新的γ分泌酶抑制剂的制作方法

专利名称：新的γ分泌酶抑制剂的制作方法
背景技术：
WO 00/50391(2000年8月13日公布)公开具有磺酰胺(sulfonamide)部分的化合物，所述化合物用于治疗和预防阿尔茨海默氏病和其它与淀粉样蛋白沉积有关的疾病。
鉴于目前在治疗或预防神经变性性疾病，如阿尔茨海默氏病中的关注，用于这样的治疗或预防的化合物将对本领域作出可喜的贡献。本发明提供这样的贡献。
发明简述本发明提供为γ分泌酶抑制剂(例如拮抗剂)且具有下式的化合物， 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中(A)R1选自(1)未取代的芳基；(2)被一或多个R5基团取代的芳基；(3)未取代的杂芳基；及(4)被一或多个R5基团取代的杂芳基，(B)R2选自
(1)烷基；(2)-XC(O)Y；(3)-(C1-C6)亚烷基-XC(O)Y；(4)-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)亚环烷基-(C0-C6)亚烷基-XC(O)Y；(5)芳基；(6)被一或多个R5基团取代的芳基；(7)杂芳基；(8)被一或多个R5基团取代的杂芳基；(9)亚环烷基-X-C(O)-Y；(10)-CH2-X-C(O)-NR3-Y；(11)-CH2-X-C(O)-Y；及(12)-CH2-X-C(O)-NR3-Y，(C)各R3独立选自(1)H；(2)烷基；(3)-OH；(4)-O-烷基；(5)酰基；(6)芳酰基；(7)部分(R3)2与式I所示的它所连接的环碳原子一起定义羰基-C(O)-，条件是当m为大于1的整数时，至多一个羰基存在于式I所示的环中；(8)卤代基，(D)各R3A和R3B独立选自(1)H；及(2)烷基，(E)R5独立选自(1)卤代基；
(2)-CF3；(3)-OH；(4)-O-烷基；(5)-OCF3；(6)-CN；(7)-NH2；(8)-C(O)2烷基；(9)-C(O)NR6R7；(10)-亚烷基-NR6R7；(11)-NR6C(O)烷基；(12)-NR6C(O)芳基；(13)-NR6C(O)杂芳基；及(14)-NR6C(O)NR6R7，(F)X选自(1)-O-；(2)-NH-；(3)-N-烷基；及(4)-O-亚烷基，(G)Y选自(1)-NR6R7；(2)-N(R3)(CH2)bNR6R7，其中b为2-6；(3)未取代的芳基；(4)未取代的杂芳基；(5)-烷基；(6)-环烷基；(7)未取代的芳基烷基；(8)未取代的芳基环烷基；(9)未取代的杂芳基烷基；
(10)未取代的杂芳基环烷基；(11)未取代的芳基杂环烷基；(12)取代的芳基；(13)取代的杂芳基；(14)取代的芳基烷基；(15)取代的芳基环烷基；(16)取代的杂芳基烷基；(17)取代的杂芳基环烷基；及(18)取代的芳基杂环烷基；(19)取代的杂环烷基烷基；(20)未取代的杂芳基烷基；(21)未取代的芳基烷基杂环烷基；(22)未取代的杂环烷基；及(23)未取代的环烷基，其中，在所述Y基团的所述取代基团(12)、(14)、(15)、(18)和(21)中的芳基部分及在所述Y基团的所述取代基团(13)、(16)、(17)和(20)中的杂芳基部分被一或多个独立选自以下的取代基取代(a)卤代基；(b)-CF3；(c)-OH；(d)-O-烷基；(e)-OCF3；(f)-CN；(g)-NH2；(h)-C(O)2(C1-C6)烷基；(i)-C(O)NR6R7；(j)-(C1-C6)亚烷基-NR6R7；(k)-NR6C(O)烷基；
(l)-NR6C(O)芳基；(m)-NR6C(O)杂芳基；(n)-NR6C(O)NR6R7；及(o)烷基，或Y选自 (H)R6及R7独立选自(1)H；(2)烷基；(3)由1至4个羟基取代的烷基，条件是没有羟基与也与氮连接的碳连接；(4)环烷基；(5)芳基烷基；(6)杂芳基烷基；(7)
(9)杂环烷基，(I)各R8独立选自(1)H；(2)烷基；(3)由1至4个羟基取代的烷基；(4)芳基；(5)-OH；(6)-O-烷基；(7)-C(O)O-烷基；或(8)若r大于1，则两个R8基团与它们连接的一或多个环碳原子一起限定环，其中所述环的一或多个碳原子可彼此独立由-O-或-C(O)O-置换，且所述环可未被取代或被1至4个羟基取代。
(J)各R9独立选自(1)H；(2)烷基；(3)由1至4个羟基取代的烷基；(4)环烷基；(5)由1至4个羟基取代的环烷基；(6)芳基烷基；
(7)杂芳基烷基；(8)-C(O)O-烷基；(9)亚烷基-O-亚烷基-OH；(10)被一或多个R5基团取代的芳基；(11)被一或多个R5基团取代的杂芳基；(12)未取代的杂芳基；(13)未取代的芳基；(14)-亚烷基-C(O)O-烷基；及(15)羟烷基-O-烷基，(K)各R10独立选自(1)H；及(2)烷基，(L)R11选自(1)未取代的芳基；(2)取代的芳基；(3)未取代的杂芳基；(4)烷基；(5)环烷基；(6)未取代的芳基烷基；(7)未取代的芳基环烷基；(8)未取代的杂芳基烷基；(9)未取代的杂芳基环烷基；(10)未取代的芳基杂环烷基；(11)烷氧基烷基；(12)取代的杂芳基；(13)取代的芳基烷基；(14)取代的芳基环烷基；(15)取代的杂芳基烷基；及
(16)取代的芳基杂环烷基，其中，在所述R11基团的所述取代基团(2)、(13)、(14)和(16)中的芳基部分及在所述R11基团的所述取代基团(12)和(15)中的杂芳基部分被一或多个独立选自以下的取代基取代(a)卤代基；(b)-CF3；(c)-OH；(d)-O-烷基；(e)-OCF3；(f)-CN；(g)-NH2；(h)-C(O)2(C1-C6)烷基；(i)-C(O)NR6R7；(j)-(C1-C6)亚烷基-NR6R7；(k)-NR6C(O)烷基；(l)-NR6C(O)芳基；(m)-NR6C(O)杂芳基；及(n)-NR6C(O)NR6R7，(M)(1)m为0至3的整数，且如果m大于1，则m部分可彼此相同或不同；(2)n为0至3的整数，且如果n大于1，则n部分可彼此相同或不同；(3)o为0至3的整数，且如果o大于1，则o部分可彼此相同或不同；以使m+n+o为1、2、3或4；(N)p为0至4的整数，且如果其大于1，则p部分可彼此相同或不同；(O)r为0至4的整数，且如果其大于1，则r部分可彼此相同或不同；(P)s为0至3的整数，且如果其大于1，则s部分可彼此相同或不同；
且(Q)Z选自(1)未取代的杂环烷基；(2)取代的杂环烷基；(3)-NH2；(4)-NH(烷基)；(5)-N(烷基)2，其中各烷基相同或不同；(6)-NH(未取代的环烷基)；(7)-NH(取代的环烷基)；(8)-N(烷基)(未取代的环烷基)；(9)-N(烷基)(取代的环烷基)；(10)-NH(未取代的芳烷基)；(11)-NH(取代的芳烷基)；(12)-N(烷基)(芳烷基)；(13)-NH(未取代的杂环烷基)；(14)-NH(取代的杂环烷基)；(15)-N(烷基)(未取代的杂环烷基)；(16)-N(烷基)(取代的杂环烷基)；(17)-NH(未取代的杂芳烷基)；(18)-NH(取代的杂芳烷基)；(19)-NH-亚烷基-(未取代的环烷基)；(20)-NH-亚烷基-(取代的环烷基)；(21)-N(烷基)亚烷基-(未取代的环烷基)；(22)-N(烷基)亚烷基-(取代的环烷基)；(23)-NH亚烷基-(未取代的杂环烷基)；(24)-NH亚烷基-(取代的杂环烷基)；(25)-N(烷基)亚烷基-(未取代的杂环烷基)；(26)-N(烷基)亚烷基-(取代的杂环烷基)；
(27)未取代的苯并稠合杂环烷基；及(28)取代的苯并稠合杂环烷基；(29)H；及(30)-N(羟烷基)2，其中各烷基可相同或不同，其中，基团Z的取代基(2)、(14)、(16)、(24)、(26)和(27)的所述取代的杂环烷基部分及基团Z的取代基(7)、(9)、(20)和(22)的所述取代的环烷基部分及基团Z的取代基(11)的所述取代的芳基部分与基团Z的取代基(18)的所述取代的杂芳基部分被1至3个独立选自以下的基团取代(a)烷基；(b)-OH；(c)-O烷基；(d)-OC(O)烷基；(e)-OC(O)芳基；(f)-NH2；(g)-NH(烷基)；(h)-N(烷基)2，其中各烷基相同或不同；(i)-NHC(O)烷基；(j)-N(烷基)C(O)烷基；(k)-NHC(O)芳基；(l)-N(烷基)C(O)芳基；(m)-C(O)烷基；(n)-C(O)芳基；(o)-C(O)NH2；(p)-C(O)NH(烷基)；(q)-C(O)N(烷基)2，其中各烷基相同或不同；(r)-C(O)2烷基；(s)-亚烷基-C(O)O烷基；
(t)哌啶基；(u)吡咯烷基；(v)1，1-亚乙二氧基；(w)芳基；(x)杂芳基；及(y)-O-CH2CH2-O-，其中两个氧原子与相同碳原子连接，且条件是所述Z基团的芳基及杂芳基部分不被所述-O-CH2CH2-O-基团取代。
在(M)至(P)中，对其前存在指数的部分(例如″m部分″)的每次引用均指由该指数量化的部分。因此，例如，术语″m部分″指由指数″m″表示其量的部分。
本发明进一步提供为γ分泌酶抑制剂的化合物，其选自 本发明还提供一种药用组合物，其包含有效量的一或多种上式的化合物及至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供一种用以抑制γ分泌酶的方法，其包括将有效(即治疗上有效)量的一或多种上式的化合物给予需要此种抑制作用的患者。
本发明还提供一种治疗一或多种神经退化性疾病的方法，其包括将有效(即治疗上有效)量的一或多种上式的化合物给予需要治疗的患者。
本发明还提供一种抑制淀粉样蛋白(例如淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积的方法，其包括将有效(即治疗上有效)量的一或多种上式的化合物给予需要此种抑制作用的患者。
本发明还提供一种治疗阿兹海默症的方法，其包括将有效(意即治疗上有效)量的一或多种上式的化合物给予需要治疗的患者。
发明详述如以上及整个说明书中所用，除非另外指明，否则应了解以下术语具有以下含义″患者″包括人类及动物。
″哺乳类动物″意指人类及其它哺乳动物。
″烷基″意指脂族烃基，其可为直链或支链且在链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基在链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有约1至约6个碳原子。″支链″意指一或多个诸如甲基、乙基或丙基的低级烷基连接于直链烷基链上。″低级烷基″意指在链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链。术语″取代的烷基″意指该烷基可被一或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤代基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基及-S(烷基)。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基及环丙基甲基。
″烯基″意指含有至少一个碳-碳双键且可为直链或支链且在链中包含约2至约15个碳原子的脂族烃基。优选的烯基在链中具有约2至约12个碳原子，且更优选在链中具有约2至约6个碳原子。″支链″意指一或多个诸如甲基、乙基或丙基的低级烷基连接于直链烯基链上。″低级烯基″意指在链中存在约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。术语″取代的烯基″意指该烯基可被一或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤代基、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基)。合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
″炔基″意指含有至少一个碳-碳三键且可为直链或支链且在链中包含约2至约15个碳原子的脂族烃基。优选的炔基在链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在链中具有约2至约4个碳原子。″支链″意指一或多个诸如甲基、乙基或丙基的低级烷基连接于直链炔基链上。″低级炔基″意指在链中存在约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基及癸炔基。术语″取代的炔基″意指该炔基可被一或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基及环烷基。
″亚烷基″意指通过自以上所定义的烷基中除去氢原子而获得的双官能基。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基及亚丙基。
″芳基″(有时缩写为″Ar″)意指包含约6至约14个碳原子、优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环系统。该芳基可任选被一或多个可相同或不同且如本文所定义的″环系统取代基″取代。合适的芳基的非限制性实例包括苯基及萘基。
″杂芳基″意指包含约5至约14个环原子、优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环系统，其中一或多个环原子为非碳元素，例如氮、氧或硫(单独或其组合)。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。该″杂芳基″可任选被一或多个可相同或不同且如本文所定义的″环系统取代基″取代。在杂芳基词根名称之前的前缀氮杂(aza)、氧杂(oxa)或硫杂(thia)意指至少一个氮、氧或硫原子分别系作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
″芳烷基″意指其中芳基及烷基如前所述的芳基-烷基-基团。优选的芳烷基包括低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基及萘基甲基。通过该烷基与母体部分连接。
″烷基芳基″意指其中烷基及芳基如前所述的烷基-芳基-基团。优选的烷基芳基包括低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例包括邻甲苯基、对甲苯基及二甲苯基。通过该芳基与母体部分连接。
″环烷基″意指包含约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环系统。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。该环烷基可任选被一或多个可相同或不同且如以上所定义的″环系统取代基″取代。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环状环烷基的非限制性实例包括1-萘烷、降冰片烷基、金刚烷基等。
″卤代基″意指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。优选为氟代基、氯代基或溴代基，且更优选为氟代基及氯代基。
″卤素″意指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯或溴，且更优选为氟及氯。
″卤代烷基″意指如上所定义的烷基，其中该烷基上的一或多个氢原子由以上所定义的卤代基置换。
″环系统取代基″意指连接于芳族或非芳族环系统上的取代基，其例如置换该环系统上可利用的氢。环系统取代基可相同或不同，各自独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-及Y1Y2NSO2-，其中Y1及Y2可相同或不同且独立选自氢、烷基、芳基及芳烷基。″环系统取代基″也指3至7个环原子的环，其中1-2个环原子可为杂原子，其通过同时取代所述芳环、杂芳环、杂环或杂环烯基环上的两个环氢原子而连接于该芳环、杂芳环、杂环或杂环烯基环上。其非限制性实例包括 ″环烯基″意指包含约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环系统，其含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。该环烯基可任选被一或多个可相同或不同且如以上定义的″环系统取代基″取代。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基(norbornylenyl)。
″杂环烯基″意指包含约3至约10个环原子、优选约5至约10个环原子的非芳族单环或多环系统，其中该环系统中的一或多个原子为非碳元素如单独的氮、氧或硫原子或其组合，且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在该环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环烯基词根名称之前的前氮杂(aza)、氧杂(oxa)或硫杂(thia)意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。该杂环烯基可任选被一或多个环系统取代基取代，其中″环系统取代基″如以上定义。该杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环氮杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合适的氧杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-哌喃、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基等。合适的多环氧杂环烯基的非限制性实例为7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。合适的单环硫杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
″杂环基″(或杂环烷基)意指包含约3至约10个环原子、优选约5至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环系统，其中该环系统中的一或多个原子为单独或组合的非碳元素，例如氮、氧或硫。在该环系统中不存在相邻之氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基词根名称之前的前缀氮杂(aza)、氧杂(oxa)或硫杂(thia)意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。该杂环基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，所述取代基在碳和/或杂原子上可相同或不同且如本文所定义。该杂环基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
″芳基环烯基″意指通过自环烯基部分除去氢原子而衍生自如本文所定义的稠合芳基及环烯基的基团。优选的芳基环烯基为其中芳基为苯基且环烯基由约5至约6个环原子组成的所述芳基环烯基。该芳基环烯基可任选被一或多个环系统取代基取代，其中″环系统取代基″如以上所定义。合适的芳基环烯基的非限制性实例包括1，2-二氢化萘、茚等。通过非芳族碳原子与母体部分连接。
″环烯基芳基″意指通过自芳基部分除去氢原子而衍生自如本文所定义的稠合芳基环烯基的基团。合适的环烯基芳基的非限制性实例如本文对于芳基环烯基的描述，但与母体部分的连接通过芳族碳原子连接。
″芳基环烷基″意指通过自环烷基部分除去氢原子而衍生自如本文所定义的稠合芳基及环烷基的基团。优选的芳基环烷基为其中芳基为苯基且环烷基为由约5至约6个环原子组成的所述芳基环烷基。该芳基环烷基可任选被一或多个环系统取代基取代，其中″环系统取代基″如以上所定义。合适的芳基环烷基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢萘基等。通过非芳族碳原子与母体部分连接。
″环烷基芳基″意指通过自芳基部分除去氢原子而衍生自如本文所定义的稠合芳基环烷基的基团。合适的环烷基芳基的非限制性实例如本文对于芳基环烷基的描述，但与母体部分的连接通过芳族碳原子进行。
″杂芳基环烷基″意指通过自环烷基部分除去氢原子而衍生自如本文所定义的稠合杂芳基及环烷基的基团。优选的杂芳基环烷基为其中其杂芳基由约5至约6个环原子组成且环烷基由约5至约6个环原子组成的所述杂芳基环烷基。在杂芳基前面的前缀氮杂(aza)、氧杂(oxa)或硫杂(thia)意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。该杂芳基环烷基可任选被一或多个环系统取代基取代，其中″环系统取代基″如以上所定义。该杂芳基环烷基的杂芳基部分的氮原子可任选被氧化为相应N-氧化物。合适的杂芳基环烷基的非限制性实例包括5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹唑基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并唑基、1H-4-氧杂-1，5-二氮杂萘-2-酮基、1，3-二氢咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基等。通过非芳族碳原子与母体部分连接。
″环烷基杂芳基″意指通过自杂芳基部分除去氢原子而衍生自如本文所定义的稠合杂芳基环烷基的基团。合适的环烷基杂芳基的非限制性实例如本文对于杂芳基环烷基的描述，但与母体部分的连接通过芳族碳原子进行。
″芳烯基″意指其中芳基及烯基如前所述的芳基-烯基-基团。优选的芳烯基含有低级烯基。合适的芳烯基的非限制性实例包括2-苯乙烯基及2-萘乙烯基。通过烯基与母体部分连接。
″芳炔基″意指其中芳基及炔基如前所述的芳基-炔基-基团。优选的芳炔基含有低级炔基。与母体部分的连接通过炔基进行。合适的芳炔基的非限制性实例包括苯乙炔基及萘乙炔基。
″杂芳烷基″意指其中杂芳基及烷基如前所述的杂芳基-烷基-基团。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基及喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分连接。
″杂芳烯基″意指其中杂芳基及烯基如前所述的杂芳基-烯基-基团。优选的杂芳烯基含有低级烯基。合适的杂芳烯基的非限制性实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基及2-(喹啉-3-基)乙烯基。通过烯基与母体部分连接。
″杂芳炔基″意指其中杂芳基及炔基如前所述的杂芳基-炔基-基团。优选的杂芳炔基含有低级炔基。合适的杂芳炔基的非限制性实例包括吡啶-3-基乙炔基及喹啉-3-基乙炔基。与母体部分的连接通过炔基。
″羟烷基″意指其中烷基如先前所定义的HO-烷基-基团。优选的羟烷基含有低级烷基。合适的羟烷基的非限制性实例包括羟甲基及2-羟乙基。
″酰基″意指其中各种基团如前所述的H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-基团。通过羰基与母体部分连接。优选的酰基含有低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基及环己酰基。
″芳酰基″意指其中芳基如前所述的芳基-C(O)-基团。通过羰基与母体部分连接。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基及1-及2-萘甲酰基。
″杂芳酰基″意指其中杂芳基如前所述的杂芳基-C(O)-基团。合适基团的非限制性实例包括烟酰基(nicotinoyl)及吡咯-2-基羰基。通过羰基与母体部分的连接。
″烷氧基″意指其中烷基如前所述的烷基-O-基团。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基及庚氧基。通过醚氧与母体部分的连接。
″芳氧基″意指其中芳基如前所述的芳基-O-基团。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基及萘氧基。通过醚氧与母体部分的连接。
″芳烷氧基″意指其中芳烷基如前所述的芳烷基-O-基团。合适的芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基及1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部分的连接。
″烷基氨基″意指其中氮上的一或多个氢原子被如上所定义的烷基置换的-NH2或-NH3+基团。
″芳基氨基″意指其中氮上的一或多个氢原子被如上所定义的芳基置换的-NH2或-NH3+基团。
″烷硫基″意指其中烷基如前所述的烷基-S-基团。合适的烷硫基基团的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基及庚硫基。通过硫与母体部分的连接。
″芳硫基″意指其中芳基如前所述的芳基-S-基团。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基及萘硫基。通过硫与母体部分的连接。
″芳烷硫基″意指其中芳烷基如前所述的芳烷基-S-基团。合适的芳烷硫基基团的非限制性实例为苄硫基。通过硫与母体部分的连接。
″烷氧羰基″意指烷基-O-CO-基团。合适的烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基及乙氧羰基。通过羰基与母体部分的连接。
″芳氧羰基″意指芳基-O-C(O)-基团。合适的芳氧羰基的非限制性实例包括苯氧羰基及萘氧羰基。通过羰基与母体部分的连接。
″芳烷氧羰基″意指芳烷基-O-C(O)-基团。合适的芳烷氧羰基的非限制性实例为苄氧羰基。通过羰基与母体部分的连接。
″烷基磺酰基″意指烷基-S(O2)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些基团。通过磺酰基与母体部分的连接。
″烷基亚磺酰基″意指烷基-S(O)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些基团。通过亚磺酰基与母体部分的连接。
″芳基磺酰基″意指芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基与母体部分的连接。
″芳基亚磺酰基″意指芳基-S(O)-基团。通过亚磺酰基与母体部分的连接。
术语″亚环烷基″指以环状基团来取代亚烷基中的相同碳原子。其非限制性实例包括 术语″任选取代的″意指在可利用的位置上任选由特定基团(group)、游离基(radical)或部分进行取代。
关于化合物中的部分(例如取代基、基团或环)的数目，除非另外定义，否则短语″一或多个″和″至少一个″意指可存在化学上所允许的多个部分，且所述部分的最大数目的确定为本领域技术人员所熟知。
如本文所用，术语″组合物″意指包括包含特定量的特定成份的产物以及任何直接或间接地由特定量的特定成份的组合所产生的产物。
波浪线 作为键通常表示可能的异构体(例如，含有(R)-及(S)-立体化学)的混合物或其任一种。例如， 意指包括 本文也包括本发明的化合物的前药及溶剂化物。如本文所用，术语″前药″表示作为药物前体的化合物，在将其给予患者时，其通过代谢过程或化学过程经化学转化而产生式I的化合物或其盐和/或溶剂化物。T.Higuchi及V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series以及Bioreversible Carriers inDrug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press提供了对前药的讨论，其两者均通过引用结合到本文中。
″溶剂化物″意指本发明的化合物与一或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子及共价连接(包括氢键连接)。溶剂化物在特定状况下将能够分离，例如在将一或多种溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。″溶剂化物″包括溶液相及可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇盐、甲醇盐等。″水合物″为其中溶剂分子为H2O的溶剂化物。
″有效量″或″治疗有效量″旨在描述本发明的化合物或组合物的量在合适的患者中有效抑制γ分泌酶且因此产生所需的治疗效果。
式I的化合物形成也包括在本发明的范围内的盐。除非另外指出，否则应了解本文对式I的化合物的引用包括对其盐的引用。如本文所用，术语″盐″表示由无机酸和/或有机酸所形成的酸性盐以及由无机碱和/或有机碱所形成的碱性盐。另外，当式I的化合物含有碱性部分(例如，但不限于吡啶或咪唑)及酸性部分(例如，但不限于羧酸)时，可形成两性离子(″内盐″)且其包括于如本文所用的术语″盐″中。药学上可接受的(即无毒、生理学上可接受的)盐为优选，尽管其它盐也是可用的。例如，使式I的化合物与一定量(例如等当量)的酸或碱在介质(例如，盐在其中沉淀的介质)或在随后进行冷冻干燥的含水介质中反应，可形成式I的化合物的盐。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文所提及的磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(亦称作甲苯磺酸盐(tosylate))、十一酸盐等。另外，例如S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；及The Orange Book(在Food & DrugAdministration，Washington，D.C.的网站上)讨论了通常被认为适用于自碱性药用化合物形成药学上有用盐的酸。这些公开内容均通过引用结合到本文中。
示例性碱式盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠盐、锂盐及钾盐；碱土金属盐，例如钙盐及镁盐；与有机碱(例如有机胺)例如苄星青霉素G、二环己胺、海巴明(由N，N-双(去氢枞酸基(dehydroabietyl))乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺所成的盐；及具有氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)所成的盐。碱式含氮基团可经以下试剂季胺化例如低级烷基卤(例如，甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及十八烷酰基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤(例如苄基及苯乙基溴化物)及其它物质。
期望所有这样的酸式盐及碱式盐均为本发明范围内的药学上可接受的盐，并认为所有酸式盐及碱式盐与用于本发明目的的相应化合物的游离形式等效。
具有羧酸基团的本发明化合物可与醇形成药学上可接受的酯。合适的醇的实例包括甲醇及乙醇。
式I的化合物及其盐、溶剂化物及前药可以其互变异构形式(例如作为酰胺或亚氨基醚)存在。所有此类互变异构形式均作为本发明的部分涵盖于本文中。
本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂化物及前药以及所述前药的盐及溶剂化物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可因各种取代基上的不对称碳而存在的所述立体异构体，包括对映异构体形式(其甚至可在无不对称碳的情况下存在)、旋转异构体形式、阻转异构体及非对映异构体形式均包括在本发明范围内。本发明化合物的各立体异构体可(例如)基本上不含其它异构体，或例如，可混合为外消旋体或与所有其它立体异构体或其它所选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974标准所定义的S或R构型。术语″盐″、″溶剂化物″、″前药″等的使用意欲使其同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物及前药。
假定在本文的说明书和/或权利要求书中，任何具有其它不饱和化合价的结构式、化合物、部分或化学说明均具有必需的氢原子以使化合价饱和。
本领域技术人员应该理解，术语″神经退化性疾病″具有其通常所接受的医学含义且描述了因神经元的功能异常(包括神经元死亡及神经递质或神经毒性物质的异常释放)而产生的疾病及病症。在此状况下，它也包括所有因β淀粉样蛋白的异常含量而引起的疾病。此类疾病的实例包括(但不限于)阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、大脑或全身性淀粉样变性、由淀粉样变性引起的遗传性脑出血及唐Down’s综合征。
引入环系统中的线，例如 表示所指出的线(键)可连接至任何可取代的环碳原子。
如本领域所熟知，自具体原子所引出键(其中在该键的末端未画出部分)表示甲基通过该键与该原子连接。例如 代表 代表 ，且 代表
参考式I，在部分 中的Z的实例包括(但不限于)
参考式I，在-X-C(O)-Y-或-X-CO-Y-中的Y基团的实例包括(但不限于)


