γ－分泌酶抑制剂的制作方法

专利名称：γ－分泌酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新化合物，它们的盐，含有它们的药物组合物，其制备方法及其在人体治疗中的应用。特别是，本发明涉及新的磺酰胺、氨基磺酸酯和硫酰胺衍生物，它们抑制γ-分泌酶对APP的加工，因此可用于治疗或预防阿尔茨海默病。
阿尔茨海默病(AD)是痴呆的最流行的形式。虽然AD主要是老年性疾病，影响到65岁以上人口的10％，但它也影响到相当数目的具有遗传素因的年轻患者。它是一种神经变性疾病，其临床特征是进行性丧失记忆和认知功能，病理特征是患者脑皮质及相联区域中胞外蛋白质斑块的沉积。这些斑块主要含有β-淀粉样肽(Aβ)的纤维聚集体。分泌酶，包括推定的γ-分泌酶，在淀粉样前体蛋白(APP)加工形成Aβ中的作用文献中已有充分报道和评述，例如见WO 01/70677。
文献中报道了根据细胞试验的测定对γ-分泌酶具有抑制活性的各式各样化合物。WO 01/70677对此作了评述。很多有关的化合物是肽或肽衍生物。
WO 01/70677和WO 02/36555分别公开了据信可用于治疗阿尔茨海默病的磺酰氨基和硫酰氨基取代的桥接双环烷基衍生物，但没有公开或暗示根据本发明的化合物。
本发明提供了一类新的桥接的双环烷基磺酰胺、氨基磺酸酯和硫酰胺衍生物，它们对于推定的γ-分泌酶对APP的加工显示出特别强的抑制作用，因此可用于治疗或预防AD。
根据本发明，提供了式I化合物或其可药用的盐 其中Z代表CH或N，并且所形成的咪唑或三唑基团是连接在星号所示的位置之一，X则连接在与其相邻的位置；
X代表H，OH，C1-4烷氧基，Cl或F；Y代表一个键，O或NR3；Ar代表苯基或6元杂芳基，它们均带有独立选自卤素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的0-3个取代基；R1代表；或者当Y代表NR3时，R1和R3可以合起来代表-CH2-；R2代表H或是可任选地被CN、C1-4烷氧基或最高达3个卤原子取代的1-10个碳原子的烃基；或者R2代表5或6个环原子的杂芳基，它可任选地带有独立选自卤素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的最多3个取代基；或者当Y代表NR3时，R2和R3合起来可以构成一个最高达6元的杂环，它可任选地带有独立选自卤素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的最多3个取代基；和R3代表H或C1-4烷基，或者与R2一起构成一个如上定义的杂环；或者与R1合起来代表-CH2-；条件是，当X是H，且Y代表NR3及R1和R2合起来代表-CH2-时，R2不代表2，2，2-三氟乙基；并且R1和R2不都是H。
对于本领域技术人员显而易见的是，式I的任何化合物都可以存在两种对映异构形式，这取决于与咪唑或三唑环键合的是星号所示的哪一个环位置。因此，式I包括式IIa和Hb对映异构体 其中X、Y、Z、Ar、R1和R2的定义同前；
还包括式IIIa和IIIb对映异构体 其中X、Y、Z、Ar、R1和R2的定义同前。
显然，当X代表H时，式Ha与式IHa相同，式Hb与式IIIb相同。
应该强调，本发明对于每种式I化合物均包括其两种对映异构形式，无论是作为纯手性化合物，还是作为对映异构体的任何比例的混合物。
在本发明的一项优选的实施方案中，式I化合物是纯手性的式IIa或式IIIa化合物，或其可药用的盐，或含有式IIa或IIIa化合物的外消旋混合物，或其可药用的盐。
当某一变量在式I或在其取代基中出现一次以上时，除非另外说明，该变量的各次出现是彼此无关的。
这里所用的“烃基”一词是指只含碳和氢原子的基团。这些基团可以含有与所示最大碳原子数一致的、单独的或组合的直链、支链或环形结构，并且可以是饱和的或不饱和的，包括在所示最大碳原子数允许时为芳族结构。
这里所用的“C1-X烷基”一词中，X是一个大于1的整数，该词指的是直链和支链烷基，其中组成碳原子的数目是1至X。具体的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。派生词，例如“C2-6烯基”、“羟基C1-6烷基”、“杂芳基C1-6烷基”、“C2-6炔基”和“C1-6烷氧基”，也按类似方式理解。最合适的是，此类基团中的碳原子数不超过6。
这里所用的“C3-6环烷基”一词是指含有3-6个环原子的非芳族单环烃基环系。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环己烯基。
“环烷基烷基”包括诸如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基等基团。
这里所用的“卤素”一词包括氟、氯、溴和碘，其中优选氟和氯。
为了用于医药，式I化合物可以是其可药用盐的形式。然而，其它的盐可用于制备式I化合物或其可药用的盐。本发明化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，它可以通过将本发明化合物的溶液与可药用的酸的溶液混合来形成，这些酸的实例有盐酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。或者是，在本发明化合物带有酸性部分的情形，可药用盐可以通过用合适的碱中和该酸性部分来形成。这样形成的可药用盐的实例包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；铵盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机碱形成的盐，例如胺盐(包括吡啶盐)和季铵盐。
在本发明化合物有至少一个不对称中心的情形，它们可因此而存在对映异构体。当本发明化合物有两个或多个不对称中心时，它们还可以存在非对映异构体。应该清楚，所有这些异构体及其任何比例的混合物均包括在本发明的范围之内。
在式I化合物中，X优选代表H、OH或F，更优选为H或F。在一项具体的实施方案中，X是H。在另一项具体的实施方案中，X是F。最优选的是X为H。
在一项实施方案中，Z代表CH，因此构成了一个1-芳基咪唑-4-基环。在另一实施方案中，Z代表N，因此构成了一个1-芳基-1，2，4-三唑-3-基环。
