纯化(用己烷/EtOAc95∶5-7∶3洗脱)，使按照洗脱顺序先洗脱32.7mg乙基酮，接着洗脱314mg起始原料酮。
步骤2 按照类似于流程1-A的步骤4中所述的条件，使得自步骤1的乙基酮产物与4-氯苯硫酚反应，经硅胶分离后，得到顺式化合物，即实施例3和反式化合物实施例4。实施例31H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝8.7Hz，2H)，6.91(m，1H)，6.58(m，1H)，4.65(br s，1H)，3.10(m，1H)，2.88(m，1H)，2.57(m，1H)，1.80-2.15(m，4H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS(MH+)＝371.2；保留时间＝5.27分钟。实施例41H-NMR(CDCl3400Mhz)δ7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95(m，1H)，6.67(m，1H)，4.39(br s，1H)，2.70-2.80(m，3H)，2.46(m，1H)，1.46(m，1H)，1.30-1.40(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS(MH+)＝371.2；保留时间＝5.21分钟。
按照类似于在流程1-A、1-B和2-A中描述的那些方法，制备表2-A中的化合物。
表2-A

实施例3-G (3R)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸1-(4-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基-甲基酯 流程2-B
步骤1 向NaH 60％(700mg，17.5mmol)在THF(35mL)中的混合物加入α-四氢萘酮(0.665mL，5.0mmol)，接着加入碳酸二甲酯(1.20mL，14.3mmol)并将该反应回流过夜。然后浓缩，使溶于Et2O和一半-盐水中，用一半盐水洗涤两次，干燥并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/DCM 80∶20-DCM洗脱)，得到936mg酯酮。
步骤2 使得自步骤1的酯酮产物(408mg，2.00mmol)与4-氯苯硫酚按照类似于流程1-A的步骤4中所述的条件反应，经硅胶分离后。得到85mg酯砜。
步骤3 向得自步骤2的酯砜产物(100mg，0.27mmol)的THF(2.5mL)溶液中加入硼氢化锂(120mg，5.84mmol)并将反应物回流3小时。最终混合物用饱和碳酸氢钠猝灭，用EtOAc提取，干燥并浓缩。残留物经硅胶制备型层析纯化(用己烷/EtOAc 60∶40洗脱)，得到65mg醇1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.35-7.45(m，3H)，7.10-7.25(m，3H)，6.87(m，1H)，6.37(d，1H)，4.60和4.51(d，1H)，4.22(m，1H)，3.92和3.80(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.53(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，1.74(m，1H)，1.25(br s，1H)；LCMS(MH+)＝337.2；保留时间＝3.10分钟。
步骤4 使得自步骤3的醇产物经历类似于流程1-B的步骤3和4中描述的那些条件，经硅胶分离后，得到实施例3-G1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.35-7.45(m，3H)，7.00-7.30(m，3H)，6.94(m，1H)，6.58(m，1H)，4.65-4.75(m，1H)，4.35-4.55(m，2H)，3.30-3.60(m，3H)，2.80-3.05(m，2H)，2.50-2.60(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，1.55-2.10(m，5H)，1.25(br s，1H)；LCMS(MH+)＝450.2；保留时间＝3.87分钟。
按照类似于流程2-B中描述的那些方法，制备表2-B中的化合物。
表2-B
实施例5 1-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-萘 流程3
步骤1 向1，4-二氟苯(9.75mL，100mmol)和γ-戊内酯(1.90mL，20mmol)在丙酮浴中的溶液中缓慢加入AlCl3(13.4g，100mmol)，然后在回流下搅拌反应物过夜。然后将该混合物缓慢倾入冰冷却的1N HCl，用DCM提取，用水和饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到3.92g(100％)酮。
步骤2 按照类似于流程1-A，步骤4中所述的方法，使得自步骤1的酮产物与4-氯苯硫酚反应，得到实施例5，为约65∶35顺式反式非对映体的混合物1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.71(d，J＝8.7Hz，2H顺式)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H反式)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H顺式+反式)，6.97(m，1H顺式+反式)，6.72(m，1H顺式+反式)，4.60(br s，1H顺式)，4.56(d，1H反式)，3.37(m，1H反式)，3.17(1H顺式)，2.55-2.75(m，2H顺式+反式)，2.00-2.20(m，1H顺式+反式)，1.83(m，1H顺式)，1.60(br d，1H反式)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H顺式)，1.18(d，J＝7.2Hz，3H反式)；LCMS(MH+)＝357.2；保留时间＝3.79分钟。
按照类似于流程1-A和3中所述的方法，使用合适的亲核试剂和内酯反应剂，制备表3中的化合物。
表3
实施例6 1-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-3-甲基-1，2，3，4-四氢-萘 流程4
步骤1 向镁屑(7.0g；290mmol)的Et2O(40mL)溶液中加入含有催化量的碘和二溴乙烷(1mL)的己烷溶液。将反应物加热至40℃并用1小时加入2，5-二氟苄基溴(15.0g，72.4mmol)的Et2O(40mL)溶液。然后于40℃搅拌反应混合物另外1小时，然后冷却并用Et2O稀释至100mL，得到苄基格氏(Grignard)试剂溶液(16.7g)。
向碘化亚铜(I)(4.6g，24.1mmol)的THF(80mL)溶液中加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(4.0mL，26.6mmol)，于室温下将反应混合物搅拌15分钟。然后将该混合物冷却至-78℃，将上面制备的苄基格氏(Grignard)试剂(5g，21.6mmol)的Et2O(30mL)溶液加入到该混合物中，接着搅拌15分钟。然后加入TMSC1(6.0mL，60.4mmol)和反式-巴豆酸甲酯(2.0mL，21.7mmol)的THF(30mL)溶液，使反应混合物温热至-50℃并于-50℃搅拌过夜。将粗产物倾入饱和NH4OH和NH4Cl溶液中，用Et2O提取，用水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩后获得的粗产物经硅胶层析纯化(用己烷/EtOAc 95∶5洗脱)，得到2.5g(45％)酯。
步骤2 向得自步骤1的酯(200mg，0.88mmol)的MeOH(4mL)溶液中加入1N NaOH(4mL)并于室温下将反应物搅拌过夜。用水稀释反应物，用EtOAc洗涤，然后用1N HCl酸化，用EtOAc提取，经硫酸钠干燥并浓缩，得到173mg(92％)酸。
步骤3 向得自步骤2的酸(170mg，0.79mmol)的DCM(2mL)溶液中加入草酰氯(0.14mL，1.60mmol)和1滴DMF，于室温下将反应混合物搅拌30分钟，然后浓缩。得到的使残留物溶于DCM(3mL)，用AlCl3(213mg，1.60mmol)处理，然后于室温下搅拌过夜。将粗产物倾入0.1N HCl中，用DCM和EtOAc提取，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶层析纯化(己烷/DCM 1∶1)，得到112mg(70)酮。
步骤4 按照类似于流程1-A，步骤4中所述的方法，使得自步骤3的酮产物与4-氯苯硫酚反应，得到实施例6，为55∶45非对映体1和2的混合物1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.76(d，J＝8.7Hz，2H非对映体1)，7.45-7.55(m，2H非对映体1和2)，7.42(d，J＝8.7Hz，非对映体2)，6.90-7.00(m，1H非对映体1和2)，6.60-6.75(m，1H非对映体1和2)，4.81(dd，1H非对映体2)，4.60(br s，1H非对映体1)，3.45-3.50(m，1H非对映体2)，3.15(dd，1H非对映体1)，2.87(br d，1H非对映体2)，2.60-2.80(m)，2.38(m，1H非对映体2)，2.10-2.30(m)，1.50-1.60(m)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H非对映体2)，1.11(d，J＝6.4Hz，3H非对映体1)；LCMS(2MH+)＝713.4；保留时间＝5.00。
按照类似于流程1中所述的方法，制备表4中的化合物。
表4
实施例7 5-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯 流程5
步骤1 于-40℃，向2，5-二氟苯甲醛(8.65g，60.9mmol)的THF(150mL)溶液中缓慢加入在THF(85mL，85mmol)中的乙烯基溴化镁1N，用45分钟使反应混合物温热至0℃。然后用饱和NH4Cl猝灭，用DCM和EtOAc提取，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/EtOAc 95∶5-70∶30洗脱)，得到5.37g(37％)醇。
步骤2 于180℃，将得自步骤1的醇产物(5.35g，31.4mmol)、原乙酸三乙酯(41.3mL，220mmol)和丙酸(155mg)的溶液在回流下搅拌过夜。浓缩反应混合物，经硅胶快速层析纯化(用己烷/EtOAc 95∶5-70∶30洗脱)，得到6.42g(85％)烯烃。
步骤3 将得自步骤2的烯烃产物(6.42g，26.7mmol)和10％Pd/C(720mg)在in EtOH(20mL)和EtOAc(20mL)中的溶液于30psi氢化60分钟，然后经CELITE过滤并浓缩，得到6.19g(96％)酯。
步骤4 将得自步骤3的酯产物(5.35g，31.4mmol)的EtOH(50mL)溶液用1N NaOH(50mL)处理并于50℃搅拌，然后浓缩有机溶剂。用Et2O洗涤后，用1N HCl酸化含水层，用EtOAc和DCM提取，经硫酸钠干燥并浓缩，得到4.76g(87％)酸。
步骤5 于0℃，向得自步骤4的酸产物(3.05g，14.2mmol)的DCM(30mL)溶液中加入草酰氯(2.45mL，28.4mmol)，接着加入1滴DMF。使反应混合物升温至室温并搅拌30分钟，然后浓缩。使残留物立即溶于DCE(8mL)，用AlCl3(3.79g，28.4mmol)处理并于60℃搅拌过夜。然后将其倾入稀HCl中，用DCM提取，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/EtOAc 95∶5-EtOAc洗脱)，得到1.20g(43％)酮。
步骤6 按照类似于流程1-A，步骤4中所述的方法，使得自步骤5的酮产物与4-氯苯硫酚反应，得到实施例71H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(m，1H)，6.63(m，1H)，4.84(m，1H)，3.20-3.35(m，2H)，2.72(m，1H)，2.23(m，1H)，1.90-2.10(m，2H)，1.70(m，1H)，1.40(m，1H)；LCMS(MH+)＝357.2；保留时间＝5.04分钟。
按照类似于流程1-A、1-B、2-A、2-B、和5中描述的方法，制备表5中的化合物。
表5

实施例8 4-(4-氯-苯磺酰基)-4-乙基-5，8-二氟-苯并二氢吡喃
步骤12-(4-氯-苯基硫基甲基)-1，3，4-三氟-苯
使2，3，6-三氟苄基溴(9.79g，43.3mmol)和4-氯苯硫酚(6.23g，43.3mmol)溶于300mL THF。加入三乙胺(4.59g，45.4mmol)。将该溶液于室温下搅拌过夜。加入300mL EtOAc和300mL水。有机层用200mL 1N HCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物为纯产物(12.5g，定量产率)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(m，1H)，6.77(m，1H)，4.08(s，2H)。
步骤22-(4-氯-苯磺酰基甲基)-1，3，4-三氟-苯
使2-(4-氯-苯基硫基甲基)-1，3，4-三氟-苯(12.5g，43.3mmol)溶于600mL DCM，缓慢加入mCPBA(77％，19.3g，86.4mmol)，将该反应混合物于室温下搅拌过夜。用在300mL水中的10.2g Na2SO3猝灭过量的mCPBA。分离有机层并用1N NaOH(2×200mL)、盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残留物无须进一步纯化而用于下一步骤(14.8g，定量产率)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(m，1H)，6.87(m，1H)，4.49(s，2H)。
步骤3叔-丁基-[3-(4-氯-苯磺酰基)-3-(2，3，6-三氟-苯基)-丙氧基]-二甲基-硅烷
使2-(4-氯-苯磺酰基甲基)-1，3，4-三氟-苯(4.0g，12.5mmol)溶于40mL无水DMF中。分别加入(2-溴-乙氧基)-叔-丁基-二甲基硅烷(4.1g，17.1mmol)和NaH(2.28g，95.0mmol)。将该溶液于室温下搅拌过夜。加入200mL水和200mL EtOAc。水层用100mL EtOAc洗涤。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物采用柱层析纯化(己烷/EtOAc 100/0-90/10经45(分钟)，1.7g，28％)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.65(m，2H)，7.46(m，2H)，7.14(m，1H)，6.84(m，0.5)，6.73(m，0.5H)，4.87(m，1H)，4.79(m，1H)，4.37(m，1H)，2.55(m，2H)，2.04(s，9H)、-0.13(d，J＝22.7Hz，6H)。
步骤43-(4-氯-苯磺酰基)-3-(2，3，6-三氟-苯基)-丙-1-醇
使叔-丁基-[3-(4-氯-苯磺酰基)-3-(2，3，6-三氟-苯基)-丙氧基]-二甲基-硅烷(2.62g，5.47mmol)溶于80mL THF，于室温下加入四丁基氟化铵(1.96g，7.51mmol)。将该溶液于室温下搅拌过夜。加入200mLEtOAc和200mL水，分离有机层。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化，用己烷/EtOAc作为洗脱液(从0/100-75/25的梯度，经45分钟，1.38g，69％)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(m，1H)，6.82(m，0.5H)，6.71(m，0.5H)，4.91(m，1H)，3.89(m，1H)，4.44(m，1H)，2.60(m，2H)。
步骤54-[(4-氯代苯基)磺酰基]-5，8-二氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
SCH 791199 使3-(4-氯-苯磺酰基)-3-(2，3，6-三氟-苯基)-丙-1-醇(1.28g，3.51mmol)溶于40mL THF，加入NaH(60％在油中，0.5g，过量)。将该溶液于室温下搅拌过夜。反应混合物用水(40mL)稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)提取，合并有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。采用柱层析纯化产物(己烷/EtOAc 100/0-85/15经40分钟，然后至70/30经60分钟，0.81g，67％)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(m，1H)，6.39(m，1H)，4.85(m，1H)，4.51(m，2H)，2.80(m，1H)，2.17(m，1H)。
步骤64-[(4-氯代苯基)磺酰基]-4-乙基-5，8-二氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
SCH 796492 使4-[(4-氯代苯基)磺酰基]-5，8-二氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(101.1mg，0.294mmol)溶于10mL THF。加入乙基溴(600mg，4.88mmol)，接着加入叔丁醇钾(1M在THF中，3.05mL，3.05mmol)。将该溶液于室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)提取。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物采用柱层析纯化(己烷/EtOAc 100/0-70/30经60分钟，55mg，50％)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(m，1H)，6.38(m，1H)，4.91(m，1H)，4.39(m，1H)，2.55(m，2H)，2.30(m，1H)，1.89(m，1H)，0.74(t，J＝7.3Hz，3H)。手性 按照类似于用于制备实施例8所述的方法，制备表6中的化合物。
表6







实施例94-(4-氯-苯磺酰基)-6-氟-苯并二氢吡喃
步骤14-[(4-氯代苯基)磺酰基]-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
使6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮(352mg，2.12mmol)和4-氯苯硫酚(320mg，2.2mmol)溶于5mL DCM。使反应混合物冷却至0℃并加入2.4mL三氟乙酸。于0℃5分钟后，缓慢加入吡啶-硼烷复合物(0.20mL)。于0℃将该反应混合物搅拌1小时。加入Et2O(100mL)和饱和NaHCO3溶液(100mL)。经Na2SO4干燥醚层并浓缩。使残留物溶于10mL DCM中，加入mCPBA(77％，1.01g，4.50mmol)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。加入2g Na2SO3的20mL水溶液，将反应物搅拌1小时，然后过滤。分离各层，然后有机层用1N NaOH溶液(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化，用己烷/EtOAc作为洗脱液(从100/0-30/70的梯度60分钟，0.37g，53％)。1H NMR(CDCl3400MHz)

7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(m，2H)，6.77(m，1H)，4.24(m，2H)，4.10(m，1H)，2.36(m，1H)，2.18(m，1H)。
按照类似于在制备实施例9中所述的方法，制备表7中的化合物。
表7

实施例104-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-3-甲基-苯并二氢吡喃
步骤12-[羟基-(2，3，6-三氟-苯基)-甲基]-丙二酸二甲基酯
使2，3，6-三氟苯甲醛(10.2g，63.8mmol)和丙二酸二甲酯(8.41g，63.8mmol)溶于50mL DMF。加入3g K2CO3并将反应混合物加热至80℃3小时。加入500mL EtOAc和500mL水。有机层用饱和NH4Cl溶液(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化，用EtOAc/hex作为洗脱液(从0/100-40/60的梯度40分钟，13g，70％)。1HNMR(CDCl3400MHz)δ7.12(m，1H)，6.85(m，1H)，5.72(d，J＝9.5Hz，1H)，4.17(d，J＝9.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.61(s，3H)。
步骤22-(2，3，6-三氟-亚苄基)-丙二酸二甲基酯
使2-[羟基-(2，3，6-三氟-苯基)-甲基]-丙二酸二甲基酯(13g，44.5mmol)和NEt3(9g，89mmol)溶于300mL CH2Cl2。然后加入MsCl(10.3g，89mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌1小时。反应混合物用1NHCl溶液(200mL×2)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱液(从0/100-25/75的梯度40分钟，6.5g，53％)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.71(s，1H)，7.20(m，1H)，6.89(m，1H)，3.87(s，3H)，3.80(s，3H)。
步骤32-[(4-氯-苯基硫基)-(2，3，6-三氟-苯基)-甲基]-丙二酸二甲基酯
使2-(2，3，6-三氟-亚苄基)-丙二酸二甲基酯(6.5g，23.7mmol)和4-氯苯硫酚(5.1g，35.5mmol)溶于100mL THF。加入K2CO3(5g，过量)，将反应混合物于60℃搅拌3小时。加入300mL EtOAc和300mL水。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化，用EtOAc/己烷为洗脱液(从0/100-25/75的梯度45分钟，7.1g，72％)。1HNMR(CDCl3400MHz)δ7.26(m，4H)，7.03(m，1H)，6.75(m，1H)，5.08(d，J＝11.7Hz，1H)，4.34(d，J＝12.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.56(s，3H)。
步骤42-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，3，6-三氟-苯基)-甲基]-丙烷-1，3-二醇
使2-[(4-氯-苯基硫基)-(2，3，6-三氟-苯基)-甲基]-丙二酸二甲基酯(7.1g，17mmol)溶于50mL THF，加入DIBAL-H(1M在己烷中，68mL)。室温下搅拌反应物过夜。加入100mL水以猝灭反应，加入100mL EtOAc以提取产物。有机层用1N HCl溶液(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。使残留物溶于200mL DCM，加入mCPBA(77％，7.6g，34mmol)。于室温搅拌反应物3小时。加入50mL水中的8g Na2SO3以猝灭过量的mCPBA。分离有机层，用1N NaOH溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化，用EtOAc/hex作为洗脱液(从0/100-75/25的梯度40分钟，2.7g，40％)。1HNMR(CDCl3400MHz)δ7.59(m，2H)，7.36(m，2H)，7.06(m，1H)，6.81(m，0.5H)，6.57(m，0.5H)，5.26(d，J＝11.0Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.20(dt，J＝11.7和2.2Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.42(m，1H)，3.02(m，1H)。
步骤5反式-4-[(4-氯代苯基)磺酰基)]-5，8-二氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲醇
SCH 795753 使2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，3，6-三氟-苯基)-甲基]-丙烷-1，3-二醇(2.7g，6.9mmol)溶于70mL THF，加入NaH(2g，过量)。将该反应混合物于室温下搅拌过夜。加入50mL水和50mL EtOAc。有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化，用EtOAc/hex作为洗脱液(从0/100-50/50的梯度40分钟，2.3g，90％)。从反应混合物中仅分离出反式异构体。1H NMR(CDCl3400MHz)

7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(m，1H)，6.41(m，1H)，4.93(dd，J＝11.7和3.7Hz，1H)，4.63(s，1H)，4.41(d，J＝11.7Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.0和6.6Hz，1H)，3.43(t，J＝11.0Hz，1H)，3.02(m，1H)。
步骤6甲烷磺酸O-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基-甲基]酯
将反式-4-[(4-氯代苯基)磺酰基)]-5，8-二氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲醇(1.0g，2.54mmole)、甲磺酰氯(0.87g，7.6mmole)和三乙胺(0.77g，7.6mmole)在50ml CH2Cl2中于室温搅拌2小时。加入50ml水。有机层用1N HCl溶液(50ml×2)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱液(从0/100-50/50的梯度40分钟，1.1g，96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)

7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.07(m，1H)，7.47(s，1H)，4.98(dd，J＝12.4和2.9Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.44(d，J＝12.4Hz，1H)，4.20(dd，J＝10.3和6.6Hz，1H)，4.00(dd，J＝10.3和8.7Hz，1H)，3.31(m，1H)，2.98(s，3H)。
步骤7反式-4-[(4-氯代苯基)磺酰基)]-5，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H-1-苯并吡喃
将甲烷磺酸O-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基-甲基]酯(0.5g，1.1mmole)、NaI(0.83g，5.5mmole)锌粉(0.71g，11mole)和0.1mL乙酸在15mL乙二醇二甲醚中回流6小时。过滤该固体，使滤液分配于100mL 0.1N Na2SO3溶液和100mL EtOAc之间。有机层用0.5N NaOH溶液(2×50ml)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物从EtOAc/己烷中重结晶以纯化产物(0.33g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)

7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(m，1H)，6.40(m，1H)，4.92(dd，J＝11.7和2.9Hz，1H)，4.21(m，2H)，3.02(m，1H)，1.07(d，J＝7.3Hz，3H)。
按照类似于用于制备实施例10所述的方法，制备表8的化合物。
表8


实施例114-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2，4-二甲基-苯并二氢吡喃
步骤14-(4-氯-苯磺酰基)-4-(2，3，6-三氟-苯基)-丁-2-醇
使2-(4-氯-苯磺酰基甲基)-1，3，4-三氟-苯(实施例8，步骤2，305mg，0.95mmol)溶于4mL THF。使该溶液冷却至-78℃并缓慢加入丁基锂(2.5M在己烷中，0.4mL)。于-78℃搅拌该溶液2小时，然后温热至0℃并搅拌0.5小时。然后使该溶液再次冷却至-78℃，并缓慢加入在3.25mL THF中的环氧丙烷(178.0mg，3.1mmol)，搅拌反应混合物并温热至室温过夜。反应混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)猝灭。反应混合物用EtOAc提取3次(每次50mL)，合并的有机物用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。然后有机层经Na2SO4干燥并浓缩。采用柱层析纯化产物(己烷/EtOAc 100/0-70/30经60分钟。0.19g，52％)。1HNMR(CDCl3400MHz)δ7.59(m，2H)，7.42(m，2H)，7.10(m，1H)，6.81(m，0.5H)，6.66(m，0.5H)，4.83-4.99(m，1H)，4.06(m，0.5H)，3.51(m，0.5H)，2.50-2.74(m，1H)，2.26(m，1H)，1.03-2.24(m，3H)。产物为非对映体的混合物。
步骤2反式-4-[(4-氯代苯基)磺酰基]-5，8-二氟-3，4-二氢-2-甲基-2H-1-苯并吡喃
采用实施例8，步骤5的方法，制备以上中间体。从反应物中仅获得反式异构体。1H NMR(CDCl3400MHz)

7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(m，1H)，6.36(m，1H)，5.00(m，1H)，4.50(m，1H)，2.79(dt，J＝15.4和2.2Hz，1H)，1.85(m，1H)，1.50(d，J＝6.6Hz，3H)。
步骤3反式-4-[(4-氯代苯基)磺酰基]-5，8-二氟-3，4-二氢-2，4-二甲基-2H-1-苯并吡喃
使反式-4-[(4-氯代苯基)磺酰基]-5，8-二氟-3，4-二氢-2-甲基-2H-1-苯并吡喃(57mg，0.16mmol)溶于10mL THF。加入碘代甲烷(720mg，5.11mmol)，接着加入叔丁醇钾(1M在THF中，0.5mL，0.5mmol)。将该溶液于室温下搅拌过夜。加入50mL水，产物用乙酸乙酯(3×50mL)提取。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物采用柱层析纯化(己烷/EtOAc 100/0-70/30经60分钟，39mg，65％)。从反应混合物中仅获得反式异构体。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(m，1H)，6.35(m，1H)，5.08(m，1H)，2.79(dt，J＝15.4和2.2Hz，1H)，1.72-1.81(m，4H)，1.47(d，J＝6.6Hz，3H)。
按照类似于用于制备实施例11所述的方法，制备表9的化合物。
表9

实施例125-(4-氯-苯磺酰基)-6，9-二氟-4-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂环庚烯(oxepine)
步骤14-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基-4-(2，3，6-三氟-苯基)-丁酸甲基酯
使2-(4-氯-苯基硫基甲基)-1，3，4-三氟-苯(实施例8，步骤2，1.0g，3.1mmol)和巴豆酸甲酯(1.55g，15.5mmol)溶于50mL THF，加入叔-丁醇钾(1M在THF中，6.2mL)。将该反应混合物于室温下搅拌5小时。加入100mL水和100mL EtOAc。有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱液(从0/100-50/50的梯度40分钟，0.79g，60％)。产物为非对映体的混合物。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.60(m，2H)，7.37(m，2H)，7.07(m，1H)，6.83(m，0.5H)，6.63(m，0.5H)，5.03(t，J＝10.2Hz，0.5H)，4.80(d，J＝10.2Hz，0.5H)，3.71(s，1.5H)，3.60(s，1.5H)，3.33(m，1H)，3.10(m，0.5H)，2.89(m，0.5H)，2.42(m，0.5H)，2.15(m，0.5H)，1.49(t，J＝6.6Hz，1.5H)，0.95(dd，J＝8.8and 7.3Hz，1.5H)。
步骤24-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基-4-(2，3，6-三氟-苯基)-丁-1-醇
使4-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基-4-(2，3，6-三氟-苯基)-丁酸甲基酯(0.79g，1.88mmol)溶于10mL THF，加入硼氢化锂(0.5g，过量)。将该反应混合物于室温下搅拌过夜。加入50mL水和50mL EtOAc。有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物无须进一步纯化而用于下一步骤(0.71g，96％)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.61(m，2H)，7.36(m，2H)，7.06(m，1H)，6.82(m，0.5H)，6.60(m，0.5H)，4.79(m，0.5H)，4.56(m，0.5H)，3.85(m，1H)，3.68(m，1H)，3.12(m，1H)，2.39(m，0.5H)，1.95(m，0.5H)，1.57(m，0.5H)，1.46(dd，J＝4.4 and 5.9Hz，1.5H)，1.32(m，0.5H)，0.92(dd，J＝7.3 and 9.5Hz，1.5H)。
步骤3反式-5-[(4-氯代苯基)磺酰基]-6，9-二氟-2，3，4，5-四氢-4-甲基-1-苯并氧杂环庚烯和顺式-5-[(4-氯代苯基)磺酰基]-6，9-二氟-2，3，4，5-四氢-4-甲基-1-苯并氧杂环庚烯
使4-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基-4-(2，3，6-三氟-苯基)-丁-1-醇(0.71g，1.8mmol)溶于50mL THF，加入氢化钠(60％在油中，0.5g，过量)。将该反应于室温下搅拌2小时。加入50mL水和50mL EtOAc。有机层用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化，用EtOAc/hex作为洗脱液(从0/100-25/75的梯度40分钟)。分离出两个产物。顺式异构体(31mg，4.6％)。1HNMR(CDCl3400MHz)δ7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(m，1H)，6.44(m，1H)，4.74(bs，1H)，4.66(dt，J＝12.4 and 3.7Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.07(m，1H)，2.39(m，1H)，1.85(m，1H)，1.65(d，J＝7.3Hz，3H)。反式异构体(0.46g，68％)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(m，1H)，6.54(m，1H)，4.52(d，J＝3.7Hz，1H)，4.40(m，1H)，3.93(m，1H)，3.21(m，1H)，2.79(m，1H)，2.72(m，1H)，1.11(d，J＝7.3Hz，3H)。
通过Chiral-AS