优选地，R1为被一或多个R5基团取代的芳基，最优选为被一或多个R5基团取代的苯基且更优选为被一或多个(例如1-3个)卤原子取代的苯基，且更优选为被一个卤原子取代的苯基，且甚至更优选为被氯取代的苯基(例如对氯苯基)。
优选地，n为0或1，o为0或1且m为1、2或3，以使m+n+o为3，且最优选n和o独立为0且m为3。
优选地，p为0或1且最优选为0。
优选地，r为0或1且最优选为1。
优选地，s为0。
优选地，R2为-XC(O)Y、-(C1-C6)亚烷基-XC(O)Y、-CH(C1-C2烷基)-X-C(O)-Y(例如-CH(CH3)-X-C(O)-Y)、-C(C1-C2烷基)2-X-C(O)-Y、(螺环取代的烷基)-X-C(O)-Y、-CH2-X-C(O)-NR3-Y、-CH2-X-C(O)-Y或-CH2-X-C(O)-NR3-Y(其中各烷基相同或不同)、-(C3-C6)亚环烷基-XC(O)Y，最优选为-(C1-C6)亚烷基-XC(O)Y或-(C3-C6)亚环烷基-XC(O)Y，更优选为-(C1-C6)亚烷基-XC(O)Y或-(C3-C6)亚环烷基-XC(O)Y(其中X为-O-或-NH-)，更优选为-(C1-C6)亚烷基-XC(O)Y或-(C3-C6)亚环烷基-XC(O)Y(其中X为-O-)，更优选为-CH2-X-C(O)-Y或 更优选为-CH2-X-C(O)-Y或 (其中X为-O-或-N(H)-)，且甚至更优选为-CH2-X-C(O)-Y或 (其中X为-O-)。
优选地，R3为H。
优选地，R8为H、-(C1-C6)烷基或-OH且最优选为H或甲基。
优选地，R9为H、-(C1-C6)烷基(例如甲基)、经1至4个-OH基团取代的-(C1-C6)烷基(例如-(CH2)2OH)、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-OH(例如2-(2-羟基乙氧基)乙基)、(C3-C8)环烷基、杂芳基或羟烷基-O-烷基，且最优选为H、甲基、环己基、2-吡啶基、2-羟乙基或2-(2-羟基乙氧基)乙基。
优选地，R10为H或-(C1-C6)烷基，最优选为H或甲基，更优选为H。
优选地，R11选自-(C1-C6)烷基(最优选为甲基或乙基)、(C3-C8)-环烷基(最优选为环丙基)、芳基(最优选为苯基)、芳基(C1-C6)烷基(最优选为苄基或-(CH2)2苯基)及-(C1-C6)烷氧基烷基(最优选为-CH2OCH3)。
优选地，X为-NH-或-O-且最优选为-O-。
Y优选为-NR6R7、取代的杂环烷基烷基、未取代的杂芳基烷基、未取代的芳基烷基杂环烷基、未取代的杂环烷基或未取代的环烷基，或Y选自 最优选地，Y选自
优选地，R6及R7独立选自H、甲基、乙基、-(C3-C8)环烷基、-芳基(C1-C6)烷基、4-吡啶基甲基、杂环烷基、 优选地， 为式 的基团。
优选地， 为式 的基团。
因此，在本发明的一个实施方案中R1为被一或多个R5基团取代的芳基，优选为被一或多个R5基团取代的苯基，且最优选为被一或多个卤原子取代的苯基，且更优选为被一个卤原子取代的苯基，且甚至更优选为被氯取代的苯基(例如对氯苯基)；n和o为0或1且m为1、2或3，如此m+n+o为3，且优选地，n和o为0且m为3；p为0或1且优选为0；r为0或1且优选为1；s为0；R2为-XC(O)Y、-(C1-C6)亚烷基-XC(O)Y、-(C3-C6)亚环烷基-XC(O)Y-、CH(C1-C2烷基)-X-C(O)-Y(例如-CH(CH3)-X-C(O)-Y)或-C(C1-C2烷基)2-X-C(O)-Y(其中各烷基相同或不同)，优选为-(C1-C6)亚烷基-XC(O)Y或-(C3-C6)亚环烷基-XC(O)，最优选为-(C1-C6)亚烷基-XC(O)Y或-(C3-C6)亚环烷基-XC(O)Y(其中X为-O-或-NH-)，更优选为-(C1-C6)亚烷基-XC(O)Y或-(C3-C6)亚环烷基-XC(O)Y(其中X为-O-)，更优选为-CH2-X-C(O)-Y或 更优选为CH2-X-C(O)-Y或 (其中X为-O-或-NH-)，且甚至更优选为-CH2-X-C(O)-Y或 (其中X为-O-)；R3为H；R8为H或-(C1-C6)烷基且优选为H或甲基；R9为H、-(C1-C6)烷基(例如甲基)、由1至4个-OH基团取代的-(C1-C6)烷基(例如-(CH2)2OH)、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-OH(例如2-(2-羟基乙氧基)乙基)、(C3-C8)环烷基或杂芳基，且优选为H、甲基、环己基、2-吡啶基、2-羟乙基或2-(2-羟基乙氧基)乙基；R10为H或-(C1-C6)烷基，优选为H或甲基且最优选为H；且R11选自-(C1-C6)烷基(最优选为甲基或乙基)、(C3-C8)-环烷基(最优选为环丙基)、芳基(最优选为苯基)、芳基(C1-C6)烷基(最优选为苄基或-(CH2)2苯基)及-(C1-C6)烷氧基烷基(最优选为-CH2OCH3)；且剩下的取代基如对式I的定义。
在本发明的另一实施方案中R1为被一或多个R5基团取代的芳基，优选为被一或多个R5基团取代的苯基，且最优选为被一或多个卤原子取代的苯基，且更优选为被一个卤原子取代的苯基，且甚至更优选为被氯取代的苯基(如对氯苯基)；n和o为0或1且m为1、2或3，以使m+n+o为3，且优选地n和o为0且m为3；p为0或1且优选为0；r为0或1且优选为1；s为0；R2为-XC(O)Y、-(C1-C6)亚烷基-XC(O)Y、-(C3-C6)亚环烷基-XC(O)Y、-CH(C1-C2烷基)-X-C(O)-Y(例如-CH(CH3)-X-C(O)-Y)或-C(C1-C2烷基)2-X-C(O)-Y(其中各烷基相同或不同)，优选为-(C1-C6)亚烷基-XC(O)Y或-(C3-C6)亚环烷基-XC(O)，且最优选为-CH2-X-C(O)-Y或 R3为H；R8为H或-(C1-C6)烷基且优选为H或甲基；R9为H、-(C1-C6)烷基(例如甲基)、被1至4个-OH基团取代的-(C1-C6)烷基(例如-(CH2)2OH)、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-OH(例如2-(2-羟基乙氧基)乙基)、(C3-C8)环烷基或杂芳基，且优选为H、甲基、环己基、2-吡啶基、2-羟乙基或2-(2-羟基乙氧基)乙基；R10为H或-(C1-C6)烷基，优选为H或甲基且最优选为H；X为-O-；Y为-NR6R7；或Y选自 R11选自-(C1-C6)烷基(最优选为甲基或乙基)、(C3-C8)-环烷基(最优选为环丙基)、芳基(最优选为苯基)、芳基(C1-C6)烷基(最优选为苄基或-(CH2)2苯基)及-(C1-C6)烷氧基烷基(最优选为-CH2OCH3)；且剩下的取代基如对于式I的定义。
在本发明的另一实施方案中R1为被一或多个R5基团取代的芳基，优选为被一或多个R5基团取代的苯基，且最优选为被一或多个卤原子取代的苯基，且更优选为被一个卤原子取代的苯基，且甚至更优选为被氯取代的苯基(例如对氯苯基)；n为0或1，o为0或1且m为1、2或3，以使m+n+o为3，且优选n为0，o为0且m为3；p为0或1且优选为0；r为0或1且优选为1；
s为0；R2为-XC(O)Y、-(C1-C6)亚烷基-XC(O)Y、-CH(C1-C2烷基)-X-C(O)-Y(例如-CH(CH3)-X-C(O)-Y)或-C(C1-C2烷基)2-X-C(O)-Y(其中各烷基相同或不同)，优选为-(C1-C6)亚烷基-XC(O)Y，且最优选为-CH2-X-C(O)-Y或-(C3-C6)亚环烷基-X-C(O)-Y-；R3为H；R8为H或-(C1-C6)烷基，且优选为H或甲基；R9为H、-(C1-C6)烷基(例如甲基)、被1至4个-OH基团取代的-(C1-C6)烷基(例如-(CH2)2OH)、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-OH(例如2-(2-羟基乙氧基)乙基)、(C3-C8)环烷基或杂芳基，且最优选为H、甲基、环己基、2-吡啶基、2-羟乙基或2-(2-羟基乙氧基)乙基；R10为H或-(C1-C6)烷基，优选为H或甲基，且更优选为H；X为-O-；Y为-NR6R7；或Y选自 R6及R7独立选自H、甲基、乙基、-(C3-C8)环烷基、-芳基(C1-C6)烷基、4-吡啶基甲基、
R11选自-(C1-C6)烷基(优选为甲基或乙基)、(C3-C8)-环烷基(优选为环丙基)、芳基(优选为苯基)、芳基(C1-C6)烷基(优选为苄基或-(CH2)2苯基)及-(C1-C6)烷氧基烷基(优选为-CH2OCH3)；且剩下的取代基如对于式I的定义。
本发明的代表性化合物包括(但不限于)实施例1-29、31-33、35-48、50-61、63-67、67A-67BS、68、69、71-74、74A、74B、74C、75、76、78-83、85-99、101-159、159A、159B、160、160A-160AA、161、161A-161G、162、162A、162B、164、164A、164B、164C、165-167、167A、167B、167C、168、168A、169、169A-169D、170、170A-170AD、171-173、173A-173T、174及178的化合物。
本发明的优选化合物为实施例7、61、67B、67E、67N、67P、67U、67AG、67AT、67AW、67AY、67BA、67BD、67BE、67BG、67BH、67BL、73、160B、160K、161、161A、161E、161F、173、173A、173B、173C、173E、173G、173I、173J、173K、173L、173N及178的化合物。最优选的化合物为实施例7、61、67-B、67-AT、67-BG、73、161-A、173、173-A、173-C、173-E、173-J、173-N、173-P、173-Q、173-R、173-S、173-T、173-U及178的化合物。
式I的化合物可由本领域技术人员所熟知的各种方法及下述方法而制得。
方法1在方法1中，制备具有结构Ia的式I化合物。
在方法1中，R12代表以上在Y的定义的段落(3)至(18)中所定义的Y取代基。在将试剂R12COCl或R12COOH用于方法1时，此时式Ia中的Y代表R12。
在方法1中，使用诸如碳酸钾的温和碱将反式-取代N-Boc-环胺2-甲醛1经差向异构化为相应的顺式异构体(路径a)。将该顺式几何形状保留于随后的所有步骤中。或者，可省略差向异构化步骤以得到反式产物(路径b)。使用诸如硼氢化钠的还原剂还原醛2。使用诸如叔丁基二苯基甲硅烷基醚的典型保护基团来保护该醇，且在酸性条件下除去Boc基团以生成3。通过与磺酰卤反应将环胺转化为磺酰胺，并在标准条件下除去醇保护基团以生成4。可使用本领域技术人员所熟知的方法将醇4转化为各种Ia型化合物。例如，使4与氯甲酸4-硝基苯基酯反应，随后使所得碳酸酯与伯胺或仲胺反应，可制备氨基甲酸酯。或者，在诸如EDCI及HOBT的适合偶合剂存在下，使4与酰卤或羧酸反应可制备酯。
在方法1中，式1的起始原料在本领域中是已知的或可如下所述制备。
方法2在方法2中，制备具有结构Ib的式I的化合物。
在方法2中，R12如在方法1中所定义。
在方法2中，在各种条件下，将得自方法1的醇4转化为相应的伯胺或仲胺，例如通过在Mitsunobu条件下与邻苯二甲酰亚胺反应，接着用肼处理或通过在Mitsunobu条件下与伯胺反应来实现上述转化。采用方法1中所述用于氨基甲酸酯及酯的相同方法将所得胺转化为脲或酰胺Ib。
方法3-A及3-B在方法3-A及3-B中，制备具有结构Ic的式I的化合物。
方法3-A
在方法3-A中，使2，6-二溴吡啶在钯催化剂存在下与硼酸衍生物R11B(OH)2(最优选为芳基硼酸或乙烯基硼酸)反应。通过用诸如正丁基锂的烷基锂进行处理，接着用诸如二甲基甲酰胺的甲酰化剂处理，使所得6-取代的2-溴吡啶甲酰化以生成7-A。使此产物氢化以生成醇8(其中R11中的任何不饱和作用也可降低)。使用前述方法可将醇8转化为式Ic的化合物。
方法3-B在方法3-B中，在标准条件下将6-溴吡啶甲酸6-B转化为其甲酯，接着在钯催化剂存在下与硼酸衍生物R11B(OH)2(最优选为芳基硼酸或乙烯基硼酸)反应以生成7-B。随后，优选在乙酸存在下使用合适的催化剂(例如氧化铂)使此产物氢化，随后用氢化物试剂(例如氢化铝锂)还原以生成醇8。采用前述方法可将醇8转化为式Ic的化合物。
方法4在方法4中，制备具有结构Id的式I的化合物，其中9及Id中的R11代表烷基(具有至少两个碳)、芳基烷基或杂芳基烷基。

