辛伐他汀的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种辛伐他汀的制备方法。本发明将辛伐他汀铵盐经过环合、脱色、浓缩得到辛伐他汀粗品，辛伐他汀粗品经过精制，获得符合医用级别的辛伐他汀。与现有的制备方法相比，本发明可以显著提高产品收率，有效减少产品中杂质，提高产品质量，同时本发明可以简化工艺操作，适于产业化。
【专利说明】
辛伐他订的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种辛伐他汀制备方法，属于医药化学技术领域。
【背景技术】
[0002] 辛伐他汀作为羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，是目前市场上最受 青睐的降血脂药物之一，广泛的应用于质量高血脂症，同时用于预防心脑血管疾病。目前辛 伐他汀精制过程都有用到有机溶剂和水作为混合溶剂析晶。
[0003] J. Org. Chem56, 4929-4932 (1991)、CN1446088 和 CN1771241 中用烷烃精制后，先用 甲醇溶解，再滴加水析晶得到符合药典标准的辛伐他汀。
[0004] CN1101805中也是先烷烃精制，再用无水乙醇精制得到符合药典标准的辛伐他汀。
[0005] 研究发现符合医用的辛伐他汀和辛伐他汀粗品在溶于甲醇和乙醇中会产生辛伐 他汀甲酯化杂质（IV)和辛伐他汀乙酯化杂质（V)，而且还发现甲醇和乙醇中含有0.5% 以上水时辛伐他汀酸杂质（VI)也会随着在溶液体系中长时间放置快速增长。
[0006]
[0007] 这类方法不仅影响辛伐他汀精制收率，而且产生非药典标准中的辛伐他汀甲酯化 杂质（III)和乙酯化杂质（IV)，尤其车间生产醇的溶解到符合医用级别的辛伐他汀整个过 程耗时比实验室大大延长，无法避免放大效应，造成杂质辛伐他汀甲酯化杂质（III)和辛伐 他汀乙酯化杂质（IV)比实验室产生更多，给产业化带来风险。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于，提供一种辛伐他汀的制备方法。本发明可以显著提高产品收 率，有效减少产品中杂质，提高产品质量，同时本发明可以简化工艺操作，适于产业化。
[0009] 为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：一种结构式（I )辛伐他汀的 制备方法，
[0010]
[0011] 其包括：
[0012] a、辛伐他汀铵盐（III)在有机酸催化下环合得到辛伐他汀反应液A ;
[0013]
[0014] 其中有机酸为甲磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸的任意一种或者至少两种以任意比例 的混合物；
[0015] b、往步骤a所得辛伐他汀反应液A中加入活性炭和碳酸氢钠脱色，过滤得到辛伐 他汀反应液B ;
[0016] c、将步骤b所得辛伐他汀反应液B进行浓缩得到辛伐他汀粗品；
[0017] d、往步骤c所得辛伐他汀粗品加入非质子性水溶性有机溶剂溶清，得到辛伐他汀 精制液C ;
[0018] 其中非质子性水溶性有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈的任意一种 或者至少两种以任意比例的混合物；
[0019] e、往步骤d所得辛伐他汀精制液C中缓慢滴加水析晶，得到辛伐他汀析晶体系D ;
[0020] f、步骤e所得辛伐他汀析晶体系D在-10~25°C保温2小时以上，过滤，漂洗，烘 干，得到辛伐他汀（I )。
[0021] 上述的辛伐他汀的制备方法中，步骤a中，所述的有机酸与辛伐他汀铵盐的摩尔 比为 0? 1:1 ~1. 2:1。
[0022] 前述的辛伐他汀的制备方法中，步骤a中，所述的有机酸为甲磺酸或苯磺酸。
[0023] 前述的辛伐他汀的制备方法中，步骤a中，所述的辛伐他汀铵盐在溶剂中，与有机 酸催化下环合得到辛伐他汀反应液A ;所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿或甲苯。
[0024] 前述的辛伐他汀的制备方法中，步骤a中，辛伐他汀铵盐（III)在有机酸催化下环 合反应的温度为10~ll〇°C，反应时间为2~10小时。
[0025] 前述的辛伐他汀的制备方法中，步骤b中，所述的活性炭与辛伐他汀铵盐质量比 为1:50~1:10 ;所述的碳酸氢钠与辛伐他汀铵盐质量比为1:20~1:5。
[0026] 前述的辛伐他汀的制备方法中，步骤b中，所述的脱色时间为0. 5~2小时。
[0027] 前述的辛伐他汀的制备方法中，步骤d中，非质子性水溶性有机溶剂与辛伐他汀 铵盐的质量比为2:1~10:1。
[0028] 前述的辛伐他汀的制备方法中，所述的非质子性水溶性有机溶剂与辛伐他汀铵盐 的质量比为3:1~5:1。
