专利名称：用于抑制或预防心血管疾病的环加氧酶－2选择性抑制剂的组合物和放射的制作方法
技术领域：
本发明提供一种治疗或预防心血管疾病的方法。更具体说，本发明涉及一种治疗或预防再狭窄的方法。
背景技术：
心血管疾病是全世界死亡率的第一原因。很多心脏病症(例如，冠状动脉疾病[CAD]、系统性高血压、主动脉二尖瓣、肥大性心肌病、二尖瓣脱垂)具有可遗传的基础。尽管CAD的详细致病机理还不清楚，但危险因素是公知的高血含量的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和脂蛋白a、低血含量的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和血清维生素E以及体能不良。高血含量的甘油三酸酯和胰岛素(反映了胰岛素抗性)可能也是危险因素，但数据不太清楚。烟草的使用；高脂肪和高热量及低植物化学物(水果和蔬菜中可见)、纤维和维生素E和C含量的饮食或者ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)相对含量低的饮食；生活压力处置不良以及不活动都会增加CAD的危险。许多系统性疾病(例如，高血压、糖尿病、甲状腺机能减退)也与增加CAD危险有关。
在美国，由冠状动脉狭窄引起的缺血性心脏病是导致发病率和死亡率的主要原因。冠状动脉疾病的逆转和控制最初是通过20世纪60年代开发的冠状动脉旁路移植(CABG)技术来实现的。在20世纪70年代和80年代，随着经皮穿透冠状血管成形术(PTCA)的开发，另一种治疗方法也成为可能。现在，仅在美国每年就要进行超过400,000例的血管成形术。
虽然在治疗冠状动脉疾病方面取得了成功，但血管成形术中常见的问题是发生再狭窄。再狭窄被称作PTCA的“唯一致命的弱点”。研究显示，不经过介入术，30％-60％的血管成形术会发生再狭窄。导致PTCA后再狭窄的机理包括1)弹性反冲；2)伴有血栓机化的壁上血栓形成；3)平滑肌细胞的迁移、增殖和细胞外基质的合成；及4)晚期血管横截面狭窄或收缩(负性重构)。
第一个机理，反冲和重构，涉及被处置血管的机械性萎陷和收缩，并且似乎不会发展到超过治疗的第一天。第二个机理，血栓形成，涉及很多止血因素之间复杂的相互作用，这些因素是血管损伤后所触发的。该机理被推断为是导致再狭窄的主要早期机理。第三个机理涉及内膜增生(其是对损伤的增生性反应，并且大部分由平滑肌细胞所组成)和基质形成。该过程在血管损伤后几天内开始，并且持续数周至数月，直至血管壁和血管腔之间达到平衡。当增生过度时，内膜增生可以导致严重的血管腔再狭窄。第四个机理，负性重构，似乎类似于伤口挛缩并且可能与外膜周纤维弹性瘢痕的萎缩有关。
随着20世纪90年代血管内支架技术的开发，再狭窄的发生率明显下降，该技术解决了机械性萎陷和收缩的问题。据显示，使用支架可使再狭窄的发生率降低大约30％。然而，支架不能解决内膜增生的问题，甚至可能通过引起局部炎症和对内膜壁或肌内膜接合处的损害而加剧这个问题。再狭窄在涉及小血管、口损害、复杂的长和叉状损害、静脉移植和弥散性支架内再狭窄的情形中特别成问题。
近来，人们开始采用局部施行放射或近程放射治疗来预防再狭窄。使用放射来预防再狭窄源于再狭窄是增生性伤口愈合过程并且增生细胞对低剂量放射敏感的观念。本领域公知的是，电离放射是一种有效的抗增生剂，既可用于恶性病症也可用于良性病症，并且使用放射来改善伤口愈合响应在文献中也有报道。
放射可以通过使用可植入的装置(例如含有放射性同位素的支架)在一段持续的时间内递送，或者可以通过将放射性装置插入血管成形术部位足以提供抗增生剂量的放射的时间来短暂传递。本领域已知有许多预防再狭窄用的可植入装置。其实例包括US专利5,871,437和6,159,142，其中公开了一种涂敷有可生物降解涂层的支架，其中所说的涂层中含有放射源；US专利5,919,126，其中公开了一种涂敷有不透射线材料的支架，这种不透射线的材料中含有β-发射型放射性同位素；US专利6,179,789，其中公开了一种涂敷有生物相容型材料的支架，其中所说的生物相容型材料中具有分散在其中的放射性物质；US专利6,187,037，其中公开了一种含有稳定放射性同位素的金属支架，其中所说的稳定放射性同位素的半衰期小于两个月；US专利6,196,963，其中公开了一种临时的可植入近程放射治疗装置；以及US专利6,210,313，其中公开了一种涂敷有螯合剂的可植入装置，其中所说的螯合剂经选择具有与特定放射性同位素的键合亲合性。
短暂施行抗增生放射一般是通过向冠状动脉中插入导管、带状物或其它类似装置足以传递一定剂量的放射以便足够预防内膜增生的时间来实现。这些用于短暂传递放射的装置的实例包括US专利5,662,580；US专利6,196,996和US专利6,200,256。
虽然前面讨论的实例都涉及使用β或γ放射，但也可以使用紫外线(“UV”)放射。使用UV放射的实例包括US专利5,053,033；US专利5,116,864；US专利5,620,438和US专利6,200,307。
再狭窄也被认为涉及炎性原因。在动脉手术如血管成形术和动脉移植术过程中，对动脉壁的损害可以导致促炎化合物的释放，例如由巨噬细胞释放细胞因子。据推测，放射能够预防再狭窄的能力部分归因于放射对炎性细胞的作用。例如，Rubin等，(Intl.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.，40929-941，1998)中报道了在对被气囊损伤的大鼠颈动脉进行照射后单核细胞和外膜巨噬细胞有所减少，相当于内膜增生降低。
由于再狭窄的炎性原因，人们使用了许多抗炎物质。例如，Rab等人(J.Am Coll.Cardiol.，181524-1528，1991)给接受支架的患者施用糖皮质激素，同时施用或不施用秋水仙素，并且报道了冠状动脉血管瘤的发生率有所增加。Valero等人(J.Cardiovasc.Pharmacol.，31513-519，1998)在血管成形术过程中向兔动脉壁引入了载荷有氢化可的松的微球。他们报道说这种载荷氢化可的松的微球与内膜增生的显著降低有关。Strecker等人(Cardiovasc.Intervent.Radiol.，21487-496，1998)报道了涂敷有地塞米松的支架使狗的新内膜增生与未涂敷的支架相比有所降低。相反，Lee等人(Am.Heart J.，138304，1999)则报道了在放入冠状动脉支架之前预先用甲基强的松龙进行静脉内单剂量治疗，6个月时对最小腔直径的变化没有影响。
人们还使用非甾体抗炎剂来减少再狭窄。Chaldakov(Med.Hypotheses，3774-75，1992)提出了使用抗炎化合物柳氮磺吡啶、灰黄霉素和秋水仙素来减少血管成形术后的冠状再狭窄。Huang等人(Eur.J.Pharmacol.，221381-384，1992)报道了姜黄素-一种从姜黄(Curcuma longa)中获得的抗炎剂--可以在体外减少血管平滑肌细胞的增殖。Ishiwata等人(J.Am.Coll.Cardio.351331-1337，2000)报道了口服施用N-(3，4-二甲氧基肉桂酰)邻氨基苯甲酸(曲尼司特)可以降低植入支架的猪动脉的再狭窄发生率。相反，Grinstead等人(Coron.Artery Dis.4277-281，1993)发现，口服施用aniprilose盐酸盐，一种合成的具有抗炎和抗增殖性能的碳水化合物，在再狭窄的猪模型中不能预防冠状内膜的增生。这些参考文献中没有一篇公开或者提出联合使用放射与抗炎化合物来预防再狭窄。
前列腺素在发炎过程中起主要作用，并且抑制前列腺素的产生、特别是PGG2、PGH2和PGE2的产生，是发现抗炎药物的常用靶点。然而，对降低由前列腺素引发的与发炎过程有关的疼痛和肿胀具有活性的普通非甾体抗炎药物(NSAID)也会影响其它与发炎过程无关的受前列腺素调节的过程。因此，使用高剂量的大部分普通NSAID可以产生严重的副作用、包括致命性溃疡，从而限制了它们的治疗潜力。代替NSAID的一种方式是使用皮质类固醇，其也会产生严重的副作用，特别是当需要长期治疗时，并且其在预防再狭窄方面的有效性也受到置疑(Kong，Am.Heart J.，1383-4，1999)。
现已发现，NSAID是通过抑制人的花生四烯酸/前列腺素途经中的酶、包括环加氧酶(COX)来阻止前列腺素产生的。近来发现的一种与炎症有关的可诱导的酶(称作“环加氧酶-2”或“前列腺素G/H合酶II”)为抑制作用提供了一种可行的靶点，它可以更有效地减轻炎症，并且产生的副作用更少而且更轻。
选择性抑制环加氧酶-2的化合物在US专利5,380,738；5,344,991；5,393,790；5,434,178；5,474,995；5,510,368和WO申请文件WO96/06840、WO96/03388、WO96/03387、WO96/19469、WO96/25405、WO95/15316、WO94/15932、WO94/27980、WO95/00501、WO94/13635、WO94/20480和WO94/26731中已有描述。苯磺酰胺已被描述为环加氧酶-2的抑制剂并且在临床前和临床试验中显示出在治疗炎症、关节炎和疼痛方面的前景而且副作用很小。它们用于治疗血管疾病的炎症中的用途描述于US专利5,466,823中。它们用于预防心血管相关疾病的用途描述于共同未结的US申请09/402,634中。
本发明涉及环加氧酶-2选择性抑制剂与放射联合用于预防血管介入术后的再狭窄(内膜增生)的用途。更具体说，本发明涉及环加氧酶-2选择性抑制剂或其衍生物或可药用盐或前药与放射联合用于预防冠状动脉介入术后的再狭窄的用途。
发明概述本发明提供一种用于抑制或预防个体心血管疾病的方法，该方法包括给个体施用环加氧酶-2选择性抑制剂或其可药用盐或前药及一定剂量的放射。
在一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂包括下式的化合物
其中n是0、1、2、3或4的整数；其中G是O、S或NRa；其中Ra是烷基；其中R1选自H和芳基；其中R2选自羧基、氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基和烷氧基羰基；其中R3选自卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基，这些基团是未取代的或被一个或多个选自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基团所取代；并且其中每个R4彼此独立地选自H、卤素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环磺酰基、烷基磺酰基、羟基芳基羰基、硝基芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R4与和它相连的碳原子及环E的其余部分一起形成萘基；或其异构体、可药用盐、酯或前药。
在另一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂或其可药用盐或前药包括下式的化合物 其中A选自部分不饱和或不饱和的杂环基和部分不饱和或不饱和的碳环；其中R1选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基，其中R1是未取代的或在可取代的位置被一个或多个选自烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基和烷硫基的基团所取代；
其中R2选自甲基或氨基；并且其中R3选自H、卤素、烷基、链烯基、链炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环基烷基、酰基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基。
在另一个实施方案中，细胞增殖预防或抑制性放射包括α-粒子、β-粒子、γ-射线、X-射线、紫外线或前述的任何组合。
在另一个实施方案中，细胞增殖预防或抑制性放射剂量为约3戈瑞至约60戈瑞。
在另一个实施方案中，在一个连续的期间内施用环加氧酶-2选择性抑制剂或其可药用盐或前药，所说的连续期间从施行放射之前开始并且到施行放射之后结束。
在另一个实施方案中，在一个连续的期间内施用环加氧酶-2选择性抑制剂或其可药用盐或前药，所说的连续期间从放射治疗开始的同日开始并且延续至放射治疗结束之后的一段时间。
缩写和定义术语“预防”包括在个体中完全预防临床显著的再狭窄或者预防再狭窄的出现症状之前的阶段。该定义包括预防性治疗。
本文中，术语“抑制”是指与没有使用本发明方法所出现的程度相比，预防或降低再狭窄的严重程度。
短语“治疗上有效的”用来限定各个试剂的量，该量可以达到改善病症严重程度以及相对于没有治疗或用各个试剂单独治疗时的发病频率的目的，并能够避免通常会在其它治疗方法中出现的不利副作用。
短语“细胞增殖抑制性”是指引起或导致细胞增殖速率小于没有使用本发明方法时所出现的速率的量。
治疗所针对的术语“个体”包括易患内膜增生或再狭窄的任何人或动物个体。个体可以是家畜类、实验室动物类、动物园的动物或宠物。在一个实施方案中，个体是人类。
术语“环加氧酶-2选择性抑制剂”是指能够抑制环加氧酶-2同时不明显抑制环加氧酶-1的化合物。优选地，它包括环加氧酶-2 IC50小于约0.2微摩尔并且环加氧酶-2抑制作用/环加氧酶-1抑制作用的选择性比为至少50、更优选为至少100的化合物。更优选地，化合物的环加氧酶-1 IC50大于约1微摩尔并且更优选大于10微摩尔。本方法所用的花生四烯酸代谢中的环加氧酶途经的抑制剂可以通过各种机理抑制酶活性。例如(但不限于)，本发明所述方法中所用的抑制剂可以通过作为酶的底物而直接阻断酶活性。
术语“氢”是指单个氢原子(H)。该氢基团可以，例如，与氧原子连接形成羟基，或者两个氢基团可以与一个碳原子连接，形成亚甲基(-CH2-)。
单独使用或是在其它术语如“卤代烷基”、“烷基磺酰基”、“烷氧基烷基”和“羟基烷基”中使用的术语“烷基”包括具有1至约20个碳原子或优选1至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基是具有1至约10个碳原子的“低级烷基”。首选的是具有1至约6个碳原子的低级烷基。所述基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等等。
术语“链烯基”包括具有至少一个碳碳双键的2至约20个碳原子或优选2至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的链烯基是具有2至约6个碳原子的“低级链烯基”。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。
术语“链炔基”是指具有2至约20个碳原子或优选2至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的链炔基是具有2至约10个碳原子的“低级链炔基”。首选的是具有2至约6个碳原子的低级链炔基。这种基团的实例包括炔丙基、丁炔基等等。