在方法4中，R20代表烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，其中此类基团如以上对于R11的定义。
在方法4中，在各种条件下使2，6-二溴吡啶单金属化(mono-metallated)，例如在约-78℃下用烷基锂处理或在-10至0℃下用三烷基镁酸锂(lithium trialkylmagnesiumate)复合物处理。使所得有机金属衍生物与醛R20CHO反应，且在各种条件下(例如用三乙基硅烷处理)使产物脱氧以生成9。使用前述方法使化合物9甲酰化且将所得甲酰衍生物转化为Id型化合物。
方法5在方法5中，制备具有结构Ie的式I的化合物，其中Ie中的R11代表具有至少三个碳的烷基、芳基烷基(其中该烷基部分具有至少两个碳)或杂芳基烷基(其中该烷基部分具有至少两个碳)。
在方法5中，R21代表烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，其中此类基团如以上对于R11的定义。
在方法5中，在催化剂(例如PdCl2(PPh3)4/CuI)存在下使2，6-二溴吡啶与单取代的炔偶合。使用前述方法将所得产物甲酰化、氢化且转化为化合物Ie。
方法6在方法6中，制备具有结构If的式I的化合物，其中12及If中的R11代表具有至少三个碳的烷基、芳基烷基(其中该烷基部分具有至少两个碳)或杂芳基烷基(其中该烷基部分具有至少两个碳)。
在方法6中，R21代表烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，其中此类基团如以上对于R11的定义。
在方法6中，如先前所述使2，6-二溴吡啶单金属化且使所得有机金属化物与甲酰化剂(例如DMF)反应以生成11。在催化剂(例如Pd(PPh3)4)存在下，使此化合物与乙烯基锡试剂反应，并将所得产物氢化得到12。如先前所述将化合物12转化为化合物If。
方法7在方法7中，制备具有结构Ig的式I的化合物。
在方法7中，使吡啶-2，6-二羧酸二甲酯与还原剂(例如硼氢化钠)反应，并用烷基化剂(例如烷基卤或烷基磺酸酯)处理所得单羟甲基衍生物以生成14。在催化剂(例如氧化铂)上使此产物氢化，并随后与还原剂(例如氢化铝锂)反应以提供中间体环氨基醇。使用典型保护基团(例如叔丁基二甲基甲硅烷基醚)来保护该醇官能团，通过与磺酰卤反应将环胺转化为磺酰胺，且在标准条件下除去该醇保护基团以生成15。使用先前所述的方法将化合物15转化为Ig型化合物。
方法8在方法8中，制备具有结构Ih的式I的化合物。
在方法8中，使用方法1及方法2所述程序制备缩酮16或醇17。由16的酸性水解或17的氧化将此类产物转化为相应的酮。通过在诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或其聚合物结合的衍生物的还原剂存在下与伯胺或仲胺反应将该酮转化为Ih型化合物。
方法9在方法9中，制备具有结构Ii及Ij的式I的化合物。
在方法9中，可使用各种熟知试剂如Dess-Martin Periodane(过氧化剂)将通过任何先前所述的方法制得的中间体4氧化为醛。然后用诸如Grignard试剂、烷基锂试剂或烷基锌试剂的烷基金属试剂处理该醛以生成醇4a。使用方法1至8中所述方法可将中间体4a转化为Ii型化合物。或者，可将4转化为酯19，然后用Grignard试剂进行处理以生成4b。如先前所述将此类化合物转化为Ij型化合物。
根据方法10制备Ik型化合物。
方法10 用合适的保护基团(Prot)如叔丁基二甲基甲硅烷基醚保护酯20，并以熟知的方法(例如，通过在诸如乙醇或乙醚的溶剂中在诸如氧化铂的催化剂存在下用氢气进行处理)来还原吡啶以生成哌啶21。通过在诸如三乙胺的碱存在下用磺酰卤进行处理来使此产物磺酰化以生成22。使用熟知的方法可将22的酯转化为23，其中R13为H或烷基。例如，通过以DIBAL进行处理可将22还原为相应的醛(23，R13＝H)。可用Grignard试剂处理该醛，随后使其氧化以生成酮(23，R13≠H)。使用熟知的方法(例如通过以烷基内盐进行处理)可将化合物23转化为烯烃24。以熟知的方法可将烯烃24转化为环丙烷25，例如通过在二烷基锌存在下且任选在三氟乙酸存在下用二卤代甲烷(例如二碘甲烷)进行处理、通过在金属(例如氯化铑)存在下用烷基化合物或取代的烷基重氮化合物进行处理或通过用碱(例如氢氧化钾)处理烷基卤或取代的烷基卤来实现上述转化。在以上实施例中，R14a、R14b及R14c为H、烷基、芳基、卤代基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)烷基、N(烷基)2或C(O)O烷基。可使用先前所述的方法将化合物25转化为Ik型化合物。
如方法Il中所述制备1I型化合物。
方法11 在Ti(OiPr)4存在下用溴化乙基镁来处理方法9的中间体19以生成环丙醇26，如先前所述将其转化为1I型化合物。
可以如下所示的一些方法制备1m型化合物，其中R11为杂芳基部分。
方法12 可将来自方法10的中间体22水解且在需要时任选对其进行再保护以生成酸27。使用本领域技术人员熟知的方法可将此酸转变为各种杂芳基部分。例如，根据Morwick等人(Organic Letters 2002，2665)的方法与2-氨基乙醇偶合、随后使其氧化及脱水环化以生成28，其中R11＝2-唑基。可使用早先所述的方法将28型化合物转变为1m型化合物。
方法13
使用(例如)Dess-Martin Periodinane可将来自方法10的中间体20氧化为醛29。使用熟知的方法可将醛29转变为各种中间体30，其中R11为杂芳基。例如，以乙二醛及氨来处理29会生成30，其中R11为2-咪唑基。如先前所述可将中间体30还原为哌啶31且使其磺酰化以生成32，并可使用(例如)氢化铝锂将32的酯还原为醇33。可如先前所述将中间体33转变为化合物1n。
可根据方法14制备1o型的本发明的化合物。
方法14 以标准程序将羧基内酰胺34(其中m及R3如先前所定义)转化为Boc-保护的酯35。使此产物与有机金属试剂(例如Grignard试剂或有机锂)反应以生成酮36。通过用酸(例如三氟乙酸)处理来除去Boc基团且(例如)通过用氢及催化剂(例如PtO2)处理而使所得化合物在合适的还原剂存在下经还原性环化作用以生成37。通过在碱(例如三乙胺)存在下，用磺酰卤处理将此产物转化为相应的磺酰胺。将酯还原以生成醇39，以先前所述的方法将其转化为1o型化合物。
方法15可根据方法15制备1f型化合物。
在合适的催化剂(例如氯化钯双-三苯膦)存在下用乙烯基有机金属化合物(例如乙烯基锡烷41，其中R21如先前所述)来处理由随后所述的熟知方法制得的溴吡啶基酯40以生成偶合产物42。以熟知的方法来还原此产物，例如通过在诸如氧化铂的催化剂存在下在例如10个大气压的适合压力下以氢气处理，得到哌啶酯43，。使用先前所述的方法将此产物转化为产物If。
可如方法16制备1p及1q型化合物，其中Z与X(CO)Y一起构成如先前所定义的基团R2。
方法16 在合适的脱水剂(例如分子筛)存在下用磺酰胺处理醛R11CHO以生成N-磺酰基亚胺A。通过用适当的烯化剂(例如1-三苯基亚膦基(phosphoranylidene)-2-丙酮)处理，将保护的羟基醛44(其中保护基团为(例如)甲硅烷基醚)转化为不饱和酮45。以碱处理，接着用烷基化剂或甲硅烷基化剂(例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯)处理，由此将此产物转化为二烯以生成46。在合适的温度(通常为室温至150℃)下使该二烯与N-磺酰基亚胺A经受Diels-Alder反应以生成四氢吡啶衍生物，以酸(例如含水HCl)使其水解以生成哌啶酮衍生物47。可以用各种方法除去47的羰基。例如，可任选在三氯化铈存在下使用氢化物试剂(例如硼氢化钠)将该羰基还原为醇48。将所得醇转化为黄原酸盐49，接着用三正丁基氢化锡处理，由此可将所得醇脱氧以生成50。除去50的保护基团，例如通过用酸或用氟化物处理来除去甲硅烷基保护基团，并可使用先前所述的方法将所得醇51转化为1p型化合物。或者，可使用类似方法将醇48转化为1q型化合物(其中G＝OH或O-烷基)。可如实施例所述由手性固定相层析法来拆分本发明的手性化合物。
实施例本文所公开的发明系由以下实施例举例说明，不应认为此类实施例限制本发明的范畴。本发明范围内的替代性机械路径及类似结构对于本领域技术人员而言可以是显而易见的。
所用缩写AcOEt代表乙酸乙酯；AcOH代表乙酸；Boc代表叔丁氧羰基；DCM代表二氯甲烷；DEAD代表偶氮二羧酸二乙基酯；DMAP代表4-二甲基氨基吡啶；DMF代表二甲基甲酰胺；EDCI代表1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二酰亚胺；Et2O代表二乙醚；EtOAc代表乙酸乙酯；MCPBA代表间氯过苯甲酸；MeOH代表甲醇；NaHMDS代表1，1，1，3，3，3-六甲基二硅叠氮化钠；OTBDMS代表叔丁基二甲基甲硅烷氧基(或叔丁基二甲基甲硅烷基醚)；OTBDPS代表叔丁基二苯基甲硅烷氧基(或叔丁基二苯基甲硅烷基醚)；Ph代表苯基；PyBrop代表溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐；SEM代表2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；HOBT代表1-羟基苯并三唑；TBAF代表四丁基氟化铵；TBDMSCI代表叔丁基二甲基甲硅烷基氯；TBDPSCI代表叔丁基二苯基甲硅烷基氯；TFA代表三氟乙酸；THF代表四氢呋喃；TMS代表三甲基硅烷。
在所提交的NMR数据中获得了在Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上的1H光谱，且将其记录为自Me4Si的ppm低场，附有在括号中指明的质子数、峰裂数及以赫兹来表示的偶合常数。在所提交的LC/MS数据中，使用Applied Biosystems API-100质谱仪及Shimadzu SCL-10A LC柱进行分析Altech铂C18，3微米，33mm×7mm内径；梯度流0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％ CH3CN，7分钟-95％ CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-停止。给出保留时间及所观测的母离子。
实施例1 步骤1如S.Chackalamannil、R.J.Davies、Y.Wang、T.Asberom、D.Doller、J.Wong、D.Leone及A.T.McPhail在J.Org.Chem.1999，64，1932-1940中所述来获得外消旋反式1-(叔丁氧羰基)-2-甲酰基-6-甲基-哌啶，其全文通过引用结合到本文中。在100mL甲醇中将5.44g此醛的溶液与6.0g K2CO3搅拌过夜。滤出固体，并浓缩残余物。使混合物再溶解于DCM中，用水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且使用己烷中的7％乙酸乙酯作为溶剂在层析上对其纯化，得到3.2g产物。
步骤2a)在0℃下，向3.21g(14.1mmol)步骤1的产物在20.0mL THF中的溶液中加入534mg(14.1mmol)硼氢化钠。将该混合物搅拌1.5小时，用饱和NaHCO3猝灭，用乙醚萃取，经Na2SO4干燥且在真空中自溶剂中分离，得到3.08g粗产物醇。
b)使来自步骤2的粗产物醇溶解于20.0mL DMF中，用1.83g(27mmol)咪唑及4.79g(17.5mmol)TBDPSCI处理。将该混合物搅拌过夜，以DCM稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发溶剂。由层析法纯化产物，得到4.67g TBDPS醚。
c)将4.67g TBDPS醚在15mL DCM中的溶液冷却至0℃且以含有30mL 99％TFA及70mL DCM的混合物处理。移去冷浴，将混合物搅拌1.5小时。将挥发物蒸发，以DCM使残余物再次蒸发，使其再溶解于DCM中，用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且使其经过硅胶柱(使用DCM中的5％MeOH作为溶剂)以得到3.50g产物。
步骤3a)将3.50g(9.53mmol)步骤2的产物、3.02g(13.84mmol)4-氯苯磺酰氯及1.92g(19.06mmol)三乙胺在20.0mL DCM中的混合物搅拌48小时。用饱和NaHCO3洗涤该反应混合物，经Na2SO4干燥，浓缩，经层析法(使用己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到4.66g磺酰胺。
b)将所得磺酰胺(4.66g，8.61mmol)溶解于50.0mL THF中且用17.2mL(17.2mmol)的1M TBAF/THF溶液处理。将该混合物搅拌1.5小时，倾入水中，以乙酸乙酯及DCM萃取。以Na2SO4干燥合并的有机相，浓缩，经层析法(使用己烷中10至30％梯度的乙酸乙酯作为溶剂)进行纯化，得到2.39g产物。
步骤4a)在0℃下向712mg(2.3mmol)步骤3的产物及370mg(4.6mmol)吡啶在10mL DCM中的混合物中加入927mg(4.6mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯在5mL DCM中的溶液。在环境温度下将该混合物搅拌过夜，以额外的0.17mL吡啶及100mg氯甲酸4-硝基苯基酯处理且搅拌另外5小时。以DCM稀释该混合物，用水洗涤，经Na2SO4干燥，由层析法(使用己烷中的20％乙酸乙酯作为溶剂)进行纯化，得到860mg碳酸4-硝基苯基酯。
b)向20mg的以上产物在0.5mL DMF中的溶液中加入20mg 4-(1-哌啶子基)哌啶。让该混合物放置过夜，以DCM稀释，用1M NaOH洗涤，经Na2SO4干燥且由制备性薄层层析法(prep.TLC)(5％MeOH/DCM)纯化，得到17mg所需产物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.75(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，4.33-4.20(4H，m)，4.11-4.00(2H，m)，2.74(2H，宽)，2.48-2.34(5H，ser.m.)，1.80-1.22(16H，ser.m.)，1.30(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/e 498.1(M+H)+。
根据与实施例1中的所述方法类似的方法制备表1中的化合物。
表1





实施例31 步骤1a)向实施例1步骤3的产物(425mg，1.40mmol)、308mg(2.09mmol)邻苯二甲酰亚胺及917mg(3.49mmol)三苯膦的搅拌的混合物中加入609mg(3.49mmol)DEAD。将该混合物搅拌过夜，在真空中浓缩经柱层析法(使用己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化。将所得原料溶解于甲醇与DCM的1∶1混合物(15.0ml)中且以2mL肼处理。将该混合物搅拌48小时，在1M NaOH溶液与DCM之间分配，用1MNaOH溶液洗涤有机相，得到475mg胺。
步骤2使用4-氨基甲基吡啶作为胺，如实施例1步骤4中所述将步骤1的产物转变为所需产物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.56(2H，d，J＝5.5Hz)，7.71(2H，d，J＝8.2Hz)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝5.5Hz)，5.14(2H，m)，4.45(2H，d，J＝6.0Hz)，4.13(1H，m)，3.97(1H，m)，3.53(1H，m)，3.33(1H，m)，1.85-1.19(6H，ser.m.)，1.33(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/e 437.1(M+H)+。
根据与实施例31中的所述方法类似的方法制备表2中的化合物。
表2

实施例44 根据本领域已知的方法，使用EDCI及HOBT作为偶合剂，通过与异烟酸反应，将实施例31步骤1的产物转化为标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.75(2H，d，J＝5.8Hz)，7.78-7.74(4H，m)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，4.27-4.13(2H，ser.m)，3.89(1H，m)，3.39(1H，dt，J＝13.0，4.3Hz)，1.81-1.22(7H，ser.m)，1.35(3H，d，J＝7.3Hz)；MS(ES)m/e 408.1(M+H)+。
根据与实施例44中的所述方法类似的方法制备表3中的化合物。
表3
实施例53 制备A顺式(6-苯基-哌啶-2-基)-甲醇步骤1(a)向600mg(2.5mmol)2，6-二溴吡啶在15mL甲苯中的混合物中加入150mg(1.27mmol)苯基硼酸在5mL甲醇、86mg(0.075mmol)Pd(PPh3)4和15mL的2M Na2CO3中的混合物。使该混合物回流过夜，冷却，用乙酸乙酯萃取，干燥且在层析上使2-溴-6-苯基吡啶与未反应的2，6-二溴吡啶及2，6-二苯基吡啶分离。
(b)在-78℃下向7.2g(31.03mmol)2-溴-6-苯基吡啶在50mL THF中的溶液中逐滴加入13.5mL(31mmol)的2.3M正丁基锂在己烷中的溶液，接着加入10mL DMF。在冷却时将该混合物搅拌30分钟，用饱和NaHCO3猝灭，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，经层析法使用己烷中3至5％梯度的乙酸乙酯)纯化，得到2.02g产物。
步骤2向2g步骤1的产物在20mL MeOH中的溶液中加入5mL AcOH及300mg PtO2。将该混合物于球形瓶中氢化。在反应进行后，获得后处理部分的NMR光谱。在搅拌过夜后，加入另一部份300mg PtO2且继续进行氢化另外24小时。滤出催化剂，蒸发出挥发物，使残余物再溶解于DCM中且用1M NaOH溶液、饱和NaHCO3洗涤，干燥且蒸发。柱层析法得到1.30g顺式(6-苯基-哌啶-2-基)-甲醇及200mg顺式(6-环己基-哌啶-2-基)-甲醇。
制备B顺式(6-苯基-哌啶-2-基)-甲醇的替代合成步骤1在室温下，用碳酸钾(1.40g)，然后用碘代甲烷(4mL)将DMF(10mL)中的6-溴吡啶甲酸(1.99g)处理20小时。用二氯甲烷(60mL)稀释该反应混合物且过滤。以盐水萃取(两次)滤液，干燥(MgSO4)且在真空中浓缩，得到为浅黄色固体的6-溴吡啶甲酸甲酯(1.75g)。
步骤2将甲苯(20mL)及甲醇(4.5mL)中的6-溴吡啶甲酸甲酯(0.75g)、苯基硼酸(0.61g)、四(三苯膦)钯(0.19g)及碳酸钾(0.75g)在回流下加热1小时。随后冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释且过滤。用水洗涤滤液且在真空中浓缩经干燥(K2CO3)的有机溶液，得到琥珀色残余物(0.81g)。由硅胶板(8，1000μm)层析法(使用3∶1的己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化残余物，得到无色油状的6-苯基哌啶甲酸甲酯(0.55g)。
步骤3在氢气氛下，在氧化铂(0.150g)存在下，将6-苯基吡啶甲酸甲酯(0.55g)在MeOH(30mL)及冰乙酸(15mL)中的溶液搅拌5小时。以氮气吹洗该反应混合物。过滤该反应混合物且在真空中浓缩，得到黄色油状物(0.77g)。由硅胶板(8，1000μm)层析法(使用3∶1的己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化该油状物，得到无色油状的6-苯基哌啶酸甲酯(0.23g)。
步骤4在室温下，用乙醚(10mL)中的1M氢化铝锂将6-苯基哌啶酸甲酯(0.23g)在THF(15mL)中的溶液处理2小时。以EtOAc使反应混合物猝灭，随后加入MgSO4且将混合物过滤。将滤液浓缩，得到残余物，由硅胶板(2，1000μm)层析法(使用1∶1的EtOAc∶己烷作为洗脱剂)对其纯化，得到呈白色固体状的(6-苯基-哌啶-2-基)-甲醇(0.06g)。
制备C步骤1(a)在0℃下，向1.29g(6.77mmol)顺式(6-苯基-哌啶-2-基)-甲醇(以制备A或制备B的方法制得)在20.0mL DCM中的溶液中加入1.90mL(13.6mmol)三乙胺及1.84mL(10.1ml)三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。将该混合物于环境温度下搅拌1小时，用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥且将挥发物蒸发。
(b)使残余物再溶解于DCM中，以1.90mL(13.5mmol)三乙胺及2.11g(10.0mmol)4-氯苯磺酰氯处理。将该混合物搅拌24小时，用1MHCl、饱和NaHCO3洗涤且浓缩。
(c)为确保TMS醚的裂解，将该原料溶解于甲醇(5mL)中，以1mL的1M HCl处理，搅拌30分钟且浓缩。使用己烷中的10至20％乙酸乙酯对残余物进行层析，得到1.45g 1-(4-氯-苯磺酰基)-6-苯基-哌啶-2-基]-甲醇。
步骤2根据实施例1的步骤4，将步骤1的产物转化为标题化合物，在最后阶段使用N-环己基哌嗪作为胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.57-7.49(4H，m)，7.36-7.24(3H，m)，5.24(1H，d，J＝4.9Hz)，4.34(1H，q，J＝6.2Hz)，3.68(1H，dd，J＝11.0，6.5Hz)，3.58-3.40(5H，ser.m.)，2.55(4H，m)，2.37-2.24(2H，ser.m.)，1.90-1.58(6H，ser.m.)，1.53-1.36(3H，ser.m.)，1.30-1.13(6H，ser.m.)；MS(ES)m/e 560.1(M+H)+。
根据与实施例53中的所述方法类似的方法制备表4中的化合物。将制备A步骤2中获得的顺式(6-环己基-哌啶-2-基)-甲醇用于实施例63-66中。
表4