柱，使用己烷/异丙醇(75/25)作为流动相，从反式异构体分离两个对映体。
实施例13-15
步骤1[7-(4-氯-苯磺酰基)-7-(2，3，6-三氟-苯基)-1-庚烷
使2-(4-氯-苯磺酰基甲基)-1，3，4-三氟-苯(1.0g，3.1mmol，得自实施例8，步骤2)和6-溴-1-己烯(1.5g，6.3mmole)溶于20mL THF，加入叔-丁醇钾(1M在THF中，6.2mL)。将该反应混合物于室温下搅拌3小时。加入50mL水和50mL EtOAc。有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱液(从0/100-25/75的梯度40分钟，0.65g，52％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.63(d，j＝8.05Hz，2H)，7.45(d，j＝8.05Hz，2H)，7.14(m，1H)，6.83(m，0.5)，6.74(m，0.5H)，5.70(m，1H)，4.93(m，2H)，4.58(d，j＝5.1and 6.5Hz，1H)，2.43(m，1H)，2.31(m，1H)，1.99(m，2H)，1.39(m，2H)，1.25(m，2H)。
步骤22-[5-(4-氯-苯磺酰基)-5-(2，3，6-三氟苯基)-戊基]-环氧乙烷
将[7-(4-氯-苯磺酰基)-7-(2，3，6-三氟-苯基)-1-庚烷(0.65g，1.6mmole)和mCPBA(77％，0.71g，3.2mmole)在50mL DCM中搅拌5小时。加入在100mL水中的2g Na2S2O3，以猝灭过量的mCPBA。分离有机层，用1N NaOH溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱液(从0/100-40/60的梯度40分钟，0.52g，77％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.63(d，j＝8.05Hz，2H)，7.45(d，j＝8.05Hz，2H)，7.15(m，1H)，6.83(m，0.5)，6.74(m，0.5H)，4.58(dd，j＝5.1 and 6.5Hz，1H)，2.84(m，1H)，2.71(t，j＝4.4Hz，1H)，2.41(dd，j＝2.9 and 5.1Hz)，2.45(m，1H)，2.34(m，1H)，1.25-1.55(m，6H)。
步骤3(6aR)-10aS-[(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-二苯并[b，d]吡喃(外消旋的)和7(S)-[(4-氯-苯磺酰基)-8，11-二氟-2，3，4，5，6，7-六氢-2(S)，7-甲基桥-1-苯并氧杂环庚烯(外消旋的)
使2-[5-(4-氯-苯磺酰基)-5-(2，3，6-三氟-苯基)-戊基]-环氧乙烷(0.52g，1.24mmole)溶于25mL THF，加入叔-丁醇钾(1M在THF中，3.72mL)。将该反应混合物于室温下搅拌2小时，然后加热至50℃4小时，加入50mL水和50mL EtOAc。有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱液(从0/100-25/75的梯度40分钟)。分离出两个主要产物。实施例13(6aR)-10aS-[(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-二苯并[b，d]吡喃(外消旋的，含有约13％14，31mg，5.4％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.59(d，j＝8.05Hz，2H)，7.47(d，j＝8.05Hz，2H)，7.06(m，1H)，6.40(m，1H)，5.23(dd，j＝11.7和2.9Hz，1H)，4.14(d，j＝11.7Hz，1H)，2.61(m，2H)，1.90(tt，j＝13.9和2.9Hz，1H)，1.65-1.81(m，3H)，1.42(m，2H)，1.02(m，1H).化合物157(S)-[(4-氯-苯磺酰基)-8，11-二氟-2，3，4，5，6，7-六氢-2(S)，7-甲基桥-1-苯并氧杂环庚烯(外消旋的，112mg，23％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.53(d，j＝8.05Hz，2H)，7.39(d，j＝8.05Hz，2H)，7.02(m，1H)，6.60(m，1H)，4.85(m，1H)，3.12(d，j＝13.9Hz，1H)，2.81(m，1H)，2.36(m，1H)，2.29(dd，j＝14.6 and 1.5Hz，1H)，2.10(m，1H)，1.97(m，1H)，1.65(m，1H)，1.09-1.37(m，3H)。
实施例13A、14A和15A 按照类似于用于制备实施例13-15所述的方法，制备表10的化合物。
表10
实施例16
步骤12-[(4-氯-苯硫基)-(2，3，6-三氟-苯基)-甲基]-丙烷-1，3-二醇
使2-[(4-氯-苯基硫基)-(2，3，6-三氟-苯基)-甲基]-丙二酸二甲基酯(实施例10，步骤3，11g，26.3mmole)溶于200mL THF，加入DIBAL-H(1M在己烷中，105mL)。将该反应物于室温下搅拌5小时。加入另外的DIBAL-H(1M在己烷中，100mL)，将该反应物于60℃搅拌3小时。加入300mL水和300mL EtOAc。有机层用1N HCl溶液(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从0/100-50/50，经45分钟)。得量6.2g，65％。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.28(d，J＝8.1Hz，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，2H)，7.00(m，1H)，6.75(m，1H)，4.85(d，J＝11.0Hz，1H)，4.36(dd，J＝7.3 and 3.7Hz，1H)，4.21(dd，J＝8.1和2.9Hz，1H)，3.85(dd，J＝8.8和2.9Hz，1H)，3.49(m，1H)，2.46(m，1H)，2.22(br，1H)，2.10(br，1H)。
步骤2反式-[4-(4-氯-苯硫基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基]-甲醇
使2-[(4-氯-苯基硫基)-(2，3，6-三氟-苯基)-甲基]-丙烷-1，3-二醇(6.2g，14.8mmole)溶于150mL THF，加入NaH(60％在油中，2g)。将该反应物于60℃搅拌4小时。加入300mL水和400mL EtOAc。有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从0/100-50/50，经45分钟)。得量5.0g，85％。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，6.97(m，1H)，6.58(m，1H)，4.62(dd，J＝11.7和2.2Hz，1H)，4.50(br，1H)，4.43(td，J＝11.7和2.2Hz，1H)，3.67(m，1H)，3.48(m，1H)，2.25(m，1H)，1.50(t，J＝5.1Hz，1H)。
步骤33-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-4-(4-氯-苯基硫基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃
使反式-[4-(4-氯-苯基硫基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基]-甲醇(0.6g，1.65mmole)和(2-溴-乙氧基甲基)-苯(0.71g，3.3mmole)溶于30mlTHF，加入NaH(0.5g)。将该反应物于室温下搅拌过夜。加入(2-溴-乙氧基甲基)-苯(0.71g，3.3mmole)和NaH(0.5g)并将该反应回流过夜。加入50ml水和50ml EtOAc。有机层用饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从0/100-25/75经40分钟)。得量0.42g，53％。1H NMR(CDCl3400MHz δ7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25-7.37(m，7H)，6.96(m，1H)，6.57(m，1H)，4.60(dd，J＝11.7和2.2Hz，1H)，4.52(bs，3H)，4.40(t，J＝11.0，1H)，3.3-3.56(m，6H)，2.38(m，1H)。
步骤43-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃
使3-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-4-(4-氯-苯基硫基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃(0.42g，0.88mmole)溶于15ml DCM，加入MCPBA(77％，0.6g，2.6mmole)。将该反应物于室温下搅拌30分钟。加入在50ml水和50ml EtOAc中的0.5g硫代硫酸钠。有机层用1N NaOH溶液(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。产物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从0/100-50/50，经45分钟)。得量0.40g，89％。1H NMR(CDCl3400MHz δ7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.4(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25-7.37(m，5H)，7.02(m，1H)，6.42(m，1H)，4.90(dd，J＝11.7和2.9Hz，1H)，4.63(s，1H)，4.50(s，2H)，4.38(t，J＝11.0，1H)，3.45-3.62(m，5H)，3.30(t，J＝9.5Hz，1H)，3.13(m，1H)。
步骤52-[反式-4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基甲氧基]-乙醇
使3-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃(0.4g，0.79mmole)溶于10ml EtOAc，加入Pd(OH)2。通过气囊引入氢气。将该反应物于室温下搅拌30分钟。过滤催化剂，残留物无须纯化而用于下一步骤。得量0.32g，97％。1H NMR(CDCl3400MHz δ7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.03(m，1H)，6.41(m，1H)，4.90(dd，J＝8.8和2.9Hz，1H)，4.57(s，1H)，4.39(td，J＝11.7and 1.5Hz，1H)，3.68(br，2H)，3.41-3.54(m，3H)，2.30(t，J＝9.5Hz，1H)，3.15(m，1H)。
步骤6反式-10b-(4-氯-苯磺酰基)-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-吡喃并[3，4-c]苯并吡喃
如前公开的方法，合成该化合物。
使用Chiral OJ柱，用乙醇作为洗脱液，外消旋的混合物可被分离为两个纯对映体。
第一流分[α]＝-138.4deg.(c＝1.00在DCM中) 第二流分[α]＝137.2deg.(c＝1.02在DCM中) 实施例17
步骤15，8-二氟-2H-苯并吡喃氧化物
使5，8-二氟-2H-苯并吡喃(35g，0.21mole)溶于500ml DCM，加入MCPBA(77％，93g，0.42mole)。将该反应物于室温下搅拌30分钟。加入在500ml水中的50g Na2S2O3，以猝灭反应。有机层用2N NaOH溶液(2×500ml)、盐水(200ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物从EtOAc/己烷中重结晶溶液，得到21.6g纯产物。母液中的残留物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从0/100-25/75，经55分钟，获得另外的1.4g)。总得量23g，60％。1H NMR(CDCl3400MHz δ7.00(m，1H)，6.63(m，1H)，4.67(d，J＝12.4Hz，1H)，4.27(m，2H)，3.84(d，J＝4.4Hz，1H)。
步骤24-(4-氯-苯基硫基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-醇
使5，8-二氟-2H-苯并吡喃氧化物(23g，0.125mole)和4-氯-苯硫酚(18.1g，0.125mmole)溶于500ml DCM，加入InCl3(2.9g，0.013mole)。将该反应物于室温下搅拌过夜。加入200ml DCM和200ml水。有机层用盐水，洗涤经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从0/100-50/50，经55分钟)。得量23.2g，57％。1H NMR(CDCl3400MHz δ7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(m，1H)，6.64(m，1H)，4.63(d，J＝11.7Hz，1H)，4.32-4.41(m，2H)，4.12(m，1H)。
步骤34-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2H-苯并吡喃
使4-(4-氯-苯基硫基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-醇(23.2，71mmole)溶于200ml DCM，加入MCPBA(77％，31.7g，142mmole)。将该反应物于室温下搅拌3小时。加入在50ml水中的10g Na2S2O3，以猝灭反应。有机层用1N NaOH溶液(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。使残留物溶于200ml DCM，加入甲磺酰氯(16.1g，142mmole)和三乙胺(14.3g，142mmole)。将该反应物于室温下搅拌1小时。反应溶液用盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物从EtOAc/己烷溶液中重结晶，得到8.4g纯产物。母液中的残留物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从0/100-25/75，经55分钟，7.1g)。总得量15.5g，64％。1H NMR(CDCl3400MHz δ7.84(dd，J＝8.8和2.2Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30(t，J＝4.4Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.54(m，1H)，4.99(d，J＝4.4Hz，2H)。
步骤44-苄氧基-1-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基]-丁-2-酮
使二异丙胺(1.23g，12.2mmole)溶于150ml无水THF并使反应物冷却至0℃。加入正-丁基锂(2.5ml在己烷中，4.5ml，11.2mmole)，将该反应物于0℃搅拌10分钟。使反应物冷却至-100℃，加入4-苄氧基-2-丁酮(1.83g，10.3mmole)在50ml无水THF(预-冷却至-78℃)中的溶液。于-78℃，将该反应物搅拌30分钟。加入4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2H-苯并吡喃(3.2g，9.36mmole)在20ml THF(预-冷却至-78℃)中的溶液。于-78℃搅拌反应物1小时。于-78℃加入20ml水以猝灭反应。使反应温热至室温后，加入200ml EtOAc。有机层用盐水(2×100ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从0/100-40/60，经45分钟)。得量2.6g，53％。1H NMR(CDCl3400MHzδ7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.20-7.35(m，5H)，7.05(m，1H)，6.47(m，1H)，4.89(dd，J＝11.7和2.9Hz，1H)，4.42(s，3H)，4.24(dt，J＝12.4和2.2Hz，1H)，3.65(t，J＝5.9Hz，2H)，3.31(m，1H)，2.33-2.67(m，4H)。
步骤53-[2-(2-苄氧基-乙基)-[1，3]二氧戊环-2-基甲基]-4-(4-氯-苯-磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃
使4-苄氧基-1-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基]-丁-2-酮(10g，19.2mmole)、乙二醇(20ml)和甲苯磺酸(1g)溶于300ml甲苯。用迪安-斯塔克集水器(Dean-Stark trap)将反应物回流4小时。使反应物冷却至室温，加入200ml水和200ml EtOAc。有机层用盐水(2×50ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从0/100-50/50，经55分钟)。得量6.3g，58％。1H NMR(CDCl3400MHz δ7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20-7.39(m，5H)，7.02(m，1H)，6.42(m，1H)，4.89(dd，J＝11.0和2.9Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.40(d，J＝2.0Hz，2H)，4.21(d，J＝11.7Hz，1H)，3.85(m，4H)，3.46(t，J＝5.9Hz，2H)，3.03(d，J＝8.1Hz，1H)，1.75-1.90(m，3H)，1.54-1.61(m，1H)。
步骤6反式-10a-[(4-氯代苯基)磺酰基]-1，4-二氟-6a，9，10，10a-四氢螺[6H-二苯并[b，d]吡喃-8(7H)，2′-[1，3]二氧戊环]
使3-[2-(2-苄氧基-乙基)-[1，3]二氧戊环-2-基甲基]-4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃(6.3g，11.2mmole)溶于200ml EtOAc，加入Pd(OH)2(0.5g)。通过气囊引入氢气。将该反应物于室温下搅拌45分钟。过滤催化剂并浓缩滤液。使残留物溶于200ml DCM，加入MsCl(1.4g，12mmole)和NEt3(1.7g，17mmole)。于室温下搅拌该混合物10分钟。加入200ml水和100ml DCM。有机层用1N HCl(100ml)、水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。使残留物溶于200ml THF，加入KOt-Bu(1M在THF中，14ml)。于室温下搅拌该混合物20分钟。加入200ml水和200ml EtOAc。有机层用盐水(200ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从0/100-25/75，经45分钟)。得量3.1g，61％。1H NMR(CDCl3400MHzδ7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(m，1H)，6.42(m，1H)，5.23(dd，J＝11.7和2.9Hz，1H)，4.12(d，J＝11.0Hz，1H)，3.88-4.01(m，4H)，2.97(dt，J＝13.2和2.9Hz，1H)，2.53(dt，J＝13.1和2.9Hz，1H)，2.33(tt，J＝13.2和2.9Hz，1H)，1.62-1.81(m，3H)，1.23-1.35(m，1H)。
步骤7反式-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，9，10，10a-四氢-6H，7H-苯并[c]苯并吡喃-8-酮
使反式-10a-[(4-氯代苯基)磺酰基]-1，4-二氟-6a，9，10，10a-四氢螺[6H-二苯并[b，d]吡喃-8(7H)，2′-[1，3]二氧戊环](3.1g，6.8mmole)溶于200ml丙酮和10ml水。加入甲苯磺酰氯(1g)并将该混合物回流过夜。除去丙酮。加入100水和100ml EtOAc。有机层用水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物具有足够的纯度而用于下一步骤。得量2.8g，100％。1H NMR(CDCl3400MHz δ7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(m，1H)，6.64(m，1H)，5.27(dd，J＝11.7和2.9Hz，1H)，4.13(d，J＝11.7Hz，1H)，3.18(d，J＝12.4Hz，1H)，2.79(dt，J＝12.4 and 3.7Hz，1H)，2.4-2.57(m，4H)，2.04-2.17(m，1H)。
实施例18 10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-醇.
使反式-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-醇(1.0g，2.4mmole)溶于50ml THF，加入氢化钠(0.3g)。将该反应物于室温下搅拌10分钟。加入100ml水和100mlEtOAc。有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从0/100-50/50经35分钟)。得量0.81g 18a和60mg 18B 18A1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(m，1H)，6.61(m，1H)，5.22(dd，J＝8.8和2.9Hz，1H)，4.15(d，J＝11.0Hz，1H)，3.78(m，1H)，2.78(dt，J＝13.2和2.9Hz，1H)，2.60(dt，J＝13.2和2.9Hz，1H)，1.90-2.06(m，3H)，1.42(m，1H)，0.96-1.08(m，1H)。
18B1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.63(d，2H，J＝8.8Hz)，7.50(d，2H，J＝9.0Hz)，7.10-7.04(m，1H)，6.45-6.39(m，1H)，5.28(dd，1H，J＝2.8Hz)，4.10(d，1H，J＝11.6Hz)，4.04(dd，1H，J＝2.8Hz)，3.10-3.06(m，1H)，2.54-2.46(m，1H)，2.37-2.33(m，1H)，1.85-1.59(m，3H)，1.49(br s，1H)，1.33-1.26(m，1H)。
实施例19
步骤1顺式-8-叠氮基-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃
使反式-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-醇(0.81g，2.0mmole)溶于10ml DCM。加入甲磺酰氯(0.23g，2.0mmole)和三乙胺(0.5ml)。将该反应物于室温下搅拌10分钟。加入50ml盐水和50ml DCM。有机层用1N HCl溶液(50ml)、水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。使残留物溶于20mlDMF。加入叠氮化钠(0.5g，7.4mmole)和50mg 18-冠-6。将反应物加热至80℃过周末。加入50ml EtOAc和50ml己烷。有机层用水(2×50ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物为纯产物且其可无须进一步纯化而用于下一步骤。得量0.68g，79％。1H NMR(CDCl3400MHz δ7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(m，1H)，6.42(m，1H)，5.25(dd，J＝11.7和2.9Hz，1H)，4.12(d，J＝11.0Hz，1H)，3.87(m，1H)，2.96(dt，J＝11.7和2.9Hz，1H)，2.27-2.42(m，2H)，1.79-1.92(m，2H)，1.61-1.70(m，1H)，1.23-1.31(m，1H)。
步骤2(6aR)-10aS-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[b，d]吡喃-8(R)-胺(外消旋的)
使顺式-8-叠氮基-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃(0.63g，1.43mmole)溶于25ml THF，加入三苯膦(0.45g，1.72mmole)。加入2ml水并将反应物回流4小时。使反应冷却至室温。加入10ml 1N NaOH溶液，将反应物于室温下搅拌过夜。加入50ml水和50ml EtOAc。有机层用水(2×50ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(EtOAc/2.5N NH3在MeOH中，从100/0-80/20经45分钟)。得量0.46g，78％。1H NMR(CDCl3400MHzδ7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(m，1H)，6.40(m，1H)，5.24(dd，J＝11.7和2.9Hz，1H)，4.07(d，J＝11.0Hz，1H)，3.24(bs，1H)，3.09(m，1H)，2.52(tt，J＝13.9和2.9Hz，1H)，2.27(d，J＝13.9Hz，1H)，1.49-1.31(m，3H)，1.30(m，1H)。
实施例20 N-[(6aR)-10aS-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[b，d]吡喃-8(R)-基]-1，1，1-三氟-甲磺酰胺
使(6aR)-10aS-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[b，d]吡喃-8(R)-胺(150mg，0.36mmole)溶于25ml DCM，加入在5ml DCM中的三氟甲磺酰氯(0.15g，0.54mmole)，接着加入三乙胺(0.2ml)。将该反应物于室温下搅拌10分钟。加入50ml水和50mlDCM。分离有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从0/100-25/75经35分钟)。得量0.18g，91％的外消旋的化合物20A.1H NMR(CDCl3400MHz δ7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.42(m，1H)，6.07(d，J＝8.1Hz，1H)，5.25(dd，J＝11.7和2.9Hz，1H)，4.13(d，J＝12.4Hz，1H)，3.90(bs，1H)，2.96(dt，J＝13.2和2.9Hz，1H)，2.52(dt，J＝13.9和2.9Hz，1H)，2.25(tt，J＝13.9和2.2Hz，1H)，1.81-2.01(m，3H)，1.41(tt，J＝14.6和2.9Hz，1H)。
使用Chiral OJ柱，用己烷/异丙醇(65/35)作为溶剂，可将外消旋的混合物分离为两个纯对映体20B和20C。
第一流分[α]＝-72.2deg.(c＝0.90在DCM中)-化合物20B。
第二流分[α]＝67.2deg.(c＝0.95在DCM中)-化合物20C 采用类似于实施例20(即，类似于用于制备化合物20A的那些方法)的方法并代之以合适的酰基或磺酰基卤化物，制备表11中的化合物。
表11


实施例21
步骤13-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基氨基]-丙-1-醇
使4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2H-苯并吡喃(0.3g，0.88mmole)溶于15ml THF，加入3-氨基丙醇(1ml)。于室温下搅拌该混合物30分钟。加入50饱和Na2CO3溶液和50ml EtOAc。有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从50/50-100/0经45分钟)。得量0.31g，84％。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz)，6.99(td，J＝9.5，5.1Hz，1H)，6.38(td，J＝9.5，3.7HZ，1H)，4.80(dd，J＝12.5，2.9Hz，1H)，4.53(s，1H)，4.43(d，J＝11.8Hz，1H)，3.78(s，1H)，3.61(t，J＝5.9Hz，2H)，2.86-2.71(m，2H)，2.25(bs，1H)，1.57(p，J＝5.9Hz，2H)。
步骤2甲烷磺酸3-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基氨基]-丙基酯
使甲烷磺酸4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基酯(0.29g，0.69mmol)溶于50ml二氯甲烷。分别加入甲磺酰氯(64μL，0.83mmol)和三乙胺(1174μL，0.83mmol)并于室温下搅拌过夜。该溶液用水(40ml)和二氯甲烷(40ml)猝灭。分离各层，水层用二氯甲烷洗涤。合并的有机物经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。产物无须进一步纯化而用于下一步骤。粗品得率280mg，81％。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(td，J＝10.3，5.1Hz)，6.41(td，8.8，3.7Hz，1H)，4.80(dd，J＝11.8，2.2Hz，1H)，4.53(s，1H)，4.48(d，J＝11.8Hz，1H)，4.22(t，5.9Hz，2H)，3.75(s，1H)，2.93(s，3H)，2.82-2.67(m，2H)，1.79(p，J＝5.9Hz，2H)。
步骤34a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-1H-9-氧杂-1-氮杂-菲
使甲烷磺酸3-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基氨基]-丙基酯(0.28g，0.57mmol)溶于25ml四氢呋喃，然后加入1M叔丁醇钾溶液(2.40ml，2.40mmol)。将该反应物于室温下搅拌3.5h。反应用50ml水猝灭并用50ml乙酸乙酯洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。产物经prep TLC(EtOAc/己烷50/50)纯化。得量140mg，60％。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(td，J＝9.5，4.4Hz，1H)，6.47-6.40(m，1H)，5.21(dd，J＝11.8，2.2Hz，1H)，4.33(d，J＝11.8Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.00(d，J＝13.2Hz，1H)，2.76(td，J＝12.4Hz，2.9Hz，1H)，2.68(d，J＝13.2Hz，1H)，2.17(tt，J＝13.2，2.9Hz 1H)，1.66-1.44(m，2H)，1.21-1.07(m，1H)。
实施例22和23 4a-(4-氯-苯磺酰基)-1-乙基-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-1H-9-氧杂-1-氮杂-菲和1-[4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-9-氧杂-1-氮杂-菲-1-基]-乙酮
使4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-1H-9-氧杂-1-氮杂-菲(73mg，0.18mmol)溶于5ml四氢呋喃，然后加入乙酐(182mg，1.78mmol)。将该反应物于室温下搅拌过夜。加入硼氢化锂(64mg，2.91mmol)，将该反应物于室温下搅拌3h。反应用25ml水猝灭，然后25ml加入乙酸乙酯。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱液(从0/100-50/50的梯度40分钟)。分离两种化合物。
4a-(4-氯-苯磺酰基)-1-乙基-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-1H-9-氧杂-1-氮杂-菲(22)得量20.8mg，26％。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07-6.99(m，1H)，6.43-6.35(m，1H)，5.16(dd，J＝13.2，1.5Hz，1H)，4.67(dd，J＝13.2，1.5Hz，1H)，3.34(s，1H)，3.15-3.04(m，1H)，2.84-2.67(m，2H)，2.61-2.51(m，2H)，2.04-1.94(m，1H)，1.66-1.58(m，1H)，1.39-1.27(m，1H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)。
1-[4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-9-氧杂-1-氮杂-菲-1-基]-乙酮(23)得量36.6mg，46％。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(td，J＝9.5，4.4Hz，1H)，6.60-6.51(m，1H)，5.40(bs，1H)，4.50(dd，J＝11.8，3.7Hz，1H)，4.20(dd，J＝11.8，5.9Hz，1H)，3.62(bs，1H)，2.90(bs，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.22-2.03(m，4H)，1.52-1.41(m，1H)。
实施例24 实施例24A和24B 反式-10b-(4-氯-苯磺酰基)-7，10-二氟-顺式-4-甲基-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-吡喃o[3，4-c]苯并吡喃和反式-10b-(4-氯-苯磺酰基)-7，10-二氟-反式-4-甲基-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-吡喃o[3，4-c]苯并吡喃
步骤1 将得自实施例16步骤2的产物(500mg，1.46mmol)的DCM(3mL)溶液用Dess-Martin过碘烷(periodinane)(732mg，1.72mmol)处理，于室温下搅拌1小时，然后加入过量的硫代硫酸钠。用EtOAc和一半-饱和NaHCO3稀释该浆状物，用一半-饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。得到的醛(500mg)可原样用于下一步骤。
步骤2 将无水氯化铈(1.23g，5.00mmol)的THF(6mL)溶液于室温下搅拌90分钟，然后于0℃加入甲基溴化镁3N的Et2O(1.66mmol，5.00mmol)溶液。于0℃搅拌该浆状物另外1小时，然后用得自步骤1的醛(500mg)的THF(3mL)溶液处理，并于0℃搅拌1小时。将最终混合物倾入饱和NH4Cl中，用EtOAc提取，干燥并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/AcOEt 99∶1-AcOEt洗脱)，按洗脱顺序得到217mg(42％)异构体A，接着是140mg(27％)异构体B。
步骤3 使得自步骤2的异构体A产物(217mg，0.61mmol)经历类似于步骤3实施例16中描述的条件，得到153mg(51％)中间体。根据类似于步骤4实施例16中描述的条件，用MCPBA氧化中间体(153mg，0.31mmol)，然后用载于炭上的20％Pd(OH)2在AcOEt中于1atm氢化1小时，得到116mg醇中间体。使醇中间体(116mg，0.27mmol)经历类似于实施例16的步骤6和7中描述的条件，得到64mg实施例24A1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(m，1H)，6.45(m，1H)，5.17(dd，1H)，4.43(d，1H)，3.87(m，1H)，3.40(m，1H)，3.18(t，1H)，2.45-2.55(m，2H)，2.33(m，1H)，1.38(d，J＝6Hz，3H)；LCMS(MH+)＝415.2；保留时间＝4.86分钟。
使得自步骤2的异构体B产物(140mg，0.40mmol)经历类似于以上描述的条件，得到26.5mg实施例24B1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(m，1H)，6.42(m，1H)，4.88(dd，1H)，4.36(m，1H)，4.12(dd，1H)，3.88(m，1H)，3.63(m，1H)，2.97(m，1H)，2.76(m，1H)，2.53(m，1H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)；LCMS(MH+)＝415.2；保留时间＝4.73分钟。
按照类似于用于制备实施例24A和24B中描述的方法，制备表12中的化合物。
表12
实施例25 实施例25A和25B 反式-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-反式-7-醇和反式-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-顺式-7-醇

步骤1 将得自实施例16步骤2的产物溶液(7.0，20.0mmol)经历类似于实施例24a和24b的步骤1和2中描述的条件，但用烯丙基溴化镁代替甲基溴化镁，类似的快速层析并按照相同的洗脱顺序后，得到1.40g(21％)异构体A，接着得到850mg(11％)异构体B。
步骤2 向得自步骤1的异构体A产物(1.62g，4.23mmol)的THF(50mL)溶液中加入NaH 60％(540mg，13.4mmol)，接着加入苄基溴(1.5mL，13.4mmol)，将反应物于55℃搅拌过夜。将冷却混合物倾入水中，用EtOAc提取，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/AcOEt 99∶1-50∶50洗脱)，得到1.07g(53％)烯丙基苄基醚异构体A。
使得自步骤1的异构体B产物(950mg，2.48mmol)经历类似于上述用于制备烯丙基苄基醚异构体A的条件，得到700mg(59％)烯丙基苄基醚异构体B。
步骤3 向得自步骤2的烯丙基苄基醚异构体A产物(900mg，1.90mmol)的THF(2mL)溶液中加入硼烷二甲基硫化物2N的THF(4.7mL，9.4mmol)溶液，将反应于室温下搅拌90分钟并于55℃搅拌30分钟。然后将反应物用3N NaOH(4mL)，接着用30％H2O2(4mL)猝灭并搅拌1小时。最终混合物用水稀释，用EtOAc提取，经Na2SO4干燥并浓缩，得到1.52g粗制醇异构体A。
使得自步骤2的烯丙基苄基醚异构体B产物(550mg，1.16mmol)经历类似于上述用于制备醇异构体A的条件，得到800mg粗制醇异构体B。
步骤4 根据类似于实施例16步骤4中描述的条件，用MCPBA氧化得自步骤3的粗制醇异构体A产物(1.52g)，然后得到的中间体经历类似于实施例16的步骤6和7中描述的条件，得到320mg O-苄基化异构体A的直接前体实施例25A1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.40-7.60(m，4H)，7.15-7.30(m，3H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95(m，1H)，6.24(m，1H)，5.18(m，1H)，4.39(m，2H)，4.27(d，1H)，3.94(br s，1H)，2.75(m，1H)，2.63(m，1H)，1.95-2.10(m，2H)，1.40-1.65(m，3H)。
根据类似于实施例16步骤4中描述的条件，用MCPBA氧化得自步骤3的粗制醇异构体B产物(800mg)，然后得到的中间体经历类似于实施例16的步骤6和7中描述的条件，得到223mg O-苄基化异构体B的直接前体实施例25B1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20-7.40(m，5H)，7.07(m，1H)，6.41(m，1H)，5.06(m，1H)，4.88(d，1H)，4.63(d，1H)，4.48(d，1H)，3.25(m，1H)，2.63(br d，1H)，2.55(d，1H)，2.16(m，1H)，1.70-1.95(m，2H)，1.00-1.45(m，2H)；LCMS(MH+)＝505.3；保留时间＝5.31分钟。
步骤5 将在EtOAc中的得自步骤4的O-苄基化异构体A产物(320mg)用载于炭上的20％Pd(OH)2于1atm下氢化1小时，然后经CELITE过滤并浓缩，得到220mg实施例25A1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.40-7.55(m，4H)，7.02(m，1H)，6.83(m，1H)，5.28(dd，1H)，4.49(d，1H)，4.27(br s，1H)，2.60-2.70(m，2H)，1.90-2.15(m，2H)，1.77(m，1H)，1.40-1.70(m，3H)；LCMS(MH+)＝415.2；保留时间＝4.12分钟。
将在EtOAc(5mL)中的得自步骤4的O-苄基化异构体A产物(223mg)用载于炭(30mg)上的20％Pd(OH)2于1atm下氢化1小时，然后经CELITE过滤并浓缩，得到146mg实施例25B1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(m，1H)，6.40(m，1H)，5.07(m，1H)，4.86(d，1H)，3.43(m，1H)，2.59(br d，1H)，2.40(d，1H)，2.28(m，1H)，1.85-2.05(m，2H)，1.76(m，1H)，1.38(m，1H)，1.08(m，1H)；LCMS(MH+)＝415.2；保留时间＝4.13分钟。
实施例26 反式-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-顺式-7-甲氧基-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃
步骤1 向实施例25A(15mg，0.036mmol)的THF(1mL)溶液中加入60％NaH(3mg，0.072mmol)，接着加入MeI(22uL，0.36mmol)并于室温下搅拌该反应物2h，然后水和EtOAc中经后处理。混合物经历快速硅胶层析(用己烷/EtOAc 99∶1-50∶50洗脱)，得到13.5mg实施例261H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(m，1H)，6.41(m，1H)，5.05(m，1H)，4.81(d，1H)，2.97(m，1H)，2.62(br d，1H)，2.45(d，1H)，2.16(m，1H)，1.89(m，1H)，1.78(m，1H)，1.25(m，1H)，1.06(m，1H)；LCMS(MH+)＝429.2；保留时间＝5.15分钟。
实施例27A和27B 反式-11a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6，6a，7，8，9，10，11，11a-氢-环庚三烯并[c]苯并吡喃-顺式-8-醇和反式-11a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6，6a，7，8，9，10，11，11a-八氢-环庚三烯并[c]苯并吡喃-反式-8-醇
步骤1 将得自实施例8步骤2的产物(35.0g，109mmol)的THF(500mL)溶液冷却至-78℃，经5分钟加入nBuLi 2.5N的己烷(45.3mL，113.2mmol)溶液。于-78℃将反应物搅拌10分钟，经10分钟加入2(5H)呋喃酮(8.2mL，120mmol)。经2小时使该混合物缓慢温热至-45℃，并于该温度下保持另外1小时。最终混合物用饱和NH4Cl猝灭，用EtOAc和DCM提取，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/EtOAc 90∶10-EtOAc洗脱)，按照洗脱顺序得到17.9g起始原料和10.4g内酯产物。
步骤2 向得自步骤1的内酯产物(17.5g，43.2mmol)的THF(500mL)溶液中加入硼氢化锂(3.74g，172mmol)并于室温下将反应物搅拌过夜。将最终混合物缓慢倾入0.1N HCl，用EtOAc和DCM提取，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(eluted用DCM/EtOAc99∶1-EtOAc洗脱)，得到18.0g(100％)二醇。
步骤3 将得自步骤2的二醇产物(18.0g，43.2mmol)和咪唑(7.5g，110mmol)的DMF(150mL)溶液用TBDPSC1(11.4mL，44.0mmol)处理，将反应物于45℃加热过夜。混合物用水稀释，用Et2O提取，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/EtOAc 99∶1-50∶50洗脱)，得到28.7g(100％)单保护的二醇，为异构体混合物。
步骤4 将得自步骤3的单保护的二醇(5.5g，8.5mmol)的THF(50mL)溶液用NaH 60％在己烷(375mg，9.4mmol)中处理，将反应物于60℃加热过夜。将最终混合物倾入10％柠檬酸中，用DCM提取，经Na2SO4干燥并浓缩和残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/EtOAc99∶1-50∶50洗脱)，得到4.8g(90％)O-保护的苯并吡喃。
步骤5 将得自步骤4的O-保护的苯并吡喃产物(15.7g，25.0mmol)的THF(100mL)溶液用TBAF 1N在THF(30mL，30.0mmol)中处理，将反应物于60℃搅拌3小时。将最终混合物在水的EtOAc溶液中进行后处理，经Na2SO4干燥并浓缩和残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/EtOAc 99∶1-EtOAc洗脱)，得到9.91g(100％)醇。
步骤6 向得自步骤5的醇产物(3.0g，7.7mmol)的DCM(50mL)溶液中加入Dess-Martin过碘烷(6.5g，15.4mmol)，将该反应物于室温下搅拌2小时。用饱和硫代硫酸钠猝灭反应用饱和NaHCO3稀释，用EtOAc提取，经Na2SO4干燥并浓缩，得到3.25g(100％)粗制醛。
步骤7 于-78℃，向得自步骤6的粗制醛产物(3.25g，8.4mmol)的THF(60mL)溶液中缓慢加入烯丙基溴化镁1N的Et2O(12.6mL，12.6mmol)溶液，将该反应物于-50℃搅拌2小时，然后温热至0℃另外2小时。将最终混合物倾入饱和NH4Cl中，用EtOAc提取，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/EtOAc 99∶1-EtOAc洗脱)，得到1.50g(50％)烯丙基醇，为异构体A和B的混合物。
步骤8 使得自步骤7的烯丙基醇异构体混合物产物经历类似于实施例25A和25B的步骤2-5中描述的条件，经快速硅胶层析(用己烷/EtOAc99∶1-EtOAc洗脱)分离后，得到实施例27A，接着得到实施例27B。实施例27A1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(m，1H)，6.91(m，1H)，5.18(dd，1H)，4.15-4.25(m，2H)，3.65(br d，1H)，2.96(m，1H)，2.15(m，1H)，1.98(m，1H)，1.70-1.90(m，3H)，1.35-1.65(m，3H)；LCMS(MH+)＝429.2；保留时间＝4.19分钟。实施例27B1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04(m，1H)，6.90(m，1H)，5.10(dd，1H)，4.26(d，1H)，3.94(m，1H)，2.99(br d，1H)，2.88(m，1H)，2.18(m，1H)，1.80-2.00(m，3H)，1.60-1.80(m，3H)，1.16(m，1H)；LCMS(MH+)＝429.2；保留时间＝4.03分钟。
实施例28 反式-11a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6，6a，7，8，9，10，11，11a-八氢-环庚三烯并[c]苯并吡喃-顺式-8-三氟甲磺酰胺
步骤1 使实施例27A经历类似于实施例19和20SCH 1372731中描述的条件，提供实施例281H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(m，1H)，6.92(m，1H)，5.64(br s，1H)，5.10(dd，1H)，4.19(dd，1H)，4.03(br s，1H)，3.49(d，1H)，3.27(br d，1H)，2.95(m，1H)，2.05-2.25(m，2H)，1.80-2.00(m，3H)，1.65-1.75(m，1H)；LCMS(MH+)＝560.3；保留时间＝4.78分钟。
实施例29 4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-4，4a，10，10a-四氢-1H，3H-9-氧杂-2-硫杂-菲
步骤1 2-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基甲硫基]-乙醇
使在实施例10，步骤6中描述的甲烷磺酸4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基甲基酯(230mg，0.51mmol)溶于7.0mL甲醇并用992mg(12.7mmol)2-巯基乙醇和2.0mL 1MNaOH水溶液处理。混合物在过滤冷凝器中于77℃加热过夜。冷却该混合物并分配于水和DCM之间。含水相用DCM提取。合并的有机相经MgSO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化，用在己烷中的20％EtOAc作为洗脱液(140mg，63％) 步骤2 甲烷磺酸2-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基甲基硫基]-乙基酯
根据实施例10，步骤6的方法，使步骤1的产物甲磺酰化，但在0℃进行反应。
步骤3 (4aS)-10bS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-噻喃并[3，4-c][1]苯并吡喃(外消旋的)
使步骤2的产物(140mg，0.273mmol)溶于2.7mL THF，冷却至0℃，用0.273mL(0.273mmol)1M叔丁醇钾的THF溶液处理。于0℃将该混合物搅拌10分钟，用水猝灭，用DCM提取。有机相经MgSO4干燥并浓缩。产物经柱层析纯化，用在己烷中的10％EtOAc作为洗脱液(50mg，44％)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(m，1H)，6.46(m，1H)，5.32(dd，J＝2.8和11.7Hz，1H)，4.21(d，J＝11.7Hz，1H)，2.94-2.86(m，2H)，2.77(2，J＝12.0Hz，1H)，2.6-2.28(ser.m.，4H)。

实施例30-31
将30mg(0.072mmol)实施例29的0.38mL丙酮溶液用0.095mL水和48.7mg(0.079mmol)过硫酸氢钾制剂TM处理。搅拌4小时后，使混合物分配于水和DCM之间。有机相经MgSO4干燥并浓缩。以下三种产物经prep.TLC分离，使用在己烷中的30％EtOAc作为洗脱液。
实施例30 (4aS)-10bS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-噻喃并[3，4-c][1]苯并吡喃，3-氧化物(外消旋的)(亚砜非对映体A) LCMS m/z＝433.2(M+H)+，保留时间3.65分钟，1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(m，1H)，6.53(m，1H)，5.44(dd，J＝2.7和12.0Hz，1H)，4.14(d，J＝12.0Hz，1H)，3.57(d，J＝12.2Hz，1H)，3.17(tt，J＝14.8和3.2Hz，1H)，3.02(dt，J＝14.0和2.9Hz，1H)，2.91(dm，J＝14.5Hz，1H)，2.60(dm，J＝14.3Hz，1H)，2.45(dd，J＝12.0和14.0Hz，1H)，2.24(td，J＝14.0和2.0Hz，1H)。
实施例31 (4aS)-10bS-[(4-氧代苯基)磺酰基]-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-噻喃并[3，4-c][1]苯并吡喃，3-氧化物(外消旋的)(亚砜非对映体B) LCMS m/z＝433.2(M+H)+，保留时间3.57分钟，1HNMR(CDCl3400MHz)δ7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(m，1H)，6.52(m，1H)，5.31(dd，J＝3.1和9.0Hz，1H)，4.22(dd，J＝11.9和1.5Hz，1H)，3.49(s，1H)，3.39(tt，J＝13.0和3.0Hz，1H)，3.34-3.28(ser.m，1H)，3.13(dm，J＝12.2Hz，1H)，2.84(dd，J＝13.5和6.9Hz，1H)，2.69(t，J＝13.0Hz，1H)，2.37(t，J＝12.0Hz，1H)。
实施例32 (4aS)-10bS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-噻喃并[3，4-c][1]苯并吡喃，3，3-二氧化物(外消旋的) LCMS m/z＝449.1(M+H)+，保留时间4.10分钟，1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(m，1H)，6.56(m，1H)，5.38(dd，J＝2.7和12.2Hz，1H)，4.18(d，J＝12.2Hz，1H)，3.46(dm，J＝12.6Hz，1H)，3.13-2.69(ser.m.，6H)。
实施例33
步骤1 叔-丁基-{(R)-3-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基氧基]-丁氧基}-二甲基硅烷
于0℃，向1.80g(8.77mmol)(R)-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-醇的THF(10mL)溶液中滴加入在己烷中的0.28mL(0.96mmol)2.5M n-BuLi。搅拌该混合物数分钟并加入300mg实施例17，步骤3的产物。于0℃继续搅拌30分钟。用水猝灭反应，用EtOAc提取，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。产物(550mg)经快速层析分离，使用从0％-40％EtOAc在己烷中的梯度液。
步骤2 (R)-3-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基氧基]-丁-1-醇
使步骤1的产物(95mg，0.174mmol)溶于2.0mL 3％TFA的DCM溶液中。将该混合物搅拌40分钟。用水和盐水洗涤反应物，经MgSO4干燥并浓缩。产物(60mg)经prep.TLC分离，使用在己烷中的40％EtOAc作为洗脱液。
步骤3 (4aR)-10bR-[(4-氯代苯基)磺酰基]-7，10-二氟-1，2，3，4a，5，10b-六氢-3(R)-甲基吡喃o[2，3-c][1]苯并吡喃
根据实施例10，步骤6的方法，使步骤2的产物甲磺酰化，接着根据实施例29，步骤3进行环化。经prep.TLC，使用在己烷中的15％EtOAc作为洗脱液，从非对映体混合物分离所需化合物。
1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(m，1H)，6.38(m，1H)，5.05(dd，J＝12.2和2.0Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.40(dd，J＝12.2和1.6Hz，1H)，4.12(m，1H)，2.58(tt，J＝13.0和3.1Hz，1H)，2.44(tt，J＝13.7和4.0Hz，1H)，1.71-1.62(ser.m.，1H)，4.53-1.46(ser.m.，1H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例34
步骤1 3-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基氧基]-丙-1-醇
用1，3-丙烷二醇作为起始原料，类似于实施例33制备该化合物。
步骤2 (4aS)-10bS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-7，10-二氟-1，2，3，4a，5，10b-六氢吡喃并[2，3-c][1]苯并吡喃(外消旋的)
根据实施例10，步骤6，使步骤1的产物甲磺酰化，再根据实施例29，步骤3进行环化。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(m，1H)，6.39(m，1H)，5.07(dd，J＝12.2和1.8Hz，1H)，4.48(d，J＝13.9Hz，1H)，4.30(s，1H)，3.94(dd，J＝11.2和4.7Hz，1H)，3.59(td，J＝11.9和2.5Hz，1H)，3.49(d，J＝5.5Hz，1H)，2.72(dm，J＝13.0Hz，1H)，2.30(tt，J＝13.0和3.3Hz，1H)，1.53-1.40(ser.m.，1H)。
实施例35
步骤1 3-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基硫基]-丙-1-醇
类似于实施例33，步骤1制备该化合物，但用3-巯基-丙-1-醇作为试剂和用碳酸钾作为碱。
步骤2 (4aS)-10bS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-7，10-二氟-1，2，3，4a，5，10b-六氢噻喃并[2，3-c][1]苯并吡喃(外消旋的)
根据实施例10，步骤6，使步骤1的产物甲磺酰化，再根据实施例29，步骤3进行环化。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.44(m，1H)，5.44(dd，J＝12.2和1.8Hz，1H)，4.25(d，J＝12.5Hz，1H)，4.01(s，1H)，2.86(td，J＝12.5和2.7Hz，1H)，2.67(d，J＝11.2Hz，1H)，2.46(d，J＝13.5Hz，1H)，2.04-1.90(ser.m.，2H)，1.53-1.40(ser.m.，1H). 实施例36和37
根据实施例30-32中描述的方法，将实施例35中获得的产物用过硫酸氢钾制剂处理。经prep.TLC，使用在己烷中的30％EtOAc作为洗脱液，分离两个产物亚砜(实施例36)和砜(实施例37)。
实施例36 (4aR)-10bR-[(4-氯代苯基)磺酰基]-7，10-二氟-1，2，3，4a，5，10b-六氢噻喃并[2，3-c][1]苯并吡喃，4-氧化物(外消旋的) LCMS m/z＝433.2(M+H)+，保留时间3.65分钟。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，1H)，6.46(m，1H)，5.43(d，J＝13.0Hz，1H)，5.16(d，J＝13.1Hz，1H)，3.51(s，1H)，3.45(d，J＝13.1Hz，1H)，2.83(td，J＝13.0和3.3Hz，1H)，2.70(d，J＝11.0Hz，1H)，2.23-2.08(ser.m.，2H)，1.5-1.43(ser.m.，1H)。
实施例37 (4aR)-10R-[(4-氯代苯基)磺酰基]-7，10-二氟-1，2，3，4a，5，10b-六氢噻喃并[2，3-c][1]苯并吡喃，4，4-二氧化物(外消旋的) LCMS m/z＝449.2(M+H)+，保留时间4.19分钟。1H NMR(CDCl3400MHz)7.53-7.49(m，4H)，7.12(m，1H)，6.42(m，1H)，5.27(s，2H)，3.99(t，J＝2.9Hz，1H)，3.19-3.05(ser.m.，2H)，2.85(d，J＝13.4Hz，1H)，2.32-2.16(ser.m.，2H)，1.96(m，1H)。
实施例381，4-二氟-10a-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-6a，9，10，10a-四氢-6H，7H-苯并[c]苯并吡喃-8-酮O-甲基-肟
向反式-10a-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，9，10，10a-四氢-6H，7H-苯并[c]苯并吡喃-8-酮(40mg，0.10mmol)的EtOH(2mL)溶液中加入O-甲基羟基胺盐酸盐(20mg，0.23mmol)和NEt3(20uL，0.14mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后加入PS-二甲基氨基乙基树脂，继续搅拌2H，然后通过过滤除去树脂。在N2流下除去溶剂，残留物经制备型TLC纯化，用在己烷中的25％乙酸乙酯洗脱(22mg，47％). 表14
通过与实施例38类似的方法，制备表15中实施例的化合物。
表15