术语“链烯基”、“低级链烯基”包括具有“顺式”和“反式”取向的或者“E”和“Z”取向的基团。术语“环烷基”包括具有3-12个碳原子的饱和碳环基团。更优选的环烷基是具有3至约8个碳原子的“低级环烷基”。这种基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环烯基”包括具有3-12个碳原子的部分不饱和的碳环基团。更优选的环烯基是具有4至约8个碳原子的“低级环烯基”。这种基团的实例包括环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基和环己烯基。
术语“卤素”是指诸如氟、氯、溴或碘的卤素。
术语“卤代烷基”包括其中任何一个或多个烷基碳原子被如上定义的卤素取代的基团。具体包括的是单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。单卤代烷基可以在基团中具有一个碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基可以具有两个或更多个相同卤原子或者不同卤素基团的组合。“低级卤代烷基”包括具有1-6个碳原子的基团。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。
术语“羟基烷基”包括具有1至约10个碳原子的直链或支链烷基，其中任何一个碳原子均可以被一个或多个羟基取代。更优选的羟基烷基是具有1-6个碳原子和一个或多个羟基的“低级羟基烷基”。这种基团的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和羟基己基。
术语“烷氧基”和“烷基氧基”包括直链或支链的含氧基团，其烷基部分具有1至约10个碳原子。更优选的烷氧基是具有1-6个碳原子的“低级烷氧基”。这种基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷氧基烷基”包括具有一个或多个与烷基相连的烷氧基的烷基，即，形成一烷氧基烷基和二烷氧基烷基。“烷氧基”可以另外取代有一个或多个卤原子，如氟、氯或溴，得到卤代烷氧基。更优选的卤代烷氧基是具有1-6个碳原子和一个或多个卤素基团的“低级卤代烷氧基”。这种基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。
术语“芳基”，单独或组合出现，是指含有1、2或3个环的碳环芳族系统，其中这些环可以是以侧基的形式连接在一起或者可以是稠合的。术语“芳基”包括芳族基团，如苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚和联苯。芳基部分也可以在可取代的位置取代有一个或多个彼此独立地选自烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基、芳烷氧基、羟基、氨基、卤素、硝基、烷基氨基、酰基、氰基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基和芳烷氧基羰基的取代基。
术语“杂环基”包括饱和、部分不饱和及不饱和的含杂原子的环状基团，其中杂原子可以选自氮、硫和氧。饱和杂环基的实例包括含有1-4个氮原子的饱和3-6元杂单环基团(例如，吡咯烷基、咪唑烷基、1-哌啶基、哌嗪基等等)；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基团(例如，吗啉基等等)；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基团(例如，噻唑烷基等等)。部分不饱和的杂环基的实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。
术语“杂芳基”包括不饱和杂环基。不饱和杂环基、也称作“杂芳基”的实例包括含有1-4个氮原子的不饱和3-6元杂单环，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等等)等等；含有1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基(例如，四唑并[1，5-b]哒嗪基等等)等等；含有氧原子的不饱和3-6元杂单环基团，例如，吡喃基、呋喃基等等；含有硫原子的不饱和3-6元杂单环基团，例如，噻吩基等等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-6元杂单环基团，例如，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等等)等等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基团(例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等等)；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-6元杂单环基团，例如，噻唑基、噻二唑基(例如，1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5噻二唑基等等)等等；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基(例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基等等)等等。该术语还包括其中杂环基与芳基稠合的基团。这种稠合双环基团的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩等等。所说的“杂环基”可以具有1-3个取代基、如烷基、羟基、卤素、烷氧基、氧代、氨基和烷基氨基。
术语“烷硫基”包括含有与二价硫原子相连的1至约10个碳原子的直链或支链烷基的基团。更优选的烷硫基是具有1-6个碳原子烷基的“低级烷硫基”。这种低级烷硫基的实例是甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。
术语“烷硫基烷基”包括含有烷硫基的基团，其中所说的烷硫基通过二价硫原子与1-10个碳原子的烷基相连。更优选的烷硫基烷基是具有含1-6个碳原子的烷基的“低级烷硫基烷基”。这种低级烷硫基烷基的实例包括甲硫基甲基。
术语“烷基亚磺酰基”包括含有与二价-S(＝O)-基团相连的1-10个碳原子的直链或支链烷基的基团。更优选的烷基亚磺酰基是具有1-6个碳原子的“低级烷基亚磺酰基”。这种低级烷基亚磺酰基的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基和己基亚磺酰基。
术语“磺酰基”，无论是单独使用还是与其它术语结合使用(如烷基磺酰基)，是指二价基团-SO2-。“烷基磺酰基”包括与磺酰基相连的烷基，其中烷基如上定义。更优选的烷基磺酰基是具有1-6个碳原子的“低级烷基磺酰基”。这种低级烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。“烷基磺酰基”可以另外取代有一个或多个卤原子，如氟、氯或溴，得到卤代烷基磺酰基。术语“氨磺酰”、“氨基磺酰基”和“磺酰氨基”表示NH2O2S-。
术语“酰基”是指从有机酸中去除羟基后所形成的基团。这种酰基的实例包括烷酰基和芳酰基。低级烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、三氟乙酰基。
术语“羰基”，无论是单独使用还是与其它术语一起使用(如“烷氧基羰基”)，表示-(C＝O)-。
术语“芳酰基”包括具有如上定义的羰基的芳基。芳酰基的实例包括苯甲酰基、萘甲酰基等，并且所说芳酰基中的芳基可以进一步被取代。
术语“羧基”，无论是单独使用还是与其它术语一起使用(如“羧基烷基”)，表示-CO2H。
术语“羧基烷基”包括被羧基取代的烷基。更优选的是“低级羧基烷基”，其中含有如上定义的低级烷基，并且在烷基上可以进一步被卤素取代。这种低级羧基烷基的实例包括羧基甲基、羧基乙基和羧基丙基。
术语“烷氧基羰基”是指含有如上定义的烷氧基的基团，所说的烷氧基通过氧原子与羰基相连。更优选的是具有含1-6个碳原子的烷基的“低级烷氧基羰基”。这种低级烷氧基羰基(酯基)的实例包括取代或未取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。
术语“烷基羰基”、“芳基羰基”和“芳烷基羰基”包括具有与羰基相连的如上定义的烷基、芳基和芳烷基的基团。这种基团的实例包括取代或未取代的甲基羰基、乙基羰基、苯基羰基和苄基羰基。
术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基，如苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯基乙基和二苯基乙基。所说芳烷基中的芳基可以进一步被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语苄基和苯甲基可互换使用。
术语“杂环基烷基”包括被饱和及部分不饱和的杂环基取代的烷基，如吡咯烷基甲基，和杂芳基取代的烷基，如吡啶基甲基、喹啉基甲基、噻吩基甲基、呋喃基乙基和喹啉基乙基。所说杂芳烷基中的杂芳基可以进一步被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。
术语“芳烷氧基”包括通过氧原子与其它基团相连的芳烷基。
术语“芳烷氧基烷基”包括通过氧原子与烷基相连的芳烷氧基。
术语“芳烷硫基”包括与硫原子相连的芳烷基。
术语“芳烷硫基烷基”包括通过硫原子与烷基相连的芳烷硫基。
术语“氨基烷基”包括取代有一个或多个氨基的烷基。更优选的是“低级氨基烷基”。这种基团的实例包括氨基甲基、氨基乙基等等。
术语“烷基氨基”是指被一个或两个烷基取代的氨基。优选的是具有含1-6个碳原子的烷基部分的“低级N-烷基氨基”。适宜的低级烷基氨基可以是一烷基氨基或二烷基氨基，如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等等。
术语“芳基氨基”是指被1个或2个芳基取代的氨基，如N-苯基氨基。“芳基氨基”在基团的芳环部分可以进一步被取代。
术语“芳烷基氨基”包括通过氨基的氮原子与其它基团相连的芳烷基。术语“N-芳基氨基烷基”和“N-芳基-N-烷基氨基烷基”是指分别被一个芳基或者一个芳基和一个烷基取代的氨基，并且该氨基与一个烷基相连。这种基团的实例包括N-苯基氨基甲基和N-苯基-N-甲基氨基甲基。
术语“氨基羰基”是指式-C(＝O)NH2的酰胺基团。
术语“烷基氨基羰基”是指在氨基的氮原子上取代有一个或两个烷基的氨基羰基。优选的是“N-烷基氨基羰基”、“N，N-二烷基氨基羰基”。更优选的是具有如上定义的低级烷基部分的“低级N-烷基氨基羰基”、“低级N，N-二烷基氨基羰基”。
术语“烷基氨基烷基”包括具有一个或多个与氨基烷基相连的烷基的基团。
术语“芳氧基烷基”包括具有通过二价氧原子与烷基相连的芳基的基团。
术语“芳硫基烷基”包括具有通过二价硫原子与烷基相连的芳基的基团。
优选实施方案的描述现已发现，可以通过联合疗法来抑制或预防心血管疾病、特别是血管再狭窄，所说的联合疗法包括给个体联合施用环加氧酶-2选择性抑制剂和一定剂量的放射。正如以上所详细描述的，再狭窄的出现归因于众多生物学事件的相互作用，这些事件包括伤口愈合反应和炎性反应，并且可由例如冠状血管成形术等过程而触发。电离辐射可改善伤口愈合反应是本领域已知的。此外，本领域还已知，环加氧酶-2选择性抑制剂是有效的抗炎剂。因此，不受任何特定理论的约束，本文所述的联合治疗对治疗心血管疾病是有益的，因为环加氧酶-2选择性抑制剂和放射均可独立地减弱已知可引起再狭窄的生物学事件。由此，环加氧酶-2选择性抑制剂和放射的结合为治疗心血管疾病提供了协同治疗。除此之外，使用环加氧酶-2选择性抑制剂在减少胃的副反应方面是非常有利的，在使用非选择性NSAID时会出现所述的胃的副反应，特别是当需要长期治疗时。
因此，本发明的方法可以用于预防或抑制血管介入术，如血管成形术、移植术、支架放置、动脉内膜切除术、动脉粥样硬化斑切除术(包括斑块旋磨术、定向性斑块旋切术和摘除术)后的再狭窄，或者冠状狭窄的准分子激光治疗后的再狭窄。在一个实施方案中，该方法可以用于预防或抑制血管成形术、特别是冠状动脉血管成形术(经皮穿透冠状血管成形术或PTCA)后的再狭窄。在另一个实施方案中，该方法可以用于预防或抑制血管移植术、特别是冠状动脉旁路移植术(CABG)后的再狭窄。
任何环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药或可药用盐均可在本发明的方法中使用。在一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂可以是，例如，环加氧酶-2选择性抑制剂美洛昔康，式B-1(CAS登记号71125-38-7)，或其可药用盐或前药。
在另一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂是环加氧酶-2选择性抑制剂6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮，式B-2(CAS登记号179382-91-3)，或其可药用盐或前药。
在一个优选的实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂优选具有苯并吡喃类型的结构，即，是取代的苯并吡喃或取代的苯并吡喃类似物，并且更优选选自取代的苯并噻喃、二氢喹啉或二氢萘类化合物，它们具有以下所示的通式I并且具有表1所公开的结构(这些结构是举例性的不是限制性的)，包括其非对映异构体、对映异构体、外消旋体、互变异构体、盐、酯、酰胺和前药。此外，可在本发明方法中使用的苯并吡喃类环加氧酶-2选择性抑制剂在US专利6,034,256和6,077,850中有所描述，其全文引入本文作为参考。
在一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂是苯并吡喃结构类化合物并且由下式I表示 或其异构体、可药用盐、酯或前药；其中n是0、1、2、3或4的整数；其中G是O、S或NRa；其中Ra是烷基；其中R1选自H和芳基；
其中R2选自羧基、氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基和烷氧基羰基；其中R3选自卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基，这些基团是未取代的或被一个或多个选自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基团所取代；并且其中每个R4彼此独立地选自H、卤素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环磺酰基、烷基磺酰基、羟基芳基羰基、硝基芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R4与和它相连的碳原子及环E的其余部分一起形成萘基。