Ar代表苯基或6元杂芳基，它们均带有独立选自卤素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的0-3个取代基。Ar代表的合适的6元杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基，其中吡啶基是优选的实例。优选该苯基或杂芳基环带有0-2个取代基。优选的取代基包括卤素(尤其是氯和氟)，CN，C1-6烷基(尤其是甲基)，C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，OCF3和CF3。如果存在两个或多个取代基，优选它们中不是卤素或烷基的不超过一个。Ar代表的基团的实例包括苯基，一卤代苯基，二卤代苯基，三卤代苯基，氰基苯基，甲基苯基，甲氧基苯基，三氟甲基苯基，三氟甲氧基苯基，吡啶基，一卤吡啶基和三氟甲基吡啶基，其中“卤”是指氟或氯。Ar的合适的具体实例包括2-氟苯基，2-氯苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，2，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，3，4-二氟苯基，3，4-二氯苯基，3-氯-4-氟苯基，3，4，5-三氟苯基，4-氰基苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2-(三氟甲基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-(三氟甲氧基)苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡嗪-2-基，5-甲基吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，5-氯吡啶-2-基，5-(三氟甲基)吡啶-2-基和6-(三氟甲基)吡啶-3-基。优选的实例包括2-氟苯基，2-氯苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-氯苯苯，2，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，3，4-二氟苯基，3，4-二氯苯基，3-氯-4-氟苯基，4-(三氟甲基)苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基。
在一项特别优选的实施方案中，Ar代表4-氟苯基。
在式I化合物的第一小类中，R1代表H，该化合物因此符合式IV 其中X、Y、Z、Ar和R2具有与上述相同的定义和优选的实例。
在该小类中，R2代表的烃基包括烷基，环烷基，环烷基烷基，烯基，苯基和苄基，它们可任选地带有最多3个卤素取代基，优选的卤素取代基是氟或氯，尤其是氟。该烷基，环烷基，环烷基烷基和烯基通常含最多6个碳原子。R2代表的烃基和氟化烃基的实例包括4-氟苯基，苄基，正丙基，2，2-二甲基丙基，正丁基，异丙基，叔丁基，2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟丙基，烯丙基，环丁基和环丙基甲基。
R2代表的杂芳基是5元或6元环，并可像以上定义地任选地被取代。优选的5-元杂芳基包括含硫原子的杂芳基，例如噻吩基、唑基和异噻唑基。优选的6元杂芳基包括吡啶基，特别是3-吡啶基。优选的取代基包括卤素(尤其是氯或氟)，CF3和烷基(例如甲基)。如果存在两个或多个取代基，则其中不是卤素或烷基的最好不超过1个。优选的杂芳基是未被取代的或者被卤素单取代。
当R2代表任选被取代的苯基或杂芳基时，Y优选是一个键。
当Y代表NR3时，R2可以与R3结合形成一个最多6元的杂环，它可像前面定义地任选地被取代。该环优选在R2和R3共同连接的氮之外还含有最多一个选自O、N和S的杂原子。合适的环包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。优选的取代基包括CF3、卤素(尤其是氯或氟)和烷基，例如甲基。如果存在两个或多个取代基，则其中不是卤素或烷基的最好不超过一个。
R3也可以代表H或C1-4烷基，例如甲基。优选R3代表H或者与R2构成一个环。
在式IV化合物的一个小类中，Y是一个键，R2是任选带有最多3个氟或氯取代基的含最多6个碳原子的烃基，或是可如上所述被任选取代的5或6元杂芳基。在该实施方案中，R2的合适实例包括正丁基、4-氟苯基、2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-异噻唑基和6-氯-3-吡啶基。
在第二小类式IV化合物中，Y是O，R2代表最多6个碳原子的烷基、烯基、环烷基或环烷基烷基，它可任选地被最多3个氟原子取代。
在第三小类式IV化合物中，Y是NH或NMe，R2代表最多6个碳原子的烷基、烯基、环烷基或环烷基烷基，它可任选地被最多3个氟原子取代。
在第四小类式IV化合物中，Y代表NR3，R2和R3如上所述地构成一个杂环。
在第二小类式I化合物中，Y代表NR3，R1和R3合起来代表-CH2-，该化合物因此符合式V 其中X、Z、Ar和R2具有上述的相同定义和优选的实例，条件是，当X是H时，R2不是2，2，2-三氟乙基。
在此小类中，R2优选代表H或是1-10个碳原子的烃基，该烃基可任选地被最多3个卤原子或被CN或C1-4烷氧基取代，条件是，当X是H时，R2不代表2，2，2-三氟乙基。R2代表的合适的烃基包括如上定义的可被任选取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基和苄基，优选的取代基是氟或氯，尤其是氟，以及CN。该烃基通常含最多达6个碳原子，并且是非芳族的。R2代表的基团的实例包括H、苄基、正丙基、2，2-二甲基丙基、正丁基、异丙基、叔丁基、3，3，3-三氟丙基、烯丙基、环丁基、环丙基甲基、1-甲基＝2，2，2-三氟乙基、2-氟丙-2-烯基、丙-2-炔基、2-甲基丙-2-烯基、氰甲基和2-甲氧基乙基。
本发明化合物的具体实例包括式IIa或式IIIa化合物，其中R1是H，X是H，Ar是4-氟苯基，Y、Z、R2和(相关的)R3列在下表中
本发明化合物的其它实例包括式IIa化合物，其中Y是NR3，R1和R3合起来代表-CH2-，Ar是4-氟苯基，X是H，Z和R2如下表所示
本发明化合物具有作为γ-分泌醇的抑制剂的活性。
本发明还提供了含有一种或多种本发明化合物和一种可药用载体的药物组合物。这些组合物优选是单位剂量形式，例如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、粒剂、无菌的肠外用溶液剂或混悬剂、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、透皮贴剂、自动注射器装置或栓剂；用于口服、肠道外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于吸入或吹入给药。主要的活性成分通常与一种药物载体，例如常规的压片成分(如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁和磷酸氢二钙)或胶类、分散剂、悬浮剂或表面活性剂(如失水山梨醇单油酸酯和聚乙二醇)，及其它的药物稀释剂(如水)混合，形成含有本发明化合物或其可药用盐的均匀的预配制组合物。当认为这些预配制组合物是均匀的时候，意味着活性成分在整个组合物中均匀分散，从而该组合物可以容易地再分成同等有效的单位剂型，例如药片、药丸和胶囊。于是这种预配制组合物被再分成上述这类单位剂型，其中含有0.1mg至约500mg的本发明的活性成分。典型的单位剂型含有1-100mg，例如1、2、5、10、25、50或100mg的活性成分。这种新颖组合物片剂或丸剂可以被包衣或者复合，以形成具有长效作用的优点的剂型。例如，药片或药丸可以含有一个内剂量组分和一个外剂量组分，后者采取前者外封皮的形式。该二组分可以用一个肠溶层分开，该层的作用是阻止在胃中崩解和使得内组分能够完整地进入十二指肠，或者被延缓释放。许多物质可以用于这种肠溶层或包衣，这些物质包括多种聚合的酸类及其与诸如虫胶、十六醇和乙酸纤维素等物质的混合物。