实施例39 4-甲基苯磺酸，[(E)(6aR)-10aS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-1，4-二氟-6a，9，10，10a-四氢-6H-二苯并[b，d]吡喃-8(7H)-亚基]酰肼.
向反式-10a-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，9，10，10a-四氢-6H，7H-苯并[c]苯并吡喃-8-酮(160mg，0.38mmol)的THF(1.5mL)溶液中加入对甲苯磺酰基肼(80mg，0.43mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌2H，然后浓缩。残留物经硅胶纯化，得到白色固体～1∶1异构体的混合物(205mg，96％)。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.77(dd，2H)，7.57(d，2H)，7.49(d，1H)，7.38(s，1H，异构体B)7.34(s，1H，异构体A)，7.30(dd，2H)，7.10-7.04(m，1H)，6.46-6.4(m，2H)，5.23(dd，3H，异构体B)，5.15(s，3H，异构体A)，4.10(dd，1H)，2.91-2.77(m，1H)，2.71-2.44(m，2H)，2.28-2.16(m，5H)；LCMS(MH+)581au。
实施例40 10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4，7-三氟-6a，9，10，10a-四氢-6H，7H-苯并[c]苯并吡喃-8-酮
向反式-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，9，10，10a-四氢-6H，7H-苯并[c]苯并吡喃-8-酮的DMF(4mL)溶液中加入Selectfluor

将该反应混合物于50℃加热过夜，冷却至室温，将水加入，以沉淀所需产物。产物通过过滤分离，用水洗涤，然后在真空下干燥，得到无色固体。1H NMR CDCl3400MHz)δ7.61(d，2H)，7.53(d，2H)，7.19-7.14(m，1H)，6.55-6.49(m，1H)，5.20(d，1H)，4.74(dd，2JH-F＝46.7Hz，3JH-F＝11.8Hz，1H)4.66(d，1H)，3.18(t，1H)，2.9(m，1H)，2.53(m，1H)，2.41(m，1H)，2.18(m，1H)；LCMS(MH+)431。
使用类似的方法，制备实施例40B的化合物
1H NMR CDCl3400MHz)δ7.84(s，4H)，7.22-7.16(m，1H)，6.56-6.50(dt 1H)，4.75(dd，2JH-F＝45.7Hz，3JH-F＝10.8Hz，1H)，4.67(d，1H)，3.23(t，1H)，2.88(dt，1H)，2.60-2.53(m，1H)，2.45(tt，1H)，2.18(td，1H)。
实施例41A和41B 根据用于制备实施例18描述的方案，制备实施例41A和41B(表16)中的化合物。
表16
实施例42A、42B和42C 根据实施例20的方法，制备实施例42A、42B和42C的化合物。
表17

实施例43A、43B、43C和43D 实施例43A和43B
于0℃，向反式-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，9，10，10a-四氢-6H，7H-苯并[c]苯并吡喃-8-酮(100mg，0.24mmol)溶液中加入MeMgBr(500μL，1M在THF中)。停止浴液，将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl处理，接着用NH4Cl(sat.aq.)处理。用另外的2份乙酸乙酯提取含水液。合并干燥的有机物，经MgSO4干燥并浓缩。产物经硅胶层析纯化和分离，用二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱。
表18

使用与实施例43A和43B类似的方法，制备实施例43C和43D(表19)的化合物。
表19
实施例44 10b-(4-氯-苯磺酰基)-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3-基胺
向0.09g(0.22mmol)胺和0.035g(0.5mmol)亚硝酸钠在3mL水和5mL THF中的搅拌溶液中缓慢加入0.024g(0.4mmol)乙酸。将该混合物于室温下搅拌3小时。用15mL饱和碳酸氢钠猝灭，用两份各40mL的二氯甲烷提取。浓缩合并的提取物，使残留物溶于5mL THF并冷却至0C。向该溶液中加入在THF中的0.6mL(0.6mmol)氢化锂铝。将该混合物于室温下搅拌1小时并用15mL水猝灭。用两份各40mL的二氯甲烷提取，浓缩合并的有机提取物，得到0.089g标题化合物。
表20
实施例45和46
使用实施例20中描述的方法，用肼实施例44作为起始原料，制备表21中的化合物。
表21
实施例47 10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-8-三甲基硅烷基-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-醇
向0.06g(0.145mmol)酮和1mL(0.5mmol)三氟三甲基硅烷的THF溶液中加入0.005g(cat.)CsF。将该混合物于室温下搅拌2h，用3mL 3N HCl猝灭。将该混合物搅拌过夜，然后用40mL二氯甲烷稀释。用20mL盐水洗涤。含水层用20mL二氯甲烷提取。浓缩合并的有机提取物，得到粗产物，使其溶于5mL甲醇。用0.01g(0.25mmol)硼氢化钠还原未反应的酮。浓缩反应混合物，残留物经制备型TLC纯化，用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，表22中的实施例47。
表22
实施例48 10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4，8-三氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃
于0℃，向0.054g(0.13mmol)醇和0.06g(0.4mmol)DBU的5mL甲苯溶液中加入在1mL甲苯中的0.06g(0.2mmol)全氟代丁烷磺酰氟。于0-5℃将该混合物搅拌搅拌1稀释并置于冰箱(4℃)中过夜。浓缩，残留物经制备型TLC纯化，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到0.036g产物。
表23
实施例49 实施例17的产物的备选合成方法 10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，9，10，10a-四氢-6H，7H-苯并[c]苯并吡喃-8-酮
将10.8g(31.5mmol)实施例17的步骤3的乙烯基砜产物和24g(165mmol)3-三甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯在100mL三氟甲苯中的混合物在密封管中于150℃加热15小时。浓缩，使残留物溶于50mLTHF。向该溶液中加入3mL 1N HCl，将该混合物于室温下搅拌30分钟。用300mL二氯甲烷稀释，用50mL盐水洗涤并浓缩。残留物从乙酸乙酯中重结晶，得到6.8g酮。层析母液，得到另外3.4g酮。
实施例50 2-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-8-氧代-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-7-基]-乙酰胺
于-78℃，向3.0g(7.27mmol)酮在40mL THF的搅拌溶液中加入10mL(10mmol)LiHMDS。45分钟后，加入1.83g(11mmol)碘代乙腈。于-78℃将该混合物搅拌2小时，然后用5小时温热至室温。用15mL水猝灭，将该混合物搅拌过夜。用100mL水稀释，经过滤收集沉淀物，得到标题化合物(表24)。
表24
实施例51 3-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-8-羟基-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-7-基]-丙腈
步骤1 向0.41g(1mmol)酮在15mL t-BuOH中的悬浮液中加入0.08g(1.5mmol)丙烯腈和0.03g(0.265mmol)叔丁醇钾。将该混合物于室温下搅拌4天，加入另外0.03g叔丁醇钾和5mL THF。搅拌2小时，用30mL盐水猝灭，用三份各40mL的二氯甲烷提取。浓缩，得到粗产物。其可直接用于下一步骤。
步骤2 使步骤1的产物溶于4mL THF。使其冷却至-78℃，加入在THF中的3mL(3mmol)L-Selectride。2小时后，用15mL og盐水猝灭，用三份各40mL的二氯甲烷提取。浓缩合并的提取物，残留物经层析纯化，用在己烷中的15％-50％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(表25的实施例51)。
使用与步骤2中描述的类似方法，制备实施例52和53(表25)的化合物。
表25
实施例54和55 使用对实施例18描述的方法，制备实施例54和55(表26)的化合物。
表26
实施例56 4-(1，4-二氟-8-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-苯并[c]苯并吡喃-10a-磺酰基)-苯甲腈
在密封管中，将1.5g(3.63mmol)氯代酮、0.19g(0.2mmol)Pd2(dba)3、0.23g(0.4mmol)dppf、0.3g(2.5mmol)氰化锌和0.065g(1mmol)锌粉在18mL DMA中的混合物于150℃微波炉(Biotage)中加热1小时。用100mL水稀释，用三份80mL乙酸乙酯提取。浓缩合并的提取物，残留物经层析纯化，用在己烷中的10％-40％乙酸乙酯洗脱，得到0.8g标题化合物。
表27
实施例57 使用来自实施例19的方法，制备实施例57(表28)的化合物。
表28
实施例58和59 使用来自实施例20的方法，制备实施例58和59(表29)的化合物。
表29
实施例60 1，4-二氟-7，7-二甲基-10a-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-6a，9，10，10a-四氢-6H，7H-苯并[c]苯并吡喃-8-酮。

使1，4-二氟-7-甲基-10a-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-6a，9，10，10a-四氢-6H，7H-苯并[c]苯并吡喃-8-酮(48mg，0.104mmol)溶于四氢呋喃(2mL)。使该溶液在干冰/丙酮浴中冷却，然后加入1.0M L-Selectride的四氢呋喃(0.16mL)溶液。随着冷浴的升温，使反应缓慢温热。2小时后，将丙酮加入到反应物中。移去冷浴，然后加入10％NH4OH水溶液。搅拌1小时后，用二氯甲烷(3x)提取该混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。得到的粗残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(0/100-40/60经20分钟)洗脱，得到实施例60(32mg，66％)。
实施例601H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，2H)，7.78(d，2H)，7.10-7.04(m，1H)，6.47-6.41(m，1H)，5.18(dd，1H)，4.51(d，1H)，3.75(br s，1H)，2.78(br d，1H)，2.54(dddd，1H)，2.26(br d，1H)，1.79(dq，1H)，1.63-1.58(m，1H)，1.32(br t，1H)，1.18(d，3H).LCMS(M+1)＝463.3，保留时间＝4.46分钟。
实施例61 2-[1，4-二氟-10a-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基]-乙基胺
步骤1 [1，4-二氟-10a-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-6a，9，10，10a-四氢-6H，7H-苯并[c]苯并吡喃-8-亚基]-乙腈.
向0℃的60％NaH油悬浮液(60mg)在四氢呋喃(11mL)中的混合物中加入氰基甲基膦酸二乙基酯(0.235mL)。于0℃搅拌10分钟后，将1，4-二氟-10a-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-6a，9，10，10a-四氢-6H，7H-苯并[c]苯并吡喃-8-酮(0.50g，1.12mmol)加入到得到的澄清和无色溶液中。1小时后，将饱和NH4Cl水溶液加入到反应溶液中。然后用乙酸乙酯(3x)提取该混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。得到的粗制残留物(0.574g)无须进一步纯化而使用。
步骤2 [1，4-二氟-10a-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基]-乙腈
向-78℃的粗品[1，4-二氟-10a-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-6a，9，10，10a-四氢-6H，7H-苯并[c]苯并吡喃-8-亚基]-乙腈(0.574g)的四氢呋喃(22mL)溶液中加入1.0M L-Selectride的四氢呋喃(1.8mL)溶液。随着冷浴的升温，使反应缓慢温热。1.5小时后，将盐水(1.8mL)、1M NaOH水溶液(1.8mL)和30％H2O2水溶液(0.75mL)先后加入到反应物中。搅拌另外0.5小时后，加入25％Na2SO3(5mL)水溶液。用乙酸乙酯(3x)提取该混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并吸收于硅胶(5g)中。该吸收的粗物质经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(0/100-50/50经25分钟)洗脱，得到实施例61A(0.330g，62％两步)。
实施例61A1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.79(br s，4H)，7.13-7.08(m，1H)，6.45-6.39(m，1H)，5.26(dd，1H)，4.14(d，1H)，2.81(ddd，1H)，2.58(d，2H)，2.40(ddd，1H)，2.24(m，1H)，2.12(dddd，1H)，1.82-1.73(m，3H)，1.42(dddd，1H).LCMS(M+1)＝472.3，保留时间＝4.53分钟。
步骤3 2-[1，4-二氟-10a-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基]-乙基胺
向室温下的[1，4-二氟-10a-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基]-乙腈(实施例61.1)(23mg)在7M NH3的MeOH(1mL)中的混合物中加入阮内镍2800。然后用H2囊充满反应容器。于室温下搅拌过夜后，反应混合物用MeOH/CH2Cl2(1∶1)稀释，通过Celite过滤。浓缩滤液。得到的粗物质经硅胶层析纯化，用MeOH/NH4OH/CH2Cl2(0/0/100-10/1/89经15分钟)洗脱，然后经反相HPLC，使用含0.1％甲酸的CH3CN/H2O(5/95-95/5经10分钟)，得到甲酸盐实施例61(13.6mg)。
实施例611H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.98(br s，2H)，7.77(br s，4H)，7.10-7.04(m，1H)，6.40-6.34(m，1H)，5.13(d，1H)，4.07(d，1H)，3.25-2.95(m，4H)，2.82(br d，1H)，2.30(br d，1H)，2.19(br t，1H)，1.93(br s，2H)，1.76(br s，1H)，1.70-1.61(m，2H)，1.51(br d，1H)，1.25(br t，1H).LCMS(M+1)＝476.3，保留时间＝3.12分钟。
实施例62和63 按照类似于实施例20的方法，制备表30中的化合物。
表30
实施例64 按照类似于实施例61的步骤1和2中描述的方法，制备实施例64A和64B(表31)中的化合物。

表31
实施例65-108 按照实施例23的方法，制备表32的化合物。
表32














实施例109-116 使用实施例21步骤1中描述的方法，制备表33的化合物。
表33


实施例117和118 使用实施例20中描述的方法，制备表34中的化合物。
表34
实施例119 (4aS)-10bS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H-[1]苯并吡喃并[3，4-b]吡啶-3(4H)-酮(外消旋的)
使4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-1H-9-氧杂-1-氮杂-菲(96.8mg，0.242mmol)溶于2.35ml水、11.5mg乙腈和11.5ml乙酸乙酯中。然后分别加入高碘酸钠(399mg，1.86mmol)和二氧化钌(20.5mg，0.154mmol)并搅拌过夜。用50ml水猝灭反应，用75ml乙酸乙酯洗涤。有机层用50ml异丙醇处理并放置2.5小时。通过硅藻土过滤该溶液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。产物经柱层析纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱液(从50/50-100/0的梯度60分钟)。得量30.0mg，30％。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(td，J＝9.5，5.1Hz，1H)，7.01(bs，1H)，6.50-6.41(m，1H)，5.10(d，J＝12.4Hz，1H)，4.50(s，1H)，4.32(d，J＝12.4Hz，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.60-2.41(m，1H)，2.06-1.93(m，1H)，1.68(bs，1H)。
通过与实施例119的类似方法，制备表35中的化合物。
表35

实施例122 反式-9-氯-10b-[(4-氯代苯基)磺酰基]-7，10-二氟-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]苯并吡喃并[3，4-b]吡啶(外消旋的)
6-氯-4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-1H-9-氧杂-1-氮杂-菲 使4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-1H-9-氧杂-1-氮杂-菲(1.0190g，2.5475mmol)溶于75ml二氯甲烷并冷却至0℃，然后加入三乙胺(1.1mL)。于0℃搅拌该溶液10分钟，然后缓慢加入II并于0℃将该溶液搅拌3小时，然后使反应物温热至室温并搅拌1小时。用50ml冰水猝灭反应。有机层用50ml 1N HCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥。产物经柱层析纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱液(从0/100-50/50的梯度45分钟)。得量124.0mg，11％。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(dd，J＝9.5，6.6Hz，1H)，5.19(dd，J＝8.8，6.6Hz，1H)，4.32(d，J＝11.7Hz，1H)，3.69(s，1H)，2.99(d，J＝13.1Hz，1H)，2.74(td，J＝13.1，2.9Hz，1H)，2.64(d，J＝13.1Hz，1H)，2.20-2.11(m，1H)，1.62(d，J＝13.1Hz，2H)，1.19-1.06(m，1H)。
表36
实施例123
步骤1{2-[4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-9-氧杂-1-氮杂-菲-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯
使BOC-甘氨酸溶于150ml DMF。加入0.5ml二异丙胺，接着加入HATU(2.54g，6.68mmol)。将该溶液于室温下搅拌25分钟，然后加入4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-1H-9-氧杂-1-氮杂-菲(541mg，1.35mmol)并将反应物搅拌过夜。反应用水猝灭，用乙酸乙酯和己烷溶液的1∶1混合液洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。产物经柱层析纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱液(0/100-25/75经35分钟)。得量594.6mg，79％。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(td，J＝8.8，4.4Hz，1H)，6.57-6.49(m，1H)，5.60-5.55(m，1H)，5.35(bs，1H)，4.49(dd，J＝11.7，3.7Hz，1H)，4.18(dd，J＝11.7，5.9Hz，1H)，4.00(s，1H)，3.90(d，J＝5.1Hz，1H)，3.54(bs，1H)，2.95-2.80(m，1H)，2.65-2.56(m，1H)，2.52-2.41(m，1H)，2.13-1.98(m，1H)，1.51-1.40(m，1H)，1.40(s，9H)。
步骤22-氨基-1-[4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-9-氧杂-1-氮杂-菲-1-基]-乙酮
使三氟乙酸(2mL，27.0mmol)溶于16ml二氯甲烷。将该溶液加入到{2-[4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-9-氧杂-1-氮杂-菲-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯(260mg，0.467mmol)中。将该溶液于室温下搅拌过夜。通过用饱和碳酸钠溶液洗涤猝灭反应。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。得到20.0mg，9％。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(td，J＝8.8，4.4Hz，1H)，6.61-6.52(m，1H)，5.41(bs，1H)，4.52(dd，J＝11.0，3.7Hz，1H)，4.21(dd，J＝11.7，5.1Hz，1H)，3.53(bs，2H)，2.86(bs，1H)，2.70-2.61(m，1H)，2.55-2.45(m，1H)，2.15-2.03(m，1H)，1.75-1.44(m，4H)。
步骤3N-{2-[4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-9-氧杂-1-氮杂-菲-1-基]-2-氧代-乙基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺
使2-氨基-1-[4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-9-氧杂-1-氮杂-菲-1-基]-乙酮(40.0mg，0.0875mmol)溶于1ml二氯甲烷，分别加入三乙胺(1ml)和三氟磺酸酐(343mg，1.54mmol)。将该溶液于室温下搅拌过夜。加入50ml 1N HCl，然后用50ml二氯甲烷洗涤。含水层用另外50ml二氯甲烷洗涤。合并的有机物经硫酸钠干燥并浓缩。产物经柱层析纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱液(0/100-100/0经35分钟)。得量35.2mg，68％。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47-7.41(m，1H)，7.07(td，J＝9.50，4.4Hz，1H)，6.62-6.53(m，2H)，5.40(bs，1H)，4.52(dd，J＝11.7，3.7Hz，1H)，4.26-4.12(m，2H)，3.44(bs，1H)，2.95(bs，1H)，2.71-2.59(m，1H)，2.61-2.50(m，1H)，2.20-2.06(m，1H)，1.70(bs，2H)，1.61-1.49(m，1H)。
按照与实施例123的方法的类似方法，制备表37中的化合物。
表37


实施例133
步骤13-{(3-苄氧基-丙基)-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基]-氨基}-丙-1-醇
使苄基3-溴代丙基醚(7.8475g，34.27mmol)溶于50ml THF，然后加入3-氨基丙醇(2.56g，34.13mmol)，将该反应物于室温下搅拌3天。用100ml饱和碳酸钾溶液猝灭反应，用乙酸乙酯洗涤该溶液。有机层用饱和碳酸钾溶液(2×100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩。该胺溶液无须任何进一步纯化而使用。使该胺溶液(3.91g，17.5mmol)溶于100ml THF。加入4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2H-苯并吡喃(2.0486g，5.97mmol)，将该反应物于室温下搅拌过夜。加入三乙胺(3ml)，将该反应物于室温下搅拌2h.，然后加入另外的胺溶液(2.85g，12.8mmol)，将该反应物于室温下搅拌过夜，然后温热至回流并搅拌过夜。反应用水猝灭(100ml)和用乙酸乙酯(100ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。产物经柱层析纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱液(从0/100-100/0的梯度45分钟)。得量570mg，17％。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.64-7.59(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.36-7.25(m，5H)，7.00(td，J＝9.5，5.1Hz，1H)，6.42(td，J＝8.8，3.7Hz，1H)，4.74(dd，J＝12.4，5.1Hz，1H)，4.65(s，1H)，4.42(s，2H)，4.32-4.26(m，1H)，4.06-4.01(m，1H)，3.59(t，J＝5.4Hz，2H)，3.41(t，J＝5.9Hz，2H)，2.87(bs，1H)，2.71-2.53(m，3H)，2.50-2.42(m，1H)，1.74-1.62(m，3H)，1.60-1.50(m，1H)。
步骤21-(3-苄氧基-丙基)-4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-1H-9-氧杂-1-氮杂-菲
使3-{(3-苄氧基-丙基)-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基]-氨基}-丙-1-醇(570mg，1.01mmol)溶于50ml DCM，分别加入甲磺酰氯(439μL，5.68mmol)和三乙胺(2ml)。将该反应物于室温下搅拌1小时。用50ml水猝灭反应并用50ml DCM洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。甲烷磺酸3-{(3-苄氧基-丙基)-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基]-氨基}-丙基酯无须进一步纯化而使用。
使甲烷磺酸3-{(3-苄氧基-丙基)-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基]-氨基}-丙基酯溶于60mL THF，然后加入叔丁醇钾(1M溶液在叔丁醇中，3.27ml，3.27mmol)，将该反应物于室温下搅拌1小时。用100ml盐水和100ml乙酸乙酯猝灭反应。分离各层和有机层经硫酸钠干燥，然后浓缩。产物经柱层析纯化，用EtOAc/己烷作为洗脱液(从0/100-100/0的梯度35分钟)。得量438.8mg，80。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.61(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37-7.24(m，5H)，7.04(td，9.5，5.1Hz，1H)，6.43-6.36(m，1H)，5.14(d，J＝12.4Hz，1H)，4.72(d，J＝13.9Hz，1H)，4.47(dd，J＝28.5，11.7Hz，2H)，3.42(t，J＝6.2Hz，2H)，3.29(s，1H)，2.90-2.82(m，2H)，2.82-2.75(m，1H)，2.57(d，12.4Hz，1H)，2.45(td，J＝11.7，2.2Hz，1H)，2.03-1.93(m，1H)，1.83-1.64(m，2H)，1.63-1.59(m，1H)，1.36-1.23(m，1H)。
步骤33-[4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-9-氧杂-1-氮杂-菲-1-基]-丙-1-醇
使1-(3-苄氧基-丙基)-4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-1H-9-氧杂-1-氮杂-菲(399.1mg，0.728mmol)溶于20ml乙酸乙酯。加入氢氧化钯(20％载于碳上，105mg)并用氢气吹洗系统。将该反应物于室温下搅拌1.5小时。加入更多的载于碳上的氢氧化钯(203mg)。将该反应物于室温下搅拌3.5小时。再加入氢氧化钯(307mg)并搅拌1小时。通过硅藻土饼过滤反应物并浓缩。产物经柱层析纯化，用己烷/EtOAc作为洗脱液(从100/0-50/50的梯度35分钟，然后至0/100)、这样得到三种产物所需的产物和两种去氯化(dechloronation)产物。

3-[4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-9-氧杂-1-氮杂-菲-1-基]-丙-1-醇得量14.8mg，4.4％。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.06(td，9.5，4.4Hz，1H)，6.46-6.38(m，1H)，5.21(d，J＝13.2Hz，1H)，4.81(d，J＝13.2Hz，1H)，3.68-3.55(m，2H)，3.22(s，1H)，3.20-3.11(m，1H)，3.05(d，J＝11.0Hz，1H)，2.70(s，1H)，2.61-2.53(m，2H)，2.25(td，J＝11.7，2.9Hz，1H)，2.02(tt，J＝13.2，3.2Hz，1H)，1.85-1.74(m，1H)，1.69-1.56(m，2H)，1.35-1.22(m，1H)。

4a-苯磺酰基-1-(3-苄氧基-丙基)-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-1H-9-氧杂-1-氮杂-菲得量7.1mg，1.9％。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.68(t，J＝8.4Hz，3H)，7.69(t，J＝7.7Hz，2H)，7.37-7.25(m，5H)，7.02(td，J＝9.5，5.1Hz，1H)，6.42-6.34(m，1H)，5.19(d，J＝13.2Hz，1H)，4.72(d，J＝13.2Hz，1H)，4.47(dd，J＝28.6，11.7Hz，2H)，3.42(t，J＝6.2Hz，2H)，3.27(s，1H)，2.90-2.83(m，2H)，2.78(d，J＝5.9Hz，1H)，2.62(d，J＝5.9Hz，1H)，2.45(td，J＝11.7，2.2Hz，1H)，1.99(tt，J＝13.1，2.9Hz，1H)，1.82-1.64(m，2H)，1.62-1.56(m，1H)，1.36-1.23(m，1H)。

3-(4a-苯磺酰基-5，8-二氟-2，3，4，4a，10，10a-六氢-9-氧杂-1-氮杂-菲-1-基)-丙-1-醇得量17.9mg，1.9％。1HNMR(CDCl3400MHz)δ7.68(t，J＝8.8Hz，3H)，7.51(t，J＝7.7Hz，2H)，7.05(td，J＝9.5，5.1Hz，1H)，6.44-6.34(m，1H)，5.24(d，J＝13.2Hz，1H)，4.81(d，J＝13.9Hz，1H)，3.68-3.54(m，2H)，3.22(s，1H)，3.20-3.10(m，1H)，3.04(d，J＝10.9Hz，1H)，2.83(bs，1H)，2.64-2.53(m，2H)，2.25(td，J＝11.7，2.2Hz，1H)，2.02(tt，J＝13.1，3.3Hz，1H)，1.85-1.73(m，1H)，1.67-1.55(m，2H)，1.37-1.22(m，1H)。
通过与实施例133的方法类似的方法，制备表38中的化合物。
表38

实施例139
步骤1[4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-1-基]-甲醇(+)和(-)对映体
使[4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-1-基]-甲醇的外消旋混合物(1.11g，2.59mmol)溶于在OD柱上分离的异丙醇，使用己烷/异丙醇(80/20比例)作为洗脱液。
[4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-1-基]-甲醇(-)得量470mg，42％。[α]＝-153.4(c＝1.035在DCM中)。经分析OJ柱的98.3％对映体纯。
[4a-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-1-基]-甲醇(+)得量450mg，41％。[α]＝+158.6(c＝0.955在DCM中)。经分析OJ柱的97.9％对映体纯。
表39