环加氧酶-2选择性抑制剂还可以是如下式(I)的化合物或其异构体、可药用盐、酯或前药，其中n是0、1、2、3或4的整数；G是O、S或NRb；R1是H；Rb是烷基；R2选自羧基、氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基和烷氧基羰基；R3选自卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基，其中卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基各自独立地是未取代的或被一个或多个选自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基团所取代；并且每个R4彼此独立地选自氢、卤素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环磺酰基、烷基磺酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R4与环E一起形成萘基。
在另一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂还可以是如下式(I)的化合物或其异构体、可药用盐、酯或前药；其中n是0、1、2、3或4的整数；G是氧或硫；R1是H；R2是羧基、低级烷基、低级芳烷基或低级烷氧基羰基；R3是低级卤代烷基、低级环烷基或苯基；并且每个R4是H、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5-元杂芳基烷基氨基磺酰基、6-元杂芳基烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、5-元含氮杂环磺酰基、6元-含氮杂环磺酰基、低级烷基磺酰基、取代或未取代的苯基、低级芳烷基羰基或低级烷基羰基；或者其中R4与和它相连的碳原子及环E的其余部分一起形成萘基。
环加氧酶-2选择性抑制剂还可以是如下式(I)的化合物或其异构体、可药用盐、酯或前药；其中R2是羧基；R3是低级卤代烷基；并且每个R4是H、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5-元杂芳基烷基氨基磺酰基、6-元杂芳基烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、6-元含氮杂环磺酰基、取代或未取代的苯基、低级芳烷基羰基或低级烷基羰基；或者其中R4与环E一起形成萘基。
环加氧酶-2选择性抑制剂还可以是如下式(I)的化合物，或其异构体、可药用盐、酯或前药；其中n是0、1、2、3或4的整数；R3是氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基或三氟甲基；并且每个R4是H、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丁基、异丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、叔丁基氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N二乙基氨基、N-苯甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-吗啉代磺酰基、甲基磺酰基、苄基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙酰基或苯基；或者其中R4与和它相连的碳原子及环E的其余部分一起形成萘基。
环加氧酶-2选择性抑制剂还可以是如下式(I)的化合物或其异构体、可药用盐、酯或前药；其中n是0、1、2、3或4的整数；R3是三氟甲基或五氟乙基；并且每个R4彼此独立地是H、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-吗啉代磺酰基、甲基磺酰基、苄基羰基或苯基；或者其中R4与和它相连的碳原子及环E的其余部分一起形成萘基。
在另一个实施方案中，可用于本发明方法的环加氧酶-2选择性抑制剂还可以是如下具有式(I)结构的化合物，或其异构体、可药用盐、酯或前药其中n＝4；G是O或S；R1是H；R2是CO2H；R3是低级卤代烷基；
相当于R9的第一个R4是氢或卤素；相当于R10的第二个R4是H、卤素、低级烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、低级芳烷基羰基、低级二烷基氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级杂芳烷基氨基磺酰基、5-元含氮杂环磺酰基或6-元含氮杂环磺酰基；相当于R11的第三个R4是H、低级烷基、卤素、低级烷氧基或芳基；并且相当于R12的第四个R4是H、卤素、低级烷基、低级烷氧基和芳基；其中式(I)由下式(Ia)表示 或其异构体、可药用盐、酯或前药。
在本发明方法中使用的环加氧酶-2选择性抑制剂还可以是如下具有式(Ia)结构的化合物，或其异构体、可药用盐、酯或前药；其中R8是三氟甲基或五氟乙基；R9是H、氯或氟；R10是H、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、苄基羰基、二甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、苄基氨基磺酰基、苯基乙基氨基磺酰基、甲基丙基氨基磺酰基、甲基磺酰基或吗啉代磺酰基；R11是H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基或苯基；并且R12是H、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基或苯基。
示例性的苯并吡喃类环加氧酶-2选择性抑制剂的实例描绘在下表1中。
表1具体苯并吡喃类环加氧酶-2选择性抑制剂的实例
在另一个优选的实施方案中，环加氧酶抑制剂选自下式II通式结构表示的三环型环加氧酶-2选择性抑制剂类化合物 其中A选自部分不饱和或不饱和的杂环基和部分不饱和或不饱和的碳环；其中R1选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基，其中R1是未取代的或在可取代的位置被一个或多个选自烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基和烷硫基的基团所取代；其中R2选自甲基或氨基；并且其中R3选自H、卤素、烷基、链烯基、链炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环基烷基、酰基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基；或其可药用盐。
在本发明另一个更优选的实施方案中，由上式II表示的环加氧酶-2选择性抑制剂选自表2所示的化合物，其由塞来昔布(celecoxib)(B-18；US专利5,466,823；CAS号169590-42-5)、伐地考昔(valdecoxib)(B-19；US专利5,633,272；CAS号181695-72-7)、deracoxib(B-20；US专利5,521,207；CAS号169590-41-4)、罗非昔布(rofecoxib)(B-21；CAS号162011-90-7)、etoricoxib(MK-663；B-22；PCT申请WO 98/03484)、JTE-522(B-23)或其异构体、酯、可药用盐或前药组成。
表2具体的三环型环加氧酶-2选择性抑制剂的实例
在一个更优选的实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂选自塞来昔布、罗非昔布和etoricoxib。
在本发明的另一个非常优选的实施方案中，可以使用帕瑞昔布(parecoxib)(B-24，US专利5,932,598，CAS号198470-84-7)作为环加氧酶抑制剂的来源(US 5,932,598，引入本文作为参考)，该化合物是三环型环加氧酶-2选择性抑制剂伐地考昔(B-19)的治疗上有效的前药。
帕瑞昔布的一种优选的形式是帕瑞昔布钠。
在本发明的另一个优选的实施方案中，可以使用的另一种三环型环加氧酶-2选择性抑制剂是记载于国际申请WO 00/24719(引入本文作为参考)中的具有下式B-25的化合物。
可在本发明方法中使用的另一种优选的环加氧酶-2选择性抑制剂是N-(2-环己氧基硝基苯基)-甲磺酰胺(NS-398)，其具有如下B-26所示的结构 在本发明的另一个优选的实施方案中，在本发明方法中使用的环加氧酶抑制剂可以选自由下式(III)的通式结构表示的苯基乙酸衍生物类的环加氧酶-2选择性抑制剂
或其异构体、可药用盐、酯或前药；其中R16是甲基或乙基；R17是氯或氟；R18是氢或氟；R19是氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；R20是氢或氟；并且R21是氯、氟、三氟甲基或甲基，前提条件是当R16是乙基时，R17、R18、R19和R20不全是氟并且R19是H。
可在本发明方法中使用的一种特别优选的苯基乙酸衍生物环加氧酶-2选择性抑制剂是命名为COX 189(B-211)并且具有式(III)所示结构的化合物，或其异构体、可药用盐、酯或前药，其中R16是乙基；R17和R19是氯；R18和R20是氢；并且R21是甲基。
在另一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂由下式(IV)表示 或其异构体、可药用盐、酯或前药，其中X是O或S；J是碳环或杂环；R22是NHSO2CH3或F；R23是H、NO2或F；并且R24是H、NHSO2CH3或(SO2CH3)C6H4。
根据另一个实施方案，在本发明方法中使用的环加氧酶-2选择性抑制剂具有以下结构式(V) 或其异构体、可药用盐、酯或前药，其中T和M彼此独立地是苯基、萘基、得自具有1-4个杂原子的5-6元杂环的基团或者得自具有3-7个碳原子的饱和烃环的基团；Q1、Q2、L1或L2彼此独立地是氢、卤素、1-6个碳原子的低级烷基、三氟甲基或1-6个碳原子的低级甲氧基；并且Q1、Q2、L1或L2中至少有一个在对位并且是-S(O)n-R或-SO2NH2，其中n是0、1或2并且R是1-6个碳原子的低级烷基或1-6个碳原子的低级卤代烷基；或者Q1和Q2是亚甲二氧基；或L1和L2是亚甲二氧基；并且R25、R26、R27和R28彼此独立地是氢、卤素、1-6个碳原子的低级烷基、1-6个碳原子的低级卤代烷基或选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基和吡啶基的芳族基团；或者R25和R26是O；或R27和R28是O；或者R25、R26与和它们相连的碳原子一起形成3-7个碳原子的饱和烃环；或者R27、R28与和它们相连的碳原子一起形成3-7个碳原子的饱和烃环。
在一个特别优选的实施方案中，使用具有式(V)结构的化合物N-(2-环己基氧基硝基苯基)甲磺酰胺和(E)-4-[(4-甲基苯基)(四氢-2-氧代-3-亚呋喃基(furanylidene))甲基]苯磺酰胺作为环加氧酶-2选择性抑制剂。
可在本发明方法中用作环加氧酶-2选择性抑制剂的示例性化合物(其结构示于下表3中)包括但不限于6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-27)；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-28)；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-29)；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-30)；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸(B-31)；7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-32)；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-33)；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-34)；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-35)；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-36)；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-37)；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-38)；6，8-双(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-39)；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-40)；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-41)；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-42)；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-43)；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-44)；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-45)；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-46)；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-47)；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-48)；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-49)；