其中可以掺入本发明的新组合物以便口服或注射给药的液体形式包括水溶液，填充液体或凝胶的胶囊，适当增香的糖浆剂，水基或油基混悬剂，和使用食用油例如棉籽油、芝麻油或椰子油的增香乳剂，以及酏剂和类似的药物赋形剂。用于水基混悬剂的合适的分散或悬浮剂包括合成的和天然的胶类，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚(乙二醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)或明胶。
本发明还提供了在一种治疗人体的方法中使用的一种本发明化合物或其可药用的盐。优选该治疗是用于与β-淀粉样蛋白的沉积有关的病症。优选该病症是发生相关的β-淀粉样蛋白沉积的神经变性疾病，例如阿尔茨海默病。
本发明还提供了本发明化合物或其可药用盐在制造用于治疗或预防阿尔茨海默病的药物中的应用。
还公开了一种治疗患有或易患阿尔茨海默病的治疗对象的方法，该方法包括对治疗对象施用有效数量的本发明化合物或其可药用盐。
为治疗或预防阿尔茨海默病，合适的剂量水平为每天每Kg约0.01-250mg，优选约0.01-100mg，更优选约0.05-50mg。对于最优选的化合物，为每天每Kg体重约0.1-10mg。化合物可以按照每天1至4次的方案施用。但在某些情形，可以采用此范围之外的剂量。
式IV化合物可以通过胺(I)与R2-Y-SO2Cl反应来制备
其中X、Y、Z、Ar和R2具有与前相同的含义。该反应在非质子溶剂如二氯甲烷中，于碱例如三乙胺或吡啶存在下进行。
胺(I)可通过用酸处理亚磺酰胺(2)来制备 其中X、Ar和Z具有与前相同的含义。该反应可以在0℃下于甲醇溶液中用无水的HCl/二烷进行。
亚磺酰胺(2)可由亚胺(3a)还原得到，亚胺(3a)本身可以通过酮(3b)与t-Bu-SO-NH2缩合得到 其中X、Ar和Z具有与前相同的含义。缩合反应在回流的THF中于乙氧基钛(IV)存在下进行，而还原反应可以用硼氢化钠在甲醇中于0℃进行。
酮(3b)可以通过硼酸酯(4)与咪唑或三唑衍生物(5)的偶合反应制备
其中R4代表H或C1-6烷基，或者两个OR4基团构成一个环形的硼酸酯，例如新戊二醇化物或频哪醇化物，L代表一个离去基团如三氟甲磺酸根、溴或碘，X、Ar和Z具有先前的相同含义。该偶合反应在Pd催化剂如四(三苯膦)合钯(O)存在下进行，通常有一种无机碱例如碳酸铯、乙酸钾或碳酸钾存在，在溶剂如二甲氧基乙烷或DMF中于约100℃下进行。
硼酸酯(4)可以通过三氟甲磺酸酯(6)与合适的硼试剂，例如二(频哪醇)化二硼或二(新戊二醇)化二硼反应来制备 其中Tf代表三氟甲磺酰基，X具有先前的相同含义。该反应在与(4)和(5)的偶合反应相同的条件下进行，但是优选的催化剂是[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。
三氟甲磺酸酯(6)由酚(7)与三氟甲磺酸酐反应制备 其中X具有先前的相同含义。该反应在二氯甲烷溶液中于0℃和碱(例如吡啶)存在下进行。
其中X是H的酚(7)是文献中已知的(J.Org.Chem.1982，47，4329)，其它的式(7)化合物可以类似地制备，或者通过适当地处理(例如卤化)式(7)化合物(X＝H)来制备。
其中Y代表NR3的式IV化合物也可以通过酮(3b)与R2R3NSO2NH2缩合后将形成的氨磺酰亚胺还原来制备。该缩合反应可以通过将试剂在THF中于乙氧基钛(IV)存在下回流16小时进行，而还原反应可以在甲醇中用硼氢化钠在0℃进行。
制备其中Y代表O或NR3的式IV化合物的另一途径包括胺(I)与邻苯二酚硫酸酯反应和适当时用R2OH或R2R3NH处理所形成的(2-羟基苯基)氨基磺酸酯。或者是，邻苯二酚硫酸酯可以与R2R3NH反应，形成的氨基磺酸酯与式(I)的胺反应。
其中R2不是H的式V化合物可通过氮杂环丙烷(8a)与R2aNH2反应来制备 其中Ar、X和Z具有先前的相同含义，咪唑或三唑基连接在用星号指示的位置之一，X则连接在与其相邻的位置，R2a是除H之外的R2。
该反应可以通过将试剂在DMSO中于封管内在100℃加热16小时来进行。
或者是，其中R2不是H的式V化合物可以通过依次用胺R2aNH2和NH2SO2NH2处理式(8b)的氮杂环丙烷来得到。(8b)与胺的反应可以在回流的1，2-二氯乙烷中于碘化锌存在下进行，所形成的二胺与硫酰胺的反应可以在回流的吡啶中进行。
其中R2是H的相应化合物可按照上述步骤之一来制备，使用对甲氧基苄胺作为胺R2aNH2，并在室温下用三氟乙酸处理产物以除掉对甲氧基苄基。
式(8a)和(8b)的氮杂环丙烷可以分别通过胺(9a)和(9b)与碘化三甲基氧化锍在氢化钠存在下反应制备 其中X、Ar和Z具有先前的相同含义。反应在室温下于DMSO中进行。
亚胺(9a)和(9b)可分别通过酮(3b)与Me2NSO2NH2或tBuSONH2缩合来制备。该反应可以通过将试剂在THF中于乙氧基钛(IV)存在下回流16小时来进行。
在制备式V化合物的另一途径中，式(5)的咪唑或三唑衍生物与硼酸酯衍生物(10)反应
其中R2、R4和X具有先前的相同含义。该反应在与前述的化合物(4)和(5)的偶合反应相同的条件下进行。
硼酸酯(10)可以由酮(7)制备，首先用以上对于将化合物(3b)转化成式V化合物所述的方法，将式(7)的酮基转化成螺接的环形硫酰胺基团，然后按照以上对化合物(7)转化成化合物(4)所述的方法，将酚基转化成B(OR4)2。
其中X是H的式(10)的硼酸酯的酚前体可经过化学处理(例如氟化)形成其中X不是H的相应化合物。或者是，可以将该酚碘化，形成相应的邻碘苯酚，它可以转化成硼酸酯(4)(X＝OH)并与咪唑或三唑(5)偶合，形成其中X是OH的式I化合物。
还应理解，在反应可得到一个以上异构体的情形，所形成的异构体混合物可以用常规方法分离。
当上述制备本发明化合物的方法生成立体异构体的混合物时，这些异构体可以用常规技术例如制备型色谱法分离。这些新化合物可以制备成外消旋形式，或者可以通过对映特异性合成或拆解法制备个别的对映体。例如，这些新化合物可以用标准方法拆解成其组成对映体，例如用制备型HPLC，或者通过与旋光性的酸例如(-)二对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-d-对甲苯酰-1-酒石酸形成盐，得到非对映异构体对，随后分级结晶并使游离碱再生。新化合物也可以通过形成非对映异构的酯或酰胺，随后进行色谱分离并除去手性辅剂来拆解。或者是，这些技术可以用所研究的化合物的外消旋合成前体进行。