实施例140-148 使用与实施例139的方法类似的方法，制备表40中的化合物。
表40



实施例149 4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-二氢苯并噻喃
步骤1 向2，3，6-三氟苯甲醛(10g，60.6mmol)在甲苯(100mL)中的搅拌溶液中加入1-三苯基-亚正膦基(phosphoranylidene)-2-丙酮(24.3g，72.7mmol，1.2equiv.)，将该反应混合物于50℃搅拌3小时。用水猝灭，含水层用EtOAc提取(3×100mL)，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷10％，然后20％)，得到Wittig反应产物(11.47g，85％得率)。1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.74(d，J＝16.84Hz，1H)，7.22-7.06(m，1H)，6.82-6.67(m，1H)，6.77(d，J＝16.84Hz，1H)，3.83(s，3H)。
步骤2 向在THF(20mL)中的得自步骤1的α，β-不饱和酮(1.948g，9.01mmol)中加入4-氯代苯硫酚(1.303g，9.01mmol，1.0equiv.)和K2CO3(1.1g，7.96mmol，0.88equiv.)，将该反应混合物于室温下搅拌过夜，起始原料并未完全消耗。接着加入过量的4-氯苯硫酚(0.65g，0.5equiv.)和K2CO3(0.6g，0.5equiv.)，然后将反应混合物于40℃搅拌1小时.使其冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释，用水、1N NaOH和盐水顺序洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷5％-50％)，浓缩含有一定苯硫酚的产物。1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26-7.20(2H)，7.03-6.98(m，1H)，6.75-6.73(m，1H)，4.95(t，J＝8.05Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.13(d，J＝8.05Hz，2H)。
向在DCM(150mL)中的得自所述步骤的Michael加成产物中加入m-cpba，将其于室温下搅拌2小时，用饱和Na2S2O3猝灭，以减少过量的m-cpba。反应混合物然后用1N NaOH和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝10％-100％)，得到亚砜(1.443g，3.67mmol，41％两步)1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.65(d，J＝7.6Hz，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20-7.10(m，1H)，6.90-6.70(宽s，1H)，5.16(t，J＝7.4Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.52(dd，J＝6.0，17.6Hz，1H)，3.32(dd，J＝8.8，17.6Hz，1H)。
步骤3 于0℃，向在THF(15mL)中的得自步骤2的亚砜(1.35g，3.44mmol)中滴加入在Et2O(1.0M，6.9mL，2.0equiv.)中的LAH，于该温度下搅拌1小时。反应用饱和NaHCO3猝灭，用EtOAc提取(3×100mL)，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。获得粗制反应混合物(1.289g，定量)。1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7.10(m，1H)，6.90-6.68(m，1H)，6.92(dd，J＝5.6，9.4Hz，1H)，3.87(m，1H)，3.47(m，1H)，2.70-2.50(m，2H)。
步骤4 在分子筛的存在下，于0℃，向在DCM(50mL)中的得自步骤3的醇(0.849g，2.33mmol)中分别加入Et3N(0.65mL，0.471g，4.65mmol，2.0equiv.)和MsCl(0.27mL，0.399g，3.49mmol，1.5equiv.)，将其于0℃搅拌50分钟，用1.0mL CH3OH猝灭。通过硅藻土垫过滤，滤液用DCM(100mL)稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。获得粗制反应混合物(1.215g，定量)。1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝7.2Hz，2H)，7.22-7.15(m，1H)，6.96-6.67(m，1H)，4.81(dd，J＝5.6，9.6Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.13(m，1H)，3.14-3.05(m，1H)，2.95(s，3H)，2.84-2.70(m，1H)。
将得自前面步骤的甲磺酸酯(2.33mmol)和KSAc(1.064g，9.32mmol，4.0equiv.)在DMF中于90℃搅拌30分钟。使其冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用水洗涤。水相用EtOAc提取(3×50mL)，合并的有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝5％-50％)，获得硫代乙酸酯(0.848g，2.00mmol，86％两步)。1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21-7.10(m，1H)，6.90-6.70(m，1H)，4.74-4.68(m，1H)，3.04-2.94(m，1H)，2.85-2.50(m，3H)，2.29(s，3H)。
于0℃，向在CH3OH(10mL)中的硫代乙酸酯(0.542g)中加入1NNaOH(10mL)，使其缓慢温热至室温并搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用1N HCl(12mL)酸化。水相用EtOAc提取(3×50mL)，合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应残留物可直接经历下一个环的环化。1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25-7.10(m，1H)，6.90-6.70(m，1H)，4.85-4.76(m，1H)，2.86-2.64(m，3H)，2.55-2.40(m，1H)。
步骤5 向在THF(30mL)中的得自步骤4的硫醇(0.5g)中加入NaH(0.2g，过量)，将其于60℃搅拌过夜。使反应物冷却至室温，用饱和NH4Cl猝灭，用EtOAc提取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝2％-50％)，获得4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-二氢苯并噻喃(0.176g，0.49mmol，38％两步)。1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝7.2Hz，2H)，7.00-6.92(m，1H)，6.60-6.50(m，1H)，4.68(s，1H)，3.87(dt，J＝3.6，13.2Hz，1H)，3.17(d，J＝15.2Hz，1H)，3.04(d，J＝12.4Hz，1H)，2.04(t，J＝12.8Hz，1H)。
实施例150 4-(4-氯-苯磺酰基)-4-乙基-5，8-二氟-二氢苯并噻喃
向在THF(20mL)中的4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-二氢苯并噻喃(0.246g，0.68mmol)中分别加入K-tOBu(1.0M，2mL，3.0equiv.)和EtI(0.318g，0.16mmol，3.0equiv.)。搅拌20分钟后，TLC显示反应完成。用饱和NH4Cl猝灭，用EtOAc稀释，水层用EtOAc提取(3×20mL)，合并的有机层用水洗涤并盐水，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝2％-50％)，获得乙基化二氢苯并噻喃(0.143g，0.37mmol，54％)。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00-6.95(m，1H)，6.60-6.52(m，1H)，3.93(t，J＝13.2Hz，1H)，2.92(dd，J＝4.2，12.6Hz，1H)，2.82(d，J＝15.2Hz，1H)，2.70-2.48(m，1H)，2.33(dt，J＝4.0，14.4Hz，1H)，1.92-1.80(m，1H)，0.775(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例151 4-(4-氯-苯磺酰基)-4-乙基-5，8-二氟-二氢苯并噻喃1-氧化物和4-(4-氯-苯磺酰基)-4-乙基-5，8-二氟-二氢苯并噻喃1，1-二氧化物
向在DCM(20mL)中的4-(4-氯-苯磺酰基)-4-乙基-5，8-二氟-二氢苯并噻喃(0.119g，0.31mmol)中加入m-cpba(0.137g，0.61mmol，2.0equiv.)，将其于室温下搅拌1小时，TLC显示起始原料消耗。用饱和NasS2O3猝灭反应，用DCM(100mL)稀释，用1N NaOH(20mL)和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝25％-75％)，获得砜(0.063g，0.15mmol，48％)和亚砜(0.028g，0.07mmol，22％)。1H-NMR(CDCl3 400MHz)for砜δ7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36-7.28(m，1H)，7.16-7.08(m，1H)，4.70(td，J＝2.9，14.3Hz，1H)，3.40-3.32(m，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.87(dt，J＝4.1，8.2Hz，1H)，2.70-2.58(m，1H)，1.90-1.76(m，1H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)。1H-NMR(CDCl3 400MHz)对于亚砜δ7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35-7.25(m，1H)，7.20-7.10(m，1H)，4.05(td，J＝2.8，14.8Hz，1H)，3.30-3.12(m，2H)，2.76-2.64(m，1H)，2.53(d，J＝16.4Hz，1H)，1.89-1.77(m，1H)，0.85(t，J＝7.00Hz，3H)。
实施例152 11b-(4-氯-苯磺酰基)-8，11-二氟-1，4，4a，5，6，11b-六氢-2H-3，7-二氧杂-二苯并[a，c]环庚烯
步骤1 于-78℃，向在THF(100mL)中的2-(4-氯-苯磺酰基甲基)-1，3，4-三氟-苯(6.51g，20.3mmol)中滴加入n-BuLi(2.0M在pentanem中，12.2mL，24.4mmol，1.2equiv.)。将其于该温度下搅拌30分钟，接着加入α，β-不饱和甲基酯。将该反应物缓慢温热至室温过夜。用水猝灭，用EtOAc提取(3×150mL)，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝5％-75％)，获得Michael加合物(2.637g，4.78mmol，24％)，为非对映体和起始原料的混合物(29％)。将在THF中的酯(2.637g，4.78mmol)用LAH(1.0M在Et2O中，9.6mL，2.0equiv.)于0℃进行处理，搅拌1小时，用饱和NaHCO3猝灭。水相用EtOAc提取(3×100mL)，合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物用柱层析分离(洗脱液EtOAc/己烷＝10％-50％)，获得三个不同的流分(1.457g，58％)且全部具有根据LCMS([M+H]+＝523)的正确质量。对于第一个流分的1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝7.6Hz，2H)，7.01-6.95(m，1H)，6.86-6.80(m，1H)，4.77(s，1H)，4.48(s，1H)，4.18-4.04(m，1H)，3.96(t，J＝9.6Hz，1H)，3.67(dd，J＝5.6，10.0Hz，1H)，3.48(dd，J＝6.8，10.8Hz，1H)，3.31-3.23(m，2H)，0.71(s，9H)，0.03(s，3H)，0.04(s，3H)。对于第二个流分的1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.59(dd，J＝2.8，8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12-6.98(m，1H)，6.90-6.48(m，1H)，4.87(d，J＝10.4Hz，1H)，3.96-3.77(m，2H)，3.73(t，J＝10.2Hz，1H)，3.31(t，J＝11.6Hz，1H)，3.17-3.02(m，1H)，2.60-2.41(m，1H)，2.31-2.11(m，1H)，0.75(s，9H)、-0.16(s，3H)、-0.32(s，3H)。对于第三个流分的1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.75-7.45(m，2H)，7.44-7.29(m，2H)，7.11-6.98(m，1H)，6.92-6.52(m，1H)，5.09(t，J＝8.2Hz，1H)，4.28(dt，J＝3.6，10.8Hz，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.72-3.48(m，2H)，3.19-3.06(宽s，1H)，1.60-1.48(m，2H)，0.90(s，9H)，0.13(d，J＝5.2Hz，3H)，0.10(d，J＝3.2Hz，3H)。
步骤2 将在THF中的得自步骤1的所有三个流分用NaH处理，将该反应混合物于60℃搅拌过夜。用饱和NH4Cl猝灭，用EtOAc提取，合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝5％-50％)，所有三个反应提供相同环的环化产物。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06-7.00(m，1H)，6.60-6.54(m，1H)，4.93(d，J＝4.4Hz，1H)，4.41-4.34(m，1H)，3.93-3.87(m，1H)，3.70-3.58(m，2H)，3.03(宽s，1H)，2.58-2.44(m，1H)，1.88-1.76(m，1H)，0.83(s，9H)，0.01(s，3H)、-0.03(s，3H)。
步骤3 于0℃，向在THF(30mL)中的得自步骤2的二环产物(0.552g，1.10mmol)中缓慢加入TBAF(1.0M在THF中，1.6mL，1.5equiv.)，于该温度下将其搅拌1小时，用饱和NH4Cl猝灭。水相用EtOAc提取(3×50mL)，合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝5％-100％)，获得醇(0.394g，1.01mmol，92％)。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(dt，J＝5.2，9.0Hz，1H)，6.59(dt，J＝3.6，8.8Hz，1H)，4.89(d，J＝4.4Hz，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.75(dd，J＝6.2，10.6Hz，1H)，3.66(dd，J＝7.6，9.2Hz，1H)，3.09(宽s，1H)，2.48-2.36(m，1H)，2.00-1.86(宽s，1H、-OH)，1.86-1.74(m，1H)。
步骤4 向在THF(20mL)中的得自步骤3的醇(0.469g，1.20mmol)中加入NaH(0.096g，2.0equiv.)，将其于室温下搅拌30分钟，接着加入苄基2-溴代乙基醚(0.401g，0.30mL，1.5equiv.)，将该反应混合物在回流下搅拌过夜。使其冷却至室温，用饱和NH4Cl猝灭，用EtOAc提取。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝10％-75％)，获得烷基化产物(0.459g，0.88mmol，73％得率)。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33-7.20(m，5H)，7.02(dt，J＝5.2，8.8Hz，1H)，6.55(dt，J＝4.0，8.8Hz，1H)，4.88(d，J＝4.4Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.40-4.30(m，1H)，3.91-3.80(m，1H)，3.62-3.44(m，6H)，3.23-3.12(m，1H)，2.65-2.50(m，1H)，1.88-1.74(m，1H)。
步骤5 按照实施例16中描述的方法，将步骤4的产物转化为标题化合物。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(dt，J＝4.4，8.8Hz，1H)，6.54(ddd，J＝4.4，9.2，13.2Hz，1H)，4.50-4.33(宽s，1H)，4.28-4.11(宽s，1H)，4.10-3.97(m，2H)，3.77(dd，J＝7.2，12.0Hz，1H)，3.56-3.39(宽s，1H)，3.06-2.98(m，1H)，2.80-2.60(宽s，1H)，2.57-2.35(m，2H)，2.14-2.00(m，1H).LCMS(M+1，保留时间)＝415.2，4.24分钟 实施例153 10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-7-羟基甲基-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-醇
步骤1 于0℃，在30分钟内，通过注射泵向NaH(3.93g，98.3mmol，1.06Equiv.)在THF(100mL)中的悬浮液中滴加入乙酰乙酸甲酯，将其于该温度下搅拌另外30分钟。然后使反应混合物冷却至-25℃，用15分钟，通过滴液漏斗滴加入51mL n-BuLi(2.0M在戊烷中，102mmol，1.1Equiv.)，加入后，将其于该温度下搅拌另外30分钟，接着缓慢加入BOMCl(14.2mL，15.98g，102.0mmol，1.1Equiv.)。于-25℃搅拌1小时，用100mL冰冷却的1N HCl猝灭反应。用100mL EtOAc稀释，水相用EtOAc提取(3×100mL)，合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝10％-40％)获得纯产物(9.14g，38.7mmol，41％)。1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.40-7.20(m，5H)，4.51(s，2H)，3.75(t，J＝6.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.51(s，2H)，2.83(t，J＝6.0Hz，2H)。
步骤2 于0℃，向在THF(100mL)中的β-酮基甲基酯(3.825g，16.2mmol，1.05Equiv.)中加入NaH(0.648g，16.2mmol，1.05Equiv.)，将其于该温度下搅拌30分钟，接着加入乙烯基砜(5.285g，15.4mmol，1.0Equiv.)。当起始原料消耗时，用饱和NH4Cl猝灭，水相用EtOAc提取(3×150mL)，合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化，获得Michael加合物(7.21g，12.4mmol，80％)，为非对映体(比例1/1)。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.85(d，J＝8.0Hz，2H)，7.80(d，J＝9.2Hz，2H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝9.2Hz，2H)，7.38-7.22(m，8H)，7.18(d，J＝6.8Hz，2H)，7.12-6.97(m，2H)，6.55(dt，J＝3.66，8.78Hz，1H)，6.48(dt，J＝3.66，8.78Hz，1H)，4.91(d，J＝12.4Hz，1H)，4.81(d，J＝12.8Hz，1H)，4.51-4.28(m，7H)，4.25(d，J＝12.4Hz，1H)，3.74-3.65(m，5H)，3.61-3.53(m，5H)，3.53-3.47(m，4H)，2.89-2.75(m，2H)，2.72-2.55(m，2H)。
步骤3 于0℃，向在THF(200mL)中的Michael加合物(10.59g，18.3mmol，1.0equiv.)中加入LAH(2.92g，73.2mmol，4.0equiv.)，将其于该温度下搅拌2小时，用1N HCl(50mL)猝灭。用EtOAc(3×100mL)和DCM(3×100mL)提取，合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝30％-50％)，获得二醇(9.42g，17.0mmol，93％)。向在丙酮(200mL)中的该二醇(9.42g，17.1mmol)中分别加入p-TsOH(0.324g，1.7mmol，10％cat.)和2，2-二甲氧基-丙烷(1.774g，2.1mL，170mmol，10equiv.)，将其于室温下搅拌过夜。反应用EtOAc(500mL)稀释，用饱和NaHCO3洗涤，用EtOAc提取(2×100mL)。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝10％-25％)，获得两个流分(5.66g，9.54mmol，56％两步)。
步骤4 通过实施例16的标准闭环方法，处理得自步骤3的两个流分。
步骤5 于室温下，将丙酮化合物保护的三环二醇在DCM中的混合物用TFA(5％)处理1小时，用饱和NaHCO3猝灭，用DCM提取，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝35％-75％)，得到标题化合物的四种异构体。对于A的1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12-7.00(m，1H)，6.50-6.40(m，1H)，5.22(d，J＝12.8Hz，1H)，4.55(d，J＝12.4Hz，1H)，4.17-4.07(m，2H)，3.93(d，J＝11.2Hz，1H)，3.28(d，J＝11.6Hz，1H)，2.98-2.89(宽s，1H)，2.83-2.74(宽s，1H)，2.55(t，J＝13.6Hz，1H)，2.32(d，J＝13.2Hz，1H)，1.74(dd，J＝3.0，14.4Hz，1H)，1.52(d，J＝12.8Hz，1H)，1.30(t，J＝14.8Hz，1H)。对于B的1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.51(d，J＝9.2Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08-7.00(m，1H)，6.48-6.37(m，1H)，5.04(dd，J＝4.0，11.6Hz，1H)，4.17(dd，J＝3.6，11.6Hz，1H)，4.10-4.03(m，1H)，3.84(dd，J＝4.0，10.0Hz，1H)，3.29(dd，J＝5.2，9.6Hz，1H)，3.22(t，J＝9.8Hz，1H)，2.80(t，J＝13.2Hz，1H)，2.45-2.29(m，2H)，1.86-1.78m，1H)，1.68-1.58(m，1H)。对于C的1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13-7.03(m，1H)，6.49-6.39(m，1H)，5.17(dd，J＝3.2，13.2Hz，1H)，4.53(d，J＝12.4Hz，1H)，4.22(dd，J＝2.92，10.25Hz，1H)，3.89(dd，J＝6.0，10.8Hz，1H)，3.78(dt，J＝4.4，10.4Hz，1H)，2.74(d，J＝11.6Hz，1H)，2.60-2.50(m，1H)，2.01-1.92(m，2H)，1.58-1.42(m，1H)，1.20-1.07(m，1H)。对于D的1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(d，J＝9.6Hz，2H)，7.06-6.95(m，1H)，6.50-6.36(m，1H)，4.99(dd，J＝4.8，11.6Hz，1H)，4.29(dd，J＝5.2，11.6Hz，1H)，4.21-4.14(m，1H)，3.88(dd，J＝4.8，11.2Hz，1H)，3.60(dd，J＝8.4，9.8Hz，1H)，2.98(dd，J＝5.2，10.0Hz，1H)，2.76-2.68(m，1H)，2.56(t，J＝5.8，2H)，2.04-1.98(m，1H)，1.72-1.60(m，1H)。
于A、B、C和D的LCMS数据在表41中给出。
表41

实施例154和155 10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-7-甲氧基甲基-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-醇和10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-8-甲氧基-7-甲氧基甲基-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃
于0℃，向在THF(5mL)中的二醇(0.101g，0.22mmol)中加入NaH(0.014g，0.34mmol，1.5equiv.)，将其搅拌30分钟，接着加入CH3I(16uL，0.25mmol，1.1equiv.)。使反应混合物缓慢温热至室温，用饱和NH4Cl猝灭。水相用EtOAc提取(3×50mL)，合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化，，接着经制备型TLC，得到标题化合物。对于10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-7-甲氧基甲基-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-醇的1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝9.2Hz，2H)，7.12-7.00(m，1H)，6.51-6.39(m，1H)，5.21(d，J＝12.8Hz，1H)，4.45(d，J＝12.4Hz，1H)，4.03(s，1H)，3.94-3.87(m，1H)，3.65-3.59(m，1H)，3.40(s，3H)，3.25(d，J＝12.4Hz，1H)，2.58(t，J＝11.8Hz，1H)，2.23(d，J＝13.2Hz，1H)，1.86-1.75(m，1H)，1.56(d，J＝11.6Hz，1H)，1.21(t，J＝13.6Hz，1H)。
表42
实施例156 10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-7-甲基-6a，9， 10，10a-四氢-6H，7H-苯并[c]苯并吡喃-8-酮， 10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-7，7-二甲基-6a，9，10，10a-四氢-6H，7H-苯并[c]苯并吡喃-8-酮，和 10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-7，9-二甲基-6a，9，10，10a-四氢-6H，7H-苯并[c]苯并吡喃-8-酮。

于-78℃，向在THF(20mL)中的三环酮(0.484g，1.17mmol)中滴加入LiHMDS(1.0M在THF中，1.3mL，1.3mmol，1.1equiv.)，于该温度下搅拌30分钟，接着缓慢加入CH3I。使反应物缓慢温热至室温，并于室温下搅拌过夜。用水猝灭，用EtOAc提取(3×50mL)，合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝5％-50％)，获得三个烷基化酮(A，41％；B，4％；C，3％)。对于A的1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.64(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19-7.08(m，1H)，6.56-6.44(m，1H)，5.26(d，J＝12.4Hz，1H)，4.50(d，J＝12.8Hz，1H)，2.83-2.70(m，2H)，2.52-2.28(m，3H)，2.21-2.09(m，1H)，1.26(d，J＝6.4Hz，3H)。对于B的1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15-7.02(m，1H)，6.45-6.32(m，1H)，5.22(dd，J＝4.4，13.4Hz，1H)，4.68(d，J＝12.4Hz，1H)，2.96(d，J＝4.4Hz，1H)，2.81-2.64(m，2H)，2.60-2.47(m，1H)，2.47-2.35(m，1H)，1.33(s，3H)，0.96(s，3H)。对于C的1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.62d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19-7.07(m，1H)，6.57-6.44(m，1H)，5.27(d，J＝12.4Hz，1H)，4.49(d，J＝12.4Hz，1H)，2.77(dd，J＝4.0，12.8Hz，1H)，2.72(d，J＝11.6Hz，1H)，2.44-2.32(m，1H)，2.26-2.14(m，1H)，2.09(dd，J＝2.8，13.2Hz，1H)，1.24(d，J＝6.4Hz，3H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例157-161 使用与实施例156的方法类似的方法，制备表43中的化合物。
表43

实施例162-165 按照实施例18的方法，制备表44中的化合物。
表44


实施例166 环丙烷磺酸[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-8-羟基-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-7-基甲基]-酰胺
步骤1 于0℃，向在THF(10mL)中的腈醇(0.052g，0.12mmol)中滴加入LAH(1.0M在THF中，0.24mL)，将其搅拌1.5小时，用DCM(20mL)稀释。反应混合物用4滴饱和NaHCO3中和，并搅拌15分钟，接着加入Na2SO4(solid)。过滤、用CH3OH/DCM(40％)洗涤数次并蒸发。粗制反应混合物经制备型TLC纯化(洗脱液CH3OH/DCM＝30％)获得羟胺(0.034g，0.08mmol，65％)。1H-NMR(CD3OD 400MHz)δ7.69(d，J＝9.2Hz，2H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23-7.14(m，1H)，6.61-6.51(m，1H)，5.15(d，J＝13.2Hz，1H)，4.51(d，J＝12.4Hz，1H)，3.98(s，1H)，3.57(s，1H)，3.34(s，1H)，3.16-2.96(m，1H)，2.91(d，J＝11.6Hz，1H)，2.53(t，J＝13.2Hz，1H)，2.36(d，J＝13.2Hz，1H)，1.77(d，J＝14.4Hz，1H)，1.63-1.47(m，2H)，1.36-1.20(m，1H)。
步骤2 用实施例20中描述的方法，将步骤1的产物转化为标题化合物。
表45
实施例167和168 实施例167 N-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-7-甲基-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺
按照来自实施例19和20的通用方法，制备实施例167的标题化合物。按照类似于实施例167的方法，制备实施例168(表46)的化合物。
表46

实施例169 N-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-7-基甲基]-甲磺酰胺

步骤1 于0℃，先向在THF(40mL)中的酯中加入NH(i-Pr)2(4.0mL，2.86g，28.3mmol，3.0Equiv.)，接着滴加入n-BuLi(11.3mL，28.3mmol，3.0Equiv.)。于该温度下搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。然后于-78℃搅拌反应混合物1小时，接着缓慢加入在THF(20mL)中的乙烯基砜(3.226g，9.43mmol)，于该温度下将其搅拌另外1小时，用水猝灭(40mL)，并缓慢温热至室温。用EtOAc提取(3×100mL)，合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。获得为非对映体(9.95g)的混合物的粗制反应物，并被直接还原。
使Michael加成产物溶于EtOAc(100mL)，并在H2(1atm)和Pd(OH)2/C(10％，3.0g)催化剂存在下搅拌。反应完成时，经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤并真空蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝10％-75％)，获得醇(3.039g，6.60mmol，70％两步)。
按照来自实施例16的通用方法，使所述环环化，使一对非对映体差向异构化为所需酯。对于甲基酯的1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝9.2HZ，2H)，7.14-7.00(m，1H)，6.50-6.35(m，1H)，5.19(dd，J＝3.2，12.4Hz，1H)，4.20(d，J＝11.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.98(d，J＝12.0Hz，1H)，2.64(d，J＝13.2Hz，1H)，2.45(dt，J＝4.4，12.8Hz，1H)，1.98-1.87(m，2H)，1.82-1.73(m，1H)，1.54(dd，J＝4.0，12.8Hz，1H)，1.18-1.02(m，1H)。对于叔-丁基酯的1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14-7.01(m，1H)，6.48-6.35(m，1H)，5.18(dd，J＝2.8，12.0Hz，1H)，4.23(d，J＝11.6Hz，1H)，2.90(d，J＝11.6Hz，1H)，2.65(d，J＝14.0Hz，1H)，2.31(dt，J＝4.0，12.0Hz，1H)，1.96-1.84(m，2H)，1.80-1.70(m，1H)，1.46(s，9H)，1.54-1.40(m，1H)，1.16-1.06(m，1H)。
步骤2 向在THF/EtOH(10mL/50mL)中的酯(0.454g，0.99mmol)中加入LiBH4(0.433g，19.88mmol，20Equiv.)，将其搅拌过夜。真空除去大多数溶剂，使残留物溶于水，用EtOAc提取，合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝5％-75％)，获得醇(0.285g，0.66mmol，67％)。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.61(d，J＝9.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09-7.04(m，1H)，6.46-6.39(m，1H)，5.16(d，J＝12.4Hz，1H)，4.63(d，J＝12.4Hz，1H)，3.88(d，J＝4.4，10.8Hz，1H)，3.70(dd，J＝2.8，11.2Hz，1H)，2.69(d，J＝11.2Hz，1H)，2.56(d，J＝13.2Hz，1H)，1.94-1.83(m，1H)，1.80-1.36(m，6H)，1.16-1.02(m，1H)。
步骤3 按照来自实施例19的通用方法，将醇转化为胺。
步骤4 按照来自实施例20的通用方法，合成标题化合物。
表47

实施例170-182 使用与实施例169的方法类似的方法，制备表48中的化合物。
表48



实施例183 N-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯[c]苯并吡喃-7-基甲基]-N-乙基-甲磺酰胺
步骤1 向在DCM(10mL)中的醇(0.431g，1.00mmol)中加入TEMPO(0.10mmol，10mol％)和DIAB(0.363g，1.10mmol，1.1Equiv.)，将其于室温下搅拌直至反应完成。用DCM(100mL)稀释，用饱和Na2S2O3洗涤，用DCM(3×50mL)提取。合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝5％-75％)，获得醛(0.311g，0.73mmol，73％)。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ9.66(s，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11-7.03(m，1H)，6.47-6.40(m，1H)，5.16(dd，J＝2.8，12.6Hz，1H)，4.32(d，J＝12.8Hz，1H)，3.00(d，J＝11.2Hz，1H)，2.67(d，J＝12.4Hz，1H)，2.56-2.48(m，1H)，2.00-1.80(m，3H)，1.78-1.65(m，1H)，1.20-1.06(m，1H)。
步骤2 向在CH3OH/CH3OH(10mL/10mL)中的醛(0.271g，0.63mmol)中加入乙基胺(2.0M in CH3OH，0.48mL，0.95mmol，1.5Equiv.)和Ti(OiPr)4(0.271g，0.28mL，0.95mmol，1.5Equiv.)，于室温下搅拌过夜后，加入NaBH(OAc)3，将其搅拌4小时。反应混合物用10mL H2O猝灭，并搅拌30分钟，通过硅藻土垫过滤，用CH3OH洗涤、过滤并浓缩。残留物用饱和NaHCO3稀释，用EtOAc提取(3×100mL)和DCM(100mL)，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液DCM/CH3OH(0.7N NH3)＝5％-50％)，获得胺实施例183A(0.169g，0.37mmol，59％)。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08-7.01(m，1H)，6.48-6.33(m，1H)，5.70-5.30(宽s，1H)，5.14(d，J＝12.4Hz，1H)，4.60(d，J＝12.8Hz，1H)，2.83(d，J＝12.8Hz，1H)，2.71-2.63(m，3H)，2.55(d，J＝10.4Hz，2H)，2.04-1.82(m，7H)，1.82-1.68(m，2H)，1.60-1.48(m，1H)，1.30-1.16(m，1H)，1.10(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤3 按照来自实施例20的通用方法，合成磺酰胺和酰胺。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11-7.04(m，1H)，6.49-6.42(m，1H)，5.18(d，J＝12.4Hz，1H)，4.56(d，J＝12.4Hz，1H)，3.40(dd，J＝4.0，13.6Hz，1H)，3.32-3.11(m，3H)，2.84(s，3H)，2.56(d，J＝13.2Hz，1H)，2.45(d，J＝11.2Hz，1H)，1.95(d，J＝13.2Hz，1H)，1.86(t，J＝13.2Hz，1H)，1.66(d，J＝9.6Hz，1H)，1.68-1.60(m，1H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，1.05-0.98(m，1H)。
实施例184-188 使用与实施例183的方法类似的方法，制备表49中的化合物。
表49

实施例189 4-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-7-基]-丁-2-醇
步骤1 向在甲苯(10mL)中的醛(0.049g，0.11mmol)中加入叶立德(0.055g，0.17mmol，1.5Equiv.)，将其于90℃搅拌过夜。除去溶剂，粗残留物经制备型TLC纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝20％)，获得Wittig反应产物(0.039g，0.08mmol，76％)。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.60(d，J＝9.2Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(dd，J＝9.4，6.0Hz，1H)，6.47-6.40(m，1H)，6.20(d，J＝16.0Hz，1H)，5.09(d，J＝9.2Hz，1H)，4.30(d，J＝12.0Hz，1H)，2.62(d，J＝13.2Hz，1H)，2.51(d，J＝10.8Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.26-2.18(m，1H)，1.94(t，J＝13.2Hz，1H)，1.80-1.74(m，1H)，1.71-1.57(m，1H)，1.39(dq，J＝4.0，12.8，16.0Hz，1H)，1.12(q，J＝13.2，16.4Hz，1H)。
步骤2 将α，β-不饱和酮用在EtOAc中的Pd(OH)2催化剂氢化进行处理，通过硅藻土垫过滤催化剂，在真空下干燥滤液。粗制反应混合物经制备型TLC纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝20％)并获得还原的产物(0.0188g，0.04mmol，54％)。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08-7.02(m，1H)，6.44-6.32(m，1H)，5.15(d，J＝12.4Hz，1H)，4.58(d，J＝12.4Hz，1H)，2.55(d，J＝10.8Hz，1H)，2.52-2.44(m，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.34(d，J＝11.2Hz，1H)，2.14(s，3H)，2.08-1.96(m，1H)，1.86(t，J＝12.8HZ，1H)，1.70(d，J＝10.4Hz，2H)，1.60-1.48(m，1H)，1.44-1.28(m，1H)，1.14-0.96(m，2H)。
步骤3 采用来自实施例18的通用方法，还原所述酮并获得一对非对映体(1/1)。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09-7.02(m，1H)，6.45-6.38(m，1H)，5.15(d，J＝11.6Hz，1H)，4.64-4.58(m，1H)，3.82-3.70(m，1H)，2.54(d，J＝11.6Hz，1H)，2.37(d，J＝10.8Hz，1H)，1.96-1.22(m，9H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.16-.98(m，1H)。
实施例190 1-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-7-基]-乙醇
按照来自实施例24步骤2的通用方法，获得标题化合物的两个非对映体(实施例190A和190B)。对于190A的1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09-7.03(m，1H)，6.46-9.39(m，1H)，5.17(d，J＝12.4Hz，1H)，4.73(d，J＝12.0Hz，1H)，4.32-4.22(m，1H)，2.81(d，J＝10.4Hz，1H)，1.87(t，J＝12.8Hz，1H)，1.77(d，J＝13.6Hz，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.40-1.22(m，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10-0.98(m，1H)。对于190B的1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10-7.03(m，1H)，6.48-6.39(m，1H)，5.16(d，J＝12.8Hz，1H)，4.51(d，J＝12.4Hz，1H)，4.36-4.24(m，1H)，2.56-2.42(m，2H)，1.92-1.84(m，2H)，1.84-1.72(m，1H)，1.72-1.52(m，2H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.12-0.96(m，1H)。
实施例191 1-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-7-基]-乙酮
按照来自实施例24步骤1的通用方法进行氧化。1H-NMR(CDCl3400MHz)forδ7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12-7.05(m，1H)，6.48-6.42(m，1H)，5.13(dd，J＝2.8，12.4Hz，1H)，4.10(d，J＝12.8Hz，1H)，3.02(d，J＝10.8Hz，1H)，2.70-2.58(m，2H)，2.20(s，3H)，1.96-1.74(m，3H)，1.32-1.20(m，1H)，1.20-1.08(m，1H)。
实施例192 甲基-氨基甲酸10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-7-基甲基酯
步骤1 向在DCM(20mL)中的醇(0.147g，0.34mmol)中加入Py(0.28mL，0.271g，3.43mmol，10 Equiv.)和光气(20％在甲苯中，1.44mL，1.356g，2.74mmol，8.0 Equiv.)，将其于室温下搅拌30分钟，用水(10mL)猝灭。水相用DCM(50mL)提取，合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝5％-35％)，获得氯代甲酸酯(0.073g，0.15mmol，43％)。1H-NMR(CDCl3 400MHz)forδ7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12-7.05(m，1H)，6.48-6.42(m，1H)，5.22(d，J＝12.8Hz，1H)，4.54(dd，J＝4.4，11.6Hz，1H)，4.49(d，J＝12.4Hz，1H)，4.38(dd，J＝3.0，11.8Hz，1H)，2.65(d，J＝11.6Hz，1H)，2.57(d，J＝12.8Hz，1H)，1.92(t，J＝13.2Hz，1H)，1.84-1.68(m，3H)，1.50-1.36(m，1H)，1.18-1.02(m，1H)。
步骤2 向在DCM(4mL)中的得自步骤1的氯代甲酸酯(0.036g，0.074mmol)中加入在THF(2.0M，74uL，0.15mmol，2.0Equiv.)中的CH3NH2，将其于室温下搅拌20分钟，用DCM稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。粗制反应混合物经制备型TLC纯化(洗脱液EtOAc/己烷＝35％)，获得氨基甲酸酯(0.014g，0.029mmol，39％)。1H-NMR(CDCl3 400MHz)forδ7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10-6.98(m，1H)，6.50-6.38(m，1H)，5.15(d，J＝12.4Hz，1H)，4.71(s，1H)，4.60(d，J＝12.4Hz，1H)，4.35(d，J＝12.0Hz，1H)，4.07(d，J＝12.0Hz，1H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H)，2.62(d，J＝10.4Hz，1H)，2.54(d，J＝12.4Hz，1H)，1.88(t，J＝13.2Hz，1H)，1.80-1.50(m，4H)，1.48-1.32(m，1H)，1.16-1.00(m，1H)。
实施例193 使用与实施例192的方法类似的方法，制备表50中的化合物。

实施例194-196 根据实施例20制备表51中的化合物。
表51
实施例197-199 按照类似于实施例26中描述的方法，制备表52中的化合物。
表52
实施例200 10b-(4-氯-苯磺酰基)-7，10-二氟-4，4-二甲基-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-吡喃并[3，4-c]苯并吡喃
步骤1 将得自实施例24步骤2的异构体混合物A和B(400mg，1.12mmol)的DCM(5mL)溶液用Dess-Martin过碘烷(715mg，1.68mmol)处理并于室温下搅拌1小时，然后加入过量的硫代硫酸钠。用AcOEt和半-饱和的NaHCO3稀释浆状物，用饱和NaHCO3洗涤，干燥并浓缩。粗品酮(～430mg)可原样用于下一步骤。
步骤2 使得自步骤1的粗品酮经历类似于实施例24步骤2和3中描述的条件，得到实施例HJ11H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(m，1H)，6.40(m，1H)，5.18(dd，1H)，4.46(m，1H)，3.72(m，1H)，3.41(t，1H)，2.71(d，1H)，2.53(br d，1H)，2.37(m，1H)，1.40(s，3H)，0.98(s，3H)；LCMS(MH+)＝429.2；保留时间＝4.83分钟。
实施例201 1-[10b-(4-氯-苯磺酰基)-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-吡喃并[3，4-c]苯并吡喃-4-基]-丁-2-醇

步骤1 于-78℃，将得自实施例16步骤2的产物(20.0g，58.6mmol)的DCM(25mL)溶液用1，2-双三甲基甲硅烷基二醇(18.7mL，76.2mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.60mL，3.5mmol)处理，将反应物升温至室温过夜。最终混合物用饱和NaHCO3稀释，用DCM提取，干燥并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/AcOEt 99∶1-50∶50洗脱)，得到15.50g(70％)缩酮。
步骤2 向得自步骤1的缩酮(13.72g，35.65mmol)的DCM(200mL)溶液中加入烯丙基三甲基硅烷(28.7mL，180mmol)，接着加入三氟化硼醚合物(22.6mL，180mmol)并将反应物于38℃搅拌过夜，然后倾入水中，用DCM提取和AcOEt，干燥并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/AcOEt 95∶5-70∶30洗脱)，按照洗脱顺序得到7.11g(47％)烯丙基醇异构体A，接着是烯丙基醇异构体B。
步骤3 将得自步骤2的烯丙基醇异构体A(7.11g，16.65mmol)和过硫酸氢钾制剂(30.75g，50.0mmol)的丙酮(100mL)和水(25mL)溶液于室温下搅拌过夜，然后过滤，用水和AcOEt稀释，用AcOEt提取，干燥并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/AcOEt 99∶1-60∶40洗脱)，得到5.50g(72％)烯丙基砜。
步骤4 向得自步骤3的烯丙基砜(1.78g，3.87mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(480uL，6.20mmol)，接着加入三乙胺(730uL，5.2mmol)，将该反应物于室温下搅拌过夜。用稀HCl和DCM后处理，得到2.46g甲磺酸酯中间体。将甲磺酸酯中间体(2.46g)在THF(40mL)中用在THF(10mL，10mmol)中的tBuOK 1N缓慢处理，将该反应物于室温下搅拌35分钟，然后用水稀释，用AcOEt提取和DCM，干燥并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/AcOEt 95∶5-60∶40洗脱)，得到1.50g(88％)烯丙基吡喃。
步骤5 于-78℃，向得自步骤4的烯丙基吡喃(2.0g，4.35mmol)的DCM(100mL)溶液中鼓泡通入臭氧，直至蓝色不变。然后鼓泡通入氮气直至溶液变成无色，一次性加入三苯膦(1.87g，7.12mmol)，将该反应物放置至室温并1小时。浓缩获得的残留物后，经硅胶快速层析纯化(用己烷/AcOEt 95∶5-60∶40洗脱)，得到2.6g(100％)醛， 步骤6 于-78℃，向得自步骤5的醛产物(75mg，0.17mmol)的THF(1mL)溶液中加入EtMgBr 3N的Et2O(120uL，0.36mmol)溶液，然后用30分钟使反应物温热至0℃，用饱和NH4Cl猝灭，用DCM和AcOEt提取，干燥并浓缩。残留物经硅胶纯化(用己烷/AcOEt 7∶3洗脱)，得到65.8mg实施例201，为1∶1非对映异构体混合物1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(m，1H)，6.46(m，1H)，5.14(d，1H)，4.41(m，1H)，3.92(m，1H)，3.65-3.85(m，1H)，3.45-3.60(m，1H)，3.18(m，1H)，2.62(m，1H)，2.53(m，1H)，2.33(m，1H)，1.85-2.05(m，1H)，1.60-1.80(m，1H)，1.45-1.55(m，1H)，0.95-1.00(m，3H)；LCMS(MH+)＝473.3；保留时间＝4.51分钟。
实施例202 1-[10b-(4-氯-苯磺酰基)-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-吡喃并[3，4-c]苯并吡喃-4-基]-丁-2-醇
步骤1 将得自实施例HJ2步骤4的产物(433mg，0.98mmol)的THF(3mL)溶液用硼烷二甲基硫化物2N的THF(1.5mL，1.50mmol)溶液处理和将该反应物于室温下搅拌过夜，然后于10℃用3NNaOH(9mL)和30％H2O2(9mL)缓慢处理。于室温下1小时后，用水稀释最终混合物并用DCM和AcOEt提取，干燥并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/AcOEt 95∶5-60∶40洗脱)，得到281mg(63％)醇。
步骤2 将得自步骤1的醇(281mg，0.61mmol)的DCM(5mL)溶液用Dess-Martin过碘烷(320mg，0.75mmol)处理，将该反应物于室温下搅拌45分钟，然后用AcOEt稀释，用饱和NaHCO3洗涤，干燥并浓缩。残留物用DCM稀释，然后过滤并浓缩，得到391mg粗制酮。
步骤3 于-78℃，将得自步骤2的粗品酮(178mg)的THF(2mL)溶液用在Et2O(350uL，1.05mmol)中的MeMgBr 3N处理，然后用45分钟使反应物温热至0℃并倾入饱和NH4Cl中。用DCM和AcOEt提取后，接着经Na2SO4干燥并浓缩，残留物经快速硅胶层析纯化(用己烷/AcOEt 95∶5-60∶40洗脱)，得到95mg醇。
步骤4 使得自步骤3的醇(95mg，0.20mmol)经历步骤2中描述的条件，硅胶纯化后(用己烷/AcOEt 8∶2洗脱)，得到69mg实施例2021H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.09(m，1H)，6.44(m，1H)，5.14(m，1H)，4.48(m，1H)，3.86(m，1H)，3.23(m，1H)，3.10(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.45-2.55(m，3H)，2.10-2.35(m，2H)，2.12(s，3H)，1.78(m，1H)；LCMS(MH+)＝471.3；保留时间＝4.55分钟。
实施例203 4-[10b-(4-氯-苯磺酰基)-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-吡喃并[3，4-c]苯并吡喃-4-基]-1，1，1-三氟-丁-2-醇
步骤1 向得自实施例202步骤2的产物(33.3mg，0.072mmol)和三丁基膦(20uL)的DMF(0.6mL)溶液中加入三氟甲基三甲基硅烷(200u)，接着在水浴中缓慢加入TBAF 1N(65uL)。将该反应物于室温下搅拌60小时，然后用水和DCM后处理，然后用AcOEt处理。残留物经硅胶纯化(用己烷/AcOEt 8∶2洗脱)，得到11mg实施例HJ4，为1∶1非对映异构体混合物1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11(m，1H)，6.46(m，1H)，5.17(m，1H)，4.44(m，1H)，3.83(m，2H)，3.31(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，2.50-2.65(m，2H)，2.33(m，1H)，2.14(m，1H)，1.65-1.95(m，3H)；LCMS(MH+)＝527.3；保留时间＝4.74分钟。
实施例204 (4S)-[10b(S)-(4-氯-苯磺酰基)-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-吡喃并[3，4-c]苯并吡喃-4-基]-丁-(2S)-醇
步骤1 实施例202的酮产物经Chiracel