下表5给出了用于表4中的化合物的NMR数据。
表5


也制备以下化合物表5-A













实施例68 步骤1(a)将1.00g(4.29mmol)2，6-二溴吡啶在20mL乙醚及20mL THF的混合物中的溶液冷却至-78℃(该溶液由于局部沉淀溶液而变得浑浊)。向此溶液中逐滴加入1.86mL(4.29mmol)的2.3M BuLi，并将反应混合物搅拌5分钟。
(b)将苯甲醛(456mg，4.3mmol)逐滴加入到以上的混合物中，并在冷却时将反应混合物搅拌15分钟，用饱和NaHCO3猝灭，用乙酸乙酯萃取，干燥且浓缩。由层析法(使用己烷中10至30％梯度的乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化残余物，得到0.85g油状产物。
(c)将以上产物、5ml三乙基硅烷、5mL TFA及5mL DCM的混合物在回流下加热36小时。在蒸发出大部分挥发物以后，使残余物再溶解于DCM中，用1M NaOH洗涤，干燥，浓缩，经层析法(使用己烷中的5％乙酸乙酯)纯化，得到0.55g产物。
步骤2使用实施例53制备A及C中所述的条件，将步骤1的产物转化为目标化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33-7.19(5H，ser.m.)，4.42-4.22(4H，ser.m.)，4.14(1H，m)，3.98(1H，m)，3.09(1H，dd，J＝12.0，2.7Hz)，2.90(1H，t，J＝12.0Hz)，2.78(2H，br)，2.51-2.37(5H，ser.m.)，1.84-1.27(16H，ser.m.)；MS(ES)m/e 574.1(M+H)+。
根据与实施例68类似的方法制备表6中的化合物。
表6
也制备以下化合物。
表6-A 实施例75
步骤1向5.0g(21.4mmol)2，6-二溴吡啶在50.0mL DCM中的溶液中加入5.6mL(40mmol)三乙胺、701mg(1mmol)Pd(PPh3)4Cl2、95mg(0.5mmol)CuI以及苯基乙炔在20.0mL DCM中的混合物。将该暗色混合物搅拌过夜，以浓氢氧化铵洗涤，干燥，浓缩且层析。由MS(m/z＝258.1)鉴别含有溴的所要单取代产物的流分(Fractions)，产量为2.41g。
步骤2使用实施例53制备A及C中所述的条件将步骤1的产物转化为目标化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31-7.16(5H，ser.m.)，4.30(4H，m)，4.13(1H，m)，3.97(1H，m)，2.73(4H，m)，2.42(5H，m)，2.04(1H，m)，1.78-1.15(17H，ser.m.)；MS(ES)m/e 588.1(M+H)+。
根据与实施例75的所述方法类似的方法制备表7中的化合物。
表7 实施例82
步骤1在-78℃下，向5.0g(21.2mmol)2，6-二溴吡啶在THF中的溶液中加入正丁基锂在己烷中的9.2mL(21mmol)的2.3M溶液，接着加入2.3mL(30mmol)DMF。在冷却时将该混合物搅拌45分钟，用饱和NaHCO3猝灭，用乙酸乙酯萃取，经柱层析法(己烷中的3％乙酸乙酯)纯化产物，得到1.13g的2-溴-6-甲酰基吡啶。
步骤2(a)将含有750mg(4.05mmol)步骤1的产物、1.41g(4.46mmol)乙烯基三丁基锡、231mg(0.2mmol)Pd(PPh3)4及5.0mL DMF的混合物于90℃加热12小时。蒸发出挥发物，并由层析法(己烷中的3-5％乙酸乙酯)纯化残余物，得到360mg 2-甲酰基-6-乙烯基吡啶。
(b)使用AcOH与MeOH的1∶3混合物作为溶剂，在50psi下以催化性PtO2使以上产物氢化，得到87mg还原产物。
步骤3使用实施例53制备C中所述的条件将步骤2的产物转化为目标化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(2H，d，J＝8Hz)，7.47(2H，d，J＝8Hz)，4.29-4.22(4H，ser.m.)，4.05(1H，m)，3.79(1H，m)，2.77(2H，br)，2.50-2.37(5H，ser.m.)，1.83-1.70(6H，ser.m.)，1.62-1.10(12H，ser.m.)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)；MS(ES)m/e 512.1(M+H)+。
根据与实施例82的所述方法类似的方法制备表8中的化合物。
表8
实施例88 步骤1
向2，6-吡啶二羧酸酯甲酯(19.52g，100mmol)在冰冷无水甲醇(300ml)中的溶液中分批加入硼氢化钠(3.03g，80mmol)，随后将该反应混合物于室温下搅拌30分钟。将另外的1.0g硼氢化钠加入到该混合物中且将反应混合物搅拌另外的30分钟。浓缩以后，以水及CH2Cl2来稀释粗产物且以CH2Cl2萃取。以Na2SO4干燥经组合的有机层，浓缩且使残余物经硅胶快速层析法(以95∶5的CH2Cl2/MeOH洗脱)，得到11.09g(66％)呈白色固体状的醇。
步骤2在0℃下，向醇(9.00g，53.8mmol)在无水THF(200mL)中的溶液中加入在矿物油中的60％NaH(2.60g，64.6mmol)，接着加入硫酸二甲酯(6.60ml，70mmol)且将反应混合物于35℃下搅拌2小时。浓缩以后，用水稀释粗产物且以CH2Cl2萃取。以Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩且使残余物经硅胶快速层析法(以95∶5的CH2Cl2/MeOH洗脱)。将纯化产物溶解于CH2Cl2/MeOH中，以Et2O中的过量1N HCl处理且浓缩，得到11.5g(98％)作为盐酸盐的吡啶中间体。
步骤3在40psi下将吡啶中间体(11.50g，52.8mmol)及氧化铂(IV)(1g)在乙醇中的混合物氢化16小时，经CELITE过滤且浓缩，得到11.60g呈白色固体状的哌啶胺粗产物。
步骤4在0℃下向哌啶胺(11.60g，52.1mmol)在无水THF(50ml)中的悬浮液中缓慢加入在THF中的1N氢化铝锂(200ml，200mmol)，随后让反应混合物升温至室温且搅拌另外的1小时。以过量AcOEt使反应混合物猝灭，以0.5N NaOH水溶液稀释且以AcOEt及CH2Cl2萃取。以Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩，得到8.3g呈油状的哌啶醇粗产物。
步骤5在60℃下，将哌啶醇(8.3g，52.1mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(8.6g，57.3mmol)及三乙胺(8.7ml，62.5mmol)在无水1，2-二氯乙烷(100ml)中的溶液搅拌16小时。用0.5N NaOH水溶液稀释该反应混合物且以CH2Cl2萃取。以Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩且使残余物经硅胶快速层析法(以95∶5至70∶30的CH2Cl2/AcOEt洗脱)，得到5.0g(35％)呈油状的O-保护的哌啶。
步骤6在60℃下，将O-保护的哌啶(2.50g，9.14mmol)、4-氯苯磺酰氯(2.90g，13.7mmol)及三乙胺(1.53ml，11mmol)在无水1，2-二氯乙烷(25ml)中的溶液搅拌3小时，随后于室温下搅拌过夜。以0.5N NaOH水溶液稀释该反应混合物且以CH2Cl2萃取。以Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩且使残余物经硅胶快速层析法(以CH2Cl2洗脱)，得到3.72g(90％)呈油状的O-保护的磺酰胺。
步骤7向O-保护的磺酰胺(3.70g，8.3mmol)在无水THF(50ml)中的溶液中加入在THF中的1N TBAF(16.6ml，16.6mmol)且将该反应混合物于室温下搅拌过夜。浓缩以后，以5％NaHCO3水溶液稀释粗产物且以CH2Cl2萃取。以Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩且使残余物经硅胶快速层析法(以CH2Cl2洗脱)，得到2.50g(93％)呈油状的磺酰胺醇1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，4.24(m，1H)，4.09(m，1H)，3.40-3.70(m，4H)，3.37(s，3H)，1.40-1.70(m，3H)，1.20-1.40(m，3H)；HRMS(MH+)334.0883。
步骤8向磺酰胺醇(2.50g，7.50mmol)和对硝基苯基氯甲酸酯(1.70g，8.25mmol)在无水THF(30ml)中的溶液中缓慢加入三乙胺(1.20ml，8.25mmol)且将反应于室温下搅拌过夜。浓缩以后，使残余物经硅胶快速层析法(以90∶10的己烷/AcOEt洗脱)，得到3.70g(99％)呈泡沫状的磺酰胺对硝基苯基碳酸酯。
步骤9将磺酰胺对硝基苯基碳酸酯(50mg，0.10mmol)及4-哌啶子基哌啶(piperidinopiperidine)(84mg，0.50mmol)在1，2-二氯乙烷(1ml)中的溶液于室温下搅拌过夜。以0.5N NaOH水溶液及CH2Cl2稀释该反应混合物且使有机层直接经受制备性硅胶层析法(以CH2Cl2洗脱)，然后用Et2O中的1N无水HCl处理，得到7mg产物1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，4.15-4.35(m，4H)，3.85-4.00(m，2H)，3.40-3.55(m，3H)，3.34(s，3H)，2.65-2.90(m，2H)，2.10-2.60(m，6H)，1.80-1.90(br d，2H)，1.00-1.80(m，12H)；HRMS(MH+)528.2305。
根据与实施例88中的所述方法类似的方法制备表9中的化合物。
表9


表10给出用于表9中的化合物的NMR数据。
表10

实施例105制备A 步骤1用1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.76mL)处理实施例1步骤4-a的4-硝基苯基碳酸酯产物(1.26g)在甲醇(50mL)中的溶液且将所得混合物于室温下搅拌66小时。在真空中浓缩该反应混合物且使残余物在乙酸乙酯/10％氢氧化钠溶液之间分配。用水和盐水先后萃取乙酸乙酯(EtOAc)溶液。在真空中浓缩干燥(MgSO4)的EtOAc溶液，得到浅黄色油状物(1.26g)。以硅胶板(8，1000μ)层析法(使用1∶3的EtOAc∶己烷作为洗脱剂)(洗脱两次)纯化该油状物，得到呈无色油状的标题化合物(1.11g)。
步骤2向步骤1的产物(1.10g)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中加入在水(8mL)中的40％三氟乙酸(TFA)，并将所得混合物搅拌4小时。随后加入额外部份的在水(6mL)中的40％TFA。2小时以后，加入第三部份的在水(3ml)中的40％TFA。将所得混合物于室温下搅拌18小时。随后分离该反应混合物，并以水且然后用碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷。在真空中浓缩干燥(MgSO4)的二氯甲烷溶液，得到无色泡沫状物。以硅胶板(8，1000μ)层析法(使用EtOAc∶己烷(1∶3)作为洗脱剂)纯化该泡沫状物，得到标题化合物(0.80g)。
制备B
步骤1用3-羟基哌啶(0.060g，自盐酸盐中析出)处理在甲醇(55mL)中的实施例1步骤4-a的4-硝基苯基碳酸酯产物(0.100g)，并将所得混合物于室温下搅拌24小时。在真空中浓缩该反应混合物且使残余物在乙酸乙酯和10％氢氧化钠溶液之间分配。用水和盐水先后萃取乙酸乙酯(EtOAc)溶液。在真空中浓缩干燥(MgSO4)的EtOAc溶液，得到呈无色油状的标题化合物(0.10g)。
步骤2在室温下以Jones试剂(0.40mL)将丙酮(5mL)中的步骤1产物处理40分钟。以MeOH(2mL)使该反应混合物猝灭，过滤且用二氯甲烷稀释。以盐水萃取该有机混合物。在真空中浓缩干燥(MgSO4)的溶液，得到残余物(0.070g)。以硅胶板(1，1000μ)层析法(使用1∶3的EtOAc∶己烷作为洗脱剂)纯化此残余物，得到标题化合物(0.040g)。
制备C 基本上根据如制备B的相同方法，除了使用3-羟基吡咯烷(0.060g)，得到标题化合物(0.030g)。
制备D根据下述方法，由适当的酮及胺制备表11中的化合物。根据表11中的化合物的结构，所用的酮及胺对于本领域技术人员而言是显而易见的。
使用BOHDAN Miniblock(6mL管)来分散在9∶1的MeOH∶AcOH(1mL)中的制备A、B或C的酮(0.010g)。随后加入胺(1.2当量)，接着加入MP-氰基硼氢化物树脂(约2当量，20至30mg，2.37mmol/g，Argonaut)。将所得混合物于室温下摇动20小时。随后加入PS-异氰酸酯树脂(50-60mg，4当量，1.44mmol/1g，Argonaut)。4小时以后，加入额外的PS-异氰酸酯树脂(90-100mg)，且将该混合物摇动过夜。自BOHDAN组块至组块过滤该混合物且以MeOH(1mL)洗涤残余物。将MP-TsOH树脂(约4当量，1.46mmol/mg，Argonaut)加入到滤液中，接着加入二氯乙烷(1mL)且将该混合物摇动2-4小时。随后排出该混合物且以MeOH(1mL，3次)洗涤。加入2M NH3/MeOH(1.5mL)且将该混合物摇动30分钟，随后排入小瓶中。加入2M NH3/MeOH(2mL)且将该混合物摇动10分钟并排出。随后除去溶剂，得到表11中的产物。
表11










实施例159
步骤1向根据实施例53制备C步骤1所制得的1-(4-氯-苯磺酰基)-6-苯基-哌啶-2-基-甲醇(300mg，0.82mmol)在DCM(8ml)中的溶液中加入Dess-Martin Periodinane(850mg，2.0mmol)，接着加入碳酸氢钠(100mg)及两滴水。将该混合物于室温下搅拌过夜，然后用Et2O(20mL)、饱和NaHCO3及硫代亚硫酸钠(2.0g)猝灭20分钟。以Et2O对该反应进行萃取，经Na2SO4干燥且浓缩，得到232mg(78％)呈油状的1-(4-氯-苯磺酰基)-6-苯基-哌啶-2-甲醛。
步骤2在0℃下，向步骤1产物(232mg，0.64mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入在Et2O中的3N甲基溴化镁溶液(0.27mL，0.83mmol)且让该反应升温至室温1小时。将该混合物倾入饱和氯化铵中，用DCM萃取且以Na2SO4干燥。在溶剂浓缩后，由硅胶层析法(以8∶2的己烷/EtOAc洗脱)纯化残余物，得到240mg(100％)作为非对映异构体的约4.5∶1混合物的1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-6-苯基-哌啶-2-基]-乙醇。
步骤3根据实施例1的步骤4将步骤2的产物转化为标题化合物，在最后阶段使用N-环己基哌嗪作为胺。在最后阶段以硅胶层析法(以8∶2的己烷/EtOAc洗脱)来分离非对映异构体，以洗脱顺序得到下列物质(i)非对映异构体A1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝6.0Hz，2H)，7.60(d，J＝6.0Hz，2H)，7.53(d，J＝6.0Hz，2H)，7.30-7.45(m，2H)，7.20-7.30(m，1H)，5.25(d，J＝4.5Hz，2H)，4.35-4.50(m，1H)，3.90-4.00(m，1H)，3.20-3.50(m，4H)，2.15-2.60(m，5H)，1.70-2.05(m，5H)，1.50-1.65(m，2H)，1.00-1.45(m，9H)，0.99(d，J＝4.5Hz，2H)；HRMS(MH+)574.2500；(ii)非对映异构体B1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝6.0Hz，2H)，7.45-7.60(m，4H)，7.25-7.40(m，3H)，5.23(m，1H)，4.30-4.45(m，1H)，4.05-4.20(m，1H)，3.30-3.70(m，4H)，2.20-2.70(m，5H)，1.75-2.00(m，5H)，1.05-1.70(m，14H)；HRMS(MH+)574.2512。
以下显示所制备的某些化合物表12 制备P-1至P-4描述用于某些方法的中间体的制备。
制备P-14-[1-(4，4-亚乙二氧基哌啶子基)]哌啶的制备步骤1在室温下，将1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(3.98g，20mmol)、4-哌啶酮缩乙二醇(ethyleneketal)(3.15g，22mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(4.66g，22mmol)、硫酸钠(15g)及乙酸(300μL)在DCE(15mL)中的溶液搅拌2天。以过量的MeOH使溶液猝灭15分钟，然后用稀释的NaOH处理，用DCM及AcOEt萃取。以Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩，并以硅胶快速层析法(以7∶3至1∶1的DCM/AcOEt洗脱)纯化粗产物，得到4.72g(72％)1-叔丁氧羰基-4-[1-(4，4-亚乙二氧基哌啶子基)]哌啶。
步骤2向DCM(10mL)中的1-叔丁氧羰基-4-[1-(4，4-亚乙二氧基)哌啶子基]哌啶(200mg，061mmol)中加入TFA(1.5mL)且将该反应搅拌1小时30分钟。以1N NaOH处理该反应，直至pH值大于12，用DCM及AcOEt萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩，得到100mg(75％)4-[1-(4，4-亚乙二氧基哌啶子基)]哌啶。
制备P-24-[1-(4-甲氧基亚氨基哌啶子基)]哌啶的制备步骤1向4-哌啶酮甲肟(methoxime)(150mg，1.17mmol)在DCE(5mL)中的溶液中加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(350mg，1.75mmol)且将该反应于室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(500mg，2.34mmol)，接着加入AcOH(20μl)且将该反应于室温下搅拌2天。以过量MeOH使该溶液猝灭15分钟，然后用5％NaHCO3处理，用DCM及AcOEt萃取。以Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩，得到500mg的1-叔丁氧羰基-4-[1-(4-甲氧基亚氨基哌啶子基)]哌啶粗产物。
步骤2以TFA(0.2mL)处理1-叔丁氧羰基-4-[1-(4-甲氧基亚氨基哌啶子基)]哌啶(50mg，0.16mmol)在DCM(2mL)中的溶液且于室温下搅拌30分钟。浓缩该反应，以1N NaOH稀释，用DCM及AcOEt萃取。以Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩，得到50mg(100％)的4-[1-(4-甲氧基亚氨基哌啶子基)]哌啶粗产物，其可不经纯化而用于下一步骤中。
制备P-3顺式3-甲基-4-(1-哌啶子基)哌啶的制备步骤1向1-苄基-3-甲基哌啶酮(5.0g，24.6mmol)在DCE中的溶液中加入哌啶(2.6ml，27.06mmol)，接着加入Ti(OiPr)4(8.8ml，29.52mmol)。将该反应于室温下搅拌8小时，缓慢加入NaBH3(CN)且随后将该混合物于室温下搅拌2天。以过量MeOH使该溶液猝灭15分钟，用稀释的NaOH处理，用DCM及AcOEt萃取且以Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩。以硅胶快速层析法(以9∶1至1∶1的己烷/AcOEt洗脱)对样品纯化，得到1.7g顺式-1-苄基-3-甲基-4-(1-哌啶子基)哌啶。
步骤2
将顺式I-苄基-3-甲基-4-(1-哌啶子基)哌啶(1.7g，6.2mmol)、甲酸铵(6.3g，100mmol)及炭载氢氧化钯(1g，7.1mmol)在MeOH(20mL)中的溶液于回流下加热4小时。以CELITE过滤最终溶液，以MeOH漂洗，随后浓缩。用饱和NaHCO3稀释残余物，用DCM及AcOEt萃取且以Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩，得到580mg(52％)顺式3-甲基-4-(1-哌啶子基)哌啶。
制备P-42′-甲基-[1，4′]联哌啶的制备 化合物2在-78℃下，用30分钟向1′-叔丁氧羰基-[1，4′]-联哌啶1(5.1g，19.0mmol)、TMEDA(19mL)在无水Et2O(40ml)中的溶液中缓慢加入第二丁基锂溶液(19.0mL，24.7mmol，在环己烷中为1.3M)。将该混合物于-78℃下搅拌3小时，然后用硫酸二甲酯(3.6g，28.5mmol)在Et2O(5mL)中的溶液处理。移除冷浴且将反应混合物于环境温度下搅拌16小时。冷却至0℃以后，用水使反应混合物猝灭，用Et2O(5×100mL)萃取且以K2CO3干燥合并的乙醚层。在真空中除去溶剂且由硅胶层析法(以己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到2.51g的1′-叔丁氧羰基-2′-甲基-[1，4′]-联哌啶2。
化合物3向化合物2(1.5g，5.3mmol)在DCM(10ml)中的搅拌溶液中加入TFA且将该混合物于室温下搅拌2小时。在将挥发物除去以后，用DCM稀释残余物，以30％NH4OH将其碱化至pH 8，分离各层。以MgSO4干燥有机相并浓缩，得到730mg的2′-甲基-[1，4′]联哌啶。
具体实施例显示如下。
实施例160
步骤1a)向2-羟甲基-6-(甲氧羰基)吡啶(44.5g，0.266mol)在DCE(500mL)中的溶液中加入三乙胺(44mL，0.31mol)，接着加入TBSCI(44g，0.29mol)且于70℃将反应加热4小时，随后浓缩。直接由硅胶快速层析法(以己烷至1∶1的己烷/AcOEt洗脱)纯化残余物，得到68.8g(92％)O-保护的吡啶酯。
b)在40psi下将O-保护的吡啶酯(68g，0.241mmol)及氧化铂(IV)(6g，0.026mol)在MeOH(500mL)及AcOH(50ml)中的溶液氢化2小时。以CELITE过滤最终溶液，以MeOH漂洗，随后浓缩。以1N NaOH稀释残余物，用DCM及AcOEt萃取且以Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩，得到66g(97％)O-保护的哌啶酯。
步骤2向O-保护的哌啶酯(63g，0.22mol)在DCE(500mL)中的溶液中加入三乙胺(100mL，0.66mol)，随后缓慢加入4-氯苯磺酰氯(93g，0.44mol)且于40℃下将反应加热过夜。浓缩最终混合物且直接由硅胶快速层析法(以己烷至9∶1的己烷/AcOEt洗脱)纯化，得到89g(88％)的O-保护的磺酰胺酯。
步骤3a)在-78℃下，向O-保护的磺酰胺酯(20.0g，43.3mmol)在DCM(200mL)中的溶液中缓慢加入在THF中的1N DIBAH(45ml，45mmol)且于此温度下将反应搅拌1小时。然后用水中的饱和酒石酸钠使反应猝灭，升温至室温，用DCM稀释。加入CELITE，将混合物搅拌30分钟且过滤。以DCM及AcOEt对溶液进行萃取且以Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩。由硅胶快速层析法(以己烷至1∶1的己烷/AcOEt洗脱)纯化残余物，得到15g(80％)O-保护的磺酰胺醛。
b)在-78℃下，向甲基三苯基溴化(2.6g，7.2mmol)在THF(25mL)中的悬浮液中加入在己烷中的2.5N正丁基锂(2.7ml，6.9mmol)。将溶液升温至-20℃30分钟，然后用溶解于THF(25mL)中的O-保护的磺酰胺醛(2.6g，6.0mmol)处理。让反应升温至室温1小时，随后浓缩。将残余物溶解于饱和NaHCO3中，用DCM及AcOEt萃取且以Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩。由硅胶快速层析法(以己烷至8∶2的己烷/AcOEt洗脱)纯化残余物，得到2.1g(85％)O-保护的磺酰胺烯。
步骤4a)在0℃下，向己烷中的1N二乙基锌(48.4ml，48.4mmol)中加入DCM(20mL)，接着加入TFA(3.7ml，48.4mmol)且将该溶液于此温度下搅拌5分钟。随后加入二碘甲烷(3.9ml，48.4mmol)，5分钟以后加入DCM(40mL)中的O-保护的磺酰胺烯(5.2g，12.1mmol)。让反应升温至室温2小时，用水稀释，用DCM及AcOEt萃取。以Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩，得到5.7g(100％)O-保护的环丙基磺酰胺。
b)在硅胶快速层析法(以9∶1的己烷/AcOEt至4∶6的己烷/AcOEt洗脱)以后，根据实施例1步骤3-b中所述的条件，用TBAF处理O-保护的环丙基磺酰胺(5.4g，12.1mmol)，得到4.0g(100％)环丙基磺酰胺醇。
任选的步骤4-R任选拆分环丙基磺酰胺醇通过在CHIRACEL OJ柱上进行HPLC(以95∶5的己烷/异丙醇洗脱)对环丙基磺酰胺醇(0.75g)进行拆分，得到(以洗脱次序)均呈油状的276mg对映异构体A及296mg对映异构体B。
步骤5根据与实施例1步骤4中所述条件类似的条件，将步骤4的产物转化为标题化合物，在最后阶段将4-(1-哌啶子基)哌啶用作胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，4.10-4.40(m，5H)，3.24(m，1H)，2.40-2.90(m，7H)，1.05-1.90(m，17H)，0.70(m，1H)，0.59(m，2H)，0.25(m，1H)；HRMS(MH+)524.2356。
根据与实施例160中的所述方法类似的方法制备以下化合物。
表13