6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-50)；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-51)；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-52)；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-53)；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-54)；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-55)；6-[[(苯甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-56)；6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-57)；6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-58)；6-[(4-吗啉代)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-59)；6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-60)；6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-61)；6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-62)；8-氯-6-[[(苯甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-63)；6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-64)；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-65)；8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-66)；6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-67)；6-苄基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-68)；6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-69)；6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-70)；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-71)；7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-72)；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(B-73)；3-[(3-氯-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-亚甲基]-二氢-呋喃-2-酮或BMS-347070(B-74)；8-乙酰基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶(B-75)；
5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮(B-76)；5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(B-77)；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑(B-78)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B79)；4-(3，5-双(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-80)；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-81)；4-(3，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-82)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-83)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-84)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B85)；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-86)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-87)；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-88)；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-89)；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B90)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-91)；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-92)；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-93)；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-94)；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-95)；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-96)；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-97)；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-98)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-99)；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-100)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-101)；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-102)；
5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(B-103)；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺(B-104)；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[3.4]辛-6-烯(B-105)；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(B-106)；4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺(B-107)；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(B-108)；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(B-109)；4-[ 6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺(B-110)；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑(B-111)；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑(B-112)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基噻唑(B-113)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑(B-114)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑(B-115)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-苄基氨基噻唑(B-116)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑(B-117)；2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑(B-118)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑(B-119)；1-甲基磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基]苯(B-120)；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基环戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺(B121)；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯(B-122)；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺(B-123)；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈(B-124)；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈(B-125)；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-甲腈(B-126)；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-127)；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-128)；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-129)；
3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-130)；2-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-131)；2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-132)；2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-133)；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-134)；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(B-135)；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-136)；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑(B-137)；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑(B-138)；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑(B-139)；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(B-140)；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-141)；2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-142)；4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-143)；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(B-144)；4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-145)；2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-146)；4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-147)；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-148)；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-149)；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-150)；4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-151)；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(B-152)；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺(B-153)；