[0029] 前述的辛伐他汀的制备方法中，步骤d中，非质子性水溶性有机溶剂为乙腈。
[0030] 前述的辛伐他汀的制备方法中，步骤e中，水与非质子性水溶性有机溶剂的质量 比为1. 5:1~4:1。
[0031] 前述的辛伐他汀的制备方法中，水与非质子性水溶性有机溶剂的质量比为2:1~ 3:1〇
[0032] 前述的辛伐他汀的制备方法中，步骤e中，析晶温度为0~40°C。
[0033] 前述的辛伐他汀的制备方法中，析晶温度为20~35°C。
[0034] 前述的辛伐他汀的制备方法中，步骤f中，保温温度为0~10°C。
[0035] 前述的辛伐他汀的制备方法中，步骤f?中，保温时间为3~5小时。
[0036] 前述的辛伐他汀的制备方法中，步骤e中，析晶过程加入晶种，对于晶种的类型没 有明确要求，只要符合质量标准的辛伐他汀就可以。
[0037] 前述的辛伐他汀的制备方法中，步骤e中晶种的用量与铵盐用量的比为1:100~ 1:10〇
[0038] 与现有技术相比，本发明改进了现有的制备工序、反应物和制备参数，众工序、反 应物和参数协同作用，使得本发明与现有的辛伐他汀的制备方法相比，可显著提高产品的 收率，有效减少产品中的杂质。另外，本发明不仅避免了放大效应造成的实验室收率与车间 的区别，而且避免了析晶速度过快问题，使得晶体外观规则。经试验，通过本发明纯化得到 的辛伐他汀成品，符合医用级别的，收率多95%，且有效地减少了产品杂质，产品性能非常 优越，具有预料不到的有益效果。
[0039] 具体实施例方式
[0040] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
[0041] 实例1 :辛伐他汀粗品制备
[0042] 往反应瓶中投入辛伐他汀铵盐100g、二氯甲烷750ml，搅拌控制温度在10~25 °C， 滴加甲磺酸22g，反应3小时，加入碳酸氢钠10g和活性炭5g，搅拌0. 5小时，过滤，滤液浓 缩得到辛伐他汀粗品。
[0043] 实例2 :辛伐他汀粗品制备
[0044] 往反应瓶中投入辛伐他汀铵盐100g、甲苯500ml、苯磺酸1. 7g，氮气保护下，加热 回流5小时，反应完后降温至室温，加入lg碳酸氢钠和5g活性炭，搅拌0. 5小时，过滤，滤 液浓缩得到辛伐他汀粗品。
[0045] 实例3 :辛伐他汀粗品精制（乙醇实验室）
[0046] 实例1制备的辛伐他汀粗品加入10g乙醇夹带至固化，再加入520g乙醇，搅拌加 热至25°C溶清，缓慢滴加1200g水析晶，滴毕，缓慢降温至0~5°C搅拌保温3小时，过滤，再 用50g乙醇和水的混合物（乙醇和水的质量比为1:2. 5)漂洗，产品减压烘干得到到白色粉 末状固体，收率为92. 50%，总杂质为0. 54%，乙酯化杂质为0. 04%，甲酯化杂质为0. 02%。
[0047] 实例4 :辛伐他汀粗品精制（乙醇车间）
[0048] 与实例3工艺参数一致，辛伐他汀铵盐投料量放大至40Kg，最后产品减压烘干得 到白色粉末状固体，收率为90. 31%，总杂质为0. 58%，乙酯化杂质为0. 06%，甲酯化杂质 为 0.03%。
[0049] 实例5 :辛伐他汀粗品精制
[0050] 实例1制备的辛伐他汀粗品加入10g乙腈夹带至固化，再加入320g乙腈，搅拌加 热至35°C溶清，缓慢滴加640g水析晶，滴毕，缓慢降温至0~5°C搅拌保温3小时，过滤，再 用50g乙腈和水的混合物（乙腈和水的质量比为1:2)漂洗，产品减压烘干得到到白色粉末 状固体，收率为96. 01%，总杂质为0. 47%，乙酯化杂质和甲酯化杂质未检出。
[0051] 实例6 :辛伐他汀粗品精制
[0052] 实例2制备的辛伐他汀粗品加入10g乙腈夹带至固化，再加入320g乙腈，搅拌加 热至35°C溶清，缓慢滴加640g水析晶，滴毕，缓慢降温至0~5°C搅拌保温3小时，过滤，再 用50g乙腈和水的混合物（乙腈和水的质量比为1:2)漂洗，产品减压烘干得到到白色粉末 状固体，收率为93. 43%，总杂质为0. 57%，乙酯化杂质和甲酯化杂质未检出。
[0053] 实例7 :辛伐他汀粗品精制
[0054] 实例1制备的辛伐他汀粗品加入10g丙酮夹带至固化，再加入320g丙酮，搅拌加 热至35°C溶清，缓慢滴加640g水析晶，滴毕，缓慢降温至0~5°C搅拌保温3小时，过滤，再 用50g丙酮和水的混合物（丙酮和水的质量比为1:2)漂洗，产品减压烘干得到到白色粉末 状固体，收率为95. 71%，总杂质为0. 50%，乙酯化杂质和甲酯化杂质未检出。
[0055] 实例8 :辛伐他汀精制
[0056] 实例1制备的辛伐他汀粗品加入10g四氢呋喃夹带至固化，再加入320g四氢呋 喃，搅拌加热至35°C溶清，缓慢滴加640g水析晶，滴毕，缓慢降温至0~5°C搅拌保温3小 时，过滤，再用50g四氢呋喃和水的混合物（丙酮和水的质量比为1:2)漂洗，产品减压烘干 得到到白色粉末状固体，收率为95. 55%，总杂质为0. 46%，乙酯化杂质和甲酯化杂质未检 出。