柱纯化，使用己烷/异丙醇(30/70)作为流动相，按照洗脱顺序得到(-)对映体([α]D20＝-1.17°(c＝1，DCM))，接着得到(+)对映体([α]D20＝+0.98°(c＝1，DCM))。于0℃，向(-)对映体(10mg，0.021mmol)的THF(200uL)溶液中加入(R)-甲基-CBS-氧氮硼杂环戊烯(oxazaborolidine)1N的甲苯(15uL，0.015mmol)溶液，5分钟后，用5分钟加入硼烷二甲基硫化物2N的THF(30uL，0.06mmol)溶液。于0℃将该反应物搅拌45分钟，然后用DCM稀释，用MeOH(～0.5mL)猝灭并搅拌5分钟，用饱和NaHCO3稀释，用DCM提取和AcOEt。残留物经硅胶纯化(用己烷/AcOEt 6∶4洗脱)，得到8.4mg实施例2041H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.08(m，1H)，6.45(m，1H)，5.17(m，1H)，4.46(m，1H)，3.89(m，1H)，3.77(m，1H)，3.26(m，1H)，3.14(m，1H)，2.50-2.60(m，2H)，2.30(m，1H)，2.00(m，1H)，1.45-1.70(m，3H)，1.19(d，3H)；LCMS(MH+)＝473.3；保留时间＝4.37分钟。
实施例205-218 按照类似于实施例200-204中描述的方法，制备表53中的化合物。
表53



实施例219 乙烷磺酸[10b-(4-氯-苯磺酰基)-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-吡喃并[3，4-c]苯并吡喃-4-基甲基]-酰胺
步骤1 将得自实施例201步骤1的缩酮产物(15.0g，39.0mmol)的丙酮(480mL)和水(120mL)溶液加入到过硫酸氢钾制剂(51.0g，82.0mmol)中并于室温下将反应物搅拌48小时。过滤最终混合物，用DCM洗涤，然后用水稀释并用DCM提取。干燥并浓缩后，残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/AcOEt 99∶1-50∶50洗脱)，得到13.5g(70％)砜缩酮。
步骤2 于0℃，向得自步骤1的砜缩酮(5.0g，12.0mmol)的DCM(100mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(2.40mL，18.0mmol)，接着加入三氟化硼醚合物(1.50mL，12.0mmol)，用1小时将该反应物温热至室温。加入另外的三甲基甲硅烷基氰化物(1.20mL，9.0mmol)和三氟化硼醚合物(0.75mL，6.0mmol)并将该混合物搅拌1小时。最终混合物用DCM和水稀释，用DCM提取，干燥并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(使用DCM/AcOEt 99∶1-60∶40的平缓梯度液)，得到2.20g(41％)氰基醇异构体A(41％)，接着得到.8g(52％)氰基醇异构体B。
步骤3 0℃，向得自步骤2的氰基醇异构体A(2.70g，6.08mmol)的THF(200mL)溶液中加入氢化锂铝1N的THF(12.0mL，12.0mmmol)溶液并将反应物于室温下搅拌1小时。最终混合物用DCM稀释，用3mL饱和NaHCO3缓慢猝灭，于室温下搅拌15分钟，然后用Na2SO4处理，经CELITE过滤(用DCM/MeOH 9∶1)。浓缩后，得到2.60g(96％)氨基醇。
步骤4 向得自步骤3的氨基醇(2.60g，5.81mmol)的DCM(60mL)溶液中加入三乙胺(1.60mL，12.0mmol)，接着加入二碳酸叔丁基酯(1.50g，6.88mmol)，将该反应物于室温下搅拌过夜。浓缩最终混合物，经硅胶快速层析纯化(用己烷/AcOEt 80∶20-20∶80洗脱)，得到2.80g(88％)Boc-氨基醇。
步骤5 向得自步骤4的Boc-氨基醇(2.80g，5.11mmol)的DCM(60mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.60mL，7.60mmol)，接着加入二异丙基乙胺(1.80mL，10.2mmmol)，将该反应物于室温下搅拌过夜。浓缩最终混合物，经硅胶快速层析纯化(用己烷/AcOEt 80∶20-AcOEt洗脱)，得到3.0g(94％)甲磺酸酯中间体。于-30℃，用在THF(10mL，10mmol)中的tBuOK 1N处理甲磺酸酯中间体(3.0g，4.80mmol)的THF(60mL)溶液，并将反应物搅拌30分钟，然后用水稀释，用AcOEt和DCM提取，干燥并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/AcOEt80∶20-AcOEt洗脱)，得到2.20g(90％)Boc-氨基吡喃。
步骤6 向得自步骤5的Boc-氨基吡喃(900mg，1.70mmol)的DCM(60mL)溶液中加入TFA(1mL)并于室温下将反应物搅拌1小时。通过加入0.5N NaOH进行后处理，接着用DCM提取，干燥并浓缩，得到700mg(95％)氨基吡喃。
步骤7 将得自步骤6的氨基吡喃(25mg，0.058mmol)的DCM(1mL)溶液用乙烷磺酰氯(50uL)处理，接着加入二异丙基乙胺(100uL)并将该反应物于室温下搅拌过夜，然后经硅胶纯化(用己烷/AcOEt 50∶50洗脱)，得到19.0mg实施例2191H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(m，1H)，6.49(m，1H)，5.17(m，1H)，4.56(m，1H)，4.43(m，1H)，3.90(m，1H)，3.35-3.50(m，3H)，3.20(m，1H)，3.00-3.10(m，2H)，2.88(m，1H)，2.61(m，1H)，2.15(m，1H)，1.37(t，3H)；LCMS(MH+)＝522.3；保留时间＝4.23分钟。
按照类似于在实施例20和219中描述的方法包括，采用随后对得自步骤2的氰基醇异构体A的相同的方法，制备表54中的化合物。
表54



实施例234 10b-(4-氯-苯磺酰基)-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-吡喃并[3，4-c]苯并吡喃-4-腈
步骤1 于-40℃，向得自实施例219步骤2的氰基醇异构体B产物(50mg，0.11mmol)的THF(1mL)溶液中加入tBuOK 1N的THF(0.17ml，0.17mmol)溶液，于该温度下将该反应物搅拌30分钟，然后于0℃搅拌2小时。最终混合物用水稀释，用AcOEt提取，干燥并浓缩。残留物经硅胶纯化(用己烷/AcOEt 50∶50洗脱)，得到5.7mg实施例2341H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(m，1H)，6.52(m，1H)，5.25(m，1H)，4.60(m，1H)，4.15(m，1H)，4.00(m，1H)，3.19(m，1H)，3.03(m，1H)，2.58(m，1H)，2.38(m，1H)；LCMS(MH++H2O)＝443.3；保留时间＝4.61分钟。
实施例235和236 按照类似于实施例234中描述的方法，使用tBuOK/KOH混合物代替纯tBuOK，并且还包括可能的随后加入N-烷基化剂，制备表55中的化合物。
表55
实施例237 N-{2-[10b-(4-氯-苯磺酰基)-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-吡喃并[3，4-c]苯并吡喃-4-基]-乙基}-甲磺酰胺
步骤1 向得自实施例201步骤5的醛产物(1.50g，3.39mmol)的MeOH(50mL)溶液中缓慢加入硼氢化钠(160mg，4.23mmmol)并将反应物于室温下搅拌2小时。然后用盐水和DCM稀释该混合物，用DCM提取，干燥并浓缩，得到1.54g(100％)醇。
步骤2 使得自步骤1的醇经历类似于实施例19和20中描述的条件，得到实施例2371H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(m，1H)，6.47(m，1H)，5.66(m，1H)，4.84(m，1H)，4.38(m，1H)，3.90(m，1H)，3.10-3.45(m，4H)，2.90(s，3H)，2.45-2.60(m，2H)，2.30(m，1H)，2.17(m，1H)，1.82(m，1H)；LCMS(MH+)＝522.3；保留时间＝4.02分钟。
实施例238-243 按照类似于实施例20和237中描述的方法，包括与得自步骤1醇产物类似的方法，制备表56中的化合物。
表56


实施例244 3-[10b-(4-氯-苯磺酰基)-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-吡喃并[3，4-c]苯并吡喃-4-基甲基]-异噁唑
步骤1 向得自实施例201步骤5的醛产物(250mg，0.56mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入羟基胺盐酸盐(150mg)和乙酸钠(300mg)。将该反应物于室温下搅拌过夜，然后过滤并浓缩，残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/AcOEt 99∶1-AcOEt洗脱)，得到209mg(82％)肟(hydroxime)。
步骤2 向得自步骤1的肟(35mg，0.076mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(25uL)的EtOH(1mL)和水(0.3mL)溶液中加入氯胺-T三水合物(28.1mg，0.10mmol)，将该反应物于室温下搅拌1小时，然后用水稀释，并用DCM和AcOE提取，干燥并浓缩。残留物经硅胶纯化(用己烷/AcOEt6∶4洗脱)，得到15mg TMS异噁唑。
步骤3 将得自步骤2的TMS异噁唑(15mg)和CsF(40mg)的乙腈(2mL)和EtOH(0.4mL)溶液回流10分钟，然后浓缩和经硅胶纯化(用己烷/AcOEt 7∶3洗脱)，得到8mg实施例2441H NMR(CDCl3 400MHz)δ8.32(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(m，1H)，6.48(m，1H)，6.30(s，1H)，5.14(m，1H)，4.56(m，1H)，3.91(m，1H)，3.52(m，1H)，3.10-3.20(m，2H)，2.70-2.85(m，1H)，2.56(m，1H)，2.46(m，1H)，2.21(m，1H)；LCMS(MH+)＝482.3；保留时间＝4.62分钟。
实施例245 按照类似于实施例244中描述的方法，制备表57中的化合物。
表57
实施例246 2-[10b-(4-氯-苯磺酰基)-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-吡喃并[3，4-c]苯并吡喃-4-基甲基]-苯并噻唑
步骤1 向得自实施例201步骤5的醛产物(35mg，0.08mmol)和2-氨基苯硫酚(8uL，0.10mmol)的DCM(0.6mL)溶液中加入DDQ(23mg，0.10mmol)并将该反应物于室温下搅拌过夜，然后经硅胶纯化(用己烷/AcOEt 7∶3洗脱)，得到17.9mg实施例246121H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.98(d，1H)，7.83(d，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(t，1H)，7.35-7.45(m，3H)，7.12(m，1H)，6.49(m，1H)，5.20(m，1H)，4.65(m，1H)，3.96(m，1H)，3.77(m，1H)，3.45-3.65(m，2H)，3.21(m，1H)，2.55-2.65(m，2H)，2.23(m，1H)；LCMS(MH+)＝548.3；保留时间＝5.16分钟。
实施例247和248 按照类似于实施例246中描述的方法，包括使用或不使用氧化剂如空气，制备表58中的化合物。
表58
实施例249 1-{2-[10b-(4-氯-苯磺酰基)-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-吡喃并[3，4-c]苯并吡喃-4-基]-乙基}-1H-咪唑
步骤1 向得自实施例237步骤1的醇产物(50mg)的DCM(3mL)溶液中加入甲磺酰氯(10uL)，接着加入三乙胺(30uL)，然后将该反应物于室温下搅拌30分钟，经硅胶垫过滤并浓缩。使残留物溶于DMF(0.5mL)，加入Na2CO3(24mg)，接着加入咪唑(12mg)，将该混合物60℃加热48小时。用水稀释反应物，用AcOEt提取，干燥并浓缩，然后经硅胶纯化(用己烷/AcOEt 60∶40洗脱)，得到6mg实施例2491HNMR(CDCl3 400MHz)δ7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(br s，1H)，7.12(m，1H)，7.03(br s，1H)，6.89(br s，1H)，6.47(m，1H)，5.17(m，1H)，4.38(br d，1H)，4.00-4.15(m，，2H)，3.93(m，1H)，3.05-3.15(m，2H)，2.50-2.60(m，2H)，2.25-2.40(m，2H)，1.97(m，1H)；LCMS(MH+)＝495.3；保留时间＝3.04分钟。
实施例250 按照类似于实施例249中描述的方法，制备表59中的化合物。
表59
实施例251和252 实施例25110b-(4-氯-苯磺酰基)-7，10-二氟-1，10b-二氢-2H-吡喃并[3，4-c]苯并吡喃-4a-醇
步骤1 于室温下，向NaH 60％在己烷(10.0g，250mmol)的THF(300mmL)混合物中加入四氢-4H-吡喃-4-酮(10.0g，100mmol)，30分钟后接着加入碳酸二甲酯(21.0mL，250mmol)，然后将该混合物于45℃加热过夜。将最终混合物倾入0.01N HCl和Et2O中，经CELITE过滤，用AcOEt稀释，用盐水洗涤并浓缩。较低的液层经硅胶纯化(用己烷/AcOEt 99∶1-60∶40洗脱)，得到1.30g酮基酯。
步骤2 于-78℃，向得自步骤1的酮基酯产物(2.22g，14.0mmol)的THF(60mL)溶液中加入NaHMDS 1N的THF(15.4mL，15.4mmmol)溶液，10分钟后，接着加入在THF(20mL)中的N-苯基二(三氟甲烷磺酰胺)(5.50g，15.4mmol)。将该反应物升温至室温过夜，倾入1N HCl中，用DCM和AcOEt提取，干燥并浓缩。残留物经硅胶纯化(用己烷/AcOEt 99∶1-60∶40洗脱)，得到6.76g烯醇三氟甲磺酸酯。
步骤3 于50℃，将得自步骤2的烯醇三氟甲磺酸酯(5.65g，19.5mmol)、2，3，6-三氟苯基硼酸(4.46g，25.4mmol)、乙酸钠(6.00g，73mmol)和四(三苯膦)钯(0)(1.75g，1.50mmol)在二氧六环(75mL)中的混合物搅拌过夜，然后于85℃搅拌3小时，然后冷却，用AcOEt稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。残留物经硅胶纯化(用己烷/DCM 80∶20-DCM洗脱)，得到4.80g芳基不饱和酯。
步骤4 于-78℃，向得自步骤3的芳基不饱和酯(4.40g，16.2mmol)的THF溶液(40mL)中缓慢加入LAH 1N的THF(16.2mL，16.2mmol)溶液，经45分钟使反应物升温至室温。然后用饱和NaHCO3猝灭，用AcOEt稀释，加入Na2SO4，混合物经CELITE过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(用己烷/AcOEt 99∶1-AcOEt洗脱)，得到2.42g不饱和醇。
步骤5 于-20℃，向得自步骤4的不饱和醇(2.42g，9.90mmol)的THF(20mL)溶液中加入t-BuOK 1N的THF(10.0mL，10.0mmol)溶液，经30分钟使反应物升温至室温。然后用饱和NH4Cl猝灭，用DCM提取，干燥并浓缩，然后经硅胶纯化(用己烷/AcOEt 99∶1-60∶40洗脱)，得到1.03g不饱和吡喃。
步骤6 使得自步骤5的不饱和吡喃经历实施例284步骤6-8中描述的条件，得到实施例2511H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(m，1H)，6.45(m，1H)，5.13(d，1H)，4.23(br s，1H)，4.04(d，1H)，3.98(m，1H)，3.62(m，1H)，3.50(m，1H)，3.25(m，1H)，2.84(m，1H)，2.57(m，1H)；LCMS(MH+)＝417.2；保留时间＝3.94分钟。
按照类似于实施例251中描述的方法，制备表60的实施例252的化合物。
表60
实施例253-255 按照类似于流程1-A、1-B和2-A中描述的方法，制备表61中的化合物。
表61
实施例256-263 按照类似于用于制备实施例8所述的方法，制备表62中的化合物。
表62

实施例264 按照实施例16的方法，制备以下的化合物。

(MS435.2(M+1)；4.69分钟)。
实施例265-282 使用类似于实施例20的那些方法(即类似于用于制备化合物20A的方法)并代之以合适的酰基或磺酰基卤化物，制备表63中的化合物。
表63




实施例283 [10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基]-吡啶-2-基-胺
向含有18mg(0.043mmol)得自实施例19的胺的小瓶中加入3.5mg(0.018mmol)三(二亚苄基丙酮)钯(0)、5.4mg(0.004mmol)2-(二-叔-丁基膦)联苯、0.5mL无水THF、2-溴代吡啶(0.11mmol)和六甲基二甲硅烷基氨基锂(0.11mmol)。将该混合物用氮气吹洗并加热至65℃14小时。粗制物经prep TLC板直接纯化，使用在含有1％NH3的DCM中的3％MeOH洗脱。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ1.40(m，1H)1.80(m，2H)2.00(m，2H)2.40(m，1H)3.00(m，1H)3.90(m，1H)4.15(d，J＝11.9Hz，1H)5.24(d，J＝11.9Hz，1H)6.41(m，2H)6.66(m，1H)7.10(m，1H)7.50-7.62(m，4H)8.10(m，1H)。
实施例284 10aR-[(4-氯代苯基)磺酰基]-1，4-二氟-6a，9，10，10a-四氢-6aR-羟基-6H-二苯并[b，d]吡喃-8(7H)-酮

步骤1 用己烷洗涤NaH(60％油悬浮液，24.36g，2eq)3次。在氮气、室温下，将酮(47.51g，304.6mmol)的THF(1.2L)溶液加入到NaH中，将得到的溶液搅拌30分钟，接着加入碳酸二甲酯(54.82g，2eq)。将该混合物搅拌60小时。反应用水猝灭。加入0.6L EtOAc、0.6L己烷。粗品用1.75N HCl(350mL，2.01eq)洗涤。经Na2SO4干燥，蒸发溶剂，以89％得率得到60g酮基酯，为白色固体。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ1.80(m，2H)2.50(m，4H)3.70(s，3H)4.00(s，4H)12.15(s，1H)。
步骤2 于0℃、氮气下，将NaH(60％油悬浮液，5g，1.1eq)加入到在THF(1L)中的得自步骤1的酮基酯(24.28g；113.5mmol)。10分钟后，加入N-苯基-二(三氟甲烷磺酰胺)(44.59g，1.1eq)。将得到的红色溶液于室温下搅拌24小时。此时，加入另外0.5g NaH和2.4g N-苯基-二(三氟甲烷磺酰胺)，将该混合物进一步搅拌24小时。加入饱和的NH4Cl(100mL)。在大部分THF溶剂蒸发后，加入800mL EtOAc。有机层用1N HCl、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。快速层析(己烷/EtOAc 90∶10)，以90％得率得到三氟甲磺酸酯(35.3g)。1HNMR(CDCl3 400MHz)δ1.90(m，2H)2.60-2.70(m，4H)3.80(s，3H)4.00(m，4H)。
步骤3 向得自步骤2的产物(10.0g，28.9mmol)的甲苯(160mL)和EtOH(50mL)溶液中加入2，3，6-三氟苯基硼酸(6.1g，1.2eq)、四(三苯膦)钯(1.2g，0.05eq)、2M Na2CO3(28.9mL，2eq)。混合物用氩气吹洗并加热至48℃14小时。使该混合物冷却至室温，通过Celite过滤。除去溶剂后，加入EtOAc。用水洗涤、盐水后，经Na2SO4干燥并浓缩，粗品经快速层析纯化(己烷/EtOAc 70∶30)，以68％得率得到6.4gSuzuki偶合产物。1HNMR(CDCl3 400MHz)δ1.90(m，2H)2.60(m，2H)2.75(br s，2H)2.60-2.70(m，4H)3.58(s，3H)4.00(m，4H)6.80(m，1H)7.00(m，1H)。
步骤4 于-78℃、氮气下，将得自步骤3的产物(10.0g，30.49mmol)/300mL THF用LiAlH4(2.3N在THF中，13.25mL，0.9eq)处理。在2小时内温热至0℃后，反应用水(1.2mL)、15％NaOH(3.6mL)、水(1.2mL)猝灭，将该混合物搅拌10分钟，并通过硅藻土过滤。除去溶剂后，加入EtOAc。用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，无须进一步纯化而获得为所需产物的粗品(8.7g，95％得率)。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ1.90(m，2H)2.42(m，2H)2.60(br s，2H)3.84(d，J＝5.9Hz，2H)4.06(m，4H)6.83(m，1H)7.10(m，1H)。
步骤5 于0℃，将得自步骤4的产物(11.8g，39.33mmol)/400mL THF用KOtBu(1N学THF中，1eq)处理。1.5小时后，加入EtOAc，有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂后，粗品用冷乙醚洗涤，收集为所需环化产物的白色固体(5.8g，53％得率)。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ1.90(m，2H)2.30(br s，2H)2.80(m，2H)4.00(brs，4H)4.55(br s，2H)6.55(m，1H)6.84(m，1H)。
步骤6 于室温下，将得自步骤5的产物(0.16g，0.57mmol)/5mL DCM用MCPBA(70％纯度，0.28g，2eq)处理。40分钟后，加入10mL 10％Na2S2O3。有机层用1N NaOH、饱和Na2HCO3，水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂后，获得0.18g粗品，其用于下一步骤。1HNMR(CDCl3 400MHz)δ1.60(m，1H)1.80(m，1H)1.92(d，J＝14.1Hz，1H)2.17(d，J＝15.2Hz，1H)2.56(m，1H)2.82(m，1H)3.90(m，4H)4.05(d，J＝12.1Hz，1H)4.35(d，J＝12.1Hz，1H)6.59(m，1H)6.90(m，1H)。
步骤7 于0℃，向得自步骤6的环氧化物产物(1.0g，3.4mmol)/15mLDCM溶液中加入4-氯苯硫酚(1.03g，2eq)、三氯化铟(80mg，0.1eq)。将该混合物于室温下搅拌14H并用饱和Na2CO3猝灭。用水、盐水洗涤后，经Na2SO4干燥并浓缩，粗品经快速层析纯化(己烷/EtOAc 5∶1)，得到0.32g顺式加合物(第一个洗脱物，21％得率)和1.14g反式加合物(第二个洗脱物，76％得率)。顺式加合物1H NMR(CDCl3 400MHz)δ1.43(dt，J＝2.6，13.8Hz，1H)1.70(m，1H)1.83(dd，J＝3.1，14.2Hz，1H)2.06(d，J＝14.4Hz，1H)2.38(m，1H)2.95(br d，J＝14.7Hz，1H)3.90(m，5H)4.40(s，1H)4.80(d，J＝11.1Hz，1H)6.21(m，1H)6.82(m，1H)7.13(d，J＝7.9Hz，2H)7.24(d，J＝7.9Hz，2H)。
反式加合物1H NMR(CDCl3 400MHz)δ1.84(m，2H)2.20-2.40(m，2H)2.58(m，1H)2.65(m，1H)4.00(s，4H)4.06(d，J＝10.9Hz，1H)4.75(d，J＝11.0Hz，1H)5.00(s，1H)6.19(m，1H)6.80(m，1H)7.13(d，J＝7.9Hz，2H)7.24(d，J＝7.9Hz，2H)。
步骤8 于室温下，向得自步骤7的顺式加合物(0.32g，0.73mmol)/6mLDCM溶液中加入0.36g MCPBA(70％纯度，2eq)并将混合物搅拌1小时。加入5mL的10％Na2S2O3。有机层用1N NaOH、饱和Na2HCO3，水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂后，获得0.35g粗品并用于下一步骤。1HNMR(CDCl3 400MHz)δ1.46(dt，J＝3.8，14.0Hz，1H)1.60(dd，J＝2.9，14.6Hz，1H)1.80(m，1H)1.95(d，J＝14.6Hz，1H)2.40(m，1H)2.99(br d，J＝15.2Hz，1H)3.90(m，5H)4.38(s，1H)5.28(d，J＝11.0Hz，1H)6.41(m，1H)7.05(m，1H)7.42(d，J＝8.0Hz，2H)7.70(d，J＝8.0Hz，2H)。
步骤9 于室温下，向得自步骤8的产物(0.35g，0.73mmol)/20mL丙酮、5mL水溶液中加入0.12g对-甲苯磺酸，将该混合物于70℃搅拌14小时。加入另外的p-甲苯磺酸(60mg)，将该混合物于70℃搅拌5小时。除去溶剂并加入EtOAc。有机层用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂后，粗品经快速层析纯化(己烷/EtOAc 65∶35)，得到所需酮产物(0.21g，66％得率)。1HNMR(CDCl3 400MHz)δ2.10(m，1H)2.40-2.60(m，4H)3.01(m，1H)4.10(d，J＝11.0Hz)4.60(d，J＝2.8Hz，1H)5.15(d，J＝11.0Hz，1H)6.45(m，1H)7.10(m，1H)7.50(m，4H)。
步骤10 向产物得自步骤9的产物(70mg，0.16mmol)/0.6mL THF/0.3mLEtOH溶液中加入7.3mg NaBH4。于室温下搅拌3小时后，用MeOH猝灭反应。除去溶剂后，粗品经Prep TLC(己烷/EtOAc 2∶1)纯化，得到所需顺式二醇(16mg，23％得率)和反式二醇(40mg，57％得率)。顺式二醇1H NMR(CDCl3 400MHz)δ1.43(m，1H)1.80-1.99(m，3H)2.50(m，1H)2.82(m，1H)3.40(m，1H)4.00(br s，1H)4.06(d，J＝11.1Hz，1H)5.10(m，1H)5.12(d，J＝11.1Hz，1H)6.43(m，1H)7.10(m，1H)7.50(d，J＝8.6Hz，2H).7.62(d，J＝8.6Hz，2H)。
反式二醇1H NMR(CDCl3 400MHz)δ1.18(m，1H)1.60(m，2H)2.00(m，2H)2.42(m，1H)2.70(m，1H)4.07(d，J＝11.0Hz，1H)4.10(m，1H)4.60(s，1H)5.10(d，J＝11.0Hz，1H)6.40(m，1H)7.10(m，1H)7.50(m，4H)。
实施例285-88 按照实施例284的方法类似的方法，制备表64的化合物。
表64
实施例289-296 实施例289 N-[10aR-[(4-氯代苯基)磺酰基]-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6aS-羟基-6H-二苯并[b，d]吡喃-8(R)-基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺(顺式)
按照与实施例19和20的方法类似的方法，制备实施例289的化合物和实施例290-296(表65)的化合物。
表65



实施例297 使用类似于实施例20的那些方法(即类似于用于制备化合物20A的方法)并代之以合适的酰基或磺酰基卤化物，制备表66中的化合物。
表66
实施例298 N-{2-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-8-氧代-8，9，10，10a-四氢-7H-苯并[c]苯并吡喃-6a-基氧基]-乙基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺
步骤1 于室温下、氮气下，将得自实施例284步骤7的顺式加合物(1.19g，2.70mmol)/20mL THF用0.13g NaH(60％油悬浮液，1.2eq)处理。30分钟后，加入0.83g溴代乙酸甲酯(0.83g，2eq)，将该混合物加热至80℃16小时。除去溶剂后，加入EtOAc，有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。快速层析(己烷/EtOAc 5∶1)得到回收的起始醇(0.6g)和所需产物(0.61g)，为白色固体，44％得率。1HNMR(CDCl3 400MHz)δ1.40(m，1H)1.70(m，1H)1.94(d，J＝15.9Hz，1H)2.13(m，1H)2.56(m，1H)2.67(m，1H)3.79(s，3H)3.83(m，2H)3.93(m，2H)4.01(d，J＝11.2Hz，1H)4.13(d，J＝15.3Hz，1H)4.36(d，J＝15.3Hz，1H)4.85(d，J＝1011.2Hz，1H)6.35(m，1H)6.84(m，1H)7.12(d，J＝9.0Hz，2H)7.37(d，J＝9.0Hz，2H)。
步骤2 于-78℃、氮气下，使得自步骤1的产物(0.45g，0.88mmol)/30mLTHF用LiAlH4(2.3M在THF中，0.38mL，1eq)处理。使反应物缓慢温热至室温过夜。5滴盐水猝灭后，加入EtOAc，粗品经硅藻土过滤。快速层析(己烷/EtOAc 1∶1)，以54％得率得到所需产物(0.23g)，为白色固体。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ1.36(dt，J＝2.9，13.9Hz，1H)1.70(m，1H)1.92(d，J＝15.3Hz，1H)2.23(dt，J＝2.9，15.4Hz，1H)2.60(m，1H)2.80(m，1H)3.60-4.04(m，8H)4.16(d，J＝10.1Hz，1H)4.94(d，J＝10.9Hz，1H)6.24(m，1H)6.84(m，1H)7.12(d，J＝8.7Hz，2H)7.22(d，J＝8.7Hz，2H)。
步骤3-7 按照与实施例19和20类似的方法，获得所需产物。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ1.31(m，1H)1.75(m，2H)2.10(m，1H)2.60(m，1H)2.80(m，2H)3.18(m，1H)3.35(m，1H)3.58(m，1H)3.70(m，1H)3.80(m，2H)3.90-4.03(m，2H)4.15(d，J＝12.2Hz，1H)5.36(d，J＝12.2Hz，1H)6.35(m，1H)7.08(m，1H)7.36(d，J＝7.8Hz，2H)7.54(d，J＝8.0Hz，2H)。
步骤8 实施与步骤9实施例284的方法类似的方法。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ2.14(m，1H)2.42-2.60(m，2H)2.68(m，1H)2.95(m，1H)3.20(m，1H)3.42-3.60(m，2H)3.66(m，1H)3.78(m，1H)4.26(d，J＝10.3Hz，1H)5.60(d，J＝11.0Hz，1H)6.30(m，1H)6.70(m，1H)7.10(m，1H)7.40(m，4H)。
实施例299 按照与实施例298的方法类似的方法，合成以下化合物。

1HNMR(CDCl3 400MHz，1∶1旋转异构体)δ0.97(t，J＝7.4Hz，1.5H，旋转异构体1)1.02(t，J＝7.4Hz，1.5H，旋转异构体2)2.30(m，1H)2.40-2.60(m，2H)2.65-2.90(m，5H)2.90-3.10(m，1H)3.20-3.39(m，2H)3.95(m，1H)4.13(dt，J＝3.6，13.1Hz，1H)4.26(dd，J＝5.8，10.9Hz，1H)5.50(d，J＝11.0Hz，1H)6.60(m，1H)7.18(m，1H)7.40(m，2H)7770(m，2H)。
实施例300 苯磺酸(6As)-10Ar-[(4-氯代苯基)磺酰基]-1，4-二氟-6A，7，8，9，10，10A-六氢-6h-二苯并[B，D]吡喃-8(s)-甲醇，4-甲基酯(外消旋的)

步骤1 于-78℃、氮气下，向Ph3PCH2OCH3+Cl-(17.62g，0.051mol)的THF(100mL)溶液中滴加入LiHMDS(50.4mL，1.0M在THF中)。加入后，使反应物升温至室温并搅拌1小时。反应溶液变成橙色。使混合物冷却至-78℃，用滴加的反式-10A-[(4-氯代苯基)磺酰基]-1，4-二氟-6A，9，10，10A-四氢-6h-二苯并[B，D]吡喃-8(7h)-酮(外消旋的)(5.2g，0.0126mol)的THF(100mL)溶液处理。于-78℃，将该反应混合物搅拌2小时，然后升温至室温，用饱和氯化铵溶液猝灭。然后用乙酸乙酯(200mL)提取该混合物。含水层用乙酸乙酯(200mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤(200mL)，经硫酸钠干燥并浓缩。产物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从0/100-30/70)。得到4.74g，85％。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.60(d，2H)，7.49(d，2H)，7.08(m，1H)，6.44(m，1H)，5.80(s，1H)，5.24(d，1H)，4.22(m，1H)，3.53(s，1H)，2.64-2.84(m，1H)，2.58-2.63(m，2H)，1.62-2.10(m，4H)。
步骤2 向得自步骤1的乙烯基醚产物(2.0g，0.0045mol)溶液中加入三氯乙酸并于室温下搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠溶液猝灭反应，用二氯甲烷(100mLX2)提取。合并的有机层用盐水洗涤(100mL)，经硫酸钠干燥并浓缩。使残留物溶于THF并于0℃用NaBH4处理。使反应混合物升温至室温并搅拌30分钟，然后用水猝灭。然后用乙酸乙酯(100mL X2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。产物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从0/100-50/50)。得量1.65g，84.8％。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.58(d，2H)，7.49(d，2H)，7.07(m，1H)，6.39(m，1H)，5.22(m，1H)，4.17(m，1H)，3.75(m，1H)，3.38(t，1H)，2.63-2.72(m，2H)，1.74-1.89(m，3H)，1.35-1.47(m，1H)，0.65-1.17(m，1H)。
步骤3 向得自步骤2的醇产物(1.65g，0.0038mol)的DCM(100mL)溶液中加入三乙胺(1.1ml，0.0079mol)、p-甲苯磺酰氯(1.1g，0.0058mol)，将其搅拌过夜。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用DCM(50mL×2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。产物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从0/100-40/60)。得量顺式和反式异构体的合并量为1.82g，82.1％。所需顺式-异构体实施例300 0.82g，得率37％。
实施例3001H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.82(d，2H)，7.42-7.52(m，6H)，7.09(m，1H)，6.39(m，1H)，5.09(dd，1H)，4.12(d，1H)，3.96(d，1H)，2.49(m，4H)，2.33(d，1H)，2.06(m，1H)，1.92(t，1H)，1.67(m，2H)，1.58(m，1H).LCMS(MH+)＝583.3；保留时间＝5.10分钟。
实施例301-320 实施例301-303
步骤1 向实施例300(0.25g，0.43mmol)的DMF(4mL)溶液中加入硫代乙酸钾并将该悬浮液加热至120℃2小时。向反应混合物中加入盐水并用乙酸乙酯(50mL X2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。使残留物溶于甲醇(20mL)，用1N NaOH水溶液处理并于室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入盐水并用乙酸乙酯(50mLX3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。产物实施例301经反向HPLC纯化，用水和乙腈作为洗脱液。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.58(dd，2H)，7.49(d，2H)，7.08(m，1H)，6.43(m，1H)，5.24(d，1H)，4.13(dd，1H)，2.86(d，2H)，2.77(d，1H)，2.40(d，1H)，2.08(m，2H)，1.68-1.84(m，3H)，1.26-1.34(m，2H)。
步骤2 于0℃，向实施例301(0.22g，0.49mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入KNO3和SO2Cl2并于0℃搅拌3小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，用乙酸乙酯提取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水再次洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到油状物。该磺酰氯原样用于下一步骤。
步骤3 向得自步骤2的粗品磺酰氯(0.02g，0.039mmol)的DCM溶液中加入在THF(0.098mL，0.196mmol)中的2N甲基胺，将其搅拌过夜。蒸发反应混合物的溶剂，产物经反向HPLC纯化，用水和乙腈作为洗脱液。从反应混合物中分离两种产物。实施例3021H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.56(d，2H)，7.50(d，2H)，7.11(m，1H)，6.41(m，1H)，5.25(dd，1H)，4.16(m，2H)，3.19(d，2H)，2.86(d，3H)，2.79(d，1H)，2.47(m，2H)，2.10(t，1H)，1.70-1.94(m，3H)，1.36(m，1H).LCMS(MH+)＝506.3；保留时间＝4.28分钟。实施例3031H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.57(m，4H)，7.25(m，1H)，5.24(dd，1H)，4.17(m，2H)，3.19(m，2H)，2.86(d，3H)，2.68(d，1H)，2.40-2.46(m，2H)，1.62-2.06(m，4H)，1.38(m，1H).LCMS(MH+)＝542.3；保留时间＝4.55分钟。
按照类似于对实施例301-303描述的方法，制备表67中的实施例304-320的化合物。
表67





实施例321-326 实施例321
按照类似于实施例337中描述的方法，制备表68中的化合物。
表68

实施例327和328 (6As)-10Ar-[(4-氯代苯基)磺酰基]-1，4-二氟-6A，7，8，9，10，10A-六氢-8(s)-(碘代甲基)6h-二苯并[B，D]吡喃(外消旋的)
向实施例300(0.016g，0.027mmol)的2mL丙酮溶液中加入NaI(0.02g，0.13mmol)，加热至回流12小时。真空除去所有的溶剂。该物质经硅胶制备型TLC(用乙酸乙酯/己烷30/70洗脱)，得到0.013g产物实施例327。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.57(d，2H)，7.50(d，2H)，7.10(m，1H)，6.43(m，1H)，5.25(dd，1H)，4.12(d，1H)，3.40(d，2H)，2.79(d，1H)，2.35(d，1H)，2.12(m，2H)，1.93(m，2H)，1.77(m，1H)，1.35(m，1H)。
按照实施例327中描述的方法类似的方法，制备实施例328(表69)中的化合物。
表69
按照类似于实施例301-303步骤-1中描述的方法，但使用乙酸钾作为试剂，制备实施例329化合物。
实施例329 (6As)-10Ar-[(4-氯代苯基)磺酰基]-1，4-二氟-6A，7，8，9，10，10A-六氢-6h-二苯并[B，D]吡喃-8(s)-甲醇(外消旋的) 按照类似于实施例301-303步骤-1中描述的方法，但使用乙酸钾作为试剂，制备实施例329的化合物。