实施例161 步骤1a)向实施例160步骤4-b的环丙基磺酰胺醇产物(4.8g，14.5mmol)在AcOEt(25mL)、乙腈(25mL)及水(50mL)中的溶液中加入高碘酸钠(9.3g，43.5mmol)，接着加入RuCl3·nH2O(100mg)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，以CELITE过滤且以AcOEt萃取。以Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩，得到4.55g(90％)环丙基磺酰胺酸(sulfonamideacid)。
b)在室温下以亚硫酰氯(2ml，26.5mmol)缓慢处理环丙基磺酰氨酸(4.55g，13.2mmol)在MeOH(100mL)中的溶液，随后将该溶液加热回流2小时。浓缩反应物，用饱和NaHCO3稀释，用DCM及AcOEt萃取，用Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩。由硅胶快速层析法(以己烷至1∶1的己烷/AcOEt洗脱)纯化残余物，得到3.0g(64％)环丙基磺酰胺酯。
步骤2向环丙基磺酰胺酯(600mg，1.7mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入Ti(OiPr)4(0.1ml，0.34mmol)，随后将反应冷却至10℃且以EtMgBr(在乙醚中为3N，1.7ml，5.1mmol)缓慢处理30至40分钟。将该混合物于10℃下搅拌另外30分钟，随后在此温度下以饱和NH4Cl水溶液处理，用DCM及AcOEt萃取。以Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩且由硅胶快速层析法(以己烷至1∶1的己烷/AcOEt洗脱)纯化残余物，得到370mg(61％)环丙基磺酰胺环丙醇。
步骤3根据与实施例1步骤4中所述条件类似的条件将步骤2的产物转化为标题化合物，在最后阶段将1-(2-羟乙基)哌嗪用作胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，4.56(d，J＝6.6Hz，1H)，3.30-3.75(m，6H)，3.01(m，1H)，2.30-2.65(m，6H)，1.40-1.70(m，4H)，0.95-1.25(m，8H)，0.73(m，1H)、0.58(m，2H)，0.23(m，1H)；HRMS(MH+)512.1992。
根据与实施例161中的方法类似的方法制备以下化合物。
表14

实施例162 步骤1在100℃下经1小时向实施例160步骤3-b的O-保护的磺酰胺烯产物(480mg，1.12mmol)及氟化钠(1mg)在甲苯(0.2mL)中的溶液中加入FSO2CF2COOTMS(700mg，2.8mmol)，并将该反应于此温度下搅拌另外2小时。浓缩最终混合物且由硅胶(以9∶1的己烷/AcOEt洗脱)纯化，得到338mg起始原料及65mg(基于回收计为41％)O-保护的二氟环丙基磺酰胺。
步骤2根据与实施例1步骤3-b及步骤4中所述条件类似的条件将步骤1的产物转化为标题化合物，在最后阶段将4-(1-哌啶子基)哌啶用作胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，3.90-4.35(m，6H)，3.47(s，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.35-2.60(m，5H)，1.70-2.05(m，5H)，1.20-1.70(m，12H)，1.06(m，1H)；HRMS(MH+)560.2153。
根据与实施例162中的所述方法类似的方法制备以下化合物。
表15 实施例163
步骤1a)在0℃下，向来自实施例160步骤1-a的O-保护的吡啶酯产物(10.0g，36mmol)在THF(140mL)中的溶液中缓慢加入MeMgBr(在乙醚中为3N，30ml，90mmol)，并将反应升温至室温且搅拌1小时。将最终混合物倾入其中加入CELITE的1N NaOH及DCM中，并随后将混合物搅拌且过滤。以DCM及AcOEt萃取水层，经Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩，并由硅胶快速层析法(以8∶2的己烷/AcOEt洗脱)纯化残余物，得到3.0g(30％)O-保护的吡啶二甲基甲醇。
b)在-78℃下，向O-保护的吡啶二甲基甲醇(3.0g，10.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入在己烷中的2.5N正丁基锂(4.7ml，11.7mmol)，1分钟以后加入苯基硫羰基氯甲酸酯(2.76g，16.0mmol)。将该反应于-78℃下搅拌40分钟，随后升温至室温且搅拌4小时。用饱和NaHCO3处理最终混合物，用DCM及AcOEt萃取且以Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩。由硅胶快速层析法(以己烷至DCM洗脱)纯化残余物，得到1.5g O-保护的吡啶丙烯以及1.8g原料O-保护的吡啶二甲基甲醇。
步骤2a)在40psi下将O-保护的吡啶丙烯(1.5g，5.7mmol)及氧化铂(IV)(258mg)的MeOH(20mL)及AcOH(4ml)中的溶液氢化6小时。以CELITE过滤最终溶液，以MeOH漂洗，随后浓缩。以1N NaOH稀释残余物，用DCM及AcOEt萃取，将Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩。使残余物快速通过硅胶柱(以8∶2的己烷/AcOEt洗脱)，得到1.0g(65％)O-保护的异丙基哌啶。
b)将O-保护的异丙基哌啶(0.82g，3.0mmol)、4-氯苯磺酰氯(1.2g，6.0mmol)及吡啶(10mL)的DCE(10mL)中的溶液于60℃下加热过夜。对最终混合物进行浓缩且直接由硅胶快速层析法(以己烷至DCM洗脱)纯化，得到0.42g(32％)O-保护的异丙基磺酰胺。
步骤3
根据与实施例1步骤3-b及步骤4中所述条件类似的条件将步骤2的产物转化为标题化合物，在最后阶段将1-环己基哌嗪用作胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，4.05-4.30(m，3H)，3.40-3.70(m，5H)，2.53(br s，4H)，2.27(m，1H)，1.35-2.00(m，10H)，0.95-1.35(m，10H)，0.91(dm J＝6.6Hz，3H)；HRMS(MH+)526.2501。
根据与实施例163中的所述方法类似的方法制备以下化合物。
表16 实施例164
步骤1a)在-40℃下向来自实施例160步骤1-a的O-保护的吡啶酯产物(45.75g，0.16mol)的DCM(500mL)中的溶液中缓慢加入在己烷中的1N DIBAH(211ml，0.21mmol)且将该反应混合物于此温度下搅拌1小时。然后用过量丙酮使反应猝灭且以氟化钠(25g)的水溶液(100mL)中处理30分钟。以CELITE过滤最终混合物，用DCM及AcOEt萃取且以Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩。由硅胶快速层析法(以8∶2的己烷/AcOEt洗脱)纯化残余物，得到27.2g(68％)O-保护的吡啶醛。
b)在0℃下向O-保护的吡啶醛(5.0g，19.9mmol)及THF中的1NTBAF(1.5mL，1.5mmol)的THF(60mL)中的溶液中缓慢加入三氟甲基三甲基硅烷(3.4mL，20.9mmol)且让该反应混合物升温至室温过夜。以水及DCM稀释反应混合物，用DCM萃取，经Na2SO4干燥且浓缩。由硅胶快速层析法(以8∶2的己烷/AcOEt洗脱)纯化残余物，得到1.5g(24％)O-保护的吡啶三氟乙基醇。
步骤2a)在-78℃下向O-保护的吡啶三氟乙基醇(1.8g，5.6mmol)的THF(30mL)中的溶液中加入在己烷中的2.5N正丁基锂(2.5ml，6.2mmol)，1分钟以后加入苯基硫羰基氯甲酸酯(1.45g，8.4mmol)。将该反应于-78℃下搅拌40分钟，随后让其升温至室温且搅拌另外1小时。然后用饱和NaHCO3水溶液稀释最终混合物，用DCM及AcOEt萃取，用Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩。由硅胶快速层析法(以1∶1的DCM/己烷洗脱)对残余物进行的纯化，得到2.3g(92％)O-保护的吡啶硫羰碳酸三氟乙酯。
b)向O-保护的吡啶硫羰碳酸三氟乙酯(2.3g，5.0mmol)于甲苯(60mL)中的溶液中加入三丁基氢化锡(3.0mL，10.5mmol)，接着加入2，2′-偶氮双异丁腈(265mg，1.6mmol)且将反应混合物于回流中加热5小时。浓缩溶剂后，由硅胶快速层析法(以己烷至1∶1的DCM/己烷洗脱)纯化残余物，得到1.3g(86％)O-保护的三氟乙基吡啶。
步骤3a)在50psi下将O-保护的三氟乙基吡啶(1.3g，4.3mmol)及氧化铂(IV)(100mg)的MeOH(50mL)及AcOH(5ml)中的溶液氢化过夜。以CELITE过滤最终溶液，以MeOH漂洗，随后浓缩。以1N NaOH稀释残余物，用DCM及AcOEt萃取，用Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩，得到1.13g(84％)O-保护的三氟乙基哌啶。
b)向O-保护的三氟乙基哌啶(1.13g，3.6mmol)于DCE(15mL)中的溶液中加入三乙胺(0.6mL，4.3mmol)，随后加入4-氯苯磺酰氯(1.13g，5.4mmol)且将反应混合物于回流中加热过夜。对最终混合物进行浓缩且直接由硅胶快速层析法(以己烷至DCM洗脱)纯化，得到0.67g(38％)O-保护的三氟乙基磺酰胺。
步骤4根据与实施例1步骤3-b及步骤4中所述条件类似的条件将步骤3的产物转化为标题化合物，在最后阶段将4-(1-哌啶子基)哌啶用作胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，4.10-4.45(m，5H)，3.99(m，1H)，2.40-2.95(m，9H)，1.20-2.00(m，16H)；HRMS(MH+)566.2075。
根据与实施例164中的所述方法类似的方法制备以下化合物。
表17

实施例165 步骤1如实施例88步骤1所述制备化合物2。
步骤2以1.210g(9.18mmol)TBSCI处理1.396g(8.35mmol)化合物2及1.137g(19.71mmol)咪唑的10ml DMF中的混合物。搅拌过夜后，用DCM稀释该混合物，用水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。由使用己烷中的10％乙酸乙酯作为溶剂的层析法纯化产物，得到1.65g化合物3。
步骤3使用200mg PtO2作为催化剂且使用20mL甲醇与20mL乙酸的混合物作为溶剂在50psi下将化合物3(4.0g)氢化12小时。以氮气吹洗反应容器，滤出催化剂且蒸发出挥发物。将残余物再溶解于DCM中，用饱和NaHCO3洗涤，用DCM再萃取水相，用硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩，得到3.77g化合物4。
步骤4将3.77g(13.13mmol)化合物4、7.4mL(52.6mmol)三乙胺及5.54g(26.26mmol)4-氯苯磺酰氯的60ml DCM中的混合物搅拌7天。以DCM稀释混合物，用水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。由使用己烷中的5至15％乙酸乙酯作为洗脱剂的层析法纯化产物，得到4.99g化合物5。
步骤5将150mg化合物5、5mL甲醇、5mL THF及5.0mL 1M NaOH水溶液的混合物回流过夜。将混合物冷却，加入DCM(100mL)及1M HCl以便将pH值调节至约3。分离有机层，用DCM萃取水相。经硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩，得到90mg不稳定化合物6，其在储存时具有脱水的趋势，得到化合物7。为了从化合物7再次产生化合物6，使用以下步骤。
将500mg化合物7、4.0ml THF、0.7mL水及72mg LiOH的混合物剧烈搅拌过夜。以乙酸乙酯稀释反应混合物且用1M HCl将pH调节至约3。分离有机层，用DCM萃取水相。经硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩，得到310mg不稳定化合物6。
步骤6将310mg(0.931mmol)新制备的化合物6、349mg(2.33mmol)TBSCI、272mg(4mmol)咪唑及5mL DMF的混合物搅拌过夜。以DCM稀释混合物，用柠檬酸分配，用DCM再次萃取水相。经硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩。由使用己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂的层析法纯化产物，得到350mg化合物8。
步骤7向350mg(0.783mmol)化合物8、95mg(1.56mmol)乙醇胺于5mlDMF中的混合物中加入211mg(1.56mmol)HOBt、300mg(1.56mmol)EDCI及0.218mL(1.56mmol)三乙胺。将浑浊的混合物搅拌过夜，用DCM稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。由使用己烷中的40％乙酸乙酯作为洗脱剂的层析法纯化产物，得到138mg化合物9。
步骤8向138mg(0.2816mmol)化合物9的2mL DCM中的溶液中加入238mg(0.563mmol)Dess-Martin Periodinane。将混合物搅拌1小时，用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。由使用己烷中的40％乙酸乙酯作为洗脱剂的层析法纯化产物，得到110mg化合物10。
步骤9向80mg(0.1638mmol)化合物10在3mL乙腈中的混合物中加入194mg(0.82mmol)六氯乙烷、0.23mL(1.64mmol)三乙胺，接着加入215mg(0.82mmol)三苯膦。(后一种试剂逐步溶解，随后在搅拌10分钟后形成新的沉淀物)。将混合物搅拌过夜且由使用己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂的制备性TLC层析法来分离化合物11(56mg)。
步骤10以THF中的0.24mL(0.24mmol)的1M TBAF溶液处理56mg(0.119mmol)化合物11在1.5mL THF中的混合物。将反应混合物搅拌1小时，倾入水中，用DCM萃取并经硫酸钠干燥有机相并浓缩，得到50mg化合物12粗产物，其无需进一步纯化即可使用。
步骤11使用与实施例1步骤4(a)及4(b)类似的方法由化合物12制备化合物13，除了对步骤4(a)进行修改以使用THF与乙腈的2∶1混合物代替DCM作为溶剂。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，s)，5.32(1H，d，J＝5.0Hz)，4.25(1H，m)，4.14(1H，br)，3.73(1H，t，J＝9.0Hz)，3.58(1H，t，J＝9.0Hz)，2.70(2H，m)，2.52-2.33(6H，ser.m.)，2.0-1.2(16H，ser.m.)；MS(ES)m/e 552.1(M+H)+。
实施例166 步骤1用加热枪对480mg(1.04mmol)化合物5、10mL MeOH及1mLDCM的混合物加温，直至溶解完全。将混合物冷却至室温且加入48mgCSA。将混合物搅拌1.5小时，用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。由使用己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂的层析法纯化产物，得到320mg化合物14。
步骤2使用与实施例1步骤4(a)及4(b)类似的方法由化合物14制备化合物15，除了对步骤4(a)进行修改以使用THF与乙腈的2∶1混合物代替DCM作为溶剂。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，s)，5.32(1H，d，J＝5.0Hz)，4.25(1H，m)，4.14(1H，br)，3.73(1H，t，J＝9.0Hz)，3.58(1H，t，J＝9.0Hz)，2.70(2H，m)，2.52-2.33(6H，ser.m.)，2.0-1.2(16H，ser.m.)；MS(ES)m/e542.3(M+)。
实施例167
步骤1使用与化合物10的制备中所用方法类似的方法，用Dess-MartinPeriodinane氧化化合物2。
步骤2向3.1g(18.8mmol)化合物16的95mL MeOH的溶液中加入7.9g(37.5mmol)二水合乙二醛三聚体，接着缓慢加入24.1mL的7N氨/甲醇溶液。通过蒸发挥发物且使残余物在水与DCM之间分配处理反应混合物。以DCM萃取水相且干燥合并的有机相，得到81.6g化合物17。
步骤3向250mg(1.19mmol)化合物17的7mL DMF的溶液中加入412.8mg(2.99mmol)K2CO3，随后加入0.422mL(2.4mmol)SEMCl。将该混合物搅拌过夜，在水与DCM之间分配，用DCM再次萃取水相并经硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩并经层析纯化，得到230mg化合物18。
步骤4在55psi下将230mg(0.69mmol)化合物18、40mg PtO2、10mLMeOH及5mL AcOH的混合物氢化15小时。滤出催化剂，蒸发出挥发物，将残余物溶解于DCM中且用饱和NaHCO3洗涤，用DCM再萃取水相并经硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩，得到化合物19。
步骤5使用与实施例165的步骤4中用于制备化合物5的方法类似的方法由化合物19制备化合物20。
步骤6使用实施例53制备B步骤4所述的方法，通过用LAH进行还原由化合物20制备化合物21。
步骤7使用与实施例1步骤4(a)及4(b)类似的方法由化合物21制备化合物22，除了对步骤4(a)进行修改以使用THF与乙腈的2∶1混合物代替DCM作为溶剂。
步骤8将化合物22的3M HCl/EtOH的溶液回流3小时，浓缩，在DCM与15％NaOH水溶液之间分配，用DCM再次萃取水相并经硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩且使用DCM中的8％MeOH在层析上对其纯化，得到化合物23。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，s)，4.48(1H，d，J＝4.8Hz)，4.49(1H，m)，4.20(2H，d，J＝12.0Hz)，3.85(1H，s)，3.38(1H，t，J＝10.4Hz)，2.92-2.48(7H，ser.m.)，2.06-1.17(16H，ser.m.)；MS(ES)m/e 550.1(M+H)+。
通过该方法制备如表18所示的其它化合物。
表18
实施例168 步骤1向100mg(0.329mmol)化合物24(如实施例1所述而制得)及3-羟基-5-异唑甲酸甲酯(0.329mmol)在1mL THF中的混合物中加入172mg(0.658mmol)三苯膦及114mg(0.658mmol)DEAD。将该混合物搅拌过夜，浓缩且进行层析，得到60mg化合物25。
步骤2向60mg化合物25的2mL THF的溶液中加入40mg LiOH的0.3mL水溶液。将该混合物剧烈搅拌4小时，以数毫升的20％柠檬酸稀释，用DCM萃取。以Na2SO4干燥有机相并浓缩，使残余物通过硅胶柱(使用DCM中的10％MeOH作为溶剂)，得到40mg化合物26。
步骤3以20mg N-(3-氨基丙基)咪唑及25mg PyBrop处理20mg化合物26在1mL DCM及0.5mL DMF的混合物中的溶液。将该混合物搅拌过夜，用水洗涤，干燥，浓缩且使用DCM中的10％MeOH在层析上对其纯化，得到12mg化合物27。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10-6.98(2H，ser.m.)，6.52(1H，s)，4.43-4.34(3H，ser.m.)，4.14(1H，m)，4.05(2H，t，J＝7.0Hz)，3.44(2H，m)，2.12(3H，m)，1.90-1.20(6H，ser.m.)，1.28(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/e 522.1(M+H)+。
通过该方法制备其它化合物。
表19 实施例169 步骤1
向100mg(0.329mmol)化合物24的1mL DMF的溶液中加入NaH在矿物油中的26mg(0.658mmol)的60％分散液。将该混合物超声处理15分钟。加入137mg(0.9mmol)溴乙酸叔丁酯且将该混合物搅拌过夜。以水使反应混合物猝灭，用DCM萃取，浓缩，使其通过硅胶柱，用己烷中的10％乙酸乙酯作为溶剂，得到130mg化合物28。
步骤2将120mg化合物28溶解于2mL DCM中。加入2mL TFA且将该混合物搅拌30分钟，并随后将挥发物蒸发。获得120mg的粗品酸29。
步骤3为制备酰胺30，使用实施例168所述的方法(化合物27的合成)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝10.5Hz)，4.40(1H，m)，4.12-3.93(4H，ser.m.)，3.83(1H，m)，3.71(1H，m)，3.52(1H，m)，3.36(2H，m)，2.65(1H，br)，2.07(2H，m)，1.66-1.26(6H，ser.m.)，1.33(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/e 469.1(M+H)+。
通过该方法制备其它化合物。
表20
实施例170 步骤1将120mg化合物34(使用实施例53所述的方法而制得)溶解于20mL DCM中且以10mL TFA与1mL水的预混合物处理。将反应混合物搅拌1小时，蒸发挥发物，使残余物再溶解于DCM中并用1M氢氧化钠洗涤。经硫酸钠干燥有机相并浓缩，得到90mg化合物35。
步骤2向44mg(0.0864mmol)化合物35的2mL DCM的溶液中加入100mg环丙基甲醛、55mg(0.259mmol)三乙酰氧基硼氢化钠及一滴乙酸。将混该合物搅拌过夜，用DCM稀释，以1M氢氧化钠洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。由使用DCM中的5％MeOH作为洗脱剂的层析法纯化残余物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(2H，m)，7.53(2H，m)，7.38-7.27(3H，m)，7.00-6.94(1H，m)，5.19(1H，m)，4.42-4.24(2H，ser.m.)，3.91(1H，m)，3.76(1H，m)，3.50-3.38(1H，m)，3.21(1H，m)，2.89(2H，m)，2.33-1.95(4H，ser.m.)，1.64-1.20(9H，ser.m.，J＝7.1Hz)，0.85(1H，ser.m.)，0.52(2H，s)，0.11(2H，s)；MS(ES)m/e 564.1(M+H)+。
以下显示了所制备的其它化合物。
表21