在一项获得对映纯的式(I)化合物的优选方法中，外消旋的中间体(7)经过制备型手性HPLC形成相应的纯手性中间体，它随后按照上述途径转化成纯手性的式I化合物。
在没有市售商品的情形，上述合成方案中使用的起始物和试剂可以用常规方法制备。
在任何上述合成序列中，可能必须和/或最好是将任何有关的分子上的敏感或活性基团加以保护。这可以利用常规的保护基团实现，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum press，1973；和T.W.Greene &P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所述的那些。保护基团可以在合适的后继步骤中用本领域已知的方法除掉。
WO 01/70677描述了一种可以用来确定本发明化合物的活性水平的试验方法。在WO 2004/039800中描述了测定这种活性的一种优选的试验方法。
在Biochemistry，2000，39(30)，8698-8704中描述了另一些试验方法。
还可参见J.Neuroscience Methods，2000，102，61-68。
正如以上试验所测定的，本发明化合物显示出意想不到的高亲合性。例如以下实施例在至少一种上述试验中的ED50都小于50nM，一般都小于10nM，常常是小于1nM。一般来说，本发明化合物还显示出良好的口服生物利用度和/或脑穿透性。
以下实施例示例说明了本发明实施例1N-{(6S，9R，11R)-2[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]-5，6，7，8，9，10-六氢-6，9-桥亚甲基苯并[a][8]轮烯-11-基}-N’-(2，2，2-三氟乙基)硫酰胺 步骤1 利用一台Berger SFC半制备型仪器(chiralpak AS(25×2cm，20μm)；15％ MeOH/CO2，50mL/分；35℃；100巴；第二份洗脱的对映体)，将2-羟基-5，6，7，8，9，10-六氢-6，9-桥亚甲基苯并[a][8]轮烯-11-酮(J.Org.chem.1982，47，4329)拆解。
步骤2 在氮气和搅拌下，向步骤1的产物(6.83g，34mmol)在无水DCM(40ml)中的0℃溶液加入吡啶(3.8ml，47mmol)，随后加三氟甲磺酸酐(8.0ml，47mmol)。在0℃下搅拌反应混合物2小时。加水(40ml)，分离各层。水层用DCM萃取2次。合并的萃取液用盐水洗1次，然后干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物在硅胶上色谱法纯化，用10-15％EtOAc/己烷洗脱，得到三氟乙酸酯(9.64g，85％)。
(400MHz1H，δ-CDCl3)1.28(2H，m)，1.92(2H，m)，2.64(2H，m)，2.85-3.05(4H，m)，7.13(2H，m)，7.29(1H，m)步骤3 向步骤2的三氟甲磺酸酯(2.546g，7.6mmol)、二(新戊二醇)化二硼(2.064g，9.1mmol)和KOAc(1.495g，15.2mmol)在二烷(27ml)和DMSO(3ml)中的溶液鼓入氮气20分钟脱氧。加入[1，1’-二(二苯膦)二茂铁]氯化钯(II)(0.622g，0.76mmol)，继续脱氧10分钟。将反应混合物在90℃加热16小时，然后冷却并用水(40ml)稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取液依次用水和盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到产物(1.881g，83％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.04(6H，s)，1.30(2H，m)，1.83(2H，m)，2.59(2H，m)，2.85-3.00(4H，m)，3.78(4H，s)，7.19(1H，m)，7.62(2H，m)。
步骤4 向步骤3的硼酸酯(1.787g，6.0mmol)、4-溴-1-(4-氟苯基)-1H咪唑(1.589g，6.6mmol)和碳酸铯(4.296g，13.2mmol)在DME(20ml)和水(10ml)中的溶液鼓入氮气30分钟进行脱氧。加入四(三苯膦)合钯(0)(0.693g，0.6mmol)，继续脱氧10分钟。将反应混合物在90℃加热16小时，然后冷却，用水(40ml)稀释。经Hyflo(一种硅藻土过滤材料)过滤，滤液用EtOAc萃取3次。合并的萃取液依次用水和盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用40％ EtOAc/己烷洗脱。形成的固体用乙醚洗以得到产物(1.818g，88％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.36(2H，m)，1.87(2H，m)，2.61(2H，m)，2.89-3.09(4H，m)，7.23(3H，m)，7.42(2H，m)，7.51(1H，s)，7·62(1H，m)，7.73(1H，s)，7.83(1H，s)。
步骤5 在氮气氛下向步骤4得到的酮(1.0g，2.8mmol)在THF(20ml)中的溶液依次加入1，1-二甲基乙基亚磺酰胺(814mg，6.4mmol)和四乙氧基钛(工业品，1.2ml，5.8mmol)，将该混合物加热回流20小时。然后冷却至室温，倒在快速搅拌的盐水上。30分钟后加入乙酸乙酯(100ml)，将混合物经Hyflo过滤，分离各相，水层用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机相用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压蒸发，得到所要的亚胺，为浅黄色泡沫体(1.3g，99％)。
M/Z ES+(450)(MH)+。
步骤6 在氮气氛和0℃下，用硼氢化钠(220mg，5.8mmol)处理步骤5得到的亚胺(1.3g，2.8mmol)在甲醇(40ml)中的溶液，将混合物在0℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，残余物用水(40ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×40ml)。有机相用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压蒸发，得到所要的亚磺酰胺，为棕色泡沫体(1.4g，99％)。M/Z ES+(452)(MH)+。