N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺(B-154)；[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯(B-155)；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑(B-156)；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑(B-157)；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(B-158)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑(B-159)；4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(2-硫代苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(B-160)；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(B-161)；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(B-162)；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶(B-163)；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(B-164)；4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺(B-165)；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯(B-166)；5-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基异噁唑(B-167)；4-[3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-168)；4-[5-二氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-169)；4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-170)；4-[5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-171)；1-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-172)；1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-173)；1-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-174)；1-[2-(2，4-二氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-175)；1-[2-(4-三氟甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-176)；
1-[2-(4-甲硫基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-177)；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-178)；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-179)；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B180)；4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-181)；4-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-182)；4-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-183)；1-[2-(4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-184)；1-[2-(2，3-二氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-185)；4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-186)；1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-187)；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-188)；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-189)；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-苄基-乙酸乙酯(B-190)；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸(B-191)；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑(B-192)；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑(B-193)；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑(B-194)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺(B-195)；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-196)；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-197)；5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-甲基磺酰基-2(5H)-呋喃酮(B-198)；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(B-199)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-200)；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-201)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-202)；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-203)；
2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-204)；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-205)；4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-206)；4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-207)；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺(B-208)；4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺(B-209)；4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺(B-210)；[2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-5-甲基-苯基]-乙酸或COX 189(B-211)；N-(4-硝基-2-苯氧基-苯基)-甲磺酰胺或尼美舒利(B-212)；N-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-氧代-1，2-二氢化茚-5-基]-甲磺酰胺或氟舒胺(B-213)；N-[6-(2，4-二氟-苯硫基)-1-氧代-1H-茚-5-基]-甲磺酰胺，钠盐或L-745337(B-214)；N-[5-(4-氟-苯硫基)-噻吩-2-基]-甲磺酰胺或RWJ-63556(B-215)；3-(3，4-二氟-苯氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮或L-784512(B-216)；(5Z)-2-氨基-5-[[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]亚甲基]-4(5H)-噻唑酮或darbufelone(B-217)；CS-502(B-218)；LAS-34475(B-219)；LAS-34555(B-220)；S-33516(B-221)；SD-8381(B-222)；L-783003(B-223)；N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺或T-614(B-224)；D-1367(B-225)；L-748731(B-226)；
(6aR，10aR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氢-1-羟基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-甲酸或CT3(B-227)；CGP-28238(B-228)；4-[[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]亚甲基]二氢-2-甲基-2H-1，2-噁嗪-3(4H)-酮或BF-389(B-229)；GR-253035(B-230)；6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉桂酸(B-231)；S-2474(B-232)；4-[4-(甲基)-磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮；4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)；2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)-5-氯吡啶；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]；N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基]；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；[2-(2，4-二氯-6-乙基-3，5-二甲基-苯基氨基)-5-丙基-苯基]-乙酸；或者它们的异构体、可药用盐、酯或前药。
表3具体环加氧酶-2选择性抑制剂的例子
本发明方法中所用的化合物可以是游离碱的形式或其可药用的酸加成盐的形式。术语“可药用盐”包括常用来形成碱金属盐或形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。盐的性质可以是不同的，但前提条件是它是药学可接受的。可用于本方法的化合物的适宜的可药用酸加成盐可以用无机酸或有机酸来制备。所述无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环的羧酸和磺酸类的有机酸，其实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、4-羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。在本发明的方法中使用的化合物的适宜的可药用碱加成盐化合物包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌形成的金属盐或由N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因形成的有机盐。所有这些类型的盐均可以通过常规方式由相应的化合物，通过将合适的酸或碱与本文所示的任何结构式的化合物反应来制备。
可在本发明方法中使用的环加氧酶-2选择性抑制剂可以配制成药物组合物并通过任何可以递送治疗有效剂量的方式给药。所述组合物可以以剂量单位制剂的形式通过口服、胃肠外、吸入喷雾、直肠、皮内、经皮或局部给药，所述制剂根据需要可以含有常规的无毒可药用载体、辅剂和赋形剂。局部给药还可以涉及使用经皮给药，例如，经皮贴剂或离子电渗装置。本文中，术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术。药物的制剂在例如，Hoover，John E.，Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania(1975)及Liberman，H.A.和Lachman，L.编，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，纽约，N.Y.(1980)中进行了讨论。
可注射制剂，例如，无菌可注射含水或油质混悬液，可以按照已知技术使用适宜的分散或润湿剂和助悬剂来制备。无菌可注射制剂还可以是存在于无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液。可使用的可接受的赋形剂和溶剂是水、林格液和等渗氯化钠溶液。除此之外，无菌的固定油也常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酸酯或甘油二酸酯。除此之外，脂肪酸例如油酸也可用于制备可注射液。可以使用二甲基乙酰胺、表面活性剂，包括离子型和非离子型去污剂，和聚乙二醇。也可使用如上所述的溶剂和润湿剂的混合物。
用于本文所述化合物的直肠给药的栓剂可以通过将活性剂与适宜的无刺激性赋形剂混合来制备，所说的赋形剂是例如可可脂、合成甘油单酸酯、二酸酯或三酸酯、脂肪酸或聚乙二醇，它们在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因而可在直肠中熔融并且释放药物。
用于口服给药的固体剂量形式可以包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和粒剂。在所述固体剂量形式中，通常将化合物与-种或多种适合于给定给药途径的辅剂相混合。如果是口服给药，则可以将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基醚、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇掺混，然后压片或包入胶囊中，以便方便给药。所述胶囊或片剂可以含有控释制剂，例如可以以活性化合物在羟丙甲基纤维素中的分散体的形式提供。当是胶囊剂、片剂和丸剂时，剂量形式中还可以含有缓冲剂，如枸橼酸钠或者镁或钙的碳酸盐或碳酸氢盐。片剂和丸剂还可以用肠溶包衣来制备。