实施例171
步骤1在-78℃下向1.35g(2.92mmol)化合物5的20.0mL DCM的溶液中加入DIBAL在甲苯中的3.2mL(3.2mmol)1M溶液。将该混合物搅拌5分钟，以20％酒石酸钾钠水溶液猝灭，升温至室温，用DCM萃取，经硫酸钠干燥且浓缩。使用DCM作为洗脱剂在层析上对产物纯化，得到1.06g醛37。
步骤2以加热枪将3.21g醛37、3.21g盐酸羟胺、8mL三乙胺及50mL乙醇短暂地加热至沸腾，直至所有组份均溶解。将反应混合物于室温下搅拌过夜，蒸发出挥发物，使残余物在DCM与水之间分配，用DCM再萃取水相。经硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩。产物经层析纯化，使用己烷中5至20％梯度的乙酸乙酯作为洗脱剂，得到1.546g肟38。
步骤3向1.21g(2.71mmol)肟38于12mL DCM中的溶液中加入2.18mL(27mmol)吡啶，接着加入1.14g(5.42mmol)三氟乙酸酐。将反应混合物搅拌1小时，用水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。产物经层析纯化，使用己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到1.09g腈39。
步骤4将100mg腈39、100mg盐酸羟胺、0.1ml Hunig’s碱及1.0ml乙醇的混合物于80℃下加热10分钟。移除热源且将混合物搅拌24小时。使反应混合物在水与DCM之间分配，用硫酸钠干燥有机相并浓缩。使用己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂在层析上对产物纯化，得到90mg偕胺肟40。
步骤5将90mg偕胺肟40、3.0mL原甲酸三乙酯、5mg对甲苯磺酸(tosicacid)水合物及0.5mL DCM的混合物于100℃下加热40分钟。使反应混合物在DCM与饱和碳酸氢钠之间分配，并经硫酸钠干燥有机相并浓缩。使用己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂在层析上对产物纯化，得到70mg二唑41。
步骤6根据实施例166的步骤1及2进行二唑41向化合物42的转化。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.67(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.05Hz)，7.50(2H，d，J＝8.05Hz)，5.42(1H，d，J＝5.8Hz)，4.26(1H，m)，4.12(2H，m)，3.83(2H，m)，2.69(2H，m)，2.48(4H，m)，2.37(2H，m)，1.84-1.36(15H，ser.m.)；MS(ES)m/e 552.1(M+H)+。
实施例172 步骤1将1.0g化合物7在10mL 7M氨的甲醇的溶液中的混合物搅拌3小时且随后蒸发出挥发物。将500mg所得产物溶解于5mL DMF中并用152mg(2.24mmol)咪唑及218mg(1.456mmol)TBSCI处理。将反应混合物搅拌过夜，用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤，干燥且浓缩。使用己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂在层析上对产物纯化，得到500mg酰胺43。
步骤2将250mg(0.56mmol)酰胺43及226mg(0.56mmol)Lawesson’s试剂于3mL DCM中的混合物回流8小时。蒸发溶剂且由使用己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂的制备性TLC纯化产物，得到70mg硫代酰胺44。
步骤3将70mg(0.151mmol)硫代酰胺44、0.5mL溴代醛的缩二甲醇(dimethylacetal)在1mL DMF中的混合物于80℃下加热5小时。使反应混合物在DCM与饱和NaHCO3之间分配、干燥且浓缩。使用己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂在层析上对产物纯化，得到25mg噻唑45。
步骤4根据实施例1步骤A及B来进行醇45至化合物46的转变。LCMSm/z＝567.1，保留时间为4.88分钟。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，d，J＝3.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝3.3Hz)，5.35(1H，d，J＝5.5Hz)，4.36(1H，m)，4.20(2H，m)，3.83(1H，dd，J＝6.6，11.0Hz)，3.63(1H，dd，J＝8.7，11.0Hz)，2.82-2.33(8H，ser.m.)，1.88-1.20(15H，ser.m.)；MS(ES)m/e 567.1(M+H)+。
实施例173
步骤1在5℃下向6-溴吡啶甲酸(14.25g，70.3mmol)的无水乙醇(250ml)的搅拌溶液中缓慢加入亚硫酰氯(60ml)。加入完成以后，移除冰浴且将混合物于25℃下搅拌3小时。在真空中蒸发溶剂，以饱和碳酸钠使水性残余物碱化，用DCM萃取。以Na2SO4干燥有机相并浓缩，得到呈白色固体状的6-溴吡啶甲酸乙酯(15.75g)。
步骤2将甲苯(160mL)及甲醇(80mL)中的6-溴吡啶甲酸乙酯(15.75g，68.5mmol)、3，5-二氟苯基硼酸(12.98g，82.2mmol)、四(三苯膦)钯(7.9g，6.85mmol)及碳酸钠(18g)于回流下加热16小时，随后冷却至室温，用DCM稀释且过滤。用水洗涤滤液且对经干燥(Na2SO4)的有机溶液进行浓缩，并使用己烷中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂在层析上对残余物纯化，得到10.6g呈白色固体状的产物。
步骤3在氢气氛中，在氧化铂(1.81g)存在下，将化合物3(10.5g，39.9mmol)的甲醇(400mL)及冰乙酸(40mL)中的溶液搅拌72小时。将反应混合物以氮吹洗、过滤且随后在真空中浓缩。将残余物溶解于水中，以饱和碳酸钠使其碱化，用DCM萃取。以Na2SO4干燥有机相且在真空中浓缩，得到淡黄色泡沫状物(10.7g)。
步骤4以4-氯苯磺酰氯(16.8g，79.5mmol)处理化合物4(10.7g，39.7mmol)的吡啶(100mL)的溶液。将该混合物于60℃下加热4小时，冷却至室温，在真空中浓缩且使残余物经硅胶快速层析法(以己烷中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到14g呈白色粉末状的产物。
步骤5在5℃下经1小时向化合物5(2.0g，4.5mmol)及异丙醇钛(0.41ml，1.35mmol)的四氢呋喃(15mL)的搅拌溶液中缓慢加入溴化乙基镁溶液(4.5mL，13.5ml，3M在Et2O中)，继续搅拌10分钟。随后将该混合物倾入冷(5℃)10％HCl水溶液(45mL)中，用DCM(3×25mL)萃取产物。以水(25mL)洗涤合并的DCM萃取物，干燥(Na2SO4)且除去溶剂。通过快速层析(以己烷中的13％乙酸乙酯洗脱)获得了呈淡黄色油状物的产物(1.5g)。
步骤6使用与实施例1步骤4(a)及4(b)类似的方法由化合物6制备该化合物，但对步骤4(a)进行修改以使用THF与乙腈的2∶1混合物代替DCM作为溶剂，且将该混合物于78℃下加热16小时。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(2H，d，J＝7.9Hz)，7.49(2H，d，J＝8.1Hz)，6.75-6.62(1H，m)，5.50-4.60(2H，m)，4.35-3.62(2H，m)，2.90-2.20(7H，m)，2.10-0.86(16H，m)，0.85-0.63(2H，m)，0.50-0.10(2H，m)；MS(ES)m/e 623.1(M+H)+。
通过类似方法制备下列化合物。
表22



实施例174
步骤1如J.J.Song及N.K.Yee，J.Org.Chem.2001，66，605-608所述获得5-溴吡啶甲酸甲酯1，其全文通过引用结合到本文中。以3，5-二氟苯硼酸(2.19g，13.9mmol)、四(三苯膦)钯(1.34g，1.16mmol)及碳酸钠(2.5g)处理该酯(2.5g，11.6mmol)在甲苯(160ml)与乙醇(80ml)的混合物中的溶液。将该混合物回流加热16小时。在减压下除去溶剂。将残余物再溶解于DCM中，用水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩且使用己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂在层析上纯化，得到2.17g产物。
步骤2在氢气氛中，在氧化铂(0.42g)存在下，将化合物2(2.3g，9.2mmol)在甲醇(90mL)及冰乙酸(10mL)中的溶液搅拌8小时。将反应混合物以氮吹洗、过滤且随后在真空中浓缩。将残余物溶解于水中，以饱和碳酸钠使其碱化，用DCM萃取。以Na2SO4干燥有机相且在真空中浓缩，得到淡黄色泡沫状物(2.3g)。
步骤3以4-氯苯磺酰氯(3.8g，18.5mmol)处理化合物3(2.3g，9.2mmol)的吡啶(20ml)溶液。将该混合物于60℃下加热16小时，冷却至室温，在真空中浓缩且使残余物经硅胶快速层析法(以己烷中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到2.1g呈白色粉末状的产物。
步骤4向化合物4(2.1g，4.9mmol)于THF(15mL)中的冰冷溶液中缓慢加入氢化铝锂溶液(9.8mL，1M THF)。将冰浴移除且将反应于环境温度下搅拌2小时。相继以水(0.4mL)、15％NaOH(0.4mL)及水(1.2mL)使混合物猝灭。将混合物搅拌1小时，过滤，经Na2SO4干燥滤液且浓缩，得到1.8g呈黄色固体状的产物。
步骤5根据实施例1的步骤4制备此产物，在最后阶段将N-Boc哌嗪用作胺。
步骤6以TFA处理化合物6(100.0mg，0.163mmol)的DCM(3mL)的溶液，并将该混合物于环境温度下搅拌2小时。以饱和碳酸钠使该混合物碱化，用DCM萃取，经Na2SO4干燥且浓缩，得到72.3mg呈白色粉末状的产物。
步骤7向化合物7(50.0mg，0.097mmol)于二氯乙烷(2.0ml)中的溶液中加入环丙烷甲醛(20.0mg，0.28mmol)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(60.0mg，0.28mmol)及一滴乙酸。于环境温度下搅拌16小时以后，用水稀释该混合物并用饱和碳酸钠使其碱化。将粗产物以DCM萃取，用水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。由制备性TLC(以95∶5∶0.5的DCM∶MeOH∶NH4OH洗脱)纯化粗产物，得到30.0mg呈白色粉末状的产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.78(2H，d，J＝7.8Hz)，7.49(2H，d，J＝7.8Hz)，6.75-6.62(3H，m)，4.50-4.36(2H，m)，4.18-4.02(1H，m)，3.89-3.71(1H，m)，3.52(4H，s.br)，3.08(1H，t，J＝9.0Hz)，2.65-2.34(4H，m)，2.34(2H，d，J＝6.6Hz)，1.84-1.56(4H，m)，0.95-0.74(1H，m)，0.53(2H，d，J＝7.8Hz)，0.11(2H，d，J＝4.5Hz)；MS(ES)m/e 569.1(M+H)+。
实施例175
步骤1将(2R，5S)-Boc-5-苯基-吡咯烷-2-羧酸(1.3g，4.5mmol，获自SNPENorth America LLC，5 Vaughn Drive-Suite 111，Princeton，NJ 08540，USA)加入到二烷中的10mL的4N HCl中且将该混合物于室温下搅拌2小时。在真空中浓缩该混合物，得到1.0g(100％)呈白色固体状的(2R，5S)-5-苯基-吡咯烷-2-羧酸盐酸盐。将该固体溶解于7mL无水THF中且在室温下将该溶液缓慢加入1M LiAlH4的THF的搅拌溶液(10.3mL，10.3mmol，3eq)中。随后将该混合物回流加热4小时。冷却至室温以后，接着用0.42mL水、0.85mL 1N NaOH及1.26mL水处理反应混合物。将混合物搅拌1小时且滤去白色沉淀物。干燥(Na2SO4)滤液且在真空中浓缩，得到0.78g(98％)呈黄色油状的(2R，5S)-(5-苯基-吡咯烷-2-基)-甲醇。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.60-7.30(5H，m)，4.40(1H，m)，3.78(1H，m)，3.60(2H，m)，2.60(2H，br.s)，2.25(1H，m)，2.10(1H，m)，1.80(2H，m)。
步骤2在0℃下向(2R，5S)-(5-苯基-吡咯烷-2-基)-甲醇(0.78g，4.4mmol)的CH2Cl2(7mL)溶液中加入0.72mL(5.2mmol，1.2eq)Et3N，接着缓慢加入0.66mL(5.2mmol，1.2eq)TMSCI。将该混合物于0℃下搅拌45分钟。加入水(3mL)以猝灭该反应。分离有机层并用CH2Cl2(2mL×2)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层且在真空中浓缩，得到0.98g(89％)呈黄色油状的(2R，5S)-2-苯基-5-三甲基硅烷氧基甲基-吡咯烷。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.60-7.30(5H，m)，4.30(1H，m)，3.85(2H，m)，3.50(1H，m)，2.25(1H，m)，2.05(1H，m)，0.25(9H，m)。
步骤3向(2R，5S)-2-苯基-5-三甲基硅烷氧基甲基-吡咯烷(0.98g，3.9mmol)的ClCH2CH2Cl(5mL)溶液中加入1.9mL(13.7mmol，3.5eq)Et3N及1.45g(6.86mmol，1.8eq)4-氯苯磺酰氯。将该混合物于70℃下加热16小时。冷却至室温以后，以CH2Cl2(20mL)稀释该混合物，以水(10mL)、饱和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩。对粗产物进行硅胶层析(2％EtOAc/己烷)，得到0.78g(46％)呈黄色胶状物的(2R，5S)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-苯基-5-三甲基硅烷氧基甲基-吡咯烷。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80(2H，d)，7.55(2H，d)，7.40(5H，m)，4.72(1H，t)，4.07(2H，m)，3.85(1H，m)，2.20-2.00(3H，m)，1.82(1H，m)，0.30(9H，m)。
步骤4在0℃下向(2R，5S)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-苯基-5-三甲基硅烷氧基甲基-吡咯烷(0.76g，1.8mmol)的15mL MeOH的溶液中加入K2CO3(15mg，0.11mmol，催化剂)。于0℃下搅拌30分钟以后，使反应混合物在EtOAc(50mL)与饱和盐水(50mL)之间分配。分离有机相，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩，得到0.63g(100％)呈黄色胶状的(2R，5S)-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-苯基-吡咯烷-2-基]-甲醇。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.90(1H，d)，7.60(1H，d)，7.40(5H，m)，4.87(1H，t)，4.10-3.90(3H，m)，2.90(1H，m)，2.05(2H，m)，1.85(2H，m)。使用分析型手性OD柱(己烷/异丙醇)所进行的HPLC分析显示此化合物的e.e.大于99％((2R，5S)-对映异构体的保留时间为9.9分钟，(2S，5R)-对映异构体的保留时间为12.3分钟)。
步骤5向(2R，5S)-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-苯基-吡咯烷-2-基]-甲醇(0.040g，0.11mmol)的1mL CH2Cl2溶液中加入0.046mL(0.33mmol，3eq)Et3N，接着加入0.022g(0.11mmol，1eq)氯甲酸4-硝基苯基酯。将该混合物于室温下搅拌16小时。加入4-哌啶子基哌啶(0.018g，0.11mmol，1eq)且继续搅拌6小时。以10mL CH2Cl2稀释该混合物并用1NNaOH(5mL×2)、水(5mL×2)及饱和盐水(5mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层且在真空中浓缩，得到黄色胶状物。使用反相制备性HPLC所进行的纯化，得到0.030g(51％)呈白色固体状的所需产物(2R，5S)-[1，4′]联哌啶基-1′-羧酸1-(4-氯-苯磺酰基)-5-苯基-吡咯烷-2-基甲酯。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.97(2H，d)，7.75(2H，d)，7.60-7.50(5H，m)，4.80(1H，t)，4.55-4.20(3H，m)，3.65-3.40(4H，m)，3.20-2.95(4H，m)，2.30-1.60(14H，m)。
MS(ESI)MH+＝546.2。
实施例176 根据与实施例175类似的方法，除了将(2S，5R)-Boc-5-苯基-吡咯烷-2-羧酸(1.3g，4.5mmol，获自SNPE North America LLC，5 VaughnDrive-Suite 111，Princeton，NJ 08540，USA)用作起始原料，获得0.035g(59％)呈白色固体状的(2R，5S)-[1，4′]联哌啶基-1′-羧酸1-(4-氯-苯磺酰基)-5-苯基-吡咯烷-2-基甲酯。MS(ESI)MH+＝546.2。
根据与实施例175中的所述方法类似的方法制备表23中的化合物。
表23

实施例177 步骤1
在-20℃下将亚硫酰氯(8.5mL，0.12mol)逐滴加入40mL无水MeOH中。一次性加入D-焦谷氨酸(10g，0.077mol，获自Aldrich，P.O.Box 2060，Milwaukee，WI 53201，USA)且将反应混合物于室温下搅拌16小时。将该混合物冷却至0℃且加入固体NaHCO3，直至pH值达到约9。通过CELITE过滤该混合物且在真空中浓缩滤液。对粗产物进行硅胶层析(10-50％的EtOAc/己烷)，得到10.2g(93％)呈无色油状的D-焦谷氨酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.95(1H，s)，4.35(1H，dd)，3.85(3H，s)，2.70-2.30(4H，m)。
步骤2向D-焦谷氨酸甲酯(10.2g，71.2mmol)的240mL Et3N/CH3CN(3∶1)的溶液中加入DMAP(0.91g，7.4mmol，0.1eq)，接着加入二碳酸二叔丁酯(31.7g，145mmol，2eq)。于室温下搅拌3小时以后，以EtOAc(730mL)稀释该反应混合物，以3％HCl、饱和NaHCO3及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩。使用硅胶层析法(10-30％的EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到11.6g(67％)呈微黄色固体状的N-Boc-D-焦谷氨酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.73(1H，dd)，3.90(3H，s)，2.80-2.20(4H，m)，1.62(9H，s)。
步骤3向1-溴-3-氟苯(0.79g，4.5mmol)及镁屑(0.12g，5.0mmol)在无水THF(8mL)中的混合物中加入一小片碘。将该混合物回流加热2小时且未有镁屑残留。将该溶液冷却至0℃且在氩气氛中于-40℃下将其转移至N-Boc-D-焦谷氨酸甲酯(0.80g，3.3mmol)的无水THF(4mL)的搅拌溶液中。于-40℃下搅拌1小时且随后于0℃下搅拌1小时以后，以8mL的1∶1 HOAc/MeOH来猝灭该反应并用Et2O(40mL)来稀释该混合物。以水及盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩。由硅胶层析法(10-20％的EtOAc/己烷)所进行的纯化，得到0.57g(51％)呈白色固体状的(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-5-(3-氟-苯基)-5-氧-戊酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.82(1H，d)，7.75(1H，d)，7.56(1H，q)，7.38(1H，t)，5.30(1H，br.d)，4.50(1H，br.s)，3.87(3H，s)，3.20(2H，m)，2.45(1H，m)，2.20(1H，m)，1.54(9H，s)。
步骤4在0℃下向(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-5-(3-氟-苯基)-5-氧-戊酸甲酯(0.57g，1.7mmol)的1.7mL CH2Cl2的溶液中逐滴加入3.8mL(49mmol，29eq)TFA。将该混合物于0℃下搅拌2小时。在真空中浓缩以后，将残余物溶解于CH2Cl2(30mL)中，以10％NaHCO3、水及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩，得到呈无色油状的(2R)-5-(3-氟-苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77-7.70(2H，m)，7.50(1H，q)，7.27(1H，tq)，5.05(1H，tt)，3.90(3H，s)，3.30-3.00(2H，m)，2.55-2.30(2H，m)。
将该油状物溶解于5mL无水EtOH中且加入PtO2(5mg，催化剂)。在H2球形瓶中在室温下将该混合物氢化16小时。通过CELITE过滤以后，浓缩滤液。硅胶层析法(10-20％的EtOAc/己烷)，得到0.33g(87％)呈无色油状的纯(2R，5S)-5-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43-7.27(3H，m)，7.04(1H，t)，4.33(1H，q)，4.05(1H，q)，3.90(3H，s)，2.43(1H，br.s)，2.38-2.17(3H，m)，1.80(1H，m)。
步骤5将(2R，5S)-5-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯(0.33g，1.5mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(2mL)中且加入Et3N(1.0mL，7.4mmol，5eq)，接着加入4-氯苯磺酰氯(0.78g，3.7mmol，2.5eq)。将该混合物于100℃下加热16小时。在真空中除去溶剂且将残余物溶解于EtOAc(10mL)中，以10％NaHCO3及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩。硅胶层析法(5-10％的EtOAc/己烷)得到0.45g(75％)呈微黄色固体状的纯(2R，5S)-1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.67(2H，d)，7.42(2H，d)，7.24(3H，m)，6.98(1H，m)，4.95(1H，t)，4.82(1H，q)，3.94(3H，s)，2.45-2.25(3H，m)，2.05(1H，m)。
步骤6
在0℃下向(2R，5S)-1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯(0.45g，1.1mmol)于无水甲苯(5mL)中的溶液中逐滴加入二异丁基氢化铝(1M在己烷中，6.4mL，6.4mmol)。让该混合物升温至室温且搅拌16小时。通过加入1N HCl(10mL)使反应中止并用EtOAc(20mL)稀释该混合物。分离有机相，以10％NaHCO3及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩，得到0.40g(99％)呈微黄色固体状的(2R，5S)-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-甲醇。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.89(2H，d)，7.62(2H，d)，7.50-7.20(3H，m)，7.06(1H，td)，4.84(1H，t)，4.05-3.85(3H，m)，2.05(2H，q)，1.95-1.80(3H，m)。1H NMR谱显示酯完全转化为醇且该原料无需进一步纯化即可使用。
步骤7向(2R，5S)-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(0.027g，0.073mmol)于0.5mL CH2Cl2中的溶液中加入0.030mL(0.22mmol，3eq)Et3N，接着加入0.015g(0.074mmol，1eq)氯甲酸4-硝基苯基酯。将该混合物于室温下搅拌16小时。加入4-哌啶子基哌啶(0.024g，0.14mmol，2eq)且继续搅拌16小时。以5mL CH2Cl2稀释该混合物并用1N NaOH(2mL×2)、水(2mL×2)及饱和盐水(2mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层且在真空中浓缩，得到黄色胶状物。使用反相制备性HPLC所进行的纯化，得到0.030g(73％)呈白色固体状的所需产物(2R，5S)-[1，4′]联哌啶基-1′-羧酸1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(3-氟-苯基)-吡咯烷-2-基甲酯。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.98(2H，d)，7.76(2H，d)，7.46(1H，q)，7.32(2H，m)，7.10(1H，t)，4.80(1H，t)，4.50-4.35(3H，m)，3.75-3.50(4H，m)，3.00-2.95(4H，m)，2.50-1.55(14H，m)。MS(ESI)MH+＝564.1。
根据与实施例177中的所述方法类似的方法制备表24中的化合物。
表24