步骤7 将步骤6得到的亚磺酰胺(1.4g，2.9mmol)在无水甲醇(20ml)中的溶液于0℃下用氯化氢(4N二烷溶液，8ml，32mmol)处理，将反应混合物于0℃搅拌2小时。减压蒸发后，残余物用碳酸氢钠(40ml饱和溶液)稀释，用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。有机相用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压蒸发成棕色胶状物，将其用离子交换色谱法(SCX，用甲醇洗，用2M的氨/甲醇洗脱)纯化，得到所要的胺，为无色的泡沫体(925mg，93％)。M/Z ES+(348)(MH)+。
步聚8 向步骤7得到的胺(50mg，0.14mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液加入2，2，2-三氟乙基氨磺酰氯(138mg，0.7mmol)，然后加入三乙胺(195μl，1.4mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。加入NaHCO3(1.5ml饱和溶液)猝灭反应，通过Bond EluteTM相分离柱分离各相。水相用二氯甲烷(3×1ml)萃取，合并的有机相减压蒸发，在硅胶上用色谱法纯化[乙酸乙酯∶异己烷1∶2]，得到所要的硫酰胺，为无色泡沫体(41mg，58％)。
NMR(CDCl3)δ1.21-1.32(2H，m)，1.70-1.74(2H，m)，2.50-2.59(2H，m)，2.65-2.77(2H，m)，3.08(2H，dd，J＝16.1 & 5.6Hz)，3.71-3.84(3H，m)，4.76(1H，t，J＝7.0Hz，NH)，4.82(1H，d，J＝7.9Hz，NH)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，7.17-7.23(2H，m)，7.39-7.44(2H，m)，7.48(1h，d，J＝1.4Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.7 & 1.4Hz)，7.61(1H，s)and 7.83(1H，d，J＝1.2Hz).M/Z ES+(509)(MH)+。
实施例2-9 以下实施例用实施例1中所述方法制备，在最后步骤中使用合适的氨磺酰氯*或磺酰氯 *在氨磺酰氯没有市售商品的情形，典型的制备方法如下
将吡咯烷(13.4ml，160mmol)在无水甲苯(40ml)中的溶液逐滴加到磺酰氯在甲苯(30ml)中的冷(-10℃)溶液中，加入的速度应使内温不超过-5℃。一旦加完之后，即将该混合物在-5℃搅拌30分钟，然后加50ml水。分离两层，有机层用HCl(2N，50ml)洗，干燥(MgSO4)，减压蒸发成透明的油状物(9.6g)。该油是所要的氨磺酰氯和二吡咯烷硫酰胺的2∶1混合物。
NMR(CDCl3)δ1.89-1.93(4H，m，硫酰胺)，1.99-2.05(4H，m，氨磺酰氯)，3.29-3.33(4H，m，硫酰胺)and 3.48-3.52(4H，m，氨磺酰氯)。
实施例10N-环丁基-N’-{(6S，9R，11R)-2-[1-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-5，6，7，8，9，10-六氢-6，9-桥亚甲基苯并[8]轮烯-11-基}硫酰胺 步骤1 在室温和氮气氛下向搅拌着的环丁胺(8.6g，120mmol)在无水THF(60ml)中的溶液加入邻苯二酚硫酸酯(25g，144mmol)(轻微放热，用水浴冷却)。16小时后将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(300ml)稀释，然后用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用5％EtOAc/DCM洗脱，得到氨基磺酸酯，为灰白色固体(17g，58％)。
(400MHz1H，δ-CDCl3)1.65-1.78(2H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.32-2.40(1H，m)，4.90(1H，br d，J＝8.1)，6.16(1H，s)，6.89-6.94(1H，m)，7.04-7.07(1H，m)，7.16-7.21(2H，m)。
步骤2 向实施例1步骤3中的硼酸酯(3.904g，13mmol)，3-溴-1-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑(2.881g，12mmol)和碳酸铯(7.756g，24mmol)在DME(40ml)和水(20ml)中的溶液鼓入氮气10分钟进行脱氧。加入四(三苯膦)合钯(0)(1.375g，1.2mmol)，继续脱氧10分钟。将反应混合物在90℃加热16小时，然后冷却并用水(40ml)稀释。经Hyflo过滤除去催化剂，滤液用EtOAc萃取3次。合并的萃取液依次用水和盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用20-50％的EtOAc/己烷洗脱，得到产物(2.906g，70％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.36(2H，m)，1.88(2H，m)，2.63(2H，m)，2.93-3.10(4H，m)，7.22(2H，m)，7.31(1H，m)，7.73(2H，m)，8.01(1H，m)，8.05(1H，s)，8.52(1H，s).MS(ES+)348，MH+。
步骤3 该胺由步骤2的酮用实施例1步骤5-7的方法制得，MS(ES+)349，MH+。
步骤4 将步骤3得到的胺(86mg，0.25mmol)、三乙胺(37mg，0.37mmol)和步骤1的氨基磺酸酯(90mg，0.37mmol)在二烷(2ml)中的溶液于80℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。残余物置于EtOAc(20ml)中，用2N·NaOH(10ml)洗，然后用盐水(10ml)洗，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用15％的EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(113mg，95％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.23(2H，m)，1.72(3H，m)，1.97(3H，m)，2.39(2H，m)，2.51(2H，m)，2.66-2.81(2H，m)，3.14(2H，m)，3.76(1H，m)，3.90(1H，m)，4.45(1H，m)，4.67(1H，m)，7.23(3H，m)，7.73(2H，m)，7.90(2H，m)，8.57(1H，s).MS(ES+)482，MH+。