实施例329。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.57(d，2H)，7.49(d，2H)，7.08(m，1H)，6.41(m，1H)，5.19(d，1H)，4.12(d，1H)，3.75(d，2H)，2.79(d，1H)，2.38(d，1H)，2.11(m，1H)，1.58-1.88(m，3H)，1.24-1.37(m，3H)，LCMS(MH+)＝429.2；保留时间＝4.15分钟。
按照类似于流程1-B步骤3中描述的方法。制备实施例LQ-31/LQ-流程-6。
实施例330 (6As)-10Ar-[(4-氯代苯基)磺酰基]-1，4-二氟-6A，7，8，9，10，10A-六氢-6h-二苯并[B，D]吡喃-8(s)-甲醇，甲基氨基甲酸酯(外消旋的) 按照类似于流程1-B步骤3中描述的方法。制备实施例330的化合物。

按照类似于流程1-B步骤3中描述的方法，制备实施例330的化合物。1HNMR(CDCl3 400MHz)δ7.57(d，2H)，7.49(d，2H)，7.10(m，1H)，6.43(m，1H)，5.20(d，1H)，4.70(m，1H)，4.19-4.21(m，2H)，4.12(d，1H)，2.83(d，3H)，2.38(m，1H)，2.19(m，1H)，1.99(m，1H)，1.66-1.73(m，2H)，1.25(m，2H)，LCMS(MH+)＝486.3；保留时间＝4.44分钟。
实施例331 2-[10b-(4-氯-苯磺酰基)-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-吡喃并[3，4-c]苯并吡喃-4-基]-乙醇
步骤1 于-78℃，将O3气流鼓泡通入烯烃(1,57g，3.56mmol)的DCM(120mls)搅拌溶液中。当持续为蓝色时，停止加入O3。于-78℃继续搅拌10分钟。向反应物中鼓泡通入N2流，直至其变成无色。分次加入PPh3(1.40g，5.34mmol)。然后将反应物于室温下搅拌2.5小时。经无水Na2SO4干燥该溶液。过滤，接着蒸发，得到油状物(～1.58g醛)。该醛可原样用于下一步骤。
步骤2 使粗品醛(～1.58g，3.56mmol)溶于EtOH(50mls)并冷却至0℃。分批加入NaBH4(135mg，3,56mmol)。于0℃将反应物继续搅拌15分钟，然后于室温下搅拌1小时。滴加入H2O(2mls)以猝灭NaBH4。真空蒸发EtOH。使残留物分配于DCM(150mls)和H2O(2×75mls)之间。DCM用盐水洗涤(75mls)并经无水Na2SO4干燥。蒸发DCM，得到固体残留物。该物质经硅胶快速层析纯化(用己烷/EtOAc95∶5-50∶50洗脱)，得到为固体的期望的产物(1.58g，100％)。
实施例332-335
(其中R在表70中指明) 步骤1A 将醇(10mg，0.0224mmol)和异氰酸乙酯(1.6mg，0.0224mmol)在含有1m HCl/醚(1滴)的1，2-二氯乙烷(0.50mls)中的溶液于室温下搅拌。2小时后，蒸发溶剂。残留物经制备型TLC纯化(50％EtOAc/己烷，1000微米硅胶GF)，得到一固体(9.7mg，84％)。
步骤1B 将醇(10mg，0.0224mmol)、氯代甲酸4-硝基苯基酯(6.8mg，0.0337mmol)和吡啶(2.7mg，0.0337mmol)在THF(0.50mls)中的溶液于室温下搅拌。将得到的混合物于室温下搅拌1小时。加入在THF(1.4mg，0.0448mmol)中的1M MeNH2，将该反应物于室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，粗产物经制备型TLC纯化(50％EtOAc/己烷，1000微米硅胶GF)，得到一固体(11mg，98％)。
使用步骤1A和1B的通用方法，制备表70中的化合物。
表70

实施例336 3-[10b-(4-氯-苯磺酰基)-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-吡喃并[3，4-c]苯并吡喃-4-基]-丙腈
步骤1 于室温下，使醇(1.06g，2.38mmol)和TosCl(907mg，4.76mmol)溶于DCM(20mls)。将Et3N(482mg，4.76mmol)滴加入搅拌的溶液中。将该反应物搅拌过夜。用DCM(100mls)稀释，用饱和NaHCO3(50mls)和H2O(2×50mls)提取。经无水Na2SO4干燥DCM溶液并蒸发成油状物。粗产物硅胶快速层析纯化(用EtOAc/己烷5∶95-50∶50洗脱)，得到一固体(1.34g，94％)。
步骤2 将甲苯磺酸酯(100mg，0.167mmol)和NaCN(25mg，0.501mmol)的DMF(2mls)的搅拌溶液加热至110-120℃3小时。用EtOAc(2mls)/己烷(2mls)混合物稀释该反应物并用H2O(2×3mls)分配。有机相经无水Na2SO4干燥并蒸发。残留物硅胶快速层析纯化(用EtOAc/己烷5∶95-100∶0洗脱)，得到一固体(62mg，82％)。
表71
实施例337 10b-(4-氯-苯磺酰基)-7，10-二氟-4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-乙基]-1，4a，5，10b-四氢-2H，4H-吡喃并[3，4-c]苯并吡喃
步骤1 将甲苯磺酸酯(96mg，0.160mmol)、异丙基硫醇(24mg，0.32mmol)和1M KOH in EtOH(13.5mg，24mmol)在EtOH(3mls)中的混合物加热至70-75℃30分钟。蒸发反应混合物。用DCM(15mls)吸收残留物，用H2O(2×5mls)洗涤。DCM经无水Na2SO4干燥并蒸发至固体(79mg)。产物原样用于随后的反应。
步骤2 于室温下，将硫化物(73mg，0.145mmol)在DCM(3mls)中的搅拌溶液用mCPBA(75mg，0.435mmol)处理。1小时后，用DCM(10mls)稀释反应物，用饱和NaHCO3(2×5mls)和H2O(5mls)提取。经无水Na2SO4干燥DCM并浓缩。残留物硅胶快速层析纯化(用EtOAc/己烷5∶95-80∶20洗脱)，得到为固体的期望产物(57mg，73％). 表72
实施例338 使用实施例337的通用方法，制备表73中的化合物 表73
实施例339和340 根据实施例24，制备表74中的化合物。
表74

实施例341 4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉
将2，5-二氟苯胺(5.0g，38.7mmol)的乙醚(50mL)溶液用HCl溶液(1M在Et2O中，39mL)处理并真空浓缩。使得到的粉末溶于EtOH(30mL)和冷却至0℃。滴加入乙醛(2.2mL，39mmol)，使溶液温热至室温。30分钟后，用H2O(6mL)稀释反应混合物，快速加入4-氯代苯基亚磺酸钠(3.5g，17.7mmol)。4小时后，真空浓缩反应混合物。残留物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用CH2Cl2(2x)提取。合并的有机提取物经MgSO4干燥并浓缩。快速层析(5→10％EtOAc/Hex)得到实施例341(1.23g，19％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.70(dd，J＝8.8，2.2Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.8，2.2Hz，2H)，6.84(m，1H)，6.00(m，1H)，4.53(dd，J＝5.1，2.2Hz，1H)，4.35(br s，1H)，4.18(m，1H)，2.76(m，1H)，1.68(ddd，J＝14.6，12.4，5.1Hz，1H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例342 4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-喹啉
步骤1 2N-[3-(4-氯-苯磺酰基)-3-(2，3，6-三氟-苯基)-丙基]-4-甲基-苯磺酰胺
于-78℃，将2-(4-氯-苯磺酰基甲基)-1，3，4-三氟-苯(5.6g，17.5mmol)的THF/TMEDA(5∶1，180mL)溶液用n-BuLi(12mL，17.5mmol，1.5M在己烷中)处理。15分钟后，加入N-对-甲苯磺酰基氮杂环丙烷(3.5g，17.5mmol，如在Eur.J.Org.Chem 2002，3004中所述制备)的THF(10mL)溶液，将该反应混合物缓慢升温至室温。4小时后，用1N HCl猝灭反应混合物并用EtOAc提取(2x)。合并的有机提取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析(25→50％EtOAc/Hex)得到标题化合物(4.9g，54％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(d，J＝8.1Hz，2H)，7.14(m，1H)，6.75(m，1H)，4.81(m，1H)，3.17(ddd，J＝7.1，7.1，5.6Hz，1H)，2.96(m，1H)，2.64(m，1H)，2.47(m，1H)，2.41(s，3H)。
步骤2 3-(4-氯-苯磺酰基)-3-(2，3，6-三氟-苯基)-丙基胺
将2N-[3-(4-氯-苯磺酰基)-3-(2，3，6-三氟-苯基)-丙基]-4-甲基-苯磺酰胺(500mg，0.97mmol)的48％HBr/H2O(4mL)溶液用苯酚(282mg，3.0mmol)加热至回流进行处理。7小时后，加入另一份48％HBr/H2O(3mL)。另外36小时后，使反应混合物冷却至室温并滴加入1N NaOH进行猝灭。反应混合物用CH2Cl2(4x)提取，合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。快速层析[1％MeOH/CH2Cl2→5％NH4OH/MeOH(1∶9)/CH2Cl2)得到标题化合物(240mg，68％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，7.14(m，1H)，6.78(m，1H)，4.89(dd，J＝9.5，5.1Hz，1H)，2.87(m，1H)，2.56-2.40(m，3H)，1.22(s，2H)。
步骤3 4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-喹啉
将3-(4-氯-苯磺酰基)-3-(2，3，6-三氟-苯基)-丙基胺(100mg，0.27mmol)的DMF(3mL)溶液加热至80℃。4小时后，使反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液和用EtOAc提取(2x)。合并的有机层用水(2x)、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析(20％EtOAc/Hex)得到实施例342(78mg，84％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.69(dd，J＝8.1，2.2Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.1，2.2Hz，2H)，6.84(m，1H)，6.03(m，1H)，4.52(d，J＝5.1Hz，1H)，4.50(br s，1H)，3.95(ddd，J＝12.4，12.4，4.4Hz，1H)，3.48(m，1H)，2.81(m，1H)，2.00(m，1H)。
实施例343 4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉
将4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-喹啉(50mg，0.145mmol)的CH3CN(1mL)溶液用K2CO3(4mg，0.16mmol)、MeI(10μL，0.16mmol)处理并加热至50℃。6小时后，用MeI(10μL，0.16mmol)处理反应混合物并加热至80℃，12小时后，将该反应混合物转移至密封管中并用丙腈(2mL)稀释。加入碳酸钾(20mg)和MeI(50μL)，将该反应混合物加热至80℃。48小时后，使反应混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液和用EtOAc提取(2x)。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。制备型薄层层析(20％EtOAc/Hex)得到实施例343(25.6mg，49％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.67(dd，J＝8.8，2.2Hz，2H)，7.48(dd，J＝8.8，2.2Hz，2H)，6.87(m，1H)，6.12(m，1H)，4.53(d，J＝5.1Hz，1H)，3.69(ddd，J＝13.9，11.7，4.4Hz，1H)，3.32(m，1H)，3.13(d，J＝4.4Hz，3H)，2.82(m，1H)，2.07(m，1H)。
实施例344 反式-11a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6，6a，7，8，9，10，11，11a-八氢-环庚三烯并[c]苯并吡喃-顺式-8-醇和反式-11a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6，6a，7，8，9，10，11，11a-八氢-环庚三烯并[c]苯并吡喃-反式-8-醇
步骤1 4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-3-(2-碘-乙基)-苯并二氢吡喃
于0℃，将得自实施例27步骤5的产物(2.7g，6.94mmol)的CH3CN/tol(1∶2，70mL)溶液用Ph3P(2.2g，8.3mmol)、咪唑(0.61g，9.0mmol)、碘(2.1g，8.3mmol)处理并温热至室温。1小时后，将该反应混合物用饱和NaHCO3水溶液/Na2S2O3(1∶1)稀释并用Et2O(2x)提取。合并的有机提取物用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析(2→10％EtOAc/Hex)得到标题化合物(3.47g，99％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.77(dd，J＝8.1，1.5Hz，2H)，7.55(dd，J＝8.1，1.5Hz，2H)，7.04(m，1H)，6.46(m，1H)，4.92(dd，J＝11.7，2.9Hz，1H)，4.31(dd，J＝11.7，1.5Hz，1H)，4.28(s，1H)，3.17-3.10(m，2H)，2.97(t，J＝6.6Hz，1H)，1.89(m，1H)，1.74(m，1H)。
步骤2 3-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基]-丙腈
将4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-3-(2-碘代-乙基)-苯并二氢吡喃(3.47g，6.94mmol)的CH3CN(70mL)溶液用n-Bu4NCN(2.2g，8.0mmol)处理。12小时后，用1N HCl稀释反应混合物，用Et2O(3x)提取。合并的有机提取物用1N HCl(2x)、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(2.6g，94％)1HNMR(CDCl3 400MHz)δ7.74(dd，J＝8.8，2.2Hz，2H)，7.55(dd，J＝8.8，2.2Hz，2H)，7.07(m，1H)，6.46(m，1H)，4.99(dd，J＝12.4，2.9Hz，1H)，4.34(dd，J＝12.4，2.2Hz，1H)，4.32(s，1H)，2.99(t，J＝6.6Hz，1H)，2.47(t，J＝7.3Hz，2H)，1.76(m，1H)，1.65(m，1H)。
步骤3 3-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基]-丙醛
于-78℃，将3-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基]-丙腈(500mg，1.26mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液用DIABAL(1M在己烷中，1.5mL，1.5mmol)处理并经1小时温热至0℃。再过1小时后，用1N HCl猝灭反应混合物，剧烈搅拌30分钟，用CH2Cl2(3x)提取。合并的有机提取物用H2O洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析(8→60％EtOAc/Hex)得到标题化合物(455mg，90％)1HNMR(CDCl3 400MHz)δ9.75(s，1H)，7.73(dd，J＝8.8，2.2Hz，2H)，7.51(dd，J＝8.8，2.2Hz，2H)，7.04(m，1H)，6.43(m，1H)，4.90(dd，J＝12.4，2.2Hz，1H)，4.32(dd，J＝12.4，2.2Hz，1H)，4.31(s，1H)，2.83(t，J＝6.6Hz，1H)，2.56(m，1H)，1.76-1.54(m，3H)。
步骤4 1-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基]-己-5-烯-3-醇
于-78℃，将3-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基]-丙醛(1.79g，4.47mmol)的THF(45mL)溶液用烯丙基溴化镁(1M在Et2O中，5.8mL，5.8mmol)处理并用1小时温热至0℃。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc提取(2x)。合并的有机提取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析(2→10％EtOAc/CH2Cl2)得到标题化合物(1.3g，66％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.71(dd，J＝8.1，1.5Hz，2H)，7.53(dd，J＝8.1，1.5Hz，2H)，7.03(m，1H)，6.41(m，1H)，5.76(m，1H)，5.16-5.08(m，2H)，4.93(ddd，J＝11.7，2.9，2.9Hz，1H)，4.32(dd，J＝12.4，2.2Hz，1H)，4.31(s，1H)，3.59(m，1H)，2.85(m，1H)，2.29-2.10(m，2H)，1.68-1.43(m，4H)。
步骤5 叔-丁基-(1-{2-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基]-乙基}-丁-3-烯基氧基)-二甲基-硅烷
于0℃，将1-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基]-己-5-烯-3-醇(1.30g，2.93mmol)的DMF(29mL)溶液用咪唑(0.41g，6.0mmol)、TBSCl(0.66g，4.4mmol)处理并温热至室温。36小时后，反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc提取(2x)。合并的有机提取物用H2O(3x)、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析(1→10％EtOAc/Hex)得到标题化合物(1.45g，89％)1HNMR(CDCl3 400MHz)δ7.71(dd，J＝8.1，1.5Hz，2H)，7.52(dd，J＝8.1，1.5Hz，2H)，7.03(m，1H)，6.42(m，1H)，5.72(m，1H)，5.01-4.89(m，3H)，4.33(dd，J＝11.0，2.2Hz，1H)，4.27(s，1H)，3.62(m，1H)，2.74(m，1H)，2.12-2.10(m，2H)，1.55-1.24(m，4H)，0.78(s，4.5H)，0.76(s，4.5H)、-0.01(s，3H)、-0.08(s，3H)。
步骤6 3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基]-戊-1-醇
于-78℃，将叔-丁基-(1-{2-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基]-乙基}-丁-3-烯基氧基)-二甲基-硅烷(1.45g，2.60mmol)的1∶1MeOH/CH2Cl2(25mL)溶液用臭氧吹洗直至蓝色不变。然后用N2吹洗反应混合物5分钟，分批加入NaBH4(300mg，7.8mmol)进行处理，缓慢温热至室温。再经4.5小时，加入2份额外的NaBH4(各500mg)，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物并真空浓缩。残留物用CH2Cl2(3x)提取。合并的有机提取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析(5→40％EtOAc/Hex)得到标题化合物(730mg，50％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.72(dd，J＝8.8，1.5Hz，2H)，7.52(dd，J＝8.8，1.5Hz，2H)，7.02(m，1H)，6.38(m，1H)，4.90(dd，J＝11.7，2.2Hz，1H)，4.33(d，J＝12.4Hz，1H)，4.28(s，1H)，3.85(m，1H)，3.73-3.64(m，2H)，2.76(m，1H)，1.91(br s，1H)，1.71-1.22(m，6H)，0.80(s，4.5H)，0.79(s，4.5H)，0.03(s，3H)、-0.04(s，3H)。
步骤7 叔-丁基-[11a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6，6a，7，8，9，10，11，11a-八氢-环庚三烯并[c]苯并吡喃-9-基氧基]-二甲基-硅烷
于0℃，将3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基]-戊-1-醇(730mg，1.30mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用Et3N(360μL，2.6mmol)处理，接着用MsCl(150μL，1.95mmol)处理。30分钟后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物并用CH2Cl2(2x)提取。合并的有机提取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物。使残留物溶于THF(13mL)，冷却至0℃并用KOt-Bu(1M在THF中，3.0mL，3.0mmol)处理。1小时后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物，用EtOAc提取(2x)。合并的有机提取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(700mg，99％，经2步)1HNMR(CDCl3 400MHz)δ7.63(dd，J＝8.8，1.5Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.8，1.5Hz，2H)，7.04(m，1H)，6.43(m，1H)，5.07(dd，J＝10.9，2.2Hz，1H)，4.23(m，1H)，4.04(m，0.5H)，3.58(m，0.5H)，2.97(m，1H)，2.71-2.26(m，2H)，2.10(m，1H)，1.83-1.43(m，5H)，0.90(s，4.5H)，0.77(s，4.5H)，0.03(s，3H)、-0.01(s，3H)。
步骤8 11a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6，6a，7，8，9，10，11，11a-八氢-环庚三烯并[c]苯并吡喃-9-醇
于0℃，将叔-丁基-[11a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6，6a，7，8，9，10，11，11a-八氢-环庚三烯并[c]苯并吡喃-9-基氧基]-二甲基-硅烷(700mg，1.30mmol)的THF(10mL)溶液用TBAF(1M在THF中，2.6mL，2.6mmol)处理并温热至室温。12小时后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物并用EtOAc提取(2x)。合并的有机提取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析(2→20％EtOAc/CH2Cl2)得到实施例344A1(200mg，Rf＝0.49，10％EtOAc/CH2Cl2)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04(m，1H)，6.40(m，1H)，5.13(dd，J＝11.7，2.2Hz，1H)，4.26(dd，J＝11.0，2.2Hz，1H)，4.14(m，1H)，2.85(d，J＝6.6Hz，1H)，2.52(ddd，J＝14.6，10.3，2.2Hz，1H)，2.34(m，1H)，2.22(m，1H)，1.87-1.62(m，5H)；接着是实施例344B1(130mg，Rf＝0.33，10％EtOAc/CH2Cl2)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(m，1H)，6.40(m，1H)，5.13(dd，J＝11.0，2.2Hz，1H)，4.26(dd，J＝11.7，2.2Hz，1H)，3.67(m，1H)，2.96(m，1H)，2.75(m，1H)，2.19(m，1H)，2.02(m，1H)，1.81-1.49(m，5H)。
实施例345 N-[11a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6，6a，7，8，9，10，11，11a-八氢-环庚三烯并[c]苯并吡喃-9-基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺
步骤1 使实施例344A的溶液经历类似于实施例20中描述的条件，得到实施例345A1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(m，1H)，6.41(m，1H)，5.15(dt，J＝11.7，9.5，2.2Hz，1H)，4.28(dd，J＝11.7，1.5Hz，1H)，3.46(m，1H)，2.97(d，J＝10.2Hz，1H)，2.34-2.28(m，2H)，2.09-1.91(m，2H)，1.81(m，1H)，1.66-1.52(m，2H)。
使用类似于实施例345中的那些方法，代之以合适的异氰酸酯、酰基或磺酰基卤化物，制备表75中的化合物。
表75

实施例354 11a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，10，11，11a-六氢-6H-5，9-二氧杂-环庚三烯并[a]萘
步骤1 3-(2-烯丙基氧基-乙基)-4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃
于0℃，将得自实施例27步骤5的产物(268mg，0.692mmol)的THF(7mL)溶液用60％NaH(30mg，0.76mmol)和烯丙基碘(76μL，0.83mmol)处理并温热至室温。12小时后，将该反应混合物加热至60℃。经另外6小时后，使该反应混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液猝灭并用EtOAc提取(2x)。合并的有机提取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析(5→30％EtOAc/Hex)得到标题化合物(200mg，67％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(m，1H)，6.44(m，1H)，5.80(m，1H)，5.23-5.18(m，2H)，4.94(dd，J＝11.7，2.9Hz，1H)，4.57(s，1H)，4.33(d，J＝11.7Hz，1H)，4.88-4.83(m，2H)，3.50-3.35(m，2H)，2.96(t，J＝6.6Hz，1H)，1.68(m，1H)，1.50(m，1H)。
步骤2 使3-(2-烯丙基氧基-乙基)-4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃溶液经历类似于实施例345步骤6和7中描述的条件，得到实施例3541H NMR(CDCl3 400MHz)7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(m，1H)，6.44(m，1H)，5.15(dd，J＝11.7，2.9Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.7，2.2Hz，1H)，3.99-3.90(m，2H)，3.82(dd，J＝13.1，8.1Hz，1H)，3.66(m，1H)，3.21(m，1H)，2.96(m，1H)，2.40(m，1H)，1.95-1.85(m，2H)。
实施例355((+)-异构体) 乙酸10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基酯
将顺式-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-醇(实施例18B)(50mg，0.121mmol)的吡啶(1mL)溶液用乙酰氯(40μL，0.54mmol)、DMAP(10mg)处理并加热至80℃。12小时后，使该反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。有机层用1N HCl、饱和NaHSO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。制备型薄层层析(25％EtOAc/Hex)得到标题化合物(实施例355)(24.9mg，45％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.61(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(m，1H)，6.41(m，1H)，5.28(dd，J＝11.7，2.9Hz，1H)，4.96(m，1H)，4.12(m，1H)，3.02(m，1H)，2.41-2.37(m，2H)，2.11(s，3H)，1.97-1.85(m，2H)，1.67(m，1H)，1.31(m，1H)。
使用类似于实施例355中的那些方法，代之以合适的酰基卤化物，制备表76中的化合物。
表76
实施例358A 10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-8-甲氧基-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃
于0℃，将顺式-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-醇(实施例18B)(75mg，0.180mmol)的THF(1mL)溶液用15-冠-5(60μL，0.30mmol)和NaH(60％在油中，12mg，0.27mmol)处理。30分钟后，加入MeI(20μL，0.32mmol)，使该反应混合物温热至室温。1.5小时后，反应混合物通过制备型薄层层析(25％EtOAc/Hex)直接纯化，得到标题化合物(实施例(-)-358A)(56.5mg，73％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δδ7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(m，1H)，6.41(m，1H)，5.21(dd，J＝11.7，2.9Hz，1H)，4.09(d，J＝11.7Hz，1H)，3.40(m，1H)，3.31(s，3H)，3.00(d，J＝13.2Hz，1H)，2.41-2.26(m，2H)，1.99-1.87(m，2H)，1.45(m，1H)，1.15(m，1H)。
使用类似于实施例(-)-358中的那些方法，代之以合适的烷基卤化物，制备表77中的化合物。
表77

实施例362 N-{2-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基氧基]-乙基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺
步骤1 8-烯丙基氧基-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃
将顺式-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-醇(实施例18B)(1.00g，2.41mmol)的THF(20mL)溶液用15-冠-5(0.80mL，4.00mmol)和60％NaH(150mg，3.80mmol)处理。20分钟后，加入烯丙基碘(460μL，5.00mmol)，将该反应混合物加热至回流。18小时后，使该反应混合物冷却至室温，用1N HCl猝灭并用EtOAc提取(2x)。合并的有机提取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析(2→20％EtOAc/Hex)得到标题化合物(990mg，90％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(m，1H)，6.40(m，1H)，5.90(m，1H)，5.27-5.22(m，2H)，5.15(d，J＝10.2Hz，1H)，4.12(d，J＝11.0Hz，1H)，3.99-3.92(m，2H)，3.55(m，1H)，3.01(m，1H)，2.41-2.34(m，2H)，1.96-1.86(m，2H)，1.50(m，1H)，1.13(m，1H)。
步骤2 2-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基氧基]-乙醇
于-78℃，将8-烯丙基氧基-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃(1.55g，3.41mmol)的1∶1MeOH/CH2Cl2(30mL)溶液用O3吹洗直至蓝色不变。然后用氮气吹洗反应混合物直至蓝色消失，加入NaBH4(0.39g，10.2mmol)，使该反应混合物缓慢温热至室温。18小时后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物和真空浓缩。残留物用水稀释并用CH2Cl2(3x)提取。合并的有机提取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(1.46g，93％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(m，1H)，6.41(m，1H)，5.23(dd，J＝11.7，3.7Hz，1H)，4.13(d，J＝11.7Hz，1H)，3.76(t，J＝5.1Hz，2H)，3.56-3.50(m，3H)，2.99(m，1H)，2.40-2.30(m，2H)，1.96-1.84(m，2H)，1.60(br s，1H)，1.54(m，1H)，1.16(m，1H)。
步骤3 甲烷磺酸2-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基氧基]-乙基酯
于0℃，将2-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基氧基]-乙醇(1.09g，2.54mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液用Et3N(0.37mL)和MsCl(0.65mL)处理，使该反应混合物缓慢升温至室温。14小时后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物并用EtOAc提取(2x)。合并的有机提取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(1.24g，97％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(m，1H)，6.40(m，1H)，5.23(dd，J＝2.9，11.7Hz，1H)，4.37(dd，J＝3.7，4.4Hz，2H)，4.11(d，J＝11.7Hz，1H)，3.72(m，2H)，3.58(m，1H)，3.13(s，1H)，3.01(m，1H)，2.40(m，2H)，1.87(m，2H)，1.56(ddd，J＝1.6，14.7，14.7Hz，1H)，1.14(m，1H)。
步骤4 8-(2-叠氮基-乙氧基)-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃
将甲烷磺酸2-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基氧基]-乙基酯(180mg，0.355mmol)的DMF(5mL)溶液用NaN3(46mg，0.707mmol)处理，将该反应混合物加热至80℃、16小时后，使该反应混合物冷却至室温并用饱和NH4Cl水溶液稀释并用EtOAc提取(2x)。合并的有机提取物用H2O、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(153mg，95％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(d，J＝7.3Hz，2H)，7.07(m，1H)，6.42(m，1H)，5.25(dd，J＝2.9，11.7Hz，1H)，4.12(d，J＝11.7Hz)，3.60(m，2H)，3.36(m，2H)，3.02(m，1H)，2.37(m，2H)，1.94(m，2H)，1.56(m，2H)，1.16(m，2H)。
步骤5 2-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基氧基]-乙基胺
将8-(2-叠氮基-乙氧基)-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃(110mg，0.242mmol)在4∶1THF/H2O(5mL)中的溶液用Ph3P(127mg，0.484mmol)处理并将反应物加热至60℃。16小时后，使该反应混合物冷却至室温并真空浓缩以除去THF。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释并用CH2Cl2(3x)提取。合并的有机提取物经MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析(10％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(52mg，52％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(m，1H)，6.43(m，1H)，5.22(dd，J＝10.9，2.9Hz，1H)，4.11(d，J＝11.7Hz，1H)，3.51(m，1H)，3.41(m，2H)，2.98(m，1H)，2.88(br s，2H，)，2.39(m，2H)，1.94(m，2H)，1.49(m，3H)，1.13(m，1H)。
步骤6 N-{2-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基氧基]-乙基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺
于-78℃，将2-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基氧基]-乙基胺(71mg，0.168mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液用2，6-二甲基吡啶(33μL，o.284mmol)、Tf2O(45μL，0.948mmol)处理，并缓慢升温至室温。17小时后，用饱和NH4Cl水溶液稀释反应混合物并用CH2Cl2(2x)提取。合并的有机提取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。残留物经硅胶制备型层析纯化(以己烷/EtOAc 1∶1洗脱)，得到标题化合物(29mg，30％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(m，1H)，6.44(m，1H)，5.22(dd，J＝11.7，2.9Hz，1H)，4.12(d，J＝11.7Hz，1H)，3.57(m，3H)，3.01(m，1H)，2.56(m，1H)，2.33(m，1H)，1.91(m，2H)，1.56(m，1H)，1.15(m，2H)。
使用类似于实施例362中的那些方法，代之以合适的酰基卤化物、异氰酸酯或磺酰基卤化物，制备表78中的化合物。
表78


实施例368(A和B) 顺式和反式-1-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-磺酰基]-吡咯烷
步骤1 硫代乙酸S-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基]酯
于0℃，将反式-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-醇(实施例18A)(750mg，1.81mmol)溶液用Et3N(750μL，5.40mmol)、MsCl(560μL，7.20mmol)处理并温热至室温。1.5小时后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物并用EtOAc提取(2x)。合并的有机提取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物。使残留物溶于DMF(15mL)，用KSAc(270mg，2.30mmol)处理并加热至120℃。3小时后，使该反应混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并用EtOAc提取(2x)。合并的有机提取物用H2O(3x)、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析(2→20％EtOAc/Hex)得到标题化合物(420mg，61％，经2步)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(m，1H)，6.41(m，1H)，5.21(dd，J＝11.7，2.9Hz，1H)，4.10(d，J＝10.3Hz，1H)，3.88(m，1H)，2.83(m，1H)，2.50(d，J＝14.6Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.18(m，1H)，1.92-1.77(m，3H)，1.53(m，1H)。
步骤2 10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-硫醇)
将硫代乙酸S-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基]酯(420mg，0.888mmol)的MeOH(8mL)溶液用1N NaOH(2mL)，接着用THF(3mL)处理。4小时后，真空浓缩反应混合物，用1N HCl稀释并用EtOAc提取(2x)。合并的有机提取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析(2→20％EtOAc/Hex)得到标题化合物的二硫化物(133mg，17％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.62(d，J＝8.8Hz，4H)，7.51(d，J＝8.8Hz，4H)，7.07(m，2H)，6.41(m，2H)，5.24(dd，J＝11.0，2.9Hz，2H)，4.11(d，J＝11.0Hz，2H)，3.48(m，2H)，3.14(d，J＝13.2Hz，2H)，2.55(m，2H)，2.42(m，2H)，1.92-1.52(m，8H)；接着得到标题化合物(169mg，44％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.60(dd，J＝8.8，1.5Hz，2H)，7.48(dd，J＝8.8，1.5Hz，2H)，7.08(m，1H)，6.42(m，1H)，5.25(dd，J＝11.7，2.2Hz，1H)，4.11(d，J＝11.0Hz，1H)，3.11(m，1H)，2.95(d，J＝12.5Hz，1H)，2.40-2.38(m，2H)，2.04-1.82(m，3H)，1.49(m，1H)。
通过以下的方法，将标题化合物的二硫化物转化为标题化合物 将标题化合物的二硫化物(380mg，0.44mmol)的THF(3mL)溶液用NaBH4(50mg，1.30mmol)处理并加热至60℃。4小时后，使该反应混合物冷却至室温，用1N HCl猝灭，用Et2O(2x)提取。合并的有机提取物经MgSO4干燥并真空浓缩。快速层析(2→20％EtOAc/Hex)得到标题化合物(370mg，98％)。
步骤3 10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-磺酰氯
于-10℃，将10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-硫醇(370mg，0.860mmol)的CH3CN(30mL)溶液用KNO3(191mg，1.89mmol)处理，接着滴加入SO2Cl2(152μL，1.89mmol)进行处理。3小时后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭并用EtOAc提取(2x)。合并的有机提取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(380mg，89％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(m，1H)，6.48(m，1H)，5.24(dd，J＝11.7，2.9Hz，1H)，4.22(d，J＝11.7Hz，1H)，3.80(m，1H)，3.17(d，J＝12.4Hz，1H)，2.64-2.48(m，5H)，1.67(m，1H)。
步骤4 顺式和反式-1-[10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-磺酰基]-吡咯烷.
将10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-磺酰氯(50mg，0.10mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液用Et3N(30μL，0.20mmol)，接着用吡咯烷(20μL，0.24mmol)处理。12小时后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物并用CH2Cl2(2x)提取。合并的有机提取物经MgSO4干燥并真空浓缩。制备型薄层层析(33％EtOAc/Hex)得到实施例368A(7.1mg，13％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.63(dd，J＝8.8，2.2Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.8，2.2Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.46(m，1H)，5.22(dd，J＝11.7，2.9Hz，1H)，4.17(d，J＝11.7Hz，1H)，3.39-3.35(m，4H)，3.27(d，J＝12.4Hz，1H)，3.12(m，1H)，2.71(m，1H)，2.46(m，1H)，2.31-2.27(m，2H)，1.96-1.93(m，4H)，1.82(m，1H)，1.50(m，1H)；接着得到实施例368B(12.0mg，22％)1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.56(dd，J＝8.8，2.2Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.8，2.2Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.42(m，1H)，5.24(dd，J＝11.7，2.9Hz，1H)，4.20(d，J＝11.7Hz，1H)，3.34-3.30(m，4H)，3.13(m，1H)，2.78-2.74(m，2H)，2.13-2.02(m，3H)，1.90-1.87(m，4H)，1.78(m，1H)，1.38(m，1H)。
使用类似于实施例368中的那些方法，代之以合适的胺，制备表79中的化合物。
表79