实施例178 步骤1向2-溴-6-甲酯基吡啶(30.7g，142mmol)的无水二烷(600mL)的溶液中加入乙烯基三丁基锡(53.7g，169mmol)及二氯双三苯膦钯(10.4g)并将该反应物于110℃下加热回流过夜。以5％碳酸钠溶液洗涤该混合物，用DCM、EtOAc萃取并经硫酸钠干燥。随后经CELITE过滤残余物且浓缩。由硅胶快速层析法(以100∶0至80∶20的己烷/EtOAc洗脱)纯化残余物，得到15.3g(63％)乙烯基吡啶酯。
步骤2
在室温下以10atm的氢将步骤1的乙烯基吡啶酯产物(2.5g，14.6mmol)及氧化铂(215mg)的MeOH(50mL)及AcOH(17mL)的溶液还原过夜。经CELITE过滤该反应物且浓缩。以饱和碳酸钠溶液处理残余物，用DCM萃取并用盐水洗涤DCM层，经硫酸钠干燥且浓缩，得到1.5g(60％)乙基哌啶酯。
步骤3根据与实施例173的步骤4-6中所述条件类似的条件将步骤2的乙基哌啶酯产物转化为4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-哌嗪-1-羧酸1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-6-乙基-哌啶-2-基]-环丙酯，在最后阶段将2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇用作胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.6Hz，2H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，4.53(d，1H)，3.73(m，1H)，3.25-3.60(m，7H)，2.15-2.70(m，6H)，1.92(m，1H)，1.60(m，1H)，1.30-1.50(m，3H)，1.10-1.30(m，2H)，0.90-1.10(m，12H)；HRMS(MH+)528.2301。
根据与实施例178中的所述方法类似的方法制备表25中的化合物表25


实施例179
步骤1在水浴中向N-叔丁氧羰基哌啶甲酸甲酯(52.6g，200mmol)及高碘酸钠(85.6g，400mmol)的乙腈(300mL)和水(1L)的溶液中加入氧化钌(530mg，4.00mmol)并将该反应于室温下搅拌过夜。用水稀释该反应物并用EtOAc萃取。随后加入异丙醇(100mL)，使该溶液于室温下放置30分钟，随后过滤、经硫酸钠干燥且浓缩。由硅胶快速层析法(以95∶5至80∶20的DCM/EtOAc洗脱)纯化残余物，得到26.4g(51％)酮酯。
步骤2在-78℃下向步骤1的酮酯产物(7.72g，30.0mmol)的THF的溶液中缓慢加入在THF中的1N的2-噻吩基溴化镁(33mL，33mmol)并将该反应物于-78℃下搅拌1小时，随后让其温至-10℃。将该反应物倾入饱和氯化铵溶液中，用DCM及EtOAc萃取，经硫酸钠干燥且浓缩。由硅胶快速层析法(以95∶5至70∶30的己烷/EtOAc洗脱)纯化残余物，得到5.83g(57％)噻吩基酮。
步骤3将步骤2的噻吩基酮产物(5.75g，16.8mmol)及TFA(10mL)的DCM(20mL)的溶液于室温下搅拌2小时，随后浓缩。将残余物溶解于1N NaOH中，用DCM及AcOEt萃取，经硫酸钠干燥且浓缩。以AcOH(1.7mL)，接着用三乙酰氧基硼氢化钠(3.47g，16.8mmol)处理DCE(100mL)中的残余物(3.46g)及硫酸钠(17g)，并将该反应物于室温下搅拌过夜。以水及1N NaOH稀释粗产物，用DCM及EtOAc萃取，经硫酸钠干燥且浓缩。由硅胶快速层析法(以DCM至85∶15的DCM/AcOEt洗脱)纯化残余物，得到2.56g(68％)噻吩基哌啶酯。
步骤4根据与实施例173的步骤4-6中所述条件类似的条件将步骤3的噻吩基哌啶酯产物转化为标题化合物，在最后阶段将N-(2-羟乙基)哌嗪用作胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(m，1H)，7.12(m，1H)，6.97(m，1H)，5.26(m，1H)，4.70(m，1H)，3.30-3.70(m，3H)，3.18(m，1H)，2.30-2.70(m，4H)，2.09(br d，1H)，1.40-1.80(m，6H)，1.20-1.40(m，4H)，1.08(m，1H)，0.70-0.95(m，2H)，0.51(m，1H)；HRMS(MH+)554.1550。
根据与实施例179中的所述方法类似的方法制备表25中的化合物表25
实施例180 步骤1以与实施例173步骤1-4中所述方法类似的方法，由6-溴吡啶甲酸起始来获得酯1。
步骤2
如实施例171步骤1-3所述将酯1转化为腈3。
步骤3在室温下向314mg(0.83mmol)腈2的5.0mL THF的溶液中加入0.25mL(0.83mmol)的Ti(OPr-i)4，接着缓慢加入溴化乙基镁。将该混合物搅拌30分钟且随后加入0.316mL(2.5mmol)三氟化硼合乙醚。将该混合物搅拌30分钟，用1M NaOH猝灭，以EtOAc萃取，经Na2SO4干燥且浓缩。由制备性TLC(以己烷中的40％EtOAc作为溶剂)纯化残余物，得到64mg胺3，LCMS m/z＝409.1，保留时间为4.47分钟。
步骤4将30mg环丙胺3、40mg 1，4′-联哌啶基-1′-羰基氯、0.1mL三乙胺及5mg DMAP在2mL DCM中的混合物搅拌过夜。加入等量1，4′-联哌啶基-1′-羰基氯、三乙胺及DMAP且在密封管中将该混合物于60℃下再次加热过夜。冷却该反应混合物，用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥且使其蒸发。由使用DCM中的6％MeOH作为溶剂的制备性TLC纯化产物，得到22mg产物。LCMS m/z为603.3，保留时间为4.78分钟。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.78(2H，d，J＝8.2Hz)，7.50(2H，d，J＝8.2Hz)，7.46-7.37(3H，m)，7.01(1H，t，J＝8.2Hz)，5.10(1H，br)，3.77(2H，m)，3.47(1H，m)，3.12(1H，m)，2.44(6H，m)，2.26-2.10(3H，ser.m.)，1.92-1.15(15H，ser.m.)，0.08(2H，m)，0.50(1H，m)。
实施例181
步骤1在-78℃下向己烷(100mmol)中的40.0mL 2.5M丁基锂溶液中加入23.6g(100mmol)2，6-二溴吡啶的50.0mL THF中的溶液，继而逐滴加入7.0mL环丁酮。以NaHCO3(饱和)中止该反应，以EtOAc萃取，干燥且浓缩，得到19.3g醇1。
步骤2根据实施例173步骤3中所述的方法由醇1获得醇2。
步骤3向1.4g(5.62mmol)醇2于30ml DCM中的溶液中加入2.4mL(16.8mmol)三乙胺及1.87g(8.42mmol)三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。将该混合物搅拌1小时，用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到2.2g TMS醚3。
步骤4向500mg(1.5mmol)TMS醚3及500mg(2.5mmol)4-氯-苯亚磺酰氯的5.0mL DCM的混合物中加入0.5mL三乙胺。将该混合物搅拌过夜，用DCM稀释且用饱和NaHCO3洗涤。以Na2SO4干燥有机相并浓缩。使用己烷中的10％EtOAc作为溶剂在层析上对残余物纯化，得到330mg亚磺酰胺4。
步骤5以174mg技术级(77％)MCPBA(约0.64mmol)处理200mg(0.42mmol)亚磺酰胺4在2.0ml DCM中的混合物。搅拌1小时以后，以20mLDCM稀释该混合物并用600mg硫代硫酸钠的10.0mL水溶液猝灭。将有机相自水相中分离且用饱和NaHCO3洗涤，得到200mg磺酰胺5。
步骤6根据实施例1步骤3(b)的方法使磺酰胺5的TMS基团分解。
步骤7在0℃下向0.1mL 20％光气/甲苯溶液与0.5mL DCM的混合物中加入41mg(0.1mmol)醇6及25μL吡啶的0.5mL DCM的溶液。将该混合物搅拌1小时并用67mg(0.4mmol)4-哌啶子基哌啶溶液处理。将该混合物搅拌1小时，用DCM稀释且用饱和NaHCO3洗涤。使用DCM中的5％MeOH作为溶剂在层析上使产物分离，得到21mg氨基甲酸环丁酯7。LCMS m/z＝618.3，保留时间为3.92分钟。
实施例182
步骤1如J.Chem.Soc.Chem.Comm.1985，(18)，1270-2所述获得1-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-环丙烷甲醛，其全文通过引用结合到本文中。以1-三苯基亚膦基(phosphoranylidene)-2-丙酮(8.9g，27.9mmol)处理此醛(5.6g，27.9mmol)的甲苯(65mL)的溶液并将该反应混合物回流加热16小时。冷却至室温以后，在真空中除去溶剂且由硅胶层析法(以8∶2的己烷/EtOAc洗脱)纯化残余物，得到4.2g(63％)呈油状的酮产物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.47(1H，d)，6.30(1H，d)，2.23(3H，s)，1.26(2H，m)，0.95(2H，m)，0.89(9H，s)，0.01(6H，s)；MS(ES)m/e＝240.4(M)+。
步骤2向步骤1的酮(4.25g，17.7mmol)d THF(940mL)的溶液(于-78℃下冷却)中缓慢加入NaHMDS(5.61mmol，11.3mL，0.5M在甲苯中)。将该反应混合物于-30℃下搅拌1小时，冷却至-78℃，然后用TBSCI(3.0g，20.0mmol)的THF(25mL)的溶液处理。将该混合物于-78℃下搅拌2小时，随后经16小时让其升温至室温。在以饱和NH4Cl猝灭以后，以EtOAc萃取该混合物，经Na2SO4干燥且浓缩，得到5.89g(95％)呈油状的1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-丁-1，3-二烯基]-环丙烷。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.00(1H，d)，5.81(1H，d)，4.24(2H，m)，1.02(2H，m)，0.95(9H，s)，0.75(9H，s)，0.15(6H，s)，0.11(6H，s)；MS(ES)m/e 368.7(M)+。
步骤3(a)4-氯-N-吡啶-3-基亚甲基-苯磺酰胺向3-吡啶-甲醛(2.6g，24.2mmol)及4-氯苯磺酰胺(5.0g，26.0mmol)的甲苯的溶液中加入粉状分子筛4A(2.5g)及AMBERLYST H+(2.5g)。将该反应混合物于迪安-斯达克装置中加热16小时。在冷却至室温以后，通过CELITE垫过滤该混合物。以EtOAc洗涤CELITE并将滤液浓缩，得到6.4g(94％)呈白色固体状的标题产物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.12(1H，s)，9.06(1H，s)，8.83(1H，m)，8.28(1H，m)，7.95(2H，d)，7.55(2H，d)，7.47(1H，m)；MS(ES)m/e 280.5(M)+。
(b)4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-6-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环丙基]-1-(4-氯-苯磺酰基)-1，2，3，6-四氢-[2，3′]联吡啶基向步骤2的二烯(5.98g，16.9mmol)的甲苯(60mL)的溶液中加入步骤3a的磺酰胺(4.7g，16.9mmol)并将该混合物于90℃下加热12小时。在冷却至室温以后，除去溶剂且由硅胶层析法(以8∶2的己烷/EtOAc洗脱)纯化残余物，得到8.7g(81％)呈固体状的标题产物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.56(1H，s)，8.48(1H，d)，7.90(1H，d)，7.79(2H，d)，7.50(2H，d)，5.12(1H，d)，4.84(1H，m)，4.61(1H，m)，2.39(1H，m)，2.34(1H，m)，1.85-1.78(1H，m)，0.86(9H，s)，0.79(9H，s)，0.49-0.32(3H，m)，0.10(12H，m)；MS(ES)m/e 635.4(M)+。
(c)6-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环丙基]-1-(4-氯-苯磺酰基)-2，3，5，6-四氢-1H-[2，3′]联吡啶基-4-酮向步骤3b的磺酰胺(5.4g，8.50mmol)的DCM(75mL)的溶液(冷却至0℃)中缓慢加入浓HCl(4.5mL)。将该反应混合物于0℃下搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3进行中和，分离水层及有机层，并以Na2SO4干燥有机相并浓缩。由硅胶层析法(以7∶3的己烷/EtOAc洗脱)纯化残余物，得到3.4g(77％)呈白色固体状的标题产物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.62(1H，m)，8.50(1H，m)，7.80(1H，m)，7.67(2H，d)，7.48(2H，d)，7.25(1H，m)，4.99(1H，dd)，4.00(1H，m)，3.30(1H，m)，2.56(1H，m)，2.44(1H，dd)，2.19(1H，dd)，1.20-0.92(4H，m)，0.71(9H，s)，0.06(3H，s)，0.01(6H，s)；MS(ES)m/e 521(M)+。
步骤46-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环丙基]-1-(4-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3′]联吡啶基-4-醇向步骤3的酮(3.41，6.55mmol)的EtOH·THF混合物(100mL，1∶1)中的溶液中加入CeCl3·7H2O(0.5g，13.2mmol)，接着加入NaBH4(2.7g，7.2mmol)。移除冷浴并将该反应混合物于室温下搅拌1小时。用水稀释该混合物，以EtOAc萃取，经Na2SO4干燥且浓缩。由硅胶层析法(以7∶3的己烷-EtOAc洗脱)纯化残余物，得到1.7g(50％)呈固体状的标题产物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.63(1H，m)，8.45(1H，m)，7.91(1H，m)，7.72(2H，d)，7.50(2H，d)，4.65(1H，m)，3.78(1H，dd)，3.05(1H，br.s)，2.26-2.10(3H，m)，1.90-1.80(1H，m)，1.70(1H，m)，1.20-0.78(4H，m)，0.71(9H，s)，0.03(6H，s)；MS(ES)m/e 523(M)+。
步骤5咪唑-1-硫代羧酸O-[6-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环丙基]-1-(4-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3′]联吡啶基-4-基]酯向步骤4的醇(1.86g，3.60mmol)的THF(20mL)的溶液中加入1，1-硫代羰基二咪唑(1.3g，7.10mmol)并将该混合物回流加热3小时。随后将该反应混合物冷却至室温，除去溶剂且由硅胶层析法(以1∶9的己烷/EtOAc洗脱)纯化残余物，得到1.2g(52)呈固体状的标题产物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.69(1H，m)，8.51(1H，m)，8.20(1H，s)，7.91(1H，d)，7.79(2H，d)，7.59(2H，d)，7.29-7.26(1H，m)，6.99(1H，s)，4.95-4.90(1H，m)，4.63-4.60(1H，m)，3.82(1H，d)，2.57-2.45(3H，m)，2.17-2.14(1H，m)，1.29-0.88(4H，m)，0.71(9H，s)，0.04(6H，s)；MS(ES)m/e633(M)+。
步骤66-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环丙基]-1-(4-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3′]联吡啶基经30分钟向三正丁基氢化锡(0.82g，2.80mmol)的甲苯(100mL)的回流溶液中缓慢加入步骤5的硫代咪唑化物(thioimidazolide)(1.19g，1.90mmol)在甲苯THF混合物(60mL，2∶4)中的溶液。继续回流16小时。冷却至室温以后，在真空中除去溶剂且由硅胶层析法(以1∶1的己烷/EtOAc洗脱)纯化残余物，得到0.79g(88％)呈油状的标题产物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.68(1H，m)，8.45(1H，m)，8.00(1H，d)，7.78(2H，d)，7.80(2H，d)，7.23(1H，m)，4.85(1H，m)，3.75(1H，m)，2.20-1.45(6H，m)，1.02-0.89(4H，m)，0.67(9H，s)，0.06(6H，m)；MS(ES)m/e 507(M)+。
步骤71-[1-(4-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3′]联吡啶-6-基]-环丙醇以TBAF(2.0mmol，2.0mL，1M于THF中)处理步骤6的甲硅烷基醚(79.2mg，1.56mmol)的THF(20mL)的溶液。于室温下搅拌2小时以后，除去溶剂，经层析法(以EtOAc洗脱)纯化残余物，得到54.4mg(89％)呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.75(1H，s)，8.50(1H，s)，8.12(1H，d)，7.80(2H，d)，7.50(2H，d)，7.35(1H，m)，5.18(1H，m)，3.60(1H，d)，2.23(1H，m)，1.97(1H，m)，1.80(1H，m)，1.48-1.23(4H，m)，1.10(1H，m)，0.64-0.45(3H，m)；MS(ES)m/e 393(M)+。
步骤8根据实施例1的步骤4将步骤7的产物转化为标题化合物，在最后阶段将4-哌啶子基哌啶作为胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.78(1H，m)，8.51(1H，m)，8.02(1H，m)，7.82(2H，m)，7.50(2H，d)，7.30(1H，m)，5.17(1H，m)，4.65(1H，dd)，4.18(1H，dd)，3.75-3.45(2H，m)，2.98(1H，m)，2.80-0.80(22H，m)，0.72(1H，m)，0.41-0.15(2H，m)；MS(ES)m/e587.3(M)+。
根据与实施例182的所述方法类似的方法制备表26中的化合物表26