实施例11N-{(6S，9R，11R)-2-[1-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-5，6，7，8，9，10-六氢-6，9-桥亚甲基苯并[8]轮烯-11-基)-N’-丙基硫酰胺 标题化合物按照实施例10的方法，用正丙胺代替步骤1中的环丁胺制得，MS(ES+)470，MH+。
实施例12 步骤1 将实施例1步骤4中的得到酮(0.936g，2.7mmol)，N，N-二甲基硫酰胺(1.677g，13.5mmol)和乙氧基钛(IV)(工业品，1.7ml，8.1mmol)在无水THF(15ml)中的溶液搅拌并在氮气下加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，倒入快速搅拌的盐水(50ml)中。将混合物搅拌30分钟，然后经Hyflo过滤，用DCM洗。将滤液转移至一只分液漏斗中，分离各层，水层用DCM萃取。合并的有机萃取液依次用2NNaOH和盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用10-20％ EtOAc/DCM洗脱，得到亚胺(0.960g，78％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.26-1.50(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.90(6H，s)，2.94(2H，m)，3.09(3H，m)，3.89(1H，m)，7.22(3H，m)，7.42(2H，m)，7.51(1H，s)，7.65(1H，m)，7.73(1H，s)，7.83(1H，m)。
步骤2 在室温和氮气下，将氢化钠(60％油分散体，0.127g，3.2mmol)分批加入到碘化三甲基氧化锍(0.700g，3.2mmol)于DMSO(5ml)中的搅动悬浮液中。室温下1小时后，加入步骤1得到的亚胺(0.960g，2.1mmol)在无水DMSO(10ml)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后用水(20ml)猝灭反应。反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取液依次用水和盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用50-60％ EtOAc/己烷洗脱，得到氮杂环丙烷(0.847g，86％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.31(2H，m)，1.74(2H，m)，2.24(2H，m)，2.45(2H，m)，2.73-2.86(2H，m)，2.97(6H，s)，3.59(2H，m)，7.13(1H，m)，7.20(2H，m)，7.42(2H，m)，7.48(1H，s)，7.54(1H，m)，7.60(1H，s)，7.83(1H，s)。
步骤3 将步骤2中得到的氮杂环丙烷(60mg，0.13mmol)和环丁胺(46mg，0.65mmol)在DMSO(2ml)中的溶液在封管中于100℃搅拌加热16小时。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(20ml)稀释，用水(2×10ml)洗，然后用盐水(10ml)洗，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用60％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(52mg，82％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.34(2H，m)，1.70(2H，m)，1.83(2H，m)，2.23(4H，m)，2.44(2H，m)，2.67-2.80(2H，m)，3.19(4H，m)，3.81(1H，quintet，J＝8.0)，4.68(1H，s)，7.12(1H，m)，7.20(2H，m)，7.41(2H，m)，7.48(1H，s)，7.53(1H，m)，7.61(1H，s)，7.82(1H，s).MS(ES+)493，MH+。
表1中的化合物按照与实施例12相同的方法，用合适的胺代替步骤3中的环丁胺制备。
表1 实施例22
将实施例12步骤2中得到的氮杂环丙烷(120mg，0.26mmol)和4-甲氧基苄胺(176mg，1.28mmol)在DMSO(4ml)中的溶液于封管中在100℃搅拌加热16小时。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(40ml)稀释，依次用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用50％EtOAc/己烷洗脱，得到该硫酰胺(134mg)。将该硫酰胺和TFA(5ml)在DCM(5ml)中的溶液于室温下搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩，加入饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)。用DCM萃取反应混合物，合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用50-70％的EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(86mg，76％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.35(2H，m)，1.69(2H，m)，2.41(2H，m)，2.70-2.83(2H，m)，3.24(2H，m)，3.37(2H，d，J＝7.4)，4.62(1H，t，J＝.3)，4.79(1H，s)，7.12(1H，m)，7.20(2H，m)，7.41(2H，m)，7.４8(1H，s)，7.53(1H，m)，7.60(1H，s)，7.82(1H，s).MS(ES+)439，MH+。
实施例23 在最后步骤中用甘氨酰胺代替环丁胺，重复实施例12的步骤。