实施例374 8-氨基甲基-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基胺
将反式-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-四氢-6H，7H-苯并[c]苯并吡喃-8-酮(如在实施例17，步骤7中所述)(2.50g，6.06mmol)在浓NH4OH/MeOH(1∶1，40mL)中的溶液用KCN(0.51g，7.9mmol)和NH4Cl(0.42g，7.9mmol)处理。12小时后，真空浓缩反应混合物，用H2O稀释并用CH2Cl2(4x)提取。合并的有机提取物经MgSO4干燥并真空浓缩。使粗品反应混合物溶于THF(20mL)并于0℃滴加入LAH(0.41g，10.9mmol)在THF(40mL)中的悬浮液中。1小时后，反应混合物通过顺序加入H2O(400μL)、1N NaOH(800μL)、H2O(800μL)猝灭，并搅拌15分钟。过滤悬浮液，用CH2Cl2洗涤，真空浓缩滤液。快速层析(1％→15％NH4OH/MeOH(1∶9)，CH2Cl2)得到实施例374(950mg，35％，经2步)1HNMR(CDCl3 400MHz)δ7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.05(m，1H)，6.38(m，1H)，5.17(dd，J＝11.7，2.9Hz，1H)，4.10(d，J＝11.0Hz，1H)，2.80(d，J＝12.4Hz，1H)，2.70(m，1H)，2.69(d，J＝12.4Hz，1H)，2.40(m，1H)，2.04(m，1H)，1.77-1.68(m，2H)，1.34(dd，J＝13.9，13.2Hz，1H)，1.13(br s，4H)，0.95(ddd，J＝13.9，13.9，2.9Hz，1H)。
实施例375
于0℃，将8-氨基甲基-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基胺(实施例374)(50mg，0.113mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液用Et3N(31μL，0.22mmol)、环丙基磺酰氯(20μL，0.14mmol)处理，并温热至室温。12小时后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用CH2Cl2(2x)提取。合并的有机提取物经MgSO4干燥并真空浓缩。制备型薄层层析(5％NH4OH/MeOH(1∶9)，95％CH2Cl2)得到实施例375(8.4mg，14％)1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.59(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.09(m，1H)，6.43(m，1H)，5.21(dd，J＝11.7，2.2Hz，1H)，5.01(br s，1H)，4.12(d，J＝11.7Hz，1H)，3.19(d，J＝13.2Hz，1H)，3.15(d，J＝12.4Hz，1H)，2.78(d，J＝12.4Hz，1H)，2.55(m，1H)，2.42(m，1H)，2.10(m，1H)，1.86-1.79(m，2H)，1.45-1.18(m，6H)，1.04-1.00(m，2H)。
实施例376((-)-376和(+)-376) 10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-醇.
根据实施例20中的方法制备的外消旋的混合物可使用Chiral OD柱，用己烷/异丙醇(75/25)作为溶剂，而分离为两个纯对映体。
第一个流分((-)-异构体)[α]＝-162.3deg.(c＝1.095在DCM中)。
第而个流分((+)-异构体)[α]＝137.deg.(c＝0.95在DCM中)。
用实施例376的(-)-异构体作为起始原料，并使用类似于实施例20中的那些方法，代之以合适的酰基或磺酰基卤化物，制备表80中的化合物。
表80

实施例380
步骤1 氯代甲酸10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基酯. 使10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-醇(0.46g，1.11mmole)溶于30ml DCM。加入光气(20％in甲苯，4ml)和吡啶(1ml)，将该反应物于室温下搅拌10分钟。加入20mlDCM，缓慢加入10ml水猝灭反应。有机层用50ml 1N HCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥。除去溶剂后，经柱层析纯化残留物，用EtOAc/己烷作为溶剂(从0/100-25/75的梯度25分钟)。得量0.37g，70％。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.62(d，2H，J＝8.8Hz)，7.50(d，2H，J＝8.8Hz)，7.06-7.13(m，1H)，6.40-6.47(m，1H)，5.28(dd，1H，J＝11.7和2.9Hz)，5.05(s，1H，)，4.14(d，1H，J＝11.7Hz)，3.02(dt，J＝13.2和2.9Hz，1H)，2.31-2.49(m，2H)，2.01-2.16(m，2H)，1.66-1.75(m，1H)，1.30-1.40(m，1H)。
步骤2 (6aR)-10aS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6h-二苯并[b，d]吡喃-8(R)-羟基-1-吡咯啉羧酸酯(外消旋的)。
使氯代甲酸10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基酯(40mg)溶于5ml DCM。加入2(R)-羟基吡咯啉(40ul)和二异丙基乙胺(50ul)，将该反应物于室温下搅拌1小时。加入20ml DCM，用50ml饱和碳酸钠溶液洗涤反应物，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化，用EtOAc/己烷作为溶剂(从25/75-100/0的梯度25分钟)。得量42mg，95％。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.60(m，2H)，7.49(m，2H)，7.03-7.11(m，1H)，6.37-6.46(m，1H)，5.21-5-28(m，1H)，4.87(s，1H，)，4.49(d，J＝15.3Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.33-3.55(m，4H)，2.89(d J＝12.4Hz，1H)，2.48(m，2H)，2.32(m，1H)，1.95(m，3H)，1.61(m，1H)，1.26(m，1H)。
使用类似于实施例380中的那些方法，代之以合适的胺，制备表81中的化合物。
表81


实施例387 N-[[(6aR)-10aS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6h-二苯并[b，d]吡喃-8(R)-基]甲磺酰胺(外消旋的)
步骤1 (6aR)-10aS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6h-二苯并[b，d]吡喃-8(R)-腈(外消旋的) 使反式-10a-(4-氯-苯磺酰基)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-醇(1.3g，3.1mmole)溶于10ml DCM。加入甲磺酰氯(0.53g，4.7mmole)和三乙胺(1ml)。将该反应物于室温下搅拌10分钟。加入100ml盐水和50ml DCM。有机层用1N HCl溶液(50ml)、水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。使残留物溶于50ml甲苯。加入四丁基氰化铵(1.6g，6.1mmole)。将反应物加热至80℃过夜。使反应物冷却至室温并加入100ml EtOAc。有机层用盐水洗涤(2×100ml)，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从0/100-50/50的梯度35分钟)。得量0.70g，53％。1H NMR(CDCl3 400MHzδ7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06-7.13(m，1H)，6.42-6.49(m，1H)，5.29(dd，J＝11.7和2.9Hz，1H)，4.17(d，J＝11.7Hz，1H)，2.94-3.02(m，2H)，2.62(d，J＝13.9Hz，1H)，2.34(tt，J＝13.8和2.9Hz，1H)，1.94-2.09(m，2H)，1.66-1.75(m，1H)，1.30-1.40(m，1H)。
步骤2 (6aR)-10aS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6h-二苯并[b，d]吡喃-8(R)-基-氨基甲烷(外消旋的) 使(6aR)-10aS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6h-二苯并[b，d]吡喃-8(R)-腈(0.34g，0.80mmole)溶于50ml THF，将反应物冷却至0℃。加入LAH(1M in ether，1.6ml)，将该反应物于室温下搅拌1小时。加入100ml 1N NaOH溶液和100ml EtOAc。有机层用盐水洗涤(2×100ml)，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(EtOAc/2.5N NH3MeOH中，从100/0-80/20。经35分钟)。得量0.24g，70％。1HNMR(CDCl3 400MHzδ7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02-7.09(m，1H)，6.35-6.43(m，1H)，5.19(dd，J＝11.7和2.9Hz，1H)，4.10(d，J＝11.7Hz，1H)，2.70-2.85(m，3H)，2.33(tt，J＝13.2和2.9Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.58-1.80(m，4H)，1.20-1.30(m，1H)。
步骤3 N-[[(6aR)-10aS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6h-二苯并[b，d]吡喃-8(R)-基]甲磺酰胺(外消旋的) 使(6aR)-10aS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6h-二苯并[b，d]吡喃-8(R)-基-氨基甲烷(50mg，0.12mmole)溶于5mlDCM，甲磺酰氯(50ul)，加入三乙胺(30ul)。将该反应物于室温下搅拌2时。加入ml饱和碳酸钠溶液和50ml EtOAc。有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从/100-100/0，经5分钟)。得到38mg，64％。1HNMR(CDCl3 400MHzδ7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03-7.09(m，1H)，6.36-6.43(m，1H)，5.17(dd，J＝11.0和2.9Hz，1H)，4.81(t，J＝6.6Hz，1H)4.09(m，1H)，3.22(t，J＝7.3，2H)，2.98(s，3H)，2.75(d，J＝12.5Hz，1H)，2.36(d，J＝13.9Hz，1H)，2.08(t，J＝13.9Hz，1H)，1.59-1.90(m，4H)，1.20-1.30(m，1H)。
使用类似于实施例387中的那些方法，代之以合适的酰基或磺酰基卤化物，制备表82中的化合物。
表82


实施例395

步骤1 [3-苄氧基-1(R)-氰基甲基-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯 使(3-苄氧基-1-羟基甲基-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(7.4g，25mmole)溶于100ml DCM。加入甲磺酰氯(4.3g，37.5mmole)和三乙胺(5.0g，50mmole)。将该反应物于室温下搅拌20分钟。加入100ml DCM和100ml水。有机层用盐水洗涤(100ml)，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物溶于200ml甲苯。加入氰化四铵(10g，37.5mmole)，将该反应物于室温下搅拌过夜。有机层用水(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从100/0-30/70，经45分钟)。得到，6.4g，84％。1H NMR(CDCl3 400MHz δ7.29-7.38(m，5H)，5.20(d，J＝5.9Hz，1H)，4.50(m，2H)，3.91(m，1H)，3.54-3.66(m，2H)，2.60-2.77(m，2H)，1.89-1.99(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤2 5-苄氧基-3(R)-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基氨基]-戊烷腈 使[3-苄氧基-1(R)-氰基甲基-丙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(6.4g，21mmole)溶于20ml DCM。加入4N HCl in二氧六环(20ml)，将该反应物于室温下搅拌1小时。除去溶剂，使残留物溶于200ml THF并加入4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-2H-苯并吡喃。加入二异丙基乙胺(10ml)，将该反应物于室温下搅拌过夜，然后回流5小时。使反应物冷却至室温，加入100ml EtOAc。有机层用盐水洗涤(100ml)，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从100/0-30/70，经45分钟)。6.0g，58％，其为两个非对映体的混合物。
步骤3 3-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基-(R)-氨基]-5-羟基-戊烷腈. 使5-苄氧基-3(R)-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基氨基]-戊烷腈(0.9g，1.64mmole)溶于20ml DCM，将该反应物冷却至-78℃。然后加入三氯化硼(1M在己烷中，8.2ml)，将该反应物搅拌30分钟。通过加入50ml饱和的NaHCO3溶液猝灭反应，加入100mlDCM。有机层用盐水洗涤(100ml)，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从0/100-75/25，经40分钟)。得量0.64g，88％。其为非对映体的混合物。
步骤4 (4aR)-10bR-[(4-氯代苯基磺酰基)-7，10-二氟-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]苯并吡喃并[3，4-b]吡啶-3(S)-乙腈 使3-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基-(R)-氨基]-5-羟基-戊烷腈(1.7g，3.7mmole)溶于50ml DCM。加入甲磺酰氯(1ml)和三乙胺(2ml)。将该反应物于室温下搅拌5分钟。加入500mlDCM和50ml水。有机层用1N HCl溶液(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。使残留物溶于100ml无水THF并加入KOt-Bu(1M在t-BuOH中，4.5ml)。将该反应物于室温下搅拌10分钟。加入100ml EtOAc。有机层用盐水洗涤(2×100ml)，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从100/0-40/60，经45分钟)。得量0.72g，44％(0.51g反式化合物也从反应物中分离)。1H NMR(CDCl3400MHz δ7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06-7.13(m，1H)，6.40-6.47(m，1H)，5.18(dd，J＝11.7和2.9Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.7和1.5Hz，1H)，3.82(d，J＝7.3Hz，1H)，3.36(bs，1H)，2.62-2.82(m，2H)，2.32-2.52(m，2H)，2.70-2.86(m，2H)，1.52(m，1H)。
步骤5 (4aR)-10bR-[(4-氯代苯基)磺酰基]-7，10-二氟-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]苯并吡喃[3，4-b]吡啶-3(S)-乙基胺(纯对映体) 使(4aR)-10bR-[(4-氯代苯基磺酰基)-7，10-二氟-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]苯并吡喃并[3，4-b]吡啶-3(S)-乙腈(0.47g，1.1mmole)溶于100ml THF并加入三氯化硼(2M在THF中，5.4ml)。将反应物加热至60℃3小时。使反应物冷却至室温并滴加入100ml水以猝灭反应。加入100ml 2N NaOH溶液和200ml EtOAc。有机层用盐水洗涤(100ml)，经硫酸钠干燥并浓缩。使残留物溶于100ml甲醇。加入10ml 1N HCl的醚溶液，将该反应物于室温下搅拌一个小时。除去溶剂，使残留物分配于100ml 1N NaOH溶液和100ml EtOAc之间。有机层用盐水洗涤(100ml)，经硫酸钠干燥并浓缩。产物经柱层析纯化(DCM/0.7N NH3在MeOH中，从0/100-50/50，经45分钟)。得量0.40g，84％。1H NMR(CDCl3 400MHz δ7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02-7.10(m，1H)，6.37-6.45(m，1H)，5.15(dd，J＝11.7和2.2Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.7和1.5Hz，1H)，3.86(s，1H)，2.95-3.03(m，lH)，2.82(t，J＝5.8Hz，2H)，2.38-2.45(m，2H)，1.94-2.05(m，1H)，1.45-2.55(m，2H)，1.32-1.44(m，1H)。
按照类似于实施例395的那些方法，制备表83中的化合物。
表83


实施例403-410
(其中R在表84中指定) 步骤1 反式-4-(4-氯-苯基硫基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-甲醛
使反式-[4-(4-氯-苯基硫基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基]-甲醇(实施例16步骤2)(2.8g，8.8mmole)溶于15ml DCM，然后加入Dess-Martin试剂(4.1g，9.7mmole)。将该反应物于室温下搅拌3小时。加入40ml EtOAc和30ml饱和硫代硫酸钠溶液。有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物无须进一步纯化而用于下一步骤)。得量2.8g，100％。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ9.70(s，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93-7.00(m，1H)，6.59-6.65(m，1H)，4.92(dt，J＝11.7和2.2Hz，1H)，4.89(br，1H)，4.74(dd，J＝11.7和2.9Hz，1H)，2.83(m，1H)。
步骤2 2-{[4-(4-氯-苯基硫基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基甲基]-氨基}-乙醇.
使反式-4-(4-氯-苯基硫基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-甲醛(2.2g，5.9mmole)和乙醇胺(1.1g，18mmole)溶于20ml THF。将该反应物于室温下搅拌过夜。加入2g硼氢化钠和10ml MeOH，将该反应物搅拌3小时。加入100ml水和100ml EtOAc。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。产物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从25/75-100/0，经45分钟)。得到，0.40g，17.5％。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，6.92-7.00(m，1H)，6.54-6.60(m，1H)，4.62(dd，J＝8.8和2.2Hz，1H)，4.48(br，1H)，4.38(dt，J＝11.7和2.2Hz，1H)，3.55(t，J＝5.1Hz，2H)，2.67(dd，J＝12.4和7.3Hz，1H)，2.62(t，J＝5.1Hz，2H)，2.48(dd，J＝12.4和8.1Hz，1H)，2.09(m，1H)。
步骤3 [4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基甲基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯
使2-{[4-(4-氯-苯基硫基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基甲基]-氨基}-乙醇(0.4g，1.0mmole)溶于20ml DCM，加入Boc2O(0.24g，1.2mmole)。将该反应物于室温下搅拌3小时。然后加入MCPBA(77％，0.8g，3.6mmole)，将该反应物于室温下搅拌2小时。加入在50ml水中的2g硫代硫酸钠，以猝灭反应，加入100ml EtOAc以提取产物。有机层用1N NaOH溶液(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。产物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从0/100-50/50，经45分钟)。得量0.44g，85％。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，6.98-7.05(m，1H)，6.36-6.44(m，1H)，4.90(d，J＝11.7Hz，1H)，4.40(br，1H)，4.28(d，J＝11.7Hz，1H)，3.70(br，2H)，3.15-3.40(m，5H)，1.26(s，9H)。
步骤4 (4aR)-10bS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H-[1]苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3(4H)-羧酸1，1-二甲基乙基酯(外消旋的)
使[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，8-二氟-苯并二氢吡喃-3-基甲基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(0.44g，0.85mmole)溶于5ml DCM。加入甲磺酰氯(0.11g，1.0mmole)和三乙胺(0.86g，8.5mmole)。将该混合物于室温下搅拌2小时。加入50ml水和50ml EtOAc。有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。使残留物溶于5ml THF，加入KOt-Bu(1M inTHF，2ml)。将该混合物于室温下搅拌2小时。加入50ml水和50ml EtOAc。有机层用盐水洗涤(50ml)，经硫酸钠干燥并浓缩。产物经柱层析纯化(EtOAc/己烷，从0/100-25/75，经45分钟)。得量0.23g，54％。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06-7.13(m，1H)，6.40-6.47(m，1H)，5.20(dd，J＝11.7和2.2Hz，1H)，4.23(d，J＝11.7Hz，1H)，4.10(br，2H)，2.76(br，2H)，2.57(d，J＝12.7Hz，1H)，2.43(br，1H)，2.11(m，1H)，1.44(s，9H)。
步骤5 (4aR)-10bS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-7，10-二氟-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-[1]苯并吡喃并[3，4-c]吡啶(外消旋的)
使(4aR)-10bS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-7，10-二氟-1，4a，5，10b-四氢-2H-[1]苯并吡喃并[3，4-c]吡啶-3(4H)-羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.21g，0.42mmole)溶于20ml DCM和II 5ml TFA。将该混合物于室温下搅拌一个小时。加入100ml饱和碳酸钠溶液和100ml EtOAc。有机层用饱和碳酸钠溶液(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物从EtOAc/己烷中重结晶。得量0.16g，100％。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05-7.12(m，1H)，6.39-6.46(m，1H)，5.18(dd，J＝11.7和2.2Hz，1H)，4.26(d，J＝11.7Hz，1H)，3.08(d，J＝9.5Hz，1H)，301(dt，J＝13.2和2.9Hz，1H)，2.58-2.73(m，3H)，2.35(td，J＝12.4和1.5Hz，1H)，2.09(dt，J＝12.4和2.9Hz，1H)。
使用实施例20中描述的方法，将步骤5的产物转化为表84中的化合物。
表84


实施例411 合成实施例18中的化合物18B的备选途径

步骤1
于-78℃，向I(2.0g，6.2mmol)的THF(30mL)溶液中缓慢加入nBuLi(2.8mL，6.9mmol，2.5M己烷)。搅拌15分钟后，一次性加入Eschenmoser盐(1.3g，7.0mmol)，经16小时，使该反应混合物逐渐温热至室温。反应混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭，用EtOAc提取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/EtOAc 75∶25洗脱)，得到1.11g标题化合物。1HNMR(CDCl3 400MHz)δ7.68-7.65(m，2H)，7.48-7.44(m，2H)7.21-7.09(m，1H)，5.29(s，1H)，4.79(d，J＝4.2，4.2Hz，，1H)，3.44-3.33m，1H)，3.14-3.10，m，1H)，2.19(s，6H)。
步骤2
将得自步骤1的胺产物(4.57g，12.1mmol)溶液、乙酐(3.6mL，38.0mmol)和甲苯(40mL)回流加热2小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物，残留物经快速硅胶层析纯化(用己烷/EtOAc 75∶25洗脱)，得到2.57g标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.62(d，J＝6.6Hz，2H)，7.49(d，J＝6.3Hz，2H)7.10-7.04(m，1H)，6.93(s，1H)，6.83-6.72(m，1H)，6.10(s，1H)。
步骤3
将得自步骤2的烯烃产物(7.8g，23.8mmol)、(E)-1，4-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2，4-戊二烯[Frey，B.；Schnaubelt，J.；Hans-Ulrich，R.；Eur.J.Org.Chem.1999，(6)，1377-1384](3.95g，11.9mmol)和o-二甲苯(10mL)的溶液在密封管中回流加热16小时。冷却至室温后，浓缩溶剂，使残留物溶于1N HCl的DCM(140mL)冰冷却的溶液中。将该反应混合物于0℃维持1小时，然后用饱和NaHCO3小心中和至PH8。分离各层，用DCM提取水相，合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经快速硅胶层析纯化(用己烷/EtOAc 75∶25洗脱)，得到1.26g异构体A和1.08g异构体B。
异构体A1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.71-7.35(m，4H)，7.26-7.17(m，1H)，7.90-6.53(m，1H)，3.94(s，br，1H)，3.77-3.75(m，1H)，3.62-3.55(m，2H)，3.27-3.20(m，2H)，3.00-2.80(m，1H)，2.53-2.45(m，2H)，0.72(s，9H)、-1.00(s，3H)、-1.10(s，3H)。
异构体B1H NMR(CDCl3 400MHz)7.41(d，J＝7.2Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22-7.14(m，1H)，7.00-6.45(m，1H)，4.71(dd J＝2.4，11.2Hz，1H)，4.10(dd，J＝4.4，11.0Hz，1H)，3.97(s，br，1H)，3.30-3.26(m，1H)，2.98-2.95(m，1H)，2.68-2.59(m，2H)，2.25-2.09(m，2H)，0.92(s，9H)，0.15(s，3H)，0.1.(s，3H)。
步骤4
于0℃，向得自步骤3的异构体A(1.26g，2.3mmol)的THF(60mL)溶液中加入CeCl3.7H2O(2.0g，5.3mmol)，接着加入BaBH4(0.575g，15.2mmol)。于室温下搅拌16小时后，使该反应混合物冷却至0℃并用水猝灭。然后用EtOAc提取，有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物经快速硅胶层析纯化(用己烷/EtOAc 1∶1洗脱)，得到1.19g标题产物。1HNMR(CDCl3 400MHz)δ7.40-7.30(m，4H)，7.20-7.06(m，1H)，6.85-6.50(m，1H)，4.23-4.10(m，1H)，3.70-3.50(m，2H)，3.05-2.10(m，4H)，2.90-2.30(m，3H)，0.95-0.85(m，1H)，0.80(s，9H)、-1.00(s，3H)、-2.05(s，3H)。
步骤5
于0℃，向得自步骤4的醇产物(1.19g，2.17mmol)的THF(40mL)溶液中加入TBAF。移去冷浴。将该反应混合物于室温下搅拌2小时。浓缩溶剂，残留物经快速硅胶层析纯化(用己烷/EtOAc 1∶1洗脱)，得到403mg标题产物。1HNMR(CDCl3 400MHz)δ7.63(d，J＝6.0Hz，2H)，7.49(d，J＝6.0Hz，2H)，7.10-7.94(m，1H)，6.45-6.39(m，1H)，5.26(d，J＝12.9Hz，1H)，4.10(d，J＝8.7Hz，1H)，4.05(s，br，1H)，3.07(d，J＝9.9Hz，1H)，2.51-2.48(m，1H)，2.37-2.34(m，1H)，1.85-1.26(m，5H)。
实施例4121378579 (3aR)-9bS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-6，9-二氟-1，2，3，3a，4，9b-六氢-2-(苯基甲基)[1]苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(外消旋的)
于0℃，向乙烯基砜(50mg，0.145mmol)和偶极子前体(dipoleprecursor)(100mg，0.42mmol)的CHCl3(2mL)溶液中加入TFA(10mg)并于室温下搅拌2小时，然后在水和EtOAc中进行后处理。混合物经历硅胶制备型TLC(用己烷/EtOAc 80∶20洗脱)，得到50mg实施例4121H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.47(d，2H)，7.38(d，2H)，7.21(m，5H)，7.03(m，1H)，6.60(m，1H)，4.40(m，1H)，3.67(m，4H)，3.41(m，2H)，2.95(m，1H)，2.43(m，1H)LCMS(MH+)＝476.3；保留时间＝3.29分钟。
实施例413 (3aR)-9bS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-6，9-二氟-1，2，3，3a，4，9b-六氢-2-亚甲基苯并[b]环戊二烯并[d]吡喃(外消旋的)
于室温下，向乙烯基砜(100mg，0.29mmol)和偶极子前体(70mg，0.37mmol)的THF(4mL)溶液中加入dppf(10mg)，接着加入Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)，将该反应混合物于80℃加热12小时。使反应混合物通过短硅藻土垫。混合物经历硅胶制备型TLC(用己烷/EtOAc 80∶20洗脱)，得到20mg实施例4131H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.59(d，2H)，7.48(d，2H)，7.0(m，1H)，6.41(m，1H)，4.90(s，1H)，4.85(s，1H)，4.74(d，1H)，4.14(d，1H)，3.41(m，2H)，3.15(d，2H)，2.76(m，1H)，2.33(m，1H)。
实施例414 to 416 按照方法实施例61中描述的方法，制备表85中的化合物。
表85

实施例417和418 (6aR)-10aS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-8(r)-羟基-6h-二苯并[b，d]吡喃-8-甲醇(外消旋的)
于室温下，向烯烃(10mg，0.024mmol)的DCM(2mL)溶液中加入mCPBA(10mg，2eq)并搅拌2小时。加入硫代硫酸钠(200mg在0.5mL水)并用DCM提取。真空除去溶剂，使溶于THF(2mL)，用2滴浓H2SO4处理并于室温下搅拌30分钟。加入饱和的NaHCO3水溶液(2mL)，用DCM提取。混合物经历硅胶制备型TLC(用DCM/MeOH 95∶5洗脱)，得到4mg实施例417和4mg 418。
实施例4171H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.62(d，2H)，7.49(d，2H)，7.0(m，1H)，6.41(m，1H)，5.30(d，1H)，4.12(d，1H)，3.61(s，1H)，3.44(m，3H)，3.05(m，2H)，2.48(m，2H)，1.78(m，1H)，1.25(m，2H)。
表86
实施例419和420 (6aR)-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-8(S)-羟基-10aS-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-6h-二苯并[b，d]吡喃-7(R)-甲醇(外消旋的)

于-78℃，向三环酮(5g，0.0112mol)的THF(50mL)溶液中加入LHMDS(1M在THF中，13.44mL，1.2eq)并搅拌30分钟。在一分开的烧瓶中，使SEM-Cl(2.24g，0.0134mol)和NaI(2g，0.0133mol)溶于THF(50mL)并冷却至-78℃。将得到的烯醇化的酮通过导管转移至SEM-Cl/NaI混合物并于-78℃搅拌6小时。使该反应混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜，然后倾入饱和NH4Cl中并用EtOAc提取。残留物经硅胶快速层析纯化(用己烷/EtOAc 0-20％EtOAc洗脱)，得到1.7g(26％)产物。
使上面的产物(1.6g，0.0027mol)溶于DCM(50mL)，于0℃用BF3:OEt2(0.3mL)处理并搅拌3小时。加入氢氧化钠水溶液(5mL，2.5M)，用EtOAc提取。真空除去溶剂，使溶于THF(10mL)并于0℃用NaBH4(500mg)处理。于0℃将该反应混合物搅拌2小时并温热至室温，再搅拌另外2小时。将水溶液后处理，接着经EtOAc提取和硅胶柱层析，得到实施例419和420的化合物。

实施例4201H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.77(s，4H)，7.06(m，1H)，6.39(m，1H)，5.16(d，1H)，4.12(d，1H)，3.74(m，1H)，2.74(d，1H)，2.56(d，1H)，2.01(m，6H)，1.36(m，1H)，0.98(m，1H)。
实施例421-426 实施例421和422 (6aR)-10aS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-1，4-二氟-6a，7，8，9，10，10a-六氢-7(R)-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-6h-二苯并[b，d]吡喃-8(s)-醇(外消旋的)
于-78℃，向三环酮(100mg，0.24mmol)的THF(3mL)溶液中加入LHMDS(1M在THF中，0.29mL，1.2eq)并搅拌30分钟。在一分开的烧瓶中，使SEM-Cl(200mg，1.1mol)和NaI(50mg)溶于THF(2mL)并冷却至-78℃。将得到的烯醇化的酮通过导管转移至SEM-Cl/NaI混合物中并于-78℃搅拌2小时。使该反应混合物缓慢升温至室温并搅拌4小时，然后倾入饱和NH4Cl并用EtOAc提取，使混合物经硅胶制备型TLC(用己烷/EtOAc 80∶20洗脱)，得到18mg产物。使该产物溶于异丙醇(1mL)并用NaBH4(5mg，5eq)于-40℃处理并搅拌1小时。使该反应混合物温热至室温并搅拌过夜。加入柠檬酸溶液(含8％水，1mL)，用EtOAc提取。混合物经硅胶制备型TLC(用己烷/EtOAc 80∶20洗脱)，得到2mg实施例421的产物。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.60(d，2H)，7.50(d，2H)，7.06(m，1H)，6.43(m，1H)，5.17(d，1H)，4.48(d，1H)，3.89(d，1H)，3.60(m，3H)，3.17(s，1H)，2.68(d，1H)，2.51(d，1H)，1.97(m，2H)，1.15(m，1H)，1.12(m，1H)，0.94(m，3H)，0.02s，9H)。还分离出化合物TKS-11。
根据实施例421和422的方法，制备表88中的实施例423-426化合物。
表88

实施例427 (6aR)-10aS-[(4-氯代苯基)磺酰基]-1，4-二氟-6A，7，8，9，10，10A-六氢-6h-二苯并[B，D]吡喃-8(R)-乙腈(外消旋的)
向甲苯磺酸酯(20mg，0.034mmol)的DMF(2mL)溶液中加入NaCN(5mg，0.102mmol)，将该反应混合物于120℃加热2小时，然后在水和EtOAc中进行后处理。混合物经硅胶制备型TLC(用己烷/EtOAc 50∶50洗脱)，得到11mg实施例427。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.58(d，2H)，7.48(d，2H)，7.08(m，1H)，6.43(m，1H)，5.24(d，1H)，4.12(d，1H)，2.76(m，1H)，2.55(d，2H)，2.44(d，1H)，2.22(m，1H)，2.07(m，1H)，1.76(m，3H)，1.56(s，1H)，1.41(m，1H)LCMS(MH+)＝83.2；保留时间＝4.43分钟。
实施例428和429 实施例428 (6aR)-1，4-二氟-6a，9，10，10a-四氢-7(S)-[2-(苯基磺酰基)乙基]-10aS-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-6h-二苯并[b，d]吡喃-8(7h)-酮(外消旋的)
于室温下，向三环酮(115mg，0.25mmol)和苯基乙烯基砜(50mg，0.29mmol)的tBuOH/THF(3+1mL)溶液中加入KtBuO溶液(1M在THF中，0.025mL，10mol％)并搅拌4小时，然后在水和EtOAc中进行后处理。混合物经硅胶制备型TLC(用己烷/EtOAc 80∶20洗脱)，得到25mg实施例4281H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.91(d，2H)，7.82-7.59(m，7H)，7.19(m，1H)，6.52(m，1H)，5.21(d，1H)，4.40(d，1H)，3.25(m，2H)，2.86(d，1H)，2.72(m，1H)，2.44(m，3H)，2.11(m，3H)。
使用类似的方法，制备表89中的化合物。
表89
实施例430 根据对实施例19描述的方法，制备表90中的化合物。
表90
实施例431-436 根据对实施例20描述的方法，制备表91中的化合物。
表91

实施例437-439
步骤1 2-((6a，8，10a)-1，4-二氟-10a-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基)乙酸乙基酯
向60％NaH油悬浮液(0.12g)在四氢呋喃(22mL)中的0℃混合物中加入膦酰基乙酸三乙基酯(0.58mL)。于0℃搅拌0.5小时后，加入1，4-二氟-10a-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-6a，9，10，10a-四氢-6H，7H-苯并[c]苯并吡喃-8-酮(1.0g，2.24mmol)，得到澄清和无色的溶液。0.5小时后，将饱和NH4Cl水溶液加入到该反应溶液中。然后用乙酸乙酯(3x)提取该混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤，并吸收于硅胶(5g)中。该吸收的粗物质经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(0/100-30/70经30分钟)洗脱，得到0.89g白色泡沫物。
使一部分该白色泡沫物(0.62g)溶于四氢呋喃(22mL)。将该溶液冷却至-78℃，然后加入在四氢呋喃(1.8mL)中的1.0M L-Selectride。然后将冷浴保持于-55℃和-25℃之间4.5小时。4.5小时后，将盐水(1.8mL)、1MNaOH水溶液(1.8mL)，以及30％H2O2水溶液(0.7mL)加入到该反应物中。搅拌另外0.5小时后，加入25％Na2SO3水溶液(6mL)。混合物用乙酸乙酯(3x)提取。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并吸收于硅胶(5g)中。该吸收的粗物质经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(0/100-40/60经40分钟)洗脱，得到实施例437(0.236g)，为白色泡沫物。
实施例437LCMS(M+1)＝519.3，保留时间＝5.11分钟。
步骤2 2-((6a，8，10a)-1，4-二氟-10a-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基)乙酸
将2-((6a，8，10a)-1，4-二氟-10a-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基)乙酸乙基酯(实施例437，0.23g)、氢氧化锂(93mg)、水(3mL)和四氢呋喃(9mL)的混合物置于65℃油浴中。于65℃搅拌2.5小时后，反应混合物用水稀释并酸化至pH 1-2。然后用乙酸乙酯(3x)提取该混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到实施例438(0.202g，94％)，为白色固体。
实施例438LCMS(M+1)＝491.3，保留时间＝4.30分钟。
步骤3 2-((6a，8，10a)-1，4-二氟-10a-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基)-N-乙基乙酰胺
向室温下的EDCI(39mg)在THF中的混合物中加入2M乙胺的四氢呋喃(0.1mL)溶液，接着加入HOBT(28mg)。向该得到的混合物中加入2-((6a，8，10a)-1，4-二氟-10a-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-8-基)乙酸(实施例438，67mg)的THF(3mL)溶液。于室温下搅拌16小时后，使反应混合物吸收于硅胶中，经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(45/65-100/0经20分钟)洗脱，得到实施例439(66.5mg，94％)，为澄清和无色油状物。
实施例439LCMS(M+1)＝518.3，保留时间＝4.29分钟。
按照类似于对实施例439描述的方法，制备表92中的化合物。
表92

测定 本发明化合物的药理学特性可通过一系列药理学测定进行评价。下文描述的药理学测定采用本发明化合物及其盐进行。
γ-分泌酶活性如Zhang等(Biochemistry，40(16)，5049-5055，2001)所述测定，该文献通过引用结合到本文中。活性表示为百分抑制率或表示为产生50％酶活性抑制的化合物的浓度。
试剂。
抗体W02、G2-10和G2-11从Dr.Konrad Beyreuther(University ofHeidelberg，Heidelberg，德国)获得。W02识别Aβ肽的残基5-8，而G2-10和G2-11分别识别Aβ40和Aβ42的特异性C-末端结构。生物素-4G8购自Senetec(St.Louis，MO)。用于该工作的所有组织培养试剂来自Life Technologies，Inc.，除非另外指明。抑肽素A购自RocheMolecular Biochemicals；DFK167购自Enzyme Systems Products(Livermore，CA)。
cDNA构件、组织培养和细胞系构建. 构件SPC99-Ion(其含有进行London突变的APP的起始18个残基和C-末端99氨基酸)已有描述(Zhang，L.，Song，L.，和Parker，E.(1999)J.Biol.Chem.274，8966-8972)。插入膜后，17个氨基酸信号肽被加工，留下Aβ的N-末端上的额外亮氨酸。将SPC99-lon克隆到pcDNA4/TO载体(Invitrogen)中并转染到用pcDNA6/TR稳定转染的293细胞中，pcDNA6/TR由T-REx系统(Invitrogen)提供。转染的细胞选自Dulbecco′s改良Eagle′s培养基(DMEM)，该培养基补充有10％胎牛血清、100单位/mL青霉素、100g/mL链霉素、250g/mL zeocin和5g/mL杀稻瘟菌素(Invitrogen)。筛选产生Aβ的菌落，Aβ的产生通过用0.1g/mL四环素诱导C99表达16-20小时并用夹层(sandwich)免疫测定法(见下文)分析条件培养基。一个称为pTRE.15的克隆被用于这些研究。
膜制备. 用0.1g/mL四环素诱导C99在细胞中的表达20h。收获前，于37℃用1M佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)和1M布雷菲德菌素A(BFA)预处理该细胞5-6小时。用冷的磷酸盐-缓冲盐水(PBS)洗涤细胞3次，并在含有20mM Hepes(pH 7.5)、250mM蔗糖、50mMKCl、2mM EDTA、2mM EGTA和完全蛋白酶抑制剂(Roche MolecularBiochemicals)的缓冲液A中收获。将细胞沉淀物在液氮中快速冷冻并在使用前于-70℃贮藏。
为制备膜，使细胞悬浮液缓冲液A中并在600psi液氮瓶中溶胞。细胞溶胞产物经1500g离心10分钟，以除去胞核和大的细胞碎片。将上清液以100000g离心1小时。使膜沉淀物再次悬浮于缓冲液A加0.5M NaCl中，并通过以200000g离心1小时收集膜。盐水洗涤的膜沉淀用缓冲液A再次洗涤并以100000g离心1小时。用Teflon-玻璃匀化器，使最终的膜沉淀再次悬浮于小量缓冲液A中。测定蛋白浓度，膜等分试样在液氮中快速冷冻并于-70℃贮藏。
γ-分泌酶反应和Aβ分析. 为测定γ-分泌酶活性，于37℃，在含有20mM Hepes(pH 7.0)和2mM EDTA的50μL缓冲液中将膜培养1小时。培养结束时，使用电化学荧光(electrochemiluminesescence)(ECL)-基免疫测定法测定Aβ40和Aβ42。Aβ40用抗体对TAG-G2-10和生物素-W02鉴定，而Aβ42用TAG-G2-11和生物素-4G8鉴定。ECL信号根据制造商的说明书，使用ECL-M8仪器(IGEN International，Inc.)测定。得到的数据为每个样品两次或三次测定的均值。描述的γ-分泌酶活性的特征使用超过5份独立的膜制备物证实。
实施例1-A、1-B、1-C、1-D、1-E、1-I、1-P、1-Q、1-U、3G、5-B、7-A、7-B、8-A、8-I、8-L、8-M、8-P、8-U、8-Y、8-Z、9-B和11-C的化合物具有大于约10μM的IC50。
得自其它实施例的所有其它化合物的IC50值范围在约10nM-约10μM。
实施例1、2、1-J、1-K、1-O、1-R、1-S、1-T、3、4、3-A、3-B、3-C、3-E、3-F、3-H、5、6、6-A、7、7-C、7-E、8、8-B、8-D、8-J、8-K、8-O、8-T、8-V、8-W、10、10-A、10-B、10-C、10-D、11、11-B、12、13、13A、15、15A、16、17、18A、18B、19A、20A-20L，21-23、24A-C、25A、25B、26、27A、27B和28的化合物的IC50值范围在约10nM-约3000nM。
表93中的化合物具有在1nM-100nM范围的膜IC50。
表93

