为治疗目的，胃肠外给药用的制剂可以是含水或非水性等渗无菌注射溶液或混悬液的形式。这些溶液和混悬液可以由含有一种或多种关于口服给药的制剂中所提到的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒来制备。可以将化合物溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲剂中。其它的辅剂和给药模式在药学领域中是公知的。
用于口服给药的液体剂量形式可以包括含有本领域常用的惰性稀释剂如水的可药用乳液、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。这种组合物中还可以含有辅剂，如润湿剂、乳化剂和助悬剂，以及甜味剂、矫味剂和增香剂。
可以与载体材料混合以生产单剂量形式的活性成分的量随着患者和具体的给药方式而变化。总的来说，药物组合物中可以含有约0.1-2000mg、优选约0.5-500mg并且首选约1-200mg的环加氧酶-2选择性抑制剂。适宜地，每日剂量可以为约0.01-100mg/kg体重，优选约0.1至约50mg/kg体重并且首选约1-20mg/kg体重。每日剂量可以每天分1至4次来给药。
在一个实施方案中，当环加氧酶-2选择性抑制剂包含罗非昔布时，优选的用量为约0.15至约1.0mg/天·kg并且更优选为约0.18至约0.4mg/天·kg。
在另一个实施方案中，当环加氧酶-2选择性抑制剂包含etoricoxib时，优选的用量为约0.5至约5mg/天·kg并且更优选约0.8至约4mg/天·kg。
此外，当环加氧酶-2选择性抑制剂包含塞来昔布时，优选的用量为约1至约20mg/天·kg，更优选为约1.4至约8.6mg/天·kg，并且仍更优选为约2至约3mg/天·kg。
当环加氧酶-2选择性抑制剂包含伐地考昔时，优选的用量为约0.1至约5mg/天·kg并且更优选为约0.8至约4mg/天·kg。
在另一个实施方案中，当环加氧酶-2选择性抑制剂包含帕瑞昔布时，优选的用量为约0.1至约5mg/天·kg并且更优选为约1至约3mg/天·kg。
本领域技术人员能够理解，剂量也可以按照Goodman & Goldman的治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第九版(1996)，附件II，1707-1711页和按照Goodman & Goldman的治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第十版(2001)，附件II，475-493页的指导来确定。
在另一个实施方案中，含有适宜的环加氧酶-2选择性抑制剂的药物组合物还可以在血管损伤部位局部给药。例如(但不限制于此)，可以将环加氧酶-2选择性抑制剂掺入欲植入血管的支架中。可以在支架上涂布可降解的聚合物，在可降解的聚合物中掺加环加氧酶-2选择性抑制剂。随着聚合物的缓慢降解，环加氧酶-2选择性抑制剂被释放到支架周围的区域。涂有可降解聚合物的支架的实例可见Strecker等(J.Cardiovasc.Intervent.Radio.，21487-496，1998)。或者，可以通过使用微球体来实现局部给药，所述微球体在进行血管介入术时被植入血管壁中。使用微球体向血管壁中给药化合物的实例可参见Valero等(J.Cardiovasc.Pharmacol.31513-519，1998)。还包括基于导管的局部给药系统。基于导管的局部给药系统的非限定性实例包括涂敷有亲水物质的导管气囊，使气囊吸收环加氧酶-2选择性抑制剂，然后当挤压到血管壁时将其释放；所说的实例还包括有孔的气囊导管，其使用高速喷嘴将环加氧酶-2选择性抑制剂喷到血管壁上，由此将抑制剂包埋在血管壁中。
环加氧酶-2选择性抑制剂的给药时机也可以是不同的。例如，环加氧酶-2选择性抑制剂的给药可以在血管介入术之前、进行血管介入术时或在血管介入术之后开始。给药可以是单剂量的，或者更优选将环加氧酶-2选择性抑制剂在一段较长的时期内给药。在一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂的给药在血管介入术的前一天开始。在其它实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂在血管介入术前的不超过7天、不超过14天、不超过21天或不超过30天开始给药。优选地，环加氧酶-2选择性抑制剂的给药在血管介入术后持续一段时间。在一个实施方案中，给药在介入术后持续6个月。在其它实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂的给药在血管介入术后持续1周、2周、1个月、3个月、9个月或者1年。在一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂的给药在血管介入术后持续个体的整个一生。
在本发明的方法中，将环加氧酶-2选择性抑制剂与放射联合施用。环加氧酶-2选择性抑制剂和放射的施用时机可以根据个体而不同。在本发明的一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂和放射可以基本上同时施用，这意味着在大约相同的时间给个体同时施用两种药剂。在一个实施方案中，例如，在一个连续的期间内施用环加氧酶-2选择性抑制剂或其可药用盐或前药，所说的连续期间从放射治疗开始的同日开始并且延续至放射治疗结束之后的一段时间。或者，环加氧酶-2选择性抑制剂和放射可以相继施用，这意味着将它们在单独治疗过程中的不同时间施用。在一个实施方案中，例如，在一个连续的期间内施用环加氧酶-2选择性抑制剂或其可药用盐或前药，所说的连续期间从施行放射之前开始并且到施行放射之后结束。当然，环加氧酶-2选择性抑制剂的施用频率可以比放射治疗更高或者更低。本领域技术人员可以容易地设计出适于特定个体的治疗方案。
对本领域技术人员显而易见的是，可以、并且可能需要将本发明方法中的不同给药时间和给药方法合并。例如(但不仅限于)，可以在血管手术之前给个体全身施用环加氧酶-2选择性抑制剂一段时间，接着局部施用(例如，通过环加氧酶-2选择性抑制剂释放型支架)，接着放射治疗，接着在环加氧酶-2选择性抑制剂的释放停止或者明显下降后，全身施用。
放射所用的准确剂量也随诸多因素而不同，这些因素包括例如组织的位置、个体的种族、年龄、性别和身体状况、组织的大小和所涉及的血管介入术的类型。对冠状动脉手术来说，示例性的放射剂量为约3戈瑞(Gy)-60戈瑞。在一个实施方案中，所说的剂量为约8Gy至约35Gy，在另一个实施方案中，约为10Gy至约24Gy，并且在又一个实施方案中，约为12Gy至约20Gy。
通常来说，放射可以对个体身体的任何部位施用，施用的程度为可以在施用部位产生所需程度的细胞增殖抑制。一般来说，放射针对的是冠状血管。在一个实施方案中，冠状血管是冠状动脉。
放射可以按照本领域公知的任何方法来施用。在一个实施方案中，使用平台来施行放射。平台可以是外部的，例如线型加速器，或者可以是使用例如导管或放射性支架的血管内近程放射治疗。血管内放射治疗的一种方法是使用可购买到的高剂量率后负荷系统。另一种方法是使用导管，特别是气囊导管。导管中可以含有固体放射源或液体放射源。在基于导管的系统中，将导管伸入到需要照射的位置并使气囊膨胀至与血管壁接触。在另一个可供选择的实施方案中，使用可植入的放射源。可植入的放射源包括但不限于，放射性支架、颗粒和微球体。当使用紫外线(UV)放射时，可以使用光学纤维或其它波导管。血管内近程放射治疗方法的实例可参见Massullo等(Intl.J.Radiation Oncol.Biol.Phys.，36973-975，1996)；Teirstein等(N.E.J.Med.，3361697-1703，1997)；Valero等(J.Cardiovasc.Pharmacol.，31513-519；1998)；Ishiwata等(Jpn Heart J.，41541-570，2000)以及US专利5,662,580；5,871,437；5,919,126；5,919,126；6,159,142；6,179,789；6,187,037；6,196,963；6,196,996；6,200,256和6,210,313。施用UV放射的方法的实例可以参见US专利5,116,864；5,620,438和6,200,307。
任何类型的能够抑制或防止内膜增生的放射都可以使用。在一个实施方案中，可以使用电磁或者粒子放射。适宜类型的放射的实例包括α-粒子、β-粒子、γ-射线、X-射线和紫外线放射。X射线的一个优选的形式是“软X-射线”或跨界射线。与放射治疗中常用的射线相比，这些X-射线的波长较长，因此穿透性较弱。
许多放射源都可以使用，包括锑-120、锑-127、砹-211、钡-128、钡-131、钡-140、溴-80m、镉-115、铈-134、铈-141、铈-143、钴-55、铜-64、铜-67、镝-166、铒-169、铒-172、钬-166、钆-159、镓-166、镓-68、锗-71、金-198、金-199、碘-124、碘-125、碘-131、铱-192、铱-194、镧-140、镥-172、镥-177、钕-140、镍-66、铌-95、锇-191、钯-100、钯-103、磷-32、磷-33、铂-188、铂-191、铂-193m、铂-195m、铂-197、镨-143、铼-186、铼-188、铑-99、铑-101m、铑-103m、铑-105、铷-82、钌-103、钐-153、钪-47、钪-48、银-111、锶-82、锶-89、锶-90、钽-177、钽-183、锝-99m、碲-132、碲-118、铽-153、铽-156、铊-201、铊-204、铥-170、铥-172、锡-117m、锡-121、钛-45、钨-178、钒-48、氙-133、镱-166、镱-169、镱-175、钇-87、钇-90、钇-91、锌-72和锆-89。常用的放射源可见表4。对本领域技术人员显而易见的是，放射源可以联合，例如，锶-90和钇-90的联合(90SR/90Y)。
表4用于血管近程放射治疗的常用放射源
在一个实施方案中，本发明的方法还包括施用抗凝剂和/或血小板聚集抑制剂。抗凝剂或血小板聚集抑制剂的施用一般是在血管介入术之前开始并且在其之后延续一段时间，经常是个体的一生。在血管介入术和冠状动脉介入术中施用抗凝剂和血小板聚集抑制剂的方案是公知的。
在另一个实施方案中，本发明的方法还包括施用皮质类固醇，优选糖皮质激素。适宜的糖皮质激素的实例包括氢化可的松、地塞米松和甲基强的松龙。
实施例以下实施例旨在提供对本发明应用的举例说明。以下实施例并非想要完全定义或者以别的方式限定本发明的范围。
实施例1再狭窄的动物模型为从总体上研究心血管疾病并且具体研究再狭窄，已经开发出了各种动物模型。关于这些动物模型的综述可参见Herrman等(Drugs，4618-52，1993)和Landzberg等(Prog.Cardiovasc.Dis.，39361-398，1997)。最广泛使用的一种模型是Karas等人(J.Am.Coll.Cardiol.，20467-474，1992)的气囊损伤型猪再狭窄模型。在该方法中，用插入股动脉的导管在麻醉的家猪上进行冠状动脉造影术。用导管直径作为标准，从动脉造影图上评估冠状血管的直径。为诱发血管损伤，一般使用直径大约比基准动脉直径大20％-30％的气囊。如果欲植入支架，则让气囊正常膨胀两次，每次30秒，然后取出导管。如果不向血管内放入支架，则通常让气囊膨胀3次。可以在血管成形术之前不久、之中或之后，照射气囊膨胀和/或放入支架的部位。为测定最佳剂量，可以使用各种剂量的放射。一般来说，放射剂量的范围为约3戈瑞至约60戈瑞，更一般来说，发射剂量的范围为约10戈瑞至24戈瑞，并且更一般来说为约12戈瑞至20戈瑞。可以使用任何适宜的方法施行该剂量的放射。通常，使用用于使血管膨胀的相同导管来施行放射。如果使用UV放射，则将光学波导管插入股动脉中，并且用UV光治疗膨胀区域。在此过程之后，修复引入导管用的切割伤口并且允许动物进行恢复。
为测试环加氧酶-2选择性抑制剂与放射联用对再狭窄的预防作用，在血管介入术之前和之后，以不同的剂量在不同的时间来施用环加氧酶-2选择性抑制剂。根据被测试的具体环加氧酶-2选择性即制剂改变测试剂量的精确范围。可以使用任何适宜的给药方法，例如，可以给动物每日一至四次口服施用化合物。对给药持续时间也进行变化，以确定给药的最佳持续时间。一般来说，在血管介入术之前不久或者在血管介入术中，开始施用环加氧酶-2选择性抑制剂，并且在血管介入术之后延续不同的时间。可以在整个研究过程中，自始至终地施用环加氧酶-2选择性抑制剂。研究时间的确切长度随具体的情形而不同，但总的来说，预期研究将持续1-6个月。
实施例2对再狭窄进行联合治疗的效果分析在研究过程的不同时间段，评估联合治疗对再狭窄的效果。评估的一种方法是通过组织学研究。在不同的时间段，将治疗组和对照组的动物宰杀，并且迅速取出处理过的血管并且固定。对照组由进行了血管介入术但没有接受环加氧酶-2选择性抑制剂和放射联合治疗的动物组成。然后，将固定的血管包埋在适宜的切片用材料中，切片，染色并用光学显微镜或电子显微镜进行检查。可以检查血管切片的与再狭窄相关的已知参数，如血管腔的尺寸和切片中存在的平滑肌细胞的数目。
或者，可以通过使用动脉造影术或血管内超声来测定效果。这些方法的优点在于在研究过程中可以跟随个体动物并比较各时间点获得的数据。将动物麻醉并且按与血管成形术相同的方法进行动脉造影术或血管内超声并记录图象。可以使用填充有造影剂的导管用于校准标准。然后，将所获得的图象与心动周期内的位置相匹配并比较腔的直径。当然，可以将组织学分析和动脉造影术或超声分析结合，即，在实验期间通过动脉造影术或超声测定血管直径，然后在研究结束时将动物宰杀进行组织学检查。
实施例3大鼠角叉菜胶爪垫水肿试验通过大鼠角叉菜胶爪垫水肿试验，测定本发明方法中所用的环加氧酶-2选择性抑制剂的抗炎性能。使用基本上如Winter等人(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111544，1962)所述的材料、试剂和过程进行角叉菜胶爪垫试验。在各组中选择雄性Sprague-Dawley大鼠，以便平均体重近可能的接近。在试验前，使大鼠禁食同时随意进水16小时以上。给大鼠口服给药(1mL)悬浮在赋形剂中的化合物或只给药赋形剂，所述赋形剂中含有0.5％甲基纤维素和0.025％表面活性剂。1小时后，足底下注射0.1mL 1％的角叉菜胶/无菌0.9％盐水溶液，并用与带有数字显示器的压力传感器相连的排出量体积描记器测定经注射的爪的体积。注射角叉菜胶3小时后，再次测定爪的体积。将药物治疗组动物的平均爪膨胀度与安慰剂处理组动物的平均爪膨胀度相比，并且测定水肿的百分比抑制率(Otterness和Bliven，测试NSAID的实验室模型，Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs，(J.Lombardino编，1985))。