实施例183 步骤1碳酸1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5′-氟-1′-氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3′]联吡啶-6-基]-环丙酯4-硝基-苯酯根据实施例182步骤1至6，使用5-氟吡啶-3-甲醛作为起始原料，获得碳酸1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5′-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3′]联吡啶-6-基]-环丙酯4-硝基-苯酯，。以MCPBA(168mg，0.75mmol)的DCM(2.0mL)的溶液处理此碳酸酯(359mg，0.62mmol)的DCM(2.02mL)的溶液。于室温下搅拌16小时以后，以10％NaHCO3洗涤该反应混合物，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。由层析法(以EtOAc洗脱)纯化残余物，得到135mg(37％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.23(2H，d)，8.17(1H，s)，8.10(1H，s)，7.80(2H，d)，7.55(3H，m)，7.45(2H，d)，5.12(1H，s)，4.79(1H，s)，2.45-1.15(6H，m)，1.05(2H，m)，0.62(2H，m)；MS(ES)m/e 592(M)+。
步骤2[1，4′]联哌啶基-1′-羧酸1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5′-氟基-1′-氧-1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3′]联吡啶-6-基]-环丙酯根据实施例1的步骤4将步骤1的产物转化为标题化合物(意即实施例183)，在最后阶段将4-哌啶子基哌啶用作胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.25(1H，d)，8.06(1H，s)，7.80(2H，m)，7.50(3H，m)，5.05(1H，br.s)，4.85(1H，m)，4.30-3.82(2H，m)，3.00-1.00(23H，m)，1.10-0.30(4H，m)；MS(ES)m/e 620.2(M)+。
根据与实施例183的所述方法类似的方法，制备表27中的化合物表27 测定如Zhang等(Biochemistry，40(16)，5049-5055，2001)所述测定γ分泌酶活性。以抑制百分数或以产生50％酶活性抑制的化合物浓度来表示活性。
试剂由Dr.Konrad Beyreuther(University of Heidelberg，Heidelberg，Germany)获得抗体W02、G2-10及G2-11。W02识别Aβ肽的残基5至8，而G2-10及G2-11分别识别Aβ40及Aδ42的特定C-末端结构。生物素-4G8购自Senetec(St.Louis，MO)。除非另外指出，否则此研究中所用的所有组织培养试剂均购自Life Technologies，Inc.。胃蛋白酶抑制剂A购自Roche Molecular Biochemicals；DFK167购自Enzyme SystemsProducts(Livermore，CA)。
cDNA构建、组织培养及细胞系构造构造SPC99-Lon已有描述(Zhang，L，Song，L及Parker，E.(1999)J.Biol.Chem.274，8966-8972)，其含有携带有伦敦突变的APP的起始18个残基及C-末端99个氨基酸。将17氨基酸信号肽插入膜中进行处理，在Aβ的N-末端留下额外的亮氨酸。将SPC99-lon克隆到pcDNA4/TO载体(Invitrogen)中并将其转染至经pcDNA6/TR稳定转染的293细胞中，其系提供于T-REx系统中(Invitrogen)。在以10％胎牛血清、100个单元/mL青霉素、100g/mL链霉素、250g/mL zeocin和5g/mL Invitrogen补充的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中对经转染细胞进行选择。以0.1g/mL四环素对C99表达进行16-20小时诱导并用夹层免疫测定法(见以下)对条件培养基进行分析，由此来筛选用以产生Aδ的菌落。此类菌落之一(指定为pTRE.15)被用于此类研究中。
膜制备以0.1g/mL四环素对细胞内的C99表达进行20小时诱导。在收获前以1M佛波醇12-十四烷酸酯13-乙酸酯(PMA)及1M布雷菲德菌素ABFA)将此类细胞于37℃下预处理5至6小时。将细胞以冷磷酸盐缓冲生理食盐水(PBS)洗涤3次并将其收集于含有20mM Hepes(pH 7.5)、250mM蔗糖、50mM KCl、2mM EDTA、2mM EGTA及完全蛋白酶抑制剂片剂(Roche Molecular Biochemicals)的缓冲液A中。将细胞颗粒于液氮中急骤冷冻且在使用前储存于-70℃下。
为了制备膜，使此类细胞再悬浮于缓冲液A中且溶解于600psi下的氮高压瓶(bomb)中。将细胞溶胞产物于1500g下离心10分钟以除去核及大的细胞碎片。将上清液于100000g下离心1小时。使膜沉淀再悬浮于缓冲液A加0.5M NaCl中且通过在200000g下离心1小时收集膜。于缓冲液A中再次洗涤经盐洗涤的膜沉淀且在100000g下离心1小时。使用Teflon-玻璃匀化器使最终膜沉淀再悬浮于少量缓冲液A中。测定蛋白浓度，并使膜等分试样在液氮中急骤冷冻并将其储存于-70℃下。
γ-分泌酶反应及Aβ分析为了测定γ-分泌酶活性，将膜于37℃下在50L含有20mMHepes(pH 7.0)及2mM EDTA的缓冲液中培育1小时。在培育结束时，使用基于电致化学发光(ECL)的免疫测定法来检测Aβ40及Aβ42。以抗体对TAG-G2-10及生物素-W02鉴定Aβ40，而以TAG-G2-11及生物素-4G8鉴定Aβ42。根据制备商的说明书使用ECL-M8工具(IGENInternational，Inc.)来检测ECL信号。所提交的数据为各试验中的一式两份或一式三份测量的平均值。使用多于5个的独立膜制剂来证实所述γ-分泌酶活性的特征。
使用以上测定，实施例1-29、31-33、35-48、50-61、63-67、67A-67BR、68、69、71-74、74A、74B、74C、75、76、78-83、85-99、101-159、159A、159B、160、160A-160AA、161、161A-161G、162、162A、162B、164、164A、164B、164C、165-167、167A、167B、167C、168、168A、169、169A-169D、170、170A-170AD、171-173、173A-173T及174的化合物显示了介于约0.0002至约15μM范围内的IC50。实施例67B、67E、67N、67P、67U、67AG、67AT、67AW、67AY、67BA、67BD、67BE、67BG、67BH、67BL、160B、160K、161、161A、161E、161F、173、173A、173B、173C、173E、173G、173I、173J、173K、173L及173N的化合物显示了介于约0.0002至约0.015μM范围内的IC50。
以下显示了某些本发明化合物的γ-分泌酶抑制活性。
实施例 IC50(μM)67-B.002767-AT .003867-BG .0023161-A .0028173 .0002173-A .0007173-C .0018173-E .0027
173-J .0008173-N .0024药用组合物可包含一或多种式I的化合物。为了自如本发明所述的化合物制备药用组合物，药学上可接受的惰性载体可为固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。散剂及片剂可包含约5至约95％的活性化合物。合适的固体载体在本领域中是已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂及胶囊可用作适于经口给予的固体剂型。药学上可接受的载体及各种组合物的制备方法的实施例可见于A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳液。可提及的实施例为用于肠外注射或加入用于口服溶液、悬浮液及乳液的甜味剂及遮光剂的水或水-丙二醇溶液。液体形式制剂也可包括用于鼻内用药的溶液。
适于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及散剂形式的固体，其可与诸如惰性压缩气体(例如氮)的药学上可接受的载体组合。
也包括用于在使用前立刻转化为用于口服或肠外用药的液体形式制剂的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。
本发明的化合物也可经皮肤传递。经皮肤传递的组合物可采用乳剂、洗剂、气溶胶和/或乳液的形式且可包括于基质或贮库型(reservoir type)透皮贴片中，其在用于此目的的本领域中是常规技术。
药物制剂优选为单位剂型。在该剂型中，将制剂再分为含有适量活性化合物(例如有效量)的合适大小的单位剂量以达成所需目的。
单位剂量制剂中活性化合物的量可根据特殊应用自约0.01mg至约1000mg、优选约0.01mg至约750mg、更优选约0.01mg至约500mg且最优选约0.01mg至约250mg范围内变化或调节。
所采用的实际剂量可视患者的要求及所治疗病症的严重程度而变化。针对特殊情况确定的适当的剂量方案在本领域的技能范围内。为方便起见，可根据需要来划分每日总剂量且在一日内分数部分给药。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的用药量及频率将根据主治临床医师在考虑诸如患者的年龄、病症及体重以及所治疗症状的严重程度的因素后所作出的判断来加以调节。所推荐的用于口服用药的典型每日剂量方案可在约0.04mg/日至约4000mg/日范围内变化，分一至四次给药。
由于本发明已结合上述具体实施例加以描述，其诸多替代、修饰及变化对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。打算将所有此类替代、修饰及变化均归属于本发明的精神及范围内。
权利要求
1.一种下式的化合物， 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中(A)R1选自(1)未取代的芳基；(2)被一或多个R5基团取代的芳基；(3)未取代的杂芳基；及(4)被一或多个R5基团取代的杂芳基，(B)R2选自(1)烷基；(2)-XC(O)Y；(3)-(C1-C6)亚烷基-XC(O)Y；(4)-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)亚环烷基-(C0-C6)亚烷基-XC(O)Y；(5)芳基；(6)被一或多个R5基团取代的芳基；(7)杂芳基；(8)被一或多个R5基团取代的杂芳基；(9)亚环烷基-X-C(O)-Y；(10)-CH2-X-C(O)-NR3-Y；(11)-CH2-X-C(O)-Y；及(12)-CH2-X-C(O)-NR3-Y，(C)各R3独立选自(1)H；(2)烷基；(3)-OH；(4)-O-烷基；(5)酰基；(6)芳酰基；(7)部分(R3)2与式I所示的它所连接的环碳原子一起定义羰基-C(O)-，条件是当m为大于1的整数时，至多一个羰基存在于式I所示的环中；(8)卤代基，(D)各R3A和R3B独立选自(1)H；及(2)烷基，(E)R5独立选自(1)卤代基；(2)-CF3；(3)-OH；(4)-O-烷基；(5)-OCF3；(6)-CN；(7)-NH2；(8)-C(O)2烷基；(9)-C(O)NR6R7；(10)-亚烷基-NR6R7；(11)-NR6C(O)烷基；(12)-NR6C(O)芳基；(13)-NR6C(O)杂芳基；及(14)-NR6C(O)NR6R7，(F)X选自(1)-O-；(2)-NH-；(3)-N-烷基；及(4)-O-亚烷基，(G)Y选自(1)-NR6R7；(2)-N(R3)(CH2)bNR6R7，其中b为2-6；(3)未取代的芳基；(4)未取代的杂芳基；(5)-烷基；(6)-环烷基；(7)未取代的芳基烷基；(8)未取代的芳基环烷基；(9)未取代的杂芳基烷基；(10)未取代的杂芳基环烷基；(11)未取代的芳基杂环烷基；(12)取代的芳基；(13)取代的杂芳基；(14)取代的芳基烷基；(15)取代的芳基环烷基；(16)取代的杂芳基烷基；(17)取代的杂芳基环烷基；及(18)取代的芳基杂环烷基；(19)取代的杂环烷基烷基；(20)未取代的杂芳基烷基；(21)未取代的芳基烷基杂环烷基；(22)未取代的杂环烷基；及(23)未取代的环烷基，其中，在所述Y基团的所述取代基团(12)、(14)、(15)、(18)和(21)中的芳基部分及在所述Y基团的所述取代基团(13)、(16)、(17)和(20)中的杂芳基部分被一或多个独立选自以下的取代基取代(a)卤代基；(b)-CF3；(c)-OH；(d)-O-烷基；(e)-OCF3；(f)-CN；(g)-NH2；(h)-C(O)2(C1-C6)烷基；(i)-C(O)NR6R7；(j)-(C1-C6)亚烷基-NR6R7；(k)-NR6C(O)烷基；(l)-NR6C(O)芳基；(m)-NR6C(O)杂芳基；(n)-NR6C(O)NR6R7；及(o)烷基，或Y选自 及 (H)R6及R7独立选自(1)H；(2)烷基；(3)由1至4个羟基取代的烷基，条件是所述羟基之一与也和氮连接的碳连接；(4)环烷基；(5)芳基烷基；(6)杂芳基烷基； 及(9)杂环烷基，(I)各R8独立选自(1)H；(2)烷基；(3)由1至4个羟基取代的烷基；(4)芳基；(5)-OH；(6)-O-烷基；(7)-C(O)O-烷基；(8)若r大于1，则至少两个R8基团与它们连接的一或多个环碳原子一起限定环，其中所述环的一或多个碳原子可彼此独立由-O-或-C(O)O-置换，且所述环可被1至4个羟基取代；(J)各R9独立选自(1)H；(2)烷基；(3)由1至4个羟基取代的烷基；(4)环烷基；(5)由1至4个羟基取代的环烷基；(6)芳基烷基；(7)杂芳基烷基；(8)-C(O)O-烷基；(9)亚烷基-O-亚烷基-OH；(10)被一或多个R5基团取代的芳基；(11)被一或多个R5基团取代的杂芳基；(12)未取代的杂芳基；(13)未取代的芳基；(14)-亚烷基-C(O)O-烷基；及(15)羟烷基-O-烷基，(K)各R10独立选自(1)H；及(2)烷基，(L)R11选自(1)未取代的芳基；(2)取代的芳基；(3)未取代的杂芳基；(4)烷基；(5)环烷基；(6)未取代的芳基烷基；(7)未取代的芳基环烷基；(8)未取代的杂芳基烷基；(9)未取代的杂芳基环烷基；(10)未取代的芳基杂环烷基；(11)烷氧基烷基；(12)取代的杂芳基；(13)取代的芳基烷基；(14)取代的芳基环烷基；(15)取代的杂芳基烷基；及(16)取代的芳基杂环烷基，其中，在所述R11基团的所述取代基团(2)、(13)、(14)和(16)中的芳基部分及在所述R11基团的所述取代基团(12)和(15)中的杂芳基部分被一或多个独立选自以下的取代基取代(a)卤代基；(b)-CF3；(c)-OH；(d)-O-烷基；(e)-OCF3；(f)-CN；(g)-NH2；(h)-C(O)2(C1-C6)烷基；(i)-C(O)NR6R7；(j)-(C1-C6)亚烷基-NR6R7；(k)-NR6C(O)烷基；(l)-NR6C(O)芳基；(m)-NR6C(O)杂芳基；及(n)-NR6C(O)NR6R7，(M)(l)m为0至3的整数，且如果m大于1，则m部分可彼此相同或不同；(2)n为0至3的整数，且如果n大于1，则n部分可彼此相同或不同；(3)o为0至3的整数，且如果o大于1，则o部分可彼此相同或不同；以使m+n+o为1、2、3或4；(N)p为0至4的整数，且如果其大于1，则p部分可彼此相同或不同；(O)r为0至4的整数，且如果其大于1，则r部分可彼此相同或不同；(P)s为0至3的整数，且如果其大于1，则s部分可彼此相同或不同；且(Q)Z选自(1)未取代的杂环烷基；(2)取代的杂环烷基；(3)-NH2；(4)-NH(烷基)；(5)-N(烷基)2，其中各烷基相同或不同；(6)-NH(未取代的环烷基)；(7)-NH(取代的环烷基)；(8)-N(烷基)(未取代的环烷基)；(9)-N(烷基)(取代的环烷基)；(10)-NH(未取代的芳烷基)；(11)-NH(取代的芳烷基)；(12)-N(烷基)(芳烷基)；(13)-NH(未取代的杂环烷基)；(14)-NH(取代的杂环烷基)；(15)-N(烷基)(未取代的杂环烷基)；(16)-N(烷基)(取代的杂环烷基)；(17)-NH(未取代的杂芳烷基)；(18)-NH(取代的杂芳烷基)；(19)-NH-亚烷基-(未取代的环烷基)；(20)-NH-亚烷基-(取代的环烷基)；(21)-N(烷基)亚烷基-(未取代的环烷基)；(22)-N(烷基)亚烷基-(取代的环烷基)；(23)-NH亚烷基-(未取代的杂环烷基)；(24)-NH亚烷基-(取代的杂环烷基)；(25)-N(烷基)亚烷基-(未取代的杂环烷基)；(26)-N(烷基)亚烷基-(取代的杂环烷基)；(27)未取代的苯并稠合杂环烷基；及(28)取代的苯并稠合杂环烷基；(29)H；及(30)-N(羟烷基)2，其中各烷基可相同或不同，其中，基团Z的取代基(2)、(14)、(16)、(24)、(26)和(27)的所述取代的杂环烷基部分及基团Z的取代基(7)、(9)、(20)和(22)的所述取代的环烷基部分及基团Z的取代基(11)的所述取代的芳基部分与基团Z的取代基(18)的所述取代的杂芳基部分被1至3个独立选自以下的基团取代(a)烷基；(b)-OH；(c)-O烷基；(d)-OC(O)烷基；(e)-OC(O)芳基；(f)-NH2；(g)-NH(烷基)；(h)-N(烷基)2，其中各烷基相同或不同；(i)-NHC(O)烷基；(j)-N(烷基)C(O)烷基；(k)-NHC(O)芳基；(l)-N(烷基)C(O)芳基；(m)-C(O)烷基；(n)-C(O)芳基；(o)-C(O)NH2；(p)-C(O)NH(烷基)；(q)-C(O)N(烷基)2，其中各烷基相同或不同；(r)-C(O)2烷基；(s)-亚烷基-C(O)O烷基；(t)哌啶基；(u)吡咯烷基；(v)1，1-亚乙二氧基；(w)芳基；(x)杂芳基；及(y)-O-CH2CH2-O-，其中两个氧原子与相同碳原子连接，且条件是所述Z基团的芳基及杂芳基部分不被所述-O-CH2CH2-O-基团取代。
2.权利要求1的化合物，其中(A)R1为被一或多个R5基团取代的芳基；(B)n为0或1且m为1、2或3，以使m+n为3；(C)p为0或1；且(D)R2为-XC(O)Y、-(C1-C6)亚烷基-XC(O)Y或-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)亚环烷基-(C0-C6)亚烷基-XC(O)Y。
3.权利要求2的化合物，其中(A)R1为被一或多个R5基团取代的苯基；且(B)n为0且m为3。
4.权利要求1的化合物，其中R2为 其中X及Y如上定义。
5.权利要求3的化合物，其中R1为被一或多个卤原子取代的苯基。
6.权利要求1的化合物，其中(A)R1为被一或多个R5基团取代的芳基；(B)n为0或1且m为1、2或3，以使m+n为3；(C)p为0或1；(D)R2为-XC(O)Y、-(C1-C6)亚烷基-XC(O)Y或-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)亚环烷基-(C0-C6)亚烷基-XC(O)Y；(E)X为O；(F)Y为-NR6R7；或Y选自 且(G)R6及R7独立选自H、甲基、乙基、-(C3-C8)环烷基、-芳基(C1-C6)烷基、4-吡啶基甲基及
7.权利要求6的化合物，其中(A)R1为被一或多个R5基团取代的苯基；(B)n为0且m为3；(C)所述基团 为式 的基团；(D)所述基团 为式 的基团；且(E)R11选自-(C1-C6)烷基、(C3-C8)-环烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基及-(C1-C6)烷氧基烷基。
8.权利要求7的化合物，其中所述R11选自甲基、乙基、环己基、苯基、苄基、-(CH2)2苯基及-CH2OCH3。
9.权利要求7的化合物，其中R1为被一或多个卤原子取代的苯基。
10.权利要求8的化合物，其中R11为被一或多个卤原子取代的苯基。
11.权利要求6的化合物，其中Y选自
12.权利要求1的化合物，其选自实施例1-29、31-33、35-48、50-61、63-67、67A-67BR、68、69、71-74、74A、74B、74C、75、76、78-83、85-99、101-159、159A、159B、160、160A-160AA、161、161A-161G、162、162A、162B、164、164A、164B、164C、165-167、167A、167B、167C、168、168A、169、169A-169D、170、170A-170AD、171-173、173A-173T及174的最终化合物。
13.权利要求1的化合物，其选自实施例67B、67E、67N、67P、67U、67AG、67AT、67AW、67AY、67BA、67BD、67BE、67BG、67BH、67BL、160B、160K、161、161A、161E、161F、173、173A、173B、173C、173E、173G、173I、173J、173K、173L及173N的最终化合物。
14.权利要求1的化合物，其选自实施例67-B、67-AT、67-BG、161-A、173、173-A、173-C、173-E、173-J及173-N的最终化合物。
15.一种药用组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物及至少一种药学上可接受的载体。
16.一种在需要此种治疗的患者中抑制γ分泌酶的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的一或多种权利要求1的化合物。
17.一种在需要此种治疗的患者中治疗一或多种神经退化性疾病的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的一或多种权利要求1的化合物。
18.一种在需要此种治疗的患者中抑制β淀粉样蛋白沉积的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的一或多种权利要求1的化合物。
19.一种在需要此种治疗的患者中治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的一或多种权利要求1的化合物。
20.一种化合物，其选自 及
21.一种药用组合物，其包含治疗有效量的权利要求20的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
22.一种在需要此种治疗的患者中抑制γ分泌酶的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的一或多种权利要求20的化合物。
23.一种在需要此种治疗的患者中治疗一或多种神经退化性疾病的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的一或多种权利要求20的化合物。
24.一种在需要此种治疗的患者中抑制β淀粉样蛋白沉积的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的一或多种权利要求20的化合物。
25.一种在需要此种治疗的患者中治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的一或多种权利要求20的化合物。
26.一种下式的化合物， 或所述化合物的药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
27.一种下式的化合物， 或所述化合物的药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
28.一种下式的化合物， 或所述化合物的药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
29.一种下式的化合物， 或所述化合物的药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
30.一种下式的化合物， 或所述化合物的药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
31.一种下式的化合物， 或所述化合物的药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
全文摘要
本发明公开I式的新的γ分泌酶抑制剂，其中R
文档编号C07D413/12GK101061097SQ200480033526
公开日2007年10月24日 申请日期2004年9月15日 优先权日2003年9月16日
发明者D·A·皮萨尼斯基, H·B·乔希恩, E·M·史密斯, J·W·克拉德, T·亚思伯洛, T·郭, D·W·哈比 申请人:先灵公司, 法马科皮亚药物研发公司