实施例20A、141、144、180、202、208、292、379、338和442化合物的IC50数据在表94中给出。
表94



虽然本发明已结合上述具体实施方案进行说明，但许多种替代、修饰与其它变化对本领域技术人员而言，均为显而易见的。所有这样的替代、修饰与变化均在本发明的精神与范围内。
权利要求
1.式(I)化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中
X选自-C(R1)2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-NR1-和-N(C(O)R1)-；
每个R1独立选自H和烷基；
R2、R3和R4各自独立选自(1)H，(2)烷基，(3)-OR5，(4)亚烷基-OR5，(5)-亚烷基-R6，(6)-C(O)-烷基，(7)-亚烷基-C(O)-烷基，(8)-C(O)-R6，(9)-亚烷基-C(O)-R6，(10)-C(O)O-烷基，(11)-亚烷基-C(O)O-烷基，(12)-C(O)NH-烷基，(13)-亚烷基-C(O)NH-烷基，(14)-C(O)N(烷基)2，(15)-亚烷基-C(O)N(烷基)2，(16)-R8，(17)-亚烷基-R8，(18)-NHR5，(19)-N(R5)2，(20)-亚烷基-NHR5，(21)-亚烷基-N(R5)2，(22)链烯基，(23)-NH-R8，(24)-NH-CH(C(O)O(C1-C6)烷基)-亚烷基-O-亚烷基-R6，(25)-NHCH(C(O)O(C1-C6)烷基)-亚烷基-OH，(26)-NH-C(O)-链烯基和(27)-N(C1-C6烷基)C(O)-链烯基；或
R2和R3，或R2和R4，或R3和R4，与它们所示连接的原子一起形成稠合的环烷基或杂环烷基环，其中所述稠合的环烷基或杂环烷基环为未取代的或被一个或多个L3基团取代；和
前提是当X为-O-和m为1时，则R2、R3或R4的至少一个不是H；
每个R5独立选自(1)H，(2)(C1-C6)烷基，(3)羟基取代的烷基，(4)R6，(5)R7，(6)-C(O)-(C1-C6)烷基，(7)-C(O)-(C1-C6)卤代烷基，(8)-C(O)-R6，(9)-C(O)-R7，(10)-C(O)NH-(C1-C6)烷基，(11)-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(12)-S(O)2-(C1-C6)烷基，(13)-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基，(14)-S(O)2-R6，(15)-S(O)2-R7，(16)-S(O)2-R8，(17)-亚烷基-C(O)-(C1-C6)烷基，(18)-亚烷基-C(O)-(C1-C6)卤代烷基，(19)-亚烷基-C(O)-R6，(20)-亚烷基-C(O)-R7，(21)-亚烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基，(22)-亚烷基-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基，(23)-亚烷基-S(O)2-R6，(24)-亚烷基-S(O)2-R7，(25)-亚烷基-S(O)2-R8，(26)-亚烷基-NHC(O)-(C1-C6)烷基，(27)-亚烷基-NHC(O)-(C1-C6)卤代烷基，(28)-亚烷基-NHC(O)-R6，(29)-亚烷基-NHC(O)-R7，(30)-亚烷基-NHS(O)2-(C1-C6)烷基，(31)-亚烷基-NHS(O)2-(C1-C6)卤代烷基，(32)-亚烷基-NHS(O)2-R6，(33)-亚烷基-NHS(O)2-R7，(34)-亚烷基-N(烷基)C(O)-(C1-C6)烷基，(35)-亚烷基-N(烷基)C(O)-(C1-C6)卤代烷基，(36)-亚烷基-N(烷基)C(O)-R6，(37)-亚烷基-N(烷基)C(O)-R7，(38)-亚烷基-N(烷基)S(O)2-(C1-C6)烷基，(39)-亚烷基-N(烷基)S(O)2-(C1-C6)卤代烷基，(40)-亚烷基-N(烷基)S(O)2-R6，(41)-亚烷基-N(烷基)S(O)2-R7，(42)-亚烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基，(43)-亚烷基-C(O)-NHR6，(44)-亚烷基-C(O)-NHR7，(45)-亚烷基-S(O)2NH-(C1-C6)烷基，(46)-亚烷基-S(O)2NH-R6，(47)-亚烷基-S(O)2NH-R7，(48)-亚烷基-C(O)-N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(49)-亚烷基-C(O)-N(烷基)R6，(50)-亚烷基-C(O)-N(烷基)R7，(51)-亚烷基-S(O)2N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(52)-亚烷基-S(O)2N(烷基)-R6，(53)-亚烷基-S(O)2N(烷基)-R7，(54)-亚烷基-OH，(55)-亚烷基-OC(O)-NH-烷基，(56)-亚烷基-OC(O)NH-R8，(57)-亚烷基-CN，(58)-R8，(59)-亚烷基-SH，(60)-亚烷基-S(O)2-NH-R8，(61)-亚烷基-S(O)2-亚烷基-R6，(62)卤代取代的亚烷基，(63)-C(O)OR8，(64)-C(O)O(C1-C6)烷基，(65)-C(O)R8，(66)-C(O)-亚烷基-O-(C1-C6)烷基，(67)-C(O)NH2，(68)-亚烷基-O-(C1-C6)烷基，(69)-亚烷基-R8，(70)-S(O)2-卤代(C1-C6)烷基，(71)羟基取代的卤代(C1-C6)烷基，(72)-亚烷基-NH2，(73)-亚烷基-NH-S(O)2-R8，(74)-亚烷基-NH-C(O)-R8，(75)-亚烷基-NH-C(O)O-(C1-C6)烷基，(76)-亚烷基-O-C(O)-(C1-C6)烷基，(77)-亚烷基-O-S(O)2-(C1-C6)烷基，(78)-亚烷基-R6，(79)-亚烷基-R7，(80)-亚烷基-NH-C(O)-NH-(C1-C6)烷基，(81)-亚烷基-N(S(O)2卤代(C1-C6)烷基)2，其中每个-S(O)2卤代(C1-C6)烷基部分是独立选择的，(82)-亚烷基-N((C1-C6)烷基)S(O)2R8，(83)-亚烷基-OC(O)-N(烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(84)-亚烷基-NH-(C1-C6)烷基，(85)-C(O)-亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基，(86)-C(O)-C(O)-O-(C1-C6)烷基，(87)-C(O)-亚烷基-R6，(88)-C(O)-NH-R8，(89)-C(O)-NH-R6，(90)-C(O)-NH-亚烷基-R6，(91)-C(O)-亚烷基-NH-S(O)2-卤代(C1-C6)烷基，(92)-C(O)-亚烷基-NH-C(O)-O-(C1-C6)烷基，(93)-C(O)-亚烷基-NH2，(94)-C(O)-亚烷基-NH-S(O)2-R8，(95)-C(O)-亚烷基-NH-S(O)2-(C1-C6)烷基，(96)-C(O)-亚烷基-NH-C(O)-(C1-C6)烷基，(97)-C(O)-亚烷基-N(S(O)2(C1-C6)烷基)2，其中各个-S(O)2(C1-C6)烷基部分是独立选择的，(98)-C(O)-亚烷基-NH-C(O)-NH-(C1-C6)烷基，(99)-亚烷基-O-R6，(100)-亚烷基-R7，(101)-C(O)OH，(102)-亚烷基-N(S(O)2(C1-C6)烷基)2，(103)-亚烷基-C(O)-O-(C1-C6)烷基，(104)卤代烷基，(105)卤代，(106)-亚烷基-C(O)-NH2，(107)＝N-O-(C1-C6)烷基，(108)＝N-O-亚烷基-R6，(109)＝N-O-链烯基，(110)＝N-O-R6，(111)＝N-NH-S(O)2-R6，(112)链烯基，(113)＝R8，(114)-亚烷基-O-亚烷基-Si((C1-C6)烷基)3，其中每个烷基是独立选择的，(115)-亚烷基-S(O)2-N(亚烷基-R6)2，其中每个亚烷基-R6部分是独立选择的，(116)-亚烷基-S(O)2-NH2，(117)-O-C(O)-R9，(118)-O-C(O)-(C1-C6)烷基，(119)-S(O)2NH((C1-C6)烷基)，(120)-S(O)2N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(121)-S(O)2NHR8，(122)-亚烷基-C(O)OH，(123)-亚烷基-C(O)NH(卤代(C1-C6)烷基)，(124)-亚烷基-C(O)-NH-亚烷基-R8，(125)-亚烷基-C(O)-NH-亚烷基-OH(如，-CH2-C(O)-NH-CH2CH2-OH)，(126)-C(O)O(卤代C1-C6烷基)，(127)-C(O)OR6，(128)-C(O)OR7，(129)-亚烷基-NHSO2N(烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(130)-亚烷基-NHSO2NH烷基，(131)-亚烷基-N(烷基)-SO2N(烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(132)-亚烷基-N(烷基)-SO2NH烷基，其中每个烷基是独立选择的，(133)-亚烷基-O-SO2-烷基，(134)-亚烷基-NH-C(O)-N(烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(135)-亚烷基-NH-C(O)-NH烷基，(136)-亚烷基-N(烷基)-C(O)-N-(烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(137)-亚烷基-N(烷基)-C(O)-NH烷基，(138)-CN，(139)-亚烷基-P(O)(O烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(140)-亚烷基-CH(OH)-P(O)(O烷基)2(如，-亚烷基-CH(OH)-P(O)(O(C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(141)-亚烷基-OC(O)N(C1-C6烷基)-R8，(142)-亚烷基-S(O)2-N(C1-C6烷基)-R8，(143)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-S(O)2-R8，(144)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-C(O)-R8，(145)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-C(O)O-(C1-C6)烷基，其中每个烷基是独立选择的，(146)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-C(O)-NH-(C1-C6)烷基，其中每个烷基是独立选择的，(147)-亚烷基-NH-C(O)-N(C1-C6烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(148)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-C(O)-N(C1-C6烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(149)-C(O)-N(C1-C6烷基)-R8，(150)-C(O)-N(C1-C6烷基)-R6，(151)-C(O)-N(C1-C6烷基)-亚烷基-R6，(152)-C(O)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-S(O)2-卤代(C1-C6)烷基，其中每个烷基是独立选择的，(153)-C(O)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-C(O)-O-(C1-C6)烷基，其中每个烷基是独立选择的，(154)-C(O)-亚烷基-NH(C1-C6烷基)，(155)-C(O)-亚烷基-N(C1-C6烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(156)-C(O)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-S(O)2-R8，(157)-C(O)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-S(O)2-(C1-C6)烷基，(158)-C(O)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-C(O)-(C1-C6)烷基，(159)-C(O)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-C(O)-NH-(C1-C6)烷基，其中每个烷基是独立选择的，(160)-C(O)-亚烷基-NH-C(O)-N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(161)-C(O)-亚烷基-N(C1-C6烷基)-C(O)-N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(162)-亚烷基-C(O)-NH(C1-C6烷基)，(163)-亚烷基-C(O)-N(C1-C6烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(164)＝N-N(C1-C6烷基)-S(O)2-R6，(165)-S(O)2N(C1-C6烷基)R8，(166)-亚烷基-C(O)N(C1-C6烷基)(卤代(C1-C6)烷基)，其中每个烷基是独立选择的，(167)-亚烷基-C(O)N(卤代(C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，(168)-亚烷基-C(O)-N(C1-C6烷基)-亚烷基-R8，(169)-亚烷基-C(O)-N(C1-C6烷基)-亚烷基-OH，和(170)-O-C(O)-R7；
R6选自未取代的(C6-C14)芳基、由一个或多个L1基团取代的(C6-C14)芳基、未取代的(C5-C14)杂芳基和一个或多个L1基团取代的(C5-C14)杂芳基；
R7选自未取代的杂环烷基和由一个或多个L2基团取代的杂环烷基；
R8选自未取代的环烷基和被一个或多个L3基团取代的环烷基；
Ar选自(a)未取代的芳基，(b)由一个或多个L1基团取代的芳基，(c)未取代的杂芳基和(d)取代的杂芳基，其由一个或多个L1基团取代；
R9为桥接多环杂环烷基环，其中所述R9部分为未取代的或所述R9部分被一个或多个L2基团取代；
每个L1独立选自卤素、烷基、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基、-O-(卤代(C1-C6)烷基)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-亚烷基-OH、卤代(C1-C6)烷基、羟基烷氧基-和烷氧基烷氧基-；
每个L2独立选自(a)-OH，(b)烷基，(c)由一个或多个-OH基团取代的烷基，(d)卤代，(e)卤代烷基和(f)杂环烷基；
每个L3独立选自-CN，＝O，R5，-OR5；＝N-R5和-N(R5)2；
n是0、1、2或3；和
m是0、1、2或3；和
前提是对于取代基-OR5，R5部分与其连接的氧原子不形成-O-O-基团；及
前提是对于取代基-OR5、＝N-R5和-NHR5，R5不是-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NH烷基、-CH2NH芳基或-C(O)OH。
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中
R1选自H和(C1-C6)烷基；
R2选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OR5、-(C1-C6)亚烷基-R6、-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-R8、-C(O)O-(C1-C6)烷基和(C2-C6)链烯基；
R3选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OR5、(C2-C6)链烯基、-C(O)O-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基；或
R2和R3，或R2和R4，或R3和R4，与它们所示连接的碳原子一起形成稠合的(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环烷基环，其中所述稠合的(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环烷基环为未取代的或被一个或多个L3基团取代；
每个R4独立选自H、(C1-C6)烷基和-(C1-C6)亚烷基-R6；和
前提是当X为-O-或-S-和m为1时，R2、R3或R4的至少一个不是H；
每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7；
R6选自未取代的(C6-C14)芳基和由一个或多个L1基团取代的(C6-C14)芳基；
R7选自未取代的(C3-C10)杂环烷基和由一个或多个L2基团取代的(C3-C10)杂环烷基；
R8选自未取代的(C3-C10)环烷基和被一个或多个L3基团取代的(C3-C10)环烷基；
Ar为未取代的芳基或由一个或多个L1基团取代的芳基；
每个L1独立选自卤素、(C1-C6)烷基、-CN和-CF3；和
每个L2独立选自-OH、(C1-C6)烷基、由一个或多个-OH基团取代的(C1-C6)烷基，和(C3-C10)杂环烷基。
3.权利要求1的化合物，其中每个L3独立选自＝O，R5、-OR5和-NHR5。
4.权利要求1的化合物，其中每个L3为相同的或不同的-NHR5基团，和每个R5独立选自-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、-S(O)2R7和-S(O)2R8。
5.权利要求1的化合物，其中每个L3为相同的或不同的OR5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
6.权利要求1的化合物，其中每个L3为相同的或不同的R5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、-S(O)2R7、-S(O)2R8、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
7.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其具有下式(IA)
8.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其具有下式(IB)
9.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其具有下式(IC)
10.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其具有下式(ID)
11.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其具有下式(IE)
12.权利要求7的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中
R1为H或烷基；
R2选自H、烷基、亚烷基-OR5、-亚烷基-R6、-亚烷基-C(O)O-烷基、-C(O)O-烷基和链烯基；
R3选自H、烷基、亚烷基-OR5和-亚烷基-C(O)O-烷基；
R4独立为H或烷基；
每个R5独立为H或-C(O)-R7；
R6选自未取代的芳基和由一个或多个L1基团取代的芳基；
R7选自未取代的杂环烷基和由一个或多个L2基团取代的杂环烷基；
Ar为未取代的芳基或由一个或多个L1基团取代的芳基；
每个L1独立为卤素或烷基；
每个L2独立为-OH或杂环烷基；和
n是0、1或2。
13.权利要求7的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中
R1为H或-CH3；
R2选自H、-CH(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)3CH3、-CH2-R6、-CH2CH2-OH、-CH2-C(O)O-CH2CH3、-C(O)O-CH2CH3、由一个或多个L2基团取代的-CH2CH2-O-C(O)-吡咯烷基、由一个或多个L2基团取代的-CH2CH2-O-C(O)-哌啶基、-CH2CH＝CH2，
R3选自H、-CH3.-CH2CH3、-CH2-OH、由一个或多个L2基团取代的-CH2-O-C(O)-哌啶基、由一个或多个L2基团取代的-CH2-O-C(O)-吡咯烷基、-CH2-C(O)O-CH3、-CH2-C(O)O-CH2CH3；
R4为H或-CH3；
R6选自未取代的苯基和由一个或多个L1基团取代的苯基；
Ar为未取代的苯基或由一个或多个L1基团取代的苯基；
每个L1独立为F、Cl或-CH3；
每个L2独立为-OH或哌啶基；和
n是0、1或2。
14.权利要求7的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，所述化合物选自
15.权利要求8的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中
R2选自H、烷基、亚烷基-OR5、-亚烷基-R6、-亚烷基-C(O)O-烷基、-亚烷基-R8，和链烯基；
R3选自H、烷基和亚烷基-OR5；或
R2和R3，与它们所示连接的碳原子一起形成稠合的环烷基或杂环烷基环，其中所述稠合的环烷基或杂环烷基环为未取代的或被一个或多个L3基团取代；
R4选自H、烷基和-亚烷基-R6；
每个R5独立选自H、烷基和-C(O)-R7；
R6选自未取代的芳基和由一个或多个L1基团取代的芳基；
R7选自未取代的杂环烷基和由一个或多个L2基团取代的杂环烷基；
R8选自未取代的环烷基和被一个或多个L3基团取代的环烷基；
Ar为未取代的芳基或由一个或多个L1基团取代的芳基；
每个L1独立为卤素或烷基；
每个L2独立选自-OH、烷基、由一个或多个-OH基团取代的烷基，和杂环烷基；
每个L3为-OR5；和
n是0-3的整数。
16.权利要求8的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中
R2选自H、-CH2-C(O)O-CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-R6、-CH2-R8、-CH2CH2-OR5、-CH2CH＝CH2和-CH(CH3)CH2CH2-OH；
R3选自H、-CH3、-CH2-OH和-CH2-O-CH3；或
R2和R3，与它们所示连接的碳原子一起形成稠合的环丙基、环己基、环庚基，或四氢吡喃基环，其中所述稠合的环丙基、环己基、环庚基，或四氢吡喃基环为未取代的或被一个或多个L3基团取代；
R4选自H、-CH3、-CH2CH3和-CH2-R6；
每个R5独立选自H或-C(O)-R7；
R6选自未取代的苯基和由一个或多个L1基团取代的苯基；
R7选自未取代的哌啶基、由一个或多个L2基团取代的哌啶基、未取代的哌嗪基、由一个或多个L2基团取代的哌嗪基、未取代的吡咯烷基、由一个或多个L2基团取代的吡咯烷基；
R8选自未取代的环丙基和被一个或多个L3基团取代的环丙基；
Ar为未取代的苯基或由一个或多个L1基团取代的苯基；
每个L1独立为F、Cl或-CH3；
每个L2独立选自-OH、-CH2CH2-OH、哌啶基和-C(CH3)3；
每个L3独立为-OH或-C(O)-R7；和
n是0、1、2或3。
17.权利要求8的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，所述化合物选自
18.权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中
R1选自H和烷基；
R2为H；
R3为H；
Ar为未取代的芳基或由一个或多个L1基团取代的芳基；
每个L1独立选自卤素、烷基、-CN和-CF3；和
n是0、1或2。
19.权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中
R1选自H和-CH3；
R2为H；
R3为H；
Ar为未取代的苯基或由一个或多个L1基团取代的苯基；
每个L1独立为F或Cl；和
n是0、1或2。
20.权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，所述化合物选自
21.权利要求10的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中
R1为H；
R2选自H、烷基和链烯基；
R3选自H、烷基和链烯基；
每个R4为H；
Ar为未取代的芳基或由一个或多个L1基团取代的芳基；
每个L1独立选自卤素、烷基、-CN和-CF3；和
n是0、1、2或3。
22.权利要求10的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中
R1为H；
R2选自H、-CH3、-CH(CH3)2，和-CH2CH＝CH2；
R3选自H、-CH3和-CH2CH＝CH2；
每个R4为H；
Ar为未取代的苯基或由一个或多个L1基团取代的苯基；
每个L1独立为F或Cl；和
n是0、1或2。
23.权利要求10的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，所述化合物选自
24.权利要求11的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中
R2为H或烷基；
R3为H或烷基；
每个R4为H；
Ar为未取代的芳基或由一个或多个L1基团取代的芳基；
每个L1独立选自卤素、烷基、-CN和-CF3；和
n是0、1、2或3。
25.权利要求11的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中
R2为H或-CH3；
R3为H或-CH3；
每个R4为H；
Ar为未取代的苯基或由一个或多个L1基团取代的苯基；
每个L1独立为F或Cl；和
n是0、1或2。
26.权利要求11的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，所述化合物选自
27.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中
R2和R3，或R2和R4，或R3和R4，与它们所示连接的原子一起形成稠合的环烷基或杂环烷基环，其中所述稠合的环烷基或杂环烷基环为未取代的或被一个或多个L3基团取代。
28.权利要求27的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中
X为-O-；
R3选自H、烷基、亚烷基-OR5、链烯基、-C(O)O-烷基和-亚烷基-C(O)O-烷基；或
R2和R3，或R2和R4，或R3和R4，与它们所示连接的碳原子一起形成稠合的环烷基环，其中所述稠合的环烷基环为未取代的或被一个或多个L3基团取代；
每个R5独立选自H、烷基、R6、-C(O)-烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7；
R6选自未取代的芳基和由一个或多个L1基团取代的芳基；
R7选自未取代的杂环烷基和由一个或多个L2基团取代的杂环烷基；
Ar为未取代的芳基或由一个或多个L1基团取代的芳基；
每个L1独立选自卤素、烷基、-CN和-CF3；
每个L2独立选自-OH、烷基、由一个或多个OH基团取代的烷基，和杂环烷基；
L3为-OR5；
n是0、1、2或3；和
m为1。
29.权利要求28的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，所述化合物选自
30.权利要求1的化合物，其具有式(IF)
其中Q为选自以下的稠环未取代的环烷基、由一个或多个独立选自L3基团取代的环烷基、未取代的杂环烷基和由一个或多个独立选自L3基团取代的杂环烷基。
31.权利要求30的化合物，其中每个L3为相同的或不同的-NHR5基团，和每个R5独立选自-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、-S(O)2R7和-S(O)2R8。
32.权利要求30的化合物，其中每个L3为相同的或不同的OR5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6，和-C(O)-R7。
33.权利要求30的化合物，其中每个L3为相同的或不同的R5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、-S(O)2R7、-S(O)2R8、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
34.权利要求30的化合物，其中Q为稠合的环烷基环。
35.权利要求30的化合物，其中m为1。
36.权利要求30的化合物，其中R4为H。
37.权利要求30的化合物，其中X为O。
38.权利要求30的化合物，其中L1为卤素。
39.权利要求30的化合物，其中L1为卤素，其中每个卤素独立选自Cl和F。
40.权利要求30的化合物，其中取代基Ar为由一个或多个L1基团取代的芳基部分。
41.权利要求30的化合物，其中取代基Ar为由一个或多个L1基团取代的苯基。
42.权利要求30的化合物，其中取代基Ar为由L1基团取代的苯基，其中所述L1基团为卤素或卤代烷基。
43.权利要求30的化合物，其中取代基Ar为由L1基团取代的苯基，其中所述L1基团为Cl或-CF3。
44.权利要求30的化合物，其中n为1或2。
45.权利要求30的化合物，其中n为1。
46.权利要求30的化合物，其中n为2。
47.权利要求30的化合物，其中L1为卤素，其中每个卤素独立选自Cl和Br，和n为2。
48.权利要求30的化合物，其中L1为F和n为2。
49.权利要求30的化合物，其中m为1，和X为O。
50.权利要求30的化合物，其中m为1，X为O和R4为H。
51.权利要求30的化合物，其中m为1，X为O和R4为H，n为2，和L1选自Cl和F。
52.权利要求30的化合物，其中m为1，X为O和R4为H，n为2，L1选自Cl和F，和Ar为由Cl取代的苯基。
53.权利要求30的化合物，其中m为1，X为O，R4为H，n为2，和L1为F。
54.权利要求30的化合物，其中m为1，X为O，R4为H，n为2，L1为F，和Ar为由Cl取代的苯基。
55.权利要求30的化合物，其中式(IF)化合物为式(IF.1)化合物
56.权利要求55的化合物，其中m为1，X为O，R4为H，L1为F，和Ar为由Cl取代的苯基。
57.权利要求30、55或56的任一项的化合物，其中Q为
58.权利要求30、55或56的任一项的化合物，其中Q为
59.权利要求30、55或56的任一项的化合物，其中Q为
其中L3选自＝O、-OR5、-NHR5、-SO2R6、-SO2R7和-SO2R8，其中R5选自-SO2-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)烷基，且其中R6为未取代的杂芳基，且其中R7为未取代的杂环烷基环，且其中R8为未取代的环烷基环。
60.权利要求59的化合物，其中L3选自＝O、-OH、-NH2、-NHSO2CF3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NHCH2CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH2CH2CH3、-OCH3、
61.权利要求30或55的化合物，其中Q为
62.权利要求30或55的化合物，其中Q为
63.权利要求30或55的化合物，其中Q为
其中L3选自-OR5和-NHR5。
64.权利要求30或55的化合物，其中Q为
其中L3选自-OH和-NHSO2CF3。
65.权利要求30的化合物，其中Q为未取代的杂环烷基环，其含有一个选自-O-和-NH-的杂原子。
66.权利要求30的化合物，其中Q为被一个或多个L3基团取代的杂环烷基环，所述杂环烷基环含有至少一个选自以下的杂原子-O-、-NH-和-N(L3)-。
67.权利要求30的化合物，其中Q为
68.权利要求30或55的化合物，其中Q为
69.权利要求30或55的化合物，其中Q为
70.权利要求69的化合物，其中L3为C1-C6烷基。
71.权利要求30或55的化合物，其中Q为
72.权利要求30或55的化合物，其中Q为
73.权利要求30或55的化合物，其中Q为
其中连接于N的L3基团与连接于环碳的L3基团相同或不同。
74.权利要求30或55的化合物，其中Q为
75.权利要求74的化合物，其中L3为-C(O)-烷基。
76.权利要求75的化合物，其中L3为-C(O)CH3。
77.权利要求1的化合物，其具有式(IG)
其中Q为选自以下的稠环未取代的环烷基、由一个或多个独立选自L3基团取代的环烷基、未取代的杂环烷基和由一个或多个独立选自L3基团取代的杂环烷基。
78.权利要求77的化合物，其中每个L3为相同的或不同的-NHR5基团，和每个R5独立选自-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、-S(O)2R7和-S(O)2R8。
79.权利要求77的化合物，其中每个L3为相同的或不同的OR5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6，和-C(O)-R7。
80.权利要求77的化合物，其中每个L3为相同的或不同的R5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、-S(O)2R7、-S(O)2R8、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
81.权利要求77的化合物，其中Q为稠合的环烷基环。
82.权利要求1的化合物，其具有式(IH)
其中Q为选自以下的稠环未取代的环烷基、由一个或多个独立选自L3基团取代的环烷基、未取代的杂环烷基和由一个或多个独立选自L3基团取代的杂环烷基。
83.权利要求82的化合物，其中每个L3为相同的或不同的-NHR5基团，和每个R5独立选自-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、-S(O)2R7和-S(O)2R8。
84.权利要求82的化合物，其中每个L3为相同的或不同的OR5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
85.权利要求82的化合物，其中每个L3为相同的或不同的R5基团，和每个R5独立选自H、(C1-C6)烷基、R6、R7、S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)卤代烷基、-S(O)2R6、-S(O)2R7、-S(O)2R8、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)卤代烷基、-C(O)-R6和-C(O)-R7。
86.权利要求1的化合物，其具有式(IF.1A)
其中Q为选自以下的稠环未取代的环烷基、由一个或多个独立选自L3基团取代的环烷基、未取代的杂环烷基和由一个或多个独立选自L3基团取代的杂环烷基，且其中Y连接于两个稠环共有的碳原子且Y选自-NHR5、-OH和-OR5。
87.权利要求86的化合物，其中Y取代基的R5选自-O-亚烷基-S(O)2NHC(O)-(C1-C6)烷基、-O-亚烷基-S(O)2NHC(O)-卤代烷基烷基、-O-亚烷基-S(O)2NHC(O)-R6、-O-亚烷基-S(O)2NHC(O)-R7、-O-亚烷基-C(O)NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、-O-亚烷基-C(O)NH-S(O)2-卤代烷基、-O-亚烷基-C(O)NH-S(O)2-(C1-C6)烷基、-O-亚烷基-C(O)NH-S(O)2-R6和-O-亚烷基-C(O)NH-S(O)2-R7。
88.权利要求30或55的化合物，其中环Q为
89.权利要求30或55的化合物，其中环Q为
90.权利要求30或55的化合物，其中环Q为取代的环己基环
其中L3选自-亚烷基-C(O)NH(C1-C6)烷基亚烷基-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的；-亚烷基-C(O)NH(C1-C6)卤代烷基和-亚烷基-C(O)N((C1-C6)卤代烷基)2，其中每个烷基是独立选择的。
91.权利要求90的化合物，其中L3选自-CH2C(O)NHC2H5、-CH2C(O)NHCH3和-CH2C(O)NHCH2CF3。
92.权利要求30或55的化合物，其中Q为取代的环己基环
其中L3选自-亚烷基-NHS(O)2-(C1-C6)烷基和-亚烷基-NHS(O)2-(C1-C6)卤代烷基。
93.权利要求92的化合物，其中L3选自-CH2C(O)NHC2H5、-CH2C(O)NHCH3和-CH2C(O)NHCH2CF3。
94.权利要求30或55的化合物，其中Q为取代的环己基环
其中L3选自羟基取代的烷基。
95.权利要求94的化合物，其中L3选自-CH2CH(OH)CH2CH3和-CH2CH2CH(OH)CH2OH)。
96.权利要求30或55的化合物，其中Q为取代的环己基环
其中L3选自-亚烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基。
97.权利要求96的化合物，其中L3为-CH2CH2SO2CH2CH3或-CH2CH2SO2CH3。
98.权利要求30或55的化合物，其中Q为取代的环己基环
其中L3选自::-亚烷基-C(O)-(C1-C6)烷基。
99.权利要求98的化合物，其中L3为-CH2CH2-C(O)-CH3。
100.权利要求90、92、94、96或98的任一项的化合物，其中所述化合物为权利要求55的化合物，其中m为1，X为O，R4为H，L1为F，和Ar为由Cl取代的苯基。
101.权利要求30或55的化合物，其中Q为取代的杂环烷基环
其中L3选自-亚烷基-C(O)NH(C1-C6)烷基、-亚烷基-C(O)N((C1-C6)烷基)2，其中每个烷基是独立选择的，-亚烷基-C(O)NH(C1-C6)卤代烷基和-亚烷基-C(O)N((C1-C6)卤代烷基)2，其中每个烷基是独立选择的。
102.权利要求101的化合物，其中L3选自-CH2C(O)NHC2H5、-CH2C(O)NHCH3和-CH2C(O)NHCH2CF3。
103.权利要求30或55的化合物，其中Q为取代的杂环烷基环
其中L3选自-亚烷基-NHS(O)2-(C1-C6)烷基和-亚烷基-NHS(O)2-(C1-C6)卤代烷基。
104.权利要求103的化合物，其中L3选自-CH2NHS(O)2CH2CH3和-CH2NHS(O)2CF3。
105.权利要求30或55的化合物，其中Q为取代的杂环烷基环
其中L3选自羟基取代的烷基。
106.权利要求105的化合物，其中其中L3选自(-CH2CH(OH)CH2CH3)和-CH2CH2CH(OH)CH2OH)。
107.权利要求30或55的化合物，其中Q为取代的杂环烷基环
其中L3选自-亚烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基。
108.权利要求107的化合物，其中L3为-CH2CH2SO2CH2CH3或-CH2CH2SO2CH3。
109.权利要求30或55的化合物，其中Q为取代的杂环烷基环
其中L3选自-亚烷基-C(O)-(C1-C6)烷基。
110.权利要求109的化合物，其中L3为-CH2CH2-C(O)-CH3。
111.权利要求101、103、105、107或109的任一项的化合物，其中所述化合物为权利要求55的化合物，其中m为1，X为O，R4为H，L1为F，和Ar为由Cl取代的苯基。
112.权利要求1的化合物，所述化合物选自实施例1、1A-1V、2、3、3A-3H、4、5、5A-5C、6、6A、7、7A-7E、8、8A-8Z、9、9A-9D、10、10A-10E、11、11A-11E、12、13、13A、14、14A、15、15A、16、17、18、19、20、20D-20K、21、22、23、24、24C、25、26、27A、27B、28-400和403-447的最终化合物。
113.权利要求1的化合物，所述化合物选自实施例13A、14A、15A、16、17、18、19、20、20D-20K、21、22、23、24、24C、25、26、27A、27B和28的最终化合物。
114.权利要求1的化合物，所述化合物选自表93中的化合物。
115.权利要求1的化合物，所述化合物选自表94中的化合物。
116.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例20A的化合物。
117.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例141的化合物。
118.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例144的化合物。
119.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例180的化合物。
120.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例202的化合物。
121.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例208的化合物。
122.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例292的化合物。
123.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例379的化合物。
124.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例338的化合物。
125.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例442的化合物。
126.权利要求1的化合物，其为纯化的形式。
127.药用组合物，其含有权利要求1-126中任一项的至少一种化合物和至少一种药学上可接受的载体。
128.药用组合物，含有权利要求1-126中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
129.权利要求1-126中任一项的一个或多个化合物在制备用于抑制γ-分泌酶的药物中的用途。
130.权利要求1-126中任一项的一个或多个化合物在制备用于治疗一种或多种神经变性性疾病的药物中的用途。
131.权利要求1-126中任一项的一个或多个化合物在制备用于抑制β淀粉样蛋白沉积的药物中的用途。
132.权利要求1-126中任一项的一个或多个化合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
133.权利要求1-126中任一项的化合物在制备用于抑制γ-分泌酶的药物中的用途。
134.权利要求1-126中任一项的化合物在制备用于治疗一种或多种神经变性性疾病的药物中的用途。
135.权利要求1-126中任一项的化合物在制备用于抑制β淀粉样蛋白沉积的药物中的用途。
136.权利要求1-126中任一项的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
全文摘要
本发明公开新的下式的γ分泌酶抑制剂R2和R3，或R2和R4，或R3和R4，与它们连接的原子一起可形成稠合的环烷基或稠合的杂环烷基环。所述环烷基环或杂环烷基环可被一个或多个取代基任选取代。一个或多个式(I)化合物，或含有这样的化合物的制剂可用于例如治疗阿尔茨海默氏病。
文档编号C07D311/92GK101405280SQ200780009744
公开日2009年4月8日 申请日期2007年1月18日 优先权日2006年1月20日
发明者T·亚斯班洛, T·贝拉, C·E·班尼特, D·A·伯奈特, M·A·盖普兰, J·W·克拉德, D·J·柯尔, M·S·度玛斯基, H·B·乔西恩, C·E·纳森, 李虹美, M·D·麦布莱尔, D·A·彼萨尼斯基, 莉 强, M·拉加戈帕兰, T·K·沙西库玛, 菁 苏, 唐汉君, 吴文连, 若 古, 赵志强 申请人:先灵公司