根据上述的发明详述和实施例可以看出，已达到了本发明的许多方面。
应当理解的是，本发明通过举例说明和实施例的方式进行描述是为了使本领域技术人员了解本发明、其原理及其实际应用。本发明的具体制剂和方法不限于所给出的具体实施方案的描述，而是应当将这些描述和实施例看成是对以下权利要求及其等同范围的支持。尽管上述的一些实施例和描述包括了一些关于本发明可能的作用方式的结论，但本发明人并不想受到这些结论和作用的束缚，提出这些结论仅是作为可能的解释。
还应当理解的是，本发明所列举的具体实施方案不是穷举性的或者是用来限制本发明的，根据前述的实施例和详细描述，很多替换方案、改进方案和改变方案对本领域技术人员来说将是显而易见的。因此，本发明旨在包括所有这些落在所附权利要求的实质和范围内的替换、改进方案和改变方案。
权利要求
1.一种治疗或预防需治疗个体的心血管疾病的方法，该方法包括给个体施用环加氧酶-2选择性抑制剂或其可药用盐或前药及一定剂量的放射。
2.权利要求1的方法，其中的心血管疾病表征为至少一个选自血栓形成、内膜增生、负性重构和局部炎症的症状。
3.权利要求1的方法，其中的心血管疾病是由冠状血管血栓形成引起的。
4.权利要求1的方法，其中的心血管疾病是由冠状血管内膜增生引起的。
5.权利要求1的方法，其中放射是针对冠状血管。
6.权利要求5的方法，其中的冠状血管是冠状动脉。
7.权利要求1的方法，其中放射通过近程放射治疗、直接射线辐射或其组合来施行。
8.权利要求1的方法，其中放射通过近程放射治疗来施行。
9.权利要求1的方法，其中放射通过直接射线辐射来施行。
10.权利要求8的方法，其中近程放射治疗通过导管插入术来施行。
11.权利要求8的方法，其中近程放射治疗通过放射性支架来施行。
12.权利要求1的方法，其中放射的施用剂量为约3戈瑞-约60戈瑞。
13.权利要求1的方法，其中放射的施用剂量为约8戈瑞-约35戈瑞。
14.权利要求1的方法，其中放射的施用剂量为约10戈瑞-约25戈瑞。
15.权利要求1的方法，其中放射的施用剂量为约12戈瑞-约20戈瑞。
16.权利要求1的方法，其中的放射包括粒子放射。
17.权利要求1的方法，其中的放射包括电磁放射。
18.权利要求1的方法，其中的放射选自α-粒子、β-粒子、γ-射线、X-射线、紫外线照射及其任何的组合。
19.权利要求1的方法，其中的放射包括跨界射线。
20.权利要求1的方法，其中的放射源选自锑-120、锑-127、砹-211、钡-128、钡-131、钡-140、溴-80m、镉-115、铈-134、铈-141、铈-143、钴-55、铜-64、铜-67、镝-166、铒-169、铒-172、钬-166、钆-159、镓-166、镓-68、锗-71、金-198、金-199、碘-124、碘-125、碘-131、铱-192、铱-194、镧-140、镥-172、镥-177、钕-140、镍-66、铌-95、锇-191、钯-100、钯-103、磷-32、磷-33、铂-188、铂-191、铂-193m、铂-195m、铂-197、镨-143、铼-186、铼-188、铑-99、铑-101m、铑-103m、铑-105、铷-82、钌-103、钐-153、钪-47、钪-48、银-111、锶-82、锶-89、锶-90、钽-177、钽-183、锝-99m、碲-132、碲-118、铽-153、铽-156、铊-201、铊-204、铥-170、铥-172、锡-117m、锡-121、钛-45、钨-178、钒-48、氙-133、镱-166、镱-169、镱-175、钇-87、钇-90、钇-91、锌-72和锆-89及其任何的组合。
21.权利要求1的方法，其中的放射源选自铱-192、锶-90、磷-32、铼-186、铼-188、氙-133和锝-99m及其任何的组合。
22.权利要求1的方法，其中的放射源于铱-192。
23.权利要求1的方法，其中的放射源于锶-90。
24.权利要求1的方法，其中的放射源于磷-32。
25.权利要求1的方法，其中的放射源于铼-186。
26.权利要求1的方法，其中的放射源于铼-188。
27.权利要求1的方法，其中的放射源于氙-133。
28.权利要求1的方法，其中的放射源于锝-99m。
29.权利要求1的方法，其中将环加氧酶-2选择性抑制剂或其可药用盐或前药在一段连续的期间内施用，所说的期间在施行放射之前开始。
30.权利要求29的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂或其可药用盐或前药的施用持续至血管介入术后约6个月为止。
31.权利要求29的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂或其可药用盐或前药的施用持续至个体的一生。
32.权利要求1的方法，其中将环加氧酶-2选择性抑制剂或其的可药用盐或前药在一个连续的期间内施用，所说的期间在放射开始的同日开始。
33.权利要求32的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂或其可药用盐或前药的施用持续至血管介入术后约6个月为止。
34.权利要求32的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂或其可药用盐或前药的施用持续至个体的一生。
35.权利要求1的方法，其中将环加氧酶-2选择性抑制剂或其的可药用盐或前药在一个连续的期间内施用，所说的期间从施行放射之后开始。
36.权利要求35的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂或其可药用盐或前药的施用持续约6个月。
37.权利要求35的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂或其可药用盐或前药的施用持续至个体的一生。
38.权利要求1的方法，还包括施用选自抗凝剂、血小板聚集抑制剂及其组合的化合物。
39.权利要求1的方法，还包括施用至少一种皮质类固醇。
40.权利要求1的方法，还包括施用至少一种选自柳氮磺吡啶、灰黄霉素、秋水仙素、姜黄素和曲尼司特的的抗炎剂。
41.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括 或其可药用盐或前药。
42.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括 或其可药用盐或前药。
43.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括下式的化合物 其中n是0、1、2、3或4的整数；其中G是O、S或NRa；其中Ra是烷基；其中R1选自H和芳基；其中R2选自羧基、氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基和烷氧基羰基；其中R3选自卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基，这些基团均是未取代的或被一个或多个选自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基团所取代；并且其中每个R4彼此独立地选自H、卤素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环磺酰基、烷基磺酰基、羟基芳基羰基、硝基芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；其中R4与和它相连的碳原子及环E的其余部分一起形成萘基；或其可药用盐或异构体或前药。
44.权利要求43的方法，其中n是0、1、2、3或4的整数；G是O、S或NRb；R1是H；Rb是烷基；R2选自羧基、氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基和烷氧基羰基；R3选自卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基，其中的卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基各自独立地是未取代的或被一个或多个选自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基团所取代；并且每个R4彼此独立地选自氢、卤素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环磺酰基、烷基磺酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R4与环E一起形成萘基。
45.权利要求43的方法，其中n是0、1、2、3或4的整数；G是氧或硫；R1是H；R2是羧基、低级烷基、低级芳烷基或低级烷氧基羰基；R3是低级卤代烷基、低级环烷基或苯基；并且每个R4是H、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5-元杂芳基烷基氨基磺酰基、6-元杂芳基烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、5-元含氮杂环磺酰基、6-元含氮杂环磺酰基、低级烷基磺酰基、取代或未取代的苯基、低级芳烷基羰基或低级烷基羰基；或者其中R4与和它相连的碳原子及环E的其余部分一起形成萘基。
46.权利要求43的方法，其中R2是羧基；R3是低级卤代烷基；并且每个R4是H、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5-元杂芳基烷基氨基磺酰基、6-元杂芳基烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、6-元含氮杂环磺酰基、取代或未取代的苯基、低级芳烷基羰基或低级烷基羰基；或者其中R4与环E一起形成萘基。
47.权利要求43的方法，其中n是0、1、2、3或4的整数；R3是氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基或三氟甲基；并且每个R4是H、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丁基、异丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、叔丁基氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-吗啉代磺酰基、甲基磺酰基、苄基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙酰基或苯基；或者其中R4与和它相连的碳原子及环E的其余部分一起形成萘基。
48.权利要求43的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括下式的化合物 其中G是氧或硫；R8是三氟甲基或五氟乙基；R9是H、氯或氟；R10是H、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、苄基羰基、二甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、苄基氨基磺酰基、苯基乙基氨基磺酰基、甲基丙基氨基磺酰基、甲基磺酰基或吗啉代磺酰基；R11是H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基或苯基；并且R12是H、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基或苯基。
49.权利要求43的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂、其可药用盐、异构体或前药选自6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，8-双(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，7-一氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[[(苯甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[(4-吗啉代)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[(2-甲基丙基)-氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-6-[[(苯甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-苄基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；和6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸。
50.权利要求43的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂、其可药用盐或前药选自下式的化合物a) 6-硝基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸b) 6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸c) ((S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸d) 2-三氟甲基-2H-萘并[2，3-b]吡喃-3-甲酸e) 6-氯-7-(4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸f) ((S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸g) 6-氯-2-(三氟甲基)-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸h) 6-(4-羟基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸i) 2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫]-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸j) 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸k) 6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸l) 6，7-二氟-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸m) 6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸n) 6-氯-2-(三氟甲基)-1，2-二氢[1，8]萘啶-3-甲酸o) ((S)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸及其任何的组合。