将所形成的硫酰胺(50mg，0.1mmol)在磷酰氯(3ml)中的溶液于搅拌下加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)。用DCM萃取反应混合物，合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用EtOAc洗脱，得到标题化合物(46mg，96％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.40(2H，m)，1.74(2H，m)，2.50(2H，m)，2.69-2.83(2H，m)，3.20(2H，m)，3.42(2H，s)，4.04(2H，s)，4.90(1H，s)，7.12(1H，m)，7.21(2H，m)，7.42(2H，m)，7.48(1H，m)，7.54(1H，m)，7.61(1H，s)，7.83(1H，s)·MS(ES+)478，MH+。
实施例24-28 步骤1 向实施例1步骤3中得到的硼酸酯(3.904g，13mmol)、3-溴-1-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑(2.881g，12mmol)和碳酸铯(7.756g，24mmol)在DME(40ml)和水(20ml)中的溶液鼓入氮气10分钟进行脱氧。加入四(三苯膦)合钯(0)(1.375g，1.2mmol)，继续脱氧10分钟。将反应混合物在90℃加热16小时，然后冷却，用水(40ml)稀释。经Hyfol过滤除去催化剂，滤液用EtOAc萃取3次。合并的萃取液用水洗，然后用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用20-50％ EtOAc/己烷洗脱，得到产物(2.906g，70％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.36(2H，m)，1.88(2H，m)，2.63(2H，m)，2.93-3.10(4H，m)，7.22(2H，m)，7.31(1H，m)，7.73(2H，m)，8.01(1H，m)，8.05(1H，s)，8.52(1H，s)·MS(ES+)348，MH+。
步骤2 将步骤1得到的酮(2.000g，5.8mmol)，N，N-二甲基硫酰胺(2.859g，23mmol)和乙氧基钛(IV)(工业品，2.4ml，11mmol)在无水THF(20ml)中的溶液在氮气下搅拌并加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，倒入快速搅拌的盐水(50ml)中。搅拌10分钟后，经Hyflo过滤，用EtOAc洗。将滤液转移至分液漏斗中，分离各层，水层用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用10％ EtOAc/DCM洗脱，得到该亚胺(3.571g，含N，N-二甲基硫酰胺)。
在室温和氮气下，向碘化三甲基氧化锍(1.900g，8.6mmol)在无水DMSO(20ml)中的悬浮液于搅拌下分批加入氢化钠(60％油分散体，0.345g，8.6mmol)。室温下一小时后，加入上述亚胺(3.571g)在无水DMSO(30ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用水(60ml)猝灭反应。反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取液依次用水和盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用50％ EtOAc/己烷洗脱，得到氮杂环丙烷(2.424g，90％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.27(2H，m)，1.74(2H，m)，2.24(2H，m)，2.45(2H，m)，2.85(2H，m)，2.97(6H，s)，3.62(2H，m)，7.22(3H，m)，7.72(2H，m)，7.91(2H，m)，8.50(1H，s)。
表2中的化合物按照实施例12步骤3的同样方法，使用适当的胺，由步骤2中的氮杂环丙烷制备。
表2
实施例29 步骤1 将纯手性的2-羟基-5，6，7，8，9，10-六氢-6，9-桥亚甲基苯并[a][8]轮烯-11-酮(15g，实施例1步骤1)、K2CO3(20.5g)和苄基溴(10.6ml)在DMF(100ml)中的混合物于室温下搅拌48小时。用水(500ml)稀释反应混合物，用EtOAc(3×150ml)萃取。合并的有机相用水(2×300ml)、盐水(150ml)洗，干燥并浓缩，得到胶质油状物，将其放置结晶，经用乙醚研制后得到标题苄基醚(19.5g，90％)，为白色晶体。
步骤2 将步骤1的产物(20g，68mmol)，(±)叔丁基亚磺酰胺(9.2g，76mmol)和乙氧基钛(IV)(工业品，29.2ml，140mmol)在无水THF(140ml)中的溶液于氮气下搅拌并加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温，倒入快速搅拌的盐水(160ml)中。将该混合物搅拌20分钟后，经Hyflo过滤，用乙酸乙酯洗。将滤液转移到分液漏斗中，分离各层，水层用乙酸乙酯萃取1次。合并的有机萃取液用盐水洗，然后干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用20→30％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到亚胺(24.9g，93％)，为无色固体。MS(ES+)396([MH]+)。
步骤3 在室温和氮气下向碘化三甲基氧化锍(21g，95mmol)在无水DMSO(150ml)中的悬浮液于搅拌下分批加入氢化钠(60％油分散体，3.8g，95mmol)。室温下90分钟后，加入步骤2的产物(24.9g，95mmol)在无水DMSO(250ml)中的溶液，使得内温保持低于30℃。将该混合物在室温下搅拌4小时，用水(1L)猝灭反应。过滤收集沉淀。将固体置于二氯甲烷中，用盐水洗。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用5→10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到氮杂环丙烷(23.2g，90％)，为无色固体。MS(ES+)410([MH]+)。
步骤4 在室温和氮气下，向该氮杂环丙烷(1.000g，2.4mmol)和无水碘化锌(0.779g，2.4mmol)在无水1，2-二氯乙烷(5ml)中的悬浮液于搅拌下加入1-(三氟甲基)乙胺(2ml)。将所形成的溶液于80℃避光加热24小时。加入碳酸氢钠饱和溶液(10ml)。反应混合物用DCM萃取，合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用5％甲醇/DCM洗脱，得到二胺(0.707g，69％)。MS(ES+)419，MH+。