[0057] 实例9 :辛伐他汀粗品精制
[0058] 实例1制备的辛伐他汀粗品加入10g乙腈夹带至固化，再加入320g乙腈，搅拌加 热至35°C溶清，先缓慢滴加200g 7K，再加入2. 5g晶种后继续滴加440g 7K，滴毕，缓慢降温 至0~5°C搅拌保温3小时，过滤，再用50g乙腈和水的混合物（乙腈和水的质量比为1:2) 漂洗，产品减压烘干得到到白色粉末状固体，收率为96. 72%，总杂质为0.45%，乙酯化杂 质和甲酯化杂质未检出。
[0059] 实例10 :辛伐他汀粗品精制
[0060] 与实例9工艺参数一致，辛伐他汀铵盐投料量放大至40Kg，最后产品减压烘干得 到白色粉末状固体，收率为96. . 71%，总杂质为0. 46%，乙酯化杂质和甲酯化杂质未检出。
【主权项】
1. 一种结构式（I)辛伐他汀的制备方法，其包括： 曰、辛伐他汀锭盐（III)在： WT反应液A ; 其中有机酸为甲横酸、苯横酸、=氣甲横酸的任意一种或者至少两种W任意比例的混 合物； b、往步骤a所得辛伐他汀反应液A中加入活性炭和碳酸氨钢脱色，过滤得到辛伐他汀 反应液B ; C、将步骤b所得辛伐他汀反应液B进行浓缩得到辛伐他汀粗品； t往步骤C所得辛伐他汀粗品加入非质子性水溶性有机溶剂溶清，得到辛伐他汀精制 液C ; 其中非质子性水溶性有机溶剂为丙酬、四氨巧喃、乙二醇二甲酸、乙腊的任意一种或者 至少两种W任意比例的混合物； e、 往步骤d所得辛伐他汀精制液C中缓慢滴加水析晶，得到辛伐他汀析晶体系D ; f、 步骤e所得辛伐他汀析晶体系D在-10~25°C保溫2小时W上，过滤，漂洗，烘干，得 到辛伐他汀（I)。2. 根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述的有机酸 与辛伐他汀锭盐的摩尔比为0. 1:1~1. 2:1。3. 根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述的辛伐他 汀锭盐在溶剂中，与有机酸催化下环合得到辛伐他汀反应液A ;所述的溶剂为二氯甲烧、氯 仿或甲苯。4. 根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤b中，所述的活性炭 与辛伐他汀锭盐质量比为1:50~1:10 ;所述的碳酸氨钢与辛伐他汀锭盐质量比为1:20~ 1:5。5. 根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤d中，非质子性水溶 性有机溶剂与辛伐他汀锭盐的质量比为2:1~10:1。6. 根据权利要求5所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：所述的非质子性水溶性 有机溶剂与辛伐他汀锭盐的质量比为3:1~5:1。7. 根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤d中，非质子性水溶 性有机溶剂为乙腊。8. 根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤e中，水与非质子性 水溶性有机溶剂的质量比为1. 5:1~4:1。9. 根据权利要求8所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：水与非质子性水溶性有 机溶剂的质量比为2:1~3:1。10. 根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤e中，析晶溫度为 0 ~40°C。11. 根据权利要求10所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：析晶溫度为20~ 35 °C。12. 根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤e中，析晶过程加 入晶种。13. 根据权利要求12所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤e中晶种的用量 与锭盐用量的比为1:100~1:10。14. 根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤f中，保溫溫度为 0 ~10°C。15. 根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤f中，保溫时间为 3~5小时。
【文档编号】C07D309/30GK105985305SQ201510072726
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月11日
【发明人】华长华, 方沛东, 苗应壮
【申请人】上虞京新药业有限公司