51.权利要求1的方法，其中环加氧酶抑制剂包括下式的化合物 其中A选自部分不饱和或不饱和的杂环基和部分不饱和或不饱和的碳环；其中R1选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基，其中R1是未取代的或在可取代的位置被一个或多个选自烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基和烷硫基的基团所取代；其中R2选自甲基或氨基；并且其中R3选自H、卤素、烷基、链烯基、链炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环基烷基、酰基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基；或其可药用盐或前药。
52.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂或其可药用盐或前药选自a) b) c) d) e) f) 及其任何的组合。
53.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂或其可药用盐或前药选自a) 6-硝基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸b) 6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸c) ((S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸d) 2-三氟甲基-2H-萘并[2，3-b]吡喃-3-甲酸e) 6-氯-7-(4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸f) ((S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸g) 6-氯-2-(三氟甲基)-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸h) 6-(4-羟基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸i) 2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫]-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸j) 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸k) 6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸l) 6，7-二氟-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸m) 6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸n) 6-氯-2-(三氟甲基)-1，2-二氢[1，8]萘啶-3-甲酸o) ((S)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸p) q) (r) s) t) u) v) w) 及其任何的组合。
54.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括 或其可药用盐或前药。
55.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括 或其可药用盐或前药。
56.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括4-[4-(甲基)-磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮，或其可药用盐或前药。
57.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)或其可药用盐或前药。
58.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)-5-氯吡啶或其可药用盐或前药。
59.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]或其可药用盐或前药。
60.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基]或其可药用盐或前药。
61.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺或其可药用盐或前药。
62.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸或其可药用盐或前药。
63.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮或其可药用盐或前药。
64.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括下式的化合物 其中R16是甲基或乙基；R17是氯或氟；R18是氢或氟；R19是氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；R20是氢或氟；R21是氯、氟、三氟甲基或甲基、前提条件是当R16是乙基时，R17、R18、R19和R20不全是氟并且R19是H；或其异构体、可药用盐、酯或前药。
65.权利要求64的方法，其中R16是乙基；R17和R19是氯；R18和R20是氢；并且R21是甲基。
66.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括下式的化合物 其中X是O或S；J是碳环或杂环；R22是NHSO2CH3或F；R23是H、NO2或F；并且R24是H、NHSO2CH3或(SO2CH3)C6H4；或其异构体、可药用盐、酯或前药。
67.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括下式的化合物 其中T和M彼此独立地是苯基、萘基、得自具有1-4个杂原子的5-6元杂环的基团或者得自具有3-7个碳原子的饱和烃环的基团；Q1、Q2、L1或L2彼此独立地是氢、卤素、1-6个碳原子的低级烷基、三氟甲基或1-6个碳原子的低级甲氧基；并且Q1、Q2、L1或L2中至少有一个在对位并且是-S(O)n-R或-SO2NH2，其中n是0、1或2并且R是1-6个碳原子的低级烷基或1-6个碳原子的低级卤代烷基；或者Q1和Q2是亚甲二氧基；或L1和L2是亚甲二氧基；并且R25、R26、R27和R28彼此独立地是氢、卤素、1-6个碳原子的低级烷基、1-6个碳原子的低级卤代烷基或选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基和吡啶基的芳族基团；或者R25和R26是O；或R27和R28是O；或者R25、R26与和它们相连的碳原子一起形成3-7个碳原子的饱和烃环；或者R27、R28与和它们相连的碳原子一起形成3-7个碳原子的饱和烃环；或其异构体、可药用盐、酯或前药。
68.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂或其可药用盐或前药包括苯并吡喃化合物。
69.权利要求68的方法，其中苯并吡喃化合物是苯并吡喃或取代的苯并吡喃类似物。
70.权利要求69的方法，其中苯并吡喃或取代的苯并吡喃类似物选自苯并噻喃、二氢喹啉和二氢萘类化合物。
71.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂或其可药用盐或前药包括三环化合物。
72.权利要求71的方法，其中三环化合物包括苯磺酰胺或甲基磺酰基苯。
73.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂或其可药用盐或前药包括苯基乙酸衍生物。
74.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括 或其可药用盐或前药。
75.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂、其可药用盐、异构体或前药选自3-[(3-氯-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-亚甲基]-二氢-呋喃-2-酮；8-乙酰基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)；5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-双(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[3.4]辛-6-烯；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-苄基氨基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑；2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；1-甲基磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基]苯；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基环戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-甲腈；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-[-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑；4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(2-硫代苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯；5-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基异噁唑；4-[3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(2，4-二氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-三氟甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-甲硫基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(2，3-二氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-苄基-乙酸乙酯；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-甲基磺酰基-2(5H)-呋喃酮；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；[2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-5-甲基-苯基]-乙酸；N-(4-硝基2-苯氧基-苯基)-甲磺酰胺或尼美舒利；N-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-氧代-1，2-二氢化茚-5-基]-甲磺酰胺；N-[6-(2，4-二氟-苯硫基)-1-氧代-1H-茚-5-基]-甲磺酰胺，钠盐；N-[5-(4-氟-苯硫基)-噻吩-2-基]-甲磺酰胺；3-(3，4-二氟-苯氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮；(5Z)-2-氨基-5-[[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]亚甲基]-4(5H)噻唑酮；N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺；(6aR，10aR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氢-1-羟基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-甲酸；4-[[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]亚甲基]二氢-2-甲基-2H-1，2-噁嗪-3(4H)-酮；6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉桂酸；4-[4-(甲基)-磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮；4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)；2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)-5-氯吡啶；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]；N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基]；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；和[2-(2，4-二氯-6-乙基-3，5-二甲基-苯基氨基)-5-丙基-苯基]-乙酸。
全文摘要
本发明提供了一种预防或抑制心血管疾病的方法，包括施用环加氧酶－2选择性抑制剂和一定剂量的放射。
文档编号C07D407/12GK1561246SQ02810991
公开日2005年1月5日 申请日期2002年5月29日 优先权日2001年5月29日
发明者P·G·凯勒 申请人:法玛西雅公司