步骤5 将步骤4的产物(0.701g，1.68mmol)和硫酰胺(0.209g，2.17mmol)在无水吡啶(20ml)中的溶液于搅拌下加热回流16小时。将反应混合物冷却，减压除去吡啶。加入2N HCl，反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用20％ EtOAc/己烷洗脱，得到环形硫酰胺(0.674g，84％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δH1.34(2H，d，J＝9.3)，1.45(3H，d，7.0)，1.69(2H，m)，2.45(2H，m)，2.62(2H，m)，3.04-3.34(2H，m)，3.34(2H，s)，4.18(1H，m)，4.62(1H，m)，5.03(2H，s)，6.73(2H，m)，6.99(1H，m)，7.35(5H，m)。
步骤6 将步骤5的产物(0.652g，1.4mmol)在EtOAc(40ml)中的溶液在室温下于10％钯/碳上在50psi下氢化16小时。经Hyflo过滤除去催化剂。滤液蒸发后得到苯酚(0.521g，98％)。在0℃下向该酚(0.521g，1.33mmol)和吡啶(0.22ml，2.72mmol)在DCM(15ml)中的溶液逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.3ml，1.78mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物用水(20ml)稀释，用DCM萃取。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用10-20％EtOAc/己烷洗脱，得到三氟甲磺酸酯的两种比例为1∶1的非对映异构体(0.621g，89％)。
非对映异构体1，1H NMR(360MRz，CDCl3)δH1.29(2H，m)，1.45(3H，d，J＝7.0)，1.75(2H，m)，2.48(2H，m)，2.71(2H，m)，3.17(1H，d，J＝15.9)，3.32(1H，m)，3.35(2H，s)，4.20(1H，m)，4.74(1H，s)，7.03(2H，m)，7.17(1H，m)。
非对映异构体2，1H MR(360MHz，CDCl3)δH1.27(2H，m)，1.46(3H，d，J＝7.0)，1.76(2H，m)，2.46(2H，m)，2.72(2H，m)，3.21(1H，d，J＝15.g)，3.30(1H，d，J＝15.8)，3.35(2H，s)，4.20(1H，m)，4.62(1H，s)，7.04(2H，m)，7.17(1H，m)。
步骤7 步骤6中得到的非对映异构体1经过实施例1中的步骤3和4，得到标题化合物(63mg)。
(500MHz1H，δ-CDCl3)1.38(2H，m)，1.46(3H，d，J＝7.O)，1.70(2H，m)，2.46(2H，m)，2.73(2H，m)，3.17(1H，d，J＝16.0)，3.31(1H，d，J＝15.9)，3.36(2H，s)，4.20(1H，m)，4.77(1H，s)，7.12(1H，m)，7.21(2H，m)，7.43(2H，m)，7.49(1H，s)，7.54(1H，m)，7.63(1H，s)，7.89(1H，s).MS(ES+)535，MH+。
步骤6中得到的非对映异构体2经过实施例1中的步骤3和4，得到标题化合物(69mg)。MS(ES+)535，MH+。
权利要求
1.式I化合物或其可药用的盐 其中Z代表CH或N，并且所形成的咪唑或三唑基团是连接在星号所示的位置之一，X则连接在与其相邻的位置；X代表H，OH，C1-4烷氧基，Cl或F；Y代表一个键，0或NR3；Ar代表苯基或6元杂芳基，它们均带有独立选自卤素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的0-3个取代基；R1代表；或者当Y代表NR3时，R1和R3可以合起来代表-CH2-；R2代表H或是可任选地被CN、C1-4烷氧基或最高达3个卤原子取代的1-10个碳原子的烃基；或者R2代表5或6个环原子的杂芳基，它可任选地带有独立选自卤素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的最多3个取代基；或者当Y代表NR3时，R2和R3合起来可以构成一个最高达6元的杂环，它可任选地带有独立选自卤素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的最多3个取代基；和R3代表H或C1-4烷基，或者与R2一起构成一个如上定义的杂环；或者与R1合起来代表-CH2-；条件是，当X是H，且Y代表NR3及R1和R2合起来代表-CH2-时，R2不代表2，2，2-三氟乙基；并且R1和R2不都是H。
2.权利要求1的式IV化合物或其可药用的盐 其中X、Y、Z、Ar和R2同权利要求1中的定义。
3.权利要求2的化合物，其中Y是一个键，R2是可任选地带有最多3个氟或氯取代基的最多6个碳原子的烃基，或是一个可任选被取代的5或6元杂芳基。
4.权利要求2的化合物，其中Y是O，R2代表最多有6个碳原子并可任选地被最多3个氟原子取代的烷基、烯基、环烷基或环烷基烷基。
5.权利要求2的化合物，其中Y是NH或NMe，R2代表可任选地被最多3个氟原子取代的最多6个碳原子的烷基、烯基、环烷基或环烷基烷基。
6.权利要求2的化合物，其中Y代表NR3，R2和R3构成一个杂环基。
7.权利要求1的式V化合物或其可药用的盐 其中X、Z、Ar和R2同权利要求1的定义，条件是，当X是H时，R2不是2，2，2-三氟乙基。
8.权利要求7的化合物，其中R2代表H或1-10个碳原子的烃基，它可任选地被最多3个卤原子或用CN或C1-4烷氧基取代。
9.前述任何权利要求的化合物，其中X是H。
10.前述任何权利要求的化合物，其中Ar选自苯基、一卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基、氰基苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、吡啶基、一卤吡啶基和三氟甲基吡啶基，其中“卤”是指氟或氯。
11.一种药物组合物，其中含有前述任何权利要求的一种化合物和一种可药用的载体。
12.权利要求1-10中任一项的化合物用于人体的治疗方法。
13.权利要求1-10中任一项的化合物在制造用于治疗或预防阿尔茨海默病的药物中的应用。
14.一种治疗患有或易患阿尔茨海默病的治疗对象的方法，该方法包括对治疗对象施用有效数量的权利要求1-10中任一项的化合物。
全文摘要
式I化合物是有效的γ－分泌酶抑制剂，因此可用于治疗或预防与β－淀粉样蛋白沉积有关的疾病。
文档编号C07D417/12GK1856479SQ200480027820
公开日2006年11月1日 申请日期2004年9月16日 优先权日2003年9月24日
发明者I·J·科林斯, J·C·翰南, A·马丁, M·P·里德基尔 申请人:默沙东